Teriflunomid PharmaS 14mg film tableta

Lek Teriflunomid PharmaS je indikovan za terapiju odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 godina i starijih sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (MS) (videti odeljak 5.1 za važne informacije o populacijama kod kojih je utvrđena efikasnost leka).

Terapiju mora da započne i prati lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze. Doziranje

Odrasli

Kod odraslih, preporučena doza leka Teriflunomid PharmaS je 14 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija (uzrast 10 godina i stariji)

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrast 10 godina i stariji), preporučena doza zavisi od telesne mase:

• Pedijatrijski pacijenti sa telesnom masom >40 kg: 14 mg jednom dnevno.

• Pedijatrijski pacijenti sa telesnom masom ≤40 kg: 7 mg jednom dnevno.

Pedijatrijski pacijenti koji dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg moraju preći na dozu od 14 mg jednom dnevno.

Film tablete se mogu uzimati sa hranom ili bez nje.

Posebne populacije

Starije osobe

Lek Teriflunomid PharmaS se mora primenjivati uz oprez kod pacijenata starosti od 65 godina i starijih zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti leka.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji su na dijalizi nisu ispitivani. Teriflunomid je kontraindikovan u toj populaciji (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre. Teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija (mlađi od 10 godina)

Bezbednost i efikasnost teriflunomida kod dece mlađe od 10 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Film tablete namenjene su za oralnu upotrebu. Tablete se moraju progutati, sa malo vode.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C).

Trudnice ili žene u reproduktivnom periodu koje ne upotrebljavaju pouzdanu kontracepciju tokom terapije teriflunomidom i nakon lečenja sve dok su koncentracije leka u plazmi iznad 0,02 mg/L (videti odeljak 4.6). Pre početka terapije mora se isključiti trudnoća (videti odeljak 4.6).

Dojilje (videti odeljak 4.6).

Pacijenti sa teškim imunodeficijentnim stanjima, npr. sindromom stečene imunodeficijencije (engl.

acquired immunodeficiency syndrome, AIDS).

Pacijenti sa značajno oštećenom funkcijom koštane srži ili značajnom anemijom, leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom.

Pacijenti sa teškom aktivnom infekcijom, do njenog izlečenja (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega na dijalizi, zato što u toj grupi pacijenata nema dovoljno kliničkih iskustava.

Pacijenti sa teškom hipoproteinemijom, npr. kod nefrotskog sindroma.

Praćenje

Pre terapije

Pre početka terapije teriflunomidom treba proveriti:

• krvni pritisak,

• alanin aminotransferazu/glutamat-piruvat transaminazu u serumu (ALT/SGPT),

• kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu sliku leukocita i broj trombocita.

  Tokom terapije

  Tokom terapije teriflunomidom treba kontrolisati:

• krvni pritisak

  • periodično proveriti,

• alanin aminotransferazu/glutamat-piruvat transaminazu u serumu (ALT/SGPT)

  • enzime jetre treba proveravati najmanje svake četiri nedelje tokom prvih 6 meseci terapije i redovno ih kontrolisati nakon toga.

  • Razmotrite dodatno praćenje kada se lek Teriflunomid PharmaS daje pacijentima sa postojećim poremećajima jetre, kada se daje sa drugim potencijalno hepatotoksičnim lekovima ili po potrebi u skladu sa kliničkim znacima i simptomima kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, umor, anoreksija ili žutica i/ili tamna mokraća. Enzime jetre treba procenjivati svake dve nedelje tokom prvih 6 meseci terapije, a nakon toga najmanje svakih 8 nedelja tokom minimum dve godine od početka terapije.

  • Ako vrednost ALT (SGPT) poraste 2 do 3 puta iznad gornje granice fizioloških vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN), vrednosti enzima se moraju određivati svake nedelje

• Tokom terapije treba uraditi kompletnu krvnu sliku na osnovu kliničkih znaka i simptoma (npr. infekcije).

  Postupak ubrzane eliminacije

  Teriflunomid se sporo eliminiše iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije u proseku je potrebno 8 meseci da se koncentracije u plazmi smanje ispod 0,02 mg/L, mada zbog individualnih varijacija u klirensu različitih supstanci to može potrajati i do 2 godine. Postupak ubrzane eliminacije se može primeniti u bilo kom trenutku nakon prekida primene teriflunomida (za detalje o proceduri videti odeljke 4.6 i 5.2).

  Dejstva na jetru

  Kod pacijenata koji primaju teriflunomid primećeno je povećanje vrednosti enzima jetre (videti odeljak 4.8). Ova povećanja su uglavnom nastupila tokom prvih 6 meseci terapije.

  Tokom terapije teriflunomidom primećeni su slučajevi oštećenja jetre uzrokovane lekovima (engl. drug- induced liver injury, DILI) koji su ponekad bili opasni po život. Većina slučajeva oštećenja jetre uzrokovanih lekovima je nastala u vremenu od nekoliko nedelja ili nekoliko meseci nakon početka terapije teriflunomidom, s tim da se DILI može javiti i kod produžene primene.

  Rizik od povećanja vrednosti enzima jetre i oštećenja jetre uzokovanih teriflunomidom može biti veći kod pacijenata sa postojećim poremećajem jetre, kod istovremene terapije sa drugim hepatotoksičnim lekovima i/ili konzumiranja znatnih količina alkohola. Zbog toga pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci i simptomi oštećenja jetre.

  Terapija teriflunomidom se mora prekinuti i razmotriti postupak ubrzane eliminacije ako postoji sumnja na oštećenje jetre. Ako su potvrđene povećane vrednosti enzima jetre (veće od 3 puta iznad ULN), treba prekinuti terapiju teriflunomidom.

  U slučaju prekida terapije potrebno je sprovoditi testove funkcije jetre do nastanka uobičajenih vrednosti transaminaza.

  Hipoproteinemija

  S obzirom na to da se teriflunomid u velikoj meri vezuje za proteine, a vezivanje zavisi od koncentracija albumina, očekuje se da će koncentracije nevezanog teriflunomida u plazmi biti povećane kod pacijenata sa hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu. Teriflunomid se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškom hipoproteinemijom.

  Krvni pritisak

  Tokom terapije teriflunomidom može doći do povišenja krvnoga pritiska (videti odeljak 4.8). Krvni pritisak se mora kontrolisati pre početka terapije teriflunomidom i periodično nakon toga. Povišen krvni pritisak treba lečiti na odgovarajući način pre i tokom terapije teriflunomidom.

  Infekcije

  Kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom početak terapije teriflunomidom treba odložiti do izlečenja infekcije.

  U placebom kontrolisanim ispitivanjima nije primećen porast broja ozbiljnih infekcija kod primene teriflunomida (videti odeljak 4.8). Međutim, s obzirom na imunomodulatorna dejstva teriflunomida, ako pacijent razvije ozbiljnu infekciju, treba razmotriti prekid terapije lekom Teriflunomid PharmaS i iznova proceniti koristi i rizike pre ponovnog započinjanja terapije. Zbog produženog poluvremena eliminacije se može razmotriti ubrzana eliminacija holestiraminom ili medicinskim ugljem.

  Pacijente koji primaju lek Teriflunomid PharmaS treba uputiti da simptome infekcije prijave lekaru. Pacijenti sa aktivnim akutnim ili hroničnim infekcijama ne smeju da započinju terapiju lekom Teriflunomid PharmaS pre izlečenja infekcije/infekcija.

  S obzirom na to da se u kliničkim ispitivanjima nije sistematski sprovodio skrining na tuberkulozu, bezbednost primene teriflunomida kod osoba sa latentnom tuberkulozom nije poznata. Pre terapije, pacijente sa pozitivnim nalazom testa na tuberkulozu treba lečiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

  Respiratorne reakcije

  Intersticijalna bolest pluća (engl. Interstitial lung disease, ILD) kao i slučajevi plućne hipertenzije su prijavljeni tokom primene teriflunomida u postmarketinškom praćenju.

  Rizik je povećan kod pacijenata koji su imali intersticijalnu bolest pluća u anamnezi.

  ILD se može pojaviti u akutnom obliku bilo kada tokom terapije sa različitom kliničkom slikom. ILD može dovesti do smrtnog ishoda. Novi početak ili pogoršanje već postojećih plućnih simptoma, poput kašlja koji ne prolazi i dispneje, mogu biti razlog za prekid terapije i daljeg istraživanja, po potrebi. Ako je prekid terapije neophodan, treba razmotiti pokretanje postupka za ubrzanu eliminaciju leka.

  Hematološka dejstva

  Primećeno je smanjenje srednje vrednosti broja leukocita od manje od 15% u odnosu na početne vrednosti (videti odeljak 4.8). Kao mera opreza, pre početka terapije na raspolaganju se mora imati novija kompletna krvna slika, uključujući diferencijalnu krvnu sliku leukocita i trombocita, a tokom terapije treba procenjivati kompletnu krvnu sliku u skladu sa kliničkim znacima i simptomima (npr. u slučaju infekcija).

  Kod pacijenata sa postojećom anemijom, leukopenijom i/ili trombocitopenijom, kao i kod pacijenata sa poremećenom funkcijom koštane srži ili onih kod kojih postoji rizik od supresije koštane srži, povećan je rizik od pojave hematoloških poremećaja. Ukoliko dođe do takvih dejstava, treba razmotriti primenu postupka ubrzane eliminacije (videti u prethodno navedenom tekstu), kako bi se smanjile koncentracije teriflunomida u plazmi.

  U slučajevima teških hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, mora se prekinuti primena leka Teriflunomid PharmaS i bilo koje istovremene mijelosupresivne terapije i razmotriti sprovođenje postupka ubrzane eliminacije teriflunomida.

  Reakcije na koži

  Tokom primene teriflunomida prijavljeni su slučajevi ozbiljnih reakcija na koži, ponekad smrtonosnih,uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

  Ako se primete reakcije na koži i/ilisluzokoži (ulcerozni stomatitis) zbog kojih se sumnja na teške generalizovane velike reakcije na koži (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza – Lyell-ov sindrom ili reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima), mora se prekinuti sa primenom teriflunomida i bilo koje druge terapije koja bi mogla biti povezana sa njom i odmah započeti postupak ubrzane eliminacije. U takvim slučajevima, pacijenti se ne smeju ponovo izlagati teriflunomidu (videti odeljak 4.3).

  Prijavljena je pojava psorijaze (uključujući pustularnu psorijazu) i pogoršanje postojeće psorijaze tokom upotrebe teriflunomida. Uzimajući u obzir bolest i anamnezu pacijenta, može se razmotriti obustava terapije i uvođenje postupka ubrzane eliminacije leka.

  Periferna neuropatija

  Kod pacijenata koji su primali lek Teriflunomid PharmaS prijavljeni su slučajevi periferne neuropatije (videti odeljak 4.8). Kod većine pacijenata stanje se poboljšalo nakon prekida primene leka Teriflunomid PharmaS. Međutim, postoje velike razlike u konačnom ishodu, tj. kod nekih pacijenata se neuropatija povukla, a kod nekih su simptomi i dalje bili prisutni. Ako pacijent koji uzima lek Teriflunomid PharmaS razvije potvrđenu perifernu neuropatiju, mora se razmotriti prekid terapije lekom Teriflunomid PharmaS i primena postupka ubrzane eliminacije.

  Vakcinacija

  Dve kliničke studije su pokazale da je vakcinacija inaktivisanim neoantigenom (prva vakcinacija) ili recall antigenom (ponovno izlaganje) bila bezbedna i efikasna tokom terapije teriflunomidom. Primena živih atenuisanih vakcina može podrazumevati rizik od infekcija pa ih zbog toga treba izbegavati.

  Imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

  Budući da teriflunomid vodi poreklo od leflunomida, istovremena primena teriflunomida sa leflunomidom se ne preporučuje.

  Istovremena primena sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim lekovima koji se upotrebljavaju za terapiju MS nije ispitana. Ispitivanja bezbednosti u kojima je teriflunomid primenjivan istovremeno sa interferonom beta ili glatiramer-acetatom tokom najduže godinu dana nisu pokazala nikakve posebne bezebednosne probleme, ali je primećen veći procenat neželjenih dejstava u poređenju sa primenom teriflunomida kao monoterapije. Bezbednost dugotrajne primene tih kombinacija u terapiji multiple skleroze nije utvrđena.

  Prelazak na lek Teriflunomid PharmaS ili prelazak sa leka Teriflunomid PharmaS na neki drugi lek

  Na osnovu kliničkih podataka koji se odnose na istovremenu primenu teriflunomida sa interferonom beta ili sa glatiramer-acetatom nije potrebno praviti pauzu kada se terapija teriflunomidom započinje nakon terapije interferonom beta ili glatiramer-acetatom, kao ni kada se primena interferona beta ili glatiramer- acetata započinje nakon terapije teriflunomidom.

  Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, tokom 2 do 3 meseca nakon prekida njegove primene može da dođe do istovremene izloženosti, a time i do dejstva na imunski sistem, ako se terapija lekom Teriflunomid PharmaS započne odmah. Stoga je potreban oprez kada pacijenti prelaze sa natalizumaba na lek Teriflunomid PharmaS.

  S obzirom na poluvreme eliminacije fingolimoda, nakon prekida njegove primene potrebno je 6 nedelja bez terapije da bi se lek uklonio iz krvotoka i 1 do 2 meseca da bi se limfociti vratili na normalne vrednosti. Početak primene leka Teriflunomid PharmaS tokom tog perioda dovešće do istovremene izloženosti fingolimodu. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

  Kod pacijenata sa MS-om medijana t^1/2z bila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Ukoliko se donese odluka o prekidu terapije lekom Teriflunomid PharmaS, uvođenje drugih lekova tokom perioda od 5 poluvremena eliminacije (približno 3,5 meseci, iako kod nekih pacijenata može biti i duže) dovešće do istovremene izloženosti leku Teriflunomid PharmaS. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

  Interferencija sa određivanjem koncentracija jonizovanog kalcijuma

  Pri određivanju koncentracija jonizovanog kalcijuma mogu se dobiti lažno smanjene vrednosti prilikom primene leflunomida i/ili teriflunomida (aktivni metabolit leflunomida) u zavisnosti od toga koji tip gasnog analizatora za određivanje jonizovanog kalcijuma je korišćen (npr. blood gas analyser). Zbog toga je potrebno preispitati verodostojnost primećenih smanjenih vrednosti jonizovanog kalcijuma kod pacijenata koji su na terapiji leflunomidom ili teriflunomidom. U slučaju spornih analiza, preporučuje se određivanje ukupne koncentracije kalcijuma u serumu korigovanog za albumin.

  Pedijatrijska populacija

  Pankreatitis

  U kliničkom ispitivanju pedijatrijskih pacijenata koji su primali teriflunomid primećeni su slučajevi pankreatitisa, od kojih su neki bili akutni (videti odeljak 4.8). Klinički simptomi su uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje. Vrednosti amilaza i lipaza u serumu kod ovih pacijenata su bile povećane. Vreme početka pojave simptoma kretalo se u rasponu od nekoliko meseci do tri godine.

  Potrebno je obavestiti pacijenta o karakterističnim simptomima pankreatitisa. Ako postoji sumnja na pankreatitis, potrebno je prikupiti podatke o enzimima pankreasa i povezanim laboratorijskim parametrima. Ako se potvrdi pankreatitis mora se prekinuti terapija teriflunomidom i započeti postupak ubrzane eliminacije (videti odeljak 5.2).

  Laktoza

  S obzirom na to da lek Teriflunomid PharmaS, tablete sadrže laktozu, pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

  Natrijum

  Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Farmakokinetičke interakcije drugih supstanci sa teriflunomidom

Primarni put biotransformacije teriflunomida je hidroliza, dok je oksidacija sporedni put.

Snažni induktori citohroma P450 (CYP) i transportera

Istovremena primena ponovljenih doza (600 mg jednom dnevno tokom 22 dana) rifampicina (induktora CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) kao i induktora efluksnih transportera P-glikoproteina [P-gp] i proteina koji dovodi do rezistencije kancera dojke na lekove [engl. breast cancer resistant protein, BCRP] sa teriflunomidom (70 mg u jednokratnoj dozi) smanjila je izloženost teriflunomidu za približno 40%.

Rifampicin i drugi poznati snažni induktori citohroma i transportera, kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i kantarion, se moraju primenjivati uz oprez tokom terapije teriflunomidom.

Holestiramin ili aktivni ugalj

Osim u slučajevima kada je ubrzana eliminacija poželjna, ne preporučuje se da se pacijenti koji primaju teriflunomid leče holestiraminom ili aktivnim ugljem jer oni dovode do brzog i značajnog smanjenja koncentracije leka u plazmi. Smatra se da taj mehanizam prekida enterohepatično kruženje i/ili gastrointestinalnu dijalizu teriflunomida.

Farmakokinetičke interakcije teriflunomida sa drugim supstancama

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP2C8: repaglinid

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost C^max repaglinida povećala se 1,7 puta, a srednja vrednost PIK 2,4 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor CYP2C8 in vivo. Zbog toga se lekovi koji se metabolišu putem CYP2C8, poput repaglinida, paklitaksela, pioglitazona ili roziglitazona, moraju primenjivati uz oprez tokom terapije teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na oralne kontraceptive: 0,03 mg etinilestradiola i 0,15 mg levonorgestrela

Nakon ponovljenih doza teriflunomida povećali su se srednja vrednost C^max i PIK^0-24 etinilestradiola (1,58 puta, odnosno 1,54 puta), dok se C^max levonorgestrela povećala 1,33 puta, a PIK^0-24 1,41 puta. Iako se ne očekuje da bi ova interakcija sa teriflunomidom mogla negativno da utiče na efikasnost oralnih kontraceptiva, treba je uzeti u obzir prilikom odabira vrste ili prilagođavanja doze oralnih kontraceptiva koji se upotrebljavaju u kombinaciji sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP1A2: kofein

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost C^max kofeina (supstrata CYP1A2) smanjila se za 18%, a srednja vrednost PIK za 55%, što upućuje na to da bi teriflunomid mogao biti slab induktor izoenzima CYP1A2 in vivo. Zbog toga se lekovi koji se metabolišu putem CYP1A2 (poput duloksetina, alosetrona, teofilina i tizanidina) moraju primenjivati uz oprez tokom terapije teriflunomidom, jer on može da smanji njihovu efikasnost.

Dejstvo teriflunomida na varfarin

Ponovljene doze teriflunomida nisu uticale na farmakokinetiku S-varfarina, što upućuje na to da teriflunomid nije ni inhibitor ni induktor CYP2C9. Međutim, kada se teriflunomid primenjivao istovremeno sa varfarinom, primećeno je smanjenje najveće vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalised ratio, INR) od 25% u odnosu na varfarin primenjen samostalno. Zbog toga se preporučuje pažljiva kontrola i praćenje INR-a kada se varfarin primenjuje istovremeno sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrate organskog anjonskog transportera 3 (OAT3)

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost C^max cefahlora se povećala 1,43 puta, a srednja vrednost PIK 1,54 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor OAT3 in vivo. Zbog toga je potreban oprez kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa supstratima OAT3, kao što su cefahlor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat i zidovudin.

Dejstvo teriflunomida na BCRP i/ili supstrate organskog anjonskog transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3)

Nakon ponovljenih doza teriflunomida, srednja vrednost C^max rosuvastatina povećala se 2,65 puta, a PIK 2,51 puta. Međutim, povećanje izloženosti rosuvastatinu u plazmi nije imalo vidljivog uticaja na aktivnost HMG-CoA reduktaze. Kada se primenjuje istovremeno sa teriflunomidom, preporučuje se smanjenje doze rosuvastatina za 50%. Takođe je potreban oprez kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa drugim supstratima BCRP-a (npr. metotreksatom, topotekanom, sulfasalazinom, daunorubicinom, doksorubicinom) i lekovima iz grupe organskih anjonskih transportnih polipeptida, naročito inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatinom, atorvastatinom, pravastatinom, metotreksatom, nateglinidom, repaglinidom, rifampicinom). Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci i simptomi prekomerne izloženosti lekovima, a u obzir treba uzeti i smanjenje doza tih lekova.

Primena kod muškaraca

Rizik od embriofetalne toksičnosti kao posledice terapije muškaraca teriflunomidom smatra se malim (videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primeni teriflunomida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Teriflunomid može dovesti do ozbiljnih urođenih defekata ako se primenjuje tokom trudnoće. Teriflunomid je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom terapije i nakon terapije, sve dok je koncentracija teriflunomida u plazmi iznad 0,02 mg/L. Tokom tog perioda žene bi trebale da razgovaraju sa nadležnim lekarom o planovima za prekid ili promenu kontracepcije.

Devojčicama i/ili njihovim roditeljima/starateljima mora se objasniti potreba da se obrate nadležnom lekaru čim devojčica dobije menstruaciju tokom terapije teriflunomidom. Mora se obezbediti savetovanje o kontracepciji i mogućem riziku za plod za sve nove pacijentkinje u reproduktivnom periodu. Potrebno je razmotriti odlazak kod ginekologa.

Pacijentkinju treba savetovati da se u slučaju bilo kakvog kašnjenja menstruacije ili bilo kog drugog razloga zbog kojeg se sumnja na trudnoću mora prekinuti terapija lekom Teriflunomid PharmaS i odmah se obratiti lekaru radi testiranja na trudnoću. Ako je test na trudnoću pozitivan, lekar i pacijentkinja moraju razgovarati o riziku za trudnoću. Moguće je da se brzim smanjenjem koncentracije teriflunomida u krvi primenom postupka ubrzane eliminacije, opisanog u nastavku teksta, pri prvom kašnjenju menstruacije može smanjiti rizik za plod.

Kod žena koje primaju terapiju teriflunomidom i koje žele da zatrudne treba da prekinu primenu leka, a preporučuje se i primena postupka ubrzane eliminacije kako bi se što pre postigla koncentracija manja od 0,02 mg/L (videti u nastavku teksta).

Bez postupka ubrzane eliminacije očekuje se da će koncentracije teriflunomida u plazmi biti veća od 0,02 mg/L tokom prosečno 8 meseci, međutim kod pojedinih pacijenata može biti potrebno i do 2 godine kako bi se koncentracija leka u plazmi spustila na manje od 0,02 mg/L. Zbog toga se pre pokušaja začeća moraju izmeriti koncentracije teriflunomida u plazmi. Kada izmerena koncentracija teriflunomida u plazmi bude manja od 0,02 mg/L, koncentracija u plazmi se mora ponovo izmeriti nakon perioda od najmanje 14 dana. Ako su obe izmerene koncentracije u plazmi manje od 0,02 mg/L, ne očekuje se rizik za plod.

Za dodatne informacije o ispitivanju uzoraka obratite se nosiocu dozvole za stavljanje leka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku (videti odeljak 7).

Postupak ubrzane eliminacije

Nakon prekida terapije teriflunomidom:

• može se primeniti holestiramin u dozi od 8 g 3 puta na dan tokom 11 dana ili holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan, ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro,

• alternativno se primenjuje 50 g aktivnog uglja u prahu svakih 12 sati tokom 11 dana.

Međutim, posle bilo kog od navedena dva postupka ubrzane eliminacije, rezultate takođe treba proveriti sa 2 posebne analize u razmaku od najmanje 14 dana pa zatim sačekati najmanje 1,5 meseci od prve pojave koncentracije u plazmi manje od 0,02 mg/L do začeća.

I holestiramin i aktivni ugalj u prahu mogu da utiču na resorpciju estrogena i progestagena pa se ne može garantovati pouzdana zaštita od trudnoće primenom oralnih kontraceptiva tokom postupka ubrzane eliminacije holestiraminom ili aktivnim ugljem u prahu. Preporučuje se primena alternativnih

kontracepcijskih metoda.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se teriflunomid izlučuje u majčino mleko. Zbog toga, teriflunomid je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Rezultati ispitivanja na životinjama nisu pokazali uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3). Iako nema dovoljno podataka koji se odnose na ljude, ne očekuje se dejstvo na plodnost kod muškaraca i žena.

Lek Teriflunomid PharmaS nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U slučaju pojave neželjenih reakcija poput vrtoglavice, koja je prijavljena kod primene leflunomida, jedinjenja od kojeg teriflunomid vodi poreklo, pacijentu može biti smanjena sposobnost koncentracije i pravilnog reagovanja. U takvim slučajevima, pacijenti se moraju suzdržavati od upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata lečenim teriflunomidom (7 mg i 14 mg) bile su sledeće: glavobolja (17,8%; 15,7%), dijareja (13,1%; 13,6%), povećane vrednosti ALT (13%, 15%), mučnina (8%; 10,7%) i alopecija (9,8%; 13,5%). Uglavnom su, glavobolja, dijareja, mučnina i alopecija bili blagi do umereni, prolazni pa nisu često uzrokovali prekid terapije.

Teriflunomid je glavni metabolit leflunomida. Bezbednosni profil leflunomida kod pacijenata koji boluju od reumatoidnog artritisa ili psorijaznog artritisa može biti relevantan kada se teriflunomid propisuje obolelima od MS-a.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Teriflunomid je procenjivan kod ukupno 2267 pacijenata koji su bili izloženi teriflunomidu (1155 teriflunomidu u dozi od 7 mg i 1112 teriflunomidu u dozi od 14 mg) jednom dnevno tokom medijane trajanja od približno 672 dana u četiri placebom kontrolisane studije (1045 pacijenata su primali teriflunomid u dozi od 7 mg, a 1002 u dozi od 14 mg) i jednoj studiji sa aktivnim komparativnim lekom (110 pacijenata u svakoj grupi lečenoj teriflunomidom), u kojima su učestvovali odrasli pacijenti sa relapsnim oblicima MS-a (relapsnom multiplom sklerozom, RMS).

Neželjene reakcije prijavljene kod primene teriflunomida u placebom kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata, pri dozama teriflunomida od 7 mg ili 14 mg, prikazane su u nastavku. Učestalost je definisana sledećim kategorijama: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

a:videti deo sa detaljnim opisom

b: videti odeljak 4.4

c: učestalost je „često” kod dece na osnovu kontrolisanog kliničkog ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata; učestalost je „povremeno” kod odraslih

Opis odabranih neželjenih reakcija

Alopecija

Alopecija je prijavljena kao proređivanje kose, smanjena gustina kose, gubitak kose, povezan ili nepovezan sa promenom teksture kose, kod 13,9% pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg u

poređenju sa 5,1% pacijenatakoji su primali placebo. Većina slučajeva opisana je kao raširena ili generalizovana pojava na temenu (nije prijavljen potpuni gubitak kose), koja se najčešće javila tokom prvih 6 meseci, a povukla se kod 121 od 139 (87,1%) pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg. Prekid terapije zbog alopecije je iznosio 1,3% u grupi koja je primala teriflunomid u dozi od 14 mg, u odnosu na 0,1% u grupi koja je primala placebo.

Dejstva na jetru

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja kod odraslih pacijenata je otkriveno sledeće:

Blago povećanje vrednosti transaminaze, ALT manji ili jednak trostrukom ULN-u češće je primećen u grupama lečenim teriflunomidom u poređenju sa grupama koje su primale placebo. Učestalost povećanja iznad trostrukog ULN-a i veće bila je podjednaka u svim lečenim grupama. Ta povećanja vrednosti transaminaze pojavila su se uglavnom u prvih 6 meseci terapije, a povukla su se nakon prekida terapije. Vreme oporavka kretalo se u rasponu od nekoliko meseci do nekoliko godina.

Dejstva na krvni pritisak

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja utvrđeno je sledeće:

• sistolni krvni pritisak je bio >140 mm Hg kod 19,9% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 15,5% pacijenata koji su primali placebo;

• sistolni krvni pritisak je bio >160 mm Hg kod 3,8% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 2,0% pacijenata koji su primali placebo;

• dijastolni krvni pritisak je bio >90 mm Hg kod 21,4% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 13,6% pacijenata koji su primali placebo.

Infekcije

U placebom kontrolisanim ispitivanjima nije primećena povećana učestalost ozbiljnih infekcija kod primene teriflunomida u dozi od 14 mg (2,7%) u poređenju sa placebom (2,2%). Ozbiljne oportunističke infekcije su se javile kod 0,2% pacijenata u svakoj grupi. Teške infekcije uključujući sepsu, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljivane su u postmarketinškom periodu.

Hematološka dejstva

U placebom kontrolisanim ispitivanjima teriflunomida kod odraslih pacijenata, uočeno je smanjenje srednje vrednosti broja leukocita (<15% u odnosu na početne vrednosti, uglavnom pad broja neutrofila i limfocita), a kod nekih pacijenata to smanjenje bilo je još i veće. Smanjenje srednjega broja u odnosu na početne vrednosti nastupilo je tokom prvih 6 nedelja, nakon čega se taj broj tokom terapije s vremenom stabilizovao, ali pri smanjenim koncentracijama (smanjenje manje od 15% u odnosu na početne vrednosti). Dejstvo na broj eritrocita (<2%) i trombocita (<10%) bilo je manje izraženo.

Periferna neuropatija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih pacijenata, periferna neuropatija, uključujući polineuropatiju i mononeuropatiju (npr. sindrom karpalnog tunela), češće je prijavljena kod pacijenata koji su uzimali teriflunomid nego kod pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnim, placebom kontrolisanim ispitivanjima učestalost periferne neuropatije potvrđene kliničkim ispitivanjima nervne kondukcije iznosila je 1,9% (17 od 898 pacijenta) kod primene teriflunomida u dozi od 14 mg u poređenju sa 0,4% (4 od 898 pacijenata) koji su primali placebo. Terapija je prekinuta kod 5 pacijenata sa

perifernom neuropatijom koji su uzimali teriflunomid u dozi od 14 mg. Oporavak nakon prekida terapije je prijavljen kod 4 od tih pacijenata.

Benigne, maligne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja nije pokazalo povećan rizik od malignih bolesti kod primene teriflunomida. Rizik od malignih bolesti, naročito limfoproliferativnih poremećaja, povećan je kod primene nekih drugih lekova koji utiču na imunski sistem (dejstvo grupe lekova).

Teške reakcije na koži

Tokom primene teriflunomida u postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi teških reakcija na koži (videti odeljak 4.4).

Astenija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih pacijenata, učestalost astenije je bila 2,0% u grupi koja je primenjivala placebo, 1,6% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg i 2,2% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u dozi 14 mg.

Psorijaza

U placebom kontrolisanim studijama učestalost psorijaze je bila 0,3% u grupi koja je primala placebo, 0,3% u grupi koja je primala 7 mg teriflunomida i 0,4% u grupi koja je primala 14 mg teriflunomida.

Gastrointestinalni poremećaji

Nakon stavljanja teriflunomida u promet, pankreatitis, uključujući slučajeve nekrotizujućeg pankreatitisa i pseudociste pankreasa, nije često prijavljen kod odraslih. Poremećaji pankreasa se mogu javiti bilo kada tokom terapije teriflunomidom, što može dovesti do hospitalizacije i/ili zahtevati promenu terapije.

Pedijatrijska populacija

Ispitivani bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (od 10 do 17 godina) koji su svakog dana primali teriflunomid uopšteno je bio sličan onome kod odraslih pacijenata. Međutim, u ispitivanju pedijatrijskih pacijenata (166 pacijenata: 109 u grupi koja je primala teriflunomid i 57 u grupi koja je primala placebo), slučajevi pankreatitisa prijavljeni kod 1,8% (2/109) pacijenata lečenih teriflunomidom za razliku od grupe koja je primala placebo u kojoj, u dvostruko slepoj fazi, nije bilo prijavljenih slučajeva. Jedan od tih slučajeva doveo je do hospitalizacije i zahtevao je promenu terapije. Kod pedijatrijskih pacijenata lečenih teriflunomidom u otvorenoj fazi ispitivanja, prijavljena su 2 dodatna slučaja pankreatitisa (jedan je bio prijavljen kao ozbiljan događaj, a drugi nije bio ozbiljan i bio je blagog intenziteta) i jedan slučaj ozbiljnog akutnog pankreatitisa (sa pseudo-papilomom). Pankreatitis je doveo do hospitalizacije kod dva od ta 3 pacijenta. Klinički simptomi su uključivali: bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje, a vrednosti amilaza i lipaza u serumu su bile povećane kod ovih pacijenata. Svi su se pacijenti oporavili posle prekida terapije i postupka ubrzane eliminacije (videti odeljak 4.4) i promene terapije.

Sledeće neželjene reakcije češće su prijavljene kod pedijatrijske populacije nego kod odrasle populacije:

• Alopecija je prijavljena kod 22,0% pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 12,3% pacijenta lečenih placebom.

• Infekcije su prijavljene kod 66,1% pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 45,6% pacijenata lečenih placebom. Među njima su nazofaringitis i infekcije gornjih disajnih puteva češće prijavljeni kod primene teriflunomida.

• Povećanje vrednosti kreatin-fosfokinaze (CPK) prijavljeno je kod 5,5% pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 0% pacijenata lečenih placebom. Većina slučajeva je bila povezana sa zabeleženom fizičkom aktivnošću.

• Parestezija je prijavljena kod 11,0% pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 1,8% pacijenata lečenih placebom.

• Bol u abdomenu je prijavljen kod 11,0% pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 1,8% pacijenata lečenih placebom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Nema iskustava sa predoziranjem, niti trovanjem teriflunomidom kod ljudi. Teriflunomid u dozi od 70 mg na dan primenjivan je tokom najvduže 14 dana kod zdravih ispitanika. Neželjene reakcije su bile u skladu sa bezbednosnim profilom teriflunomida kod pacijenata sa MS-om.

Terapija

U slučaju značajnog predoziranja ili toksičnosti, preporučuje se primena holestiramina ili aktivnog uglja za ubrzavanje eliminacije. Preporučeni postupak eliminacije je primena holestiramina u dozi od 8 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako se ta doza ne podnosi dobro, može se primeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako holestiramin nije dostupan, alternativno se može primeniti aktivni ugalj u dozi od 50 g dva puta na dan tokom 11 dana. Osim toga, ako je to potrebno zbog podnošljivosti, holestiramin ili aktivni ugalj ne moraju se primenjivati tokom uzastopnih dana (videti odeljak 5.2).