Truxima® 500mg koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Truxima je indikovan za primenu kod odraslih u sledećim indikacijama:

Non-Hodgkin-ov limfom (NHL)

Lek Truxima je indikovan za terapiju prethodno nelečenih odraslih pacijenata u stadijumu III-IV folikularnog limfoma u kombinaciji sa hemioterapijom.

Lek Truxima je kao terapija održavanja indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa folikularnim limfomom koji odgovaraju na indukcionu terapiju.

Lek Truxima je kao monoterapija indikovan za terapiju odraslih pacijenata u stadijumu III-IV folikularnog limfoma koji su rezistentni na hemioterapiju ili su u fazi drugog ili još kasnijeg relapsa posle hemioterapije.

Lek Truxima je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa CD20 pozitivnim difuznim non-Hodgkin-ovim limfomom krupnih B ćelija u kombinaciji sa CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon) hemioterapijom.

Lek Truxima je u kombinaciji sa hemioterapijom indikovan za terapiju pedijatrijskih pacijenata (uzrasta ≥ 6 meseci do < 18 godina) sa prethodno nelečenim uznapredovalim CD20 pozitivnim difuznim limfomom krupnih B ćelija (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), Burkitovim limfomom (BL)/Burkitovom leukemijom (akutna leukemija zrelih B-ćelija) (engl. B-cell acute leukaemia, BAL) ili limfomom nalik na Burkitov (engl. Burkitt-like lymphoma, BLL).

Hronična limfocitna leukemija (HLL)

Lek Truxima je u kombinaciji sa hemioterapijom indikovan za terapiju pacijenata sa prethodno nelečenom ili relapsnom/refraktarnom HLL. Dostupni su samo ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pacijenata prethodno lečenih monoklonskim antitelima uključujući i lek Truxima, kao i kod pacijenata refraktornih na prethodnu kombinovanu terapiju leka Truxima sa hemioterapijom.

Videti odeljak 5.1 za dodatne informacije. Reumatoidni artritis

Lek Truxima je u kombinaciji sa metotreksatom indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji ili nisu adekvatno reagovali, ili nisu podnosili druge antireumatske lekove koji menjaju tok bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) uključujući i jednu ili više terapija inhibitorima faktora nekroze tumora (TNF).

Pokazano je da lek Truxima smanjuje brzinu progresije oštećenja zglobova, mereno rendgenskim snimkom i da poboljšava fizičku funkciju, kada se daje u kombinaciji sa metotreksatom.

Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis

Lek Truxima je u kombinaciji sa glukokortikoidima indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa teškom aktivnom granulomatozom sa poliangiitisom (Wegener-ova granulomatoza) (GPA) i mikroskopskim poliangiitisom (MPA).

Lek Truxima je u kombinaciji sa glukokortikoidima indikovan u indukciji remisije kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta ≥ 2 do < 18 godina) sa teškom aktivnom GPA (Wegener-ova granulomatoza) i MPA.

Pemphigus vulgaris

Lek Truxima je indikovan za terapiju pacijenata sa umerenim do teškim pemphigus vulgaris-om (PV).

Rituksimab treba primenjivati pod strogim nadzorom lekara sa iskustvom i u bolničkom okruženju gde su odmah dostupni svi uređaji za reanimaciju (videti odeljak 4.4).

Premedikacija i profilaktički lekovi

Pre svake primene rituksimaba, treba uvek primeniti premedikaciju koja se sastoji od antipiretika i antihistaminika, npr. paracetamola i difenhidramina.

Kod odraslih pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom i HLL, treba razmotriti premedikaciju glukokortikoidima, ukoliko se rituksimab ne primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži glukokortikoide.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom, premedikaciju sa paracetamolom i H1-antihistaminikom (=difenhudramin ili ekvivalent) treba primeniti 30 do 60 minuta pre početka infuzije rituksimaba. Dodatno, prednizon treba primenjivati kako je navedeno u Tabeli 1.

Kod pacijenata sa HLL preporučuje se profilaksa adekvatnom hidratacijom i primenom lekova koji inhibiraju stvaranje mokraćne kiseline i to 48 sati pre početka terapije kako bi se smanjio rizik od nastanka sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa HLL čiji je broj limfocita > 25 x10⁹/l preporučuje se primena prednizona/prednizolona u dozi od 100 mg intravenski neposredno pre primene infuzije rituksimaba, kako bi se smanjila stopa i težina akutnih reakcija na infuziju i/ili sindroma oslobađanja citokina.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, GPA ili MPA ili pemphigus vulgaris-om, premedikaciju metilprednizolonom u dozi od 100 mg intravenski treba završiti 30 minuta pre svake infuzije rituksimaba, kako bi se smanjila učestalost i težina reakcija povezanih sa primenom infuzije.

Kod odraslih pacijenata sa GPA ili MPA, pre prve infuzije rituksimaba preporučuje se intravenska primena metilprednizolona u dozi od 1000 mg dnevno tokom 1 do 3 dana (poslednja doza metilprednizolona može se dati istog dana kada i prva infuzija rituksimaba). Zatim treba oralno primenjivati prednizon u dozi od 1mg/kg dnevno (ne više od 80 mg/dnevno i što brže postepeno smanjivati dozu shodno kliničkim potrebama) tokom i posle ciklusa u trajanju od 4 nedelje indukcione terapije rituksimabom.

Kod odraslih pacijenata sa GPA/MPA ili PV, preporučuje se profilaksa pneumonije uzrokovane Pneumocystis jirovecii tokom i nakon terapije rituksimabom, prema potrebi i u skladu s lokalnim smernicama za kliničku praksu.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA ili MPA, pre prve intravenske infuzije rituksimaba treba intravenski primeniti tri doze metilprednizolona od 30 mg/kg/dnevno (ne više od 1 g/dnevno), u terapiji teških simptoma vaskulitisa. Pre prve infuzije rituksimaba mogu se intravenski primeniti do tri dodatne dnevne doze metilprednizolona od 30 mg/kg.

Nakon završetka intravenske primene metilprednizolona, pacijentima treba oralno davati prednizon u dozi 1 mg/kg/dnevno (ne više od 60 mg/dnevno) i što brže postepeno smanjivati dozu shodno kliničkim potrebama (videti odeljak 5.1).

Kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA ili MPA, preporučuje se profilaksa pneumonije uzrokovane

Pneumocystis jiroveci, tokom i nakon terapije rituksimabom, prema potrebi.

Doziranje

Non-Hodgkin-ov limfom

Folikularni non-Hodgkin-ov limfom

Kombinovana terapija

Preporučena doza rituksimaba u kombinaciji sa hemioterapijom za indukcionu terapiju pacijenata sa prethodno nelečenim ili relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom iznosi: 375 mg/m² telesne površine po ciklusu, tokom najviše 8 ciklusa.

Rituksimab treba primenjivati prvog dana svakog ciklusa hemioterapije, nakon intravenske primene glukokortikoidne komponente hemioterapije, ako je predviđena.

Terapija održavanja

• Prethodno nelečeni folikularni limfom

  Preporučena doza rituksimaba kada se koristi kao terapija održavanja kod pacijenata sa prethodno nelečenim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju iznosi: 375 mg/m² telesne površine, jednom na svaka 2 meseca (počevši 2 meseca nakon poslednje doze indukcione terapije) do progresije bolesti ili najviše dve godine (ukupno 12 infuzija).

• Relapsni/refraktorni folikularni limfom

  Preporučena doza rituksimaba kada se koristi kao terapija održavanja kod pacijenata sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju iznosi: 375 mg/m² telesne površine, jednom na svaka 3 meseca (počevši 3 meseca nakon poslednje doze indukcione terapije) do progresije bolesti ili najviše dve godine (ukupno 8 infuzija).

  Monoterapija

• Relapsni/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza rituksimaba kada se koristi kao monoterapija za indukcionu terapiju kod odraslih pacijenata sa folikularnim limfomom stadijuma III-IV koji su hemiorezistentni ili su u drugom ili kasnijem relapsu nakon hemioterapije iznosi: 375 mg/m² telesne površine, koja se primenjuje kao intravenska infuzija jednom nedeljno tokom četiri nedelje.

Kod ponovne primene rituksimaba kao monoterapije kod pacijenata sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom, a koji su odgovorili na prethodnu terapiju rituksimabom u vidu monoterapije, preporučena doza iznosi: 375 mg/m² telesne površine, koja se primenjuje kao intravenska infuzija jednom nedeljno tokom četiri nedelje (videti odeljak 5.1).

Difuzni non-Hodgkin-ov limfom krupnih B ćelija kod odraslih pacijenata

Rituksimab treba koristiti u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom. Preporučena doza iznosi 375 mg/m² telesne površine i primenjuje se prvog dana svakog od 8 ciklusa hemioterapije nakon intravenske infuzije glukokortikoidne komponente CHOP protokola. Bezbednost i efikasnost rituksimaba nisu utvrđene u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim protokolima kod difuznog non-Hodgkin-ovog limfoma krupnih B ćelija.

Prilagođavanja doze tokom terapije

Ne preporučuje se smanjivanje doze rituksimaba. Kada se rituksimab primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, potrebno je primeniti standardno smanjivanje doza hemioterapijskih lekova.

Hronična limfocitna leukemija

Preporučena doza rituksimaba u kombinaciji sa hemioterapijom za prethodno nelečene i relapsne/refraktorne pacijente iznosi 375 mg/m² telesne površine primenjeno nultog dana prvog terapijskog ciklusa, nakon čega sledi 500 mg/m² telesne površine primenjeno prvog dana svakog sledećeg od ukupno 6 ciklusa. Hemioterapiju treba primeniti nakon primene infuzije rituksimaba.

Reumatoidni artritis

Pacijenti na terapiji rituksimabom moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta uz svaku infuziju.

Ciklus terapije rituksimabom se sastoji od dve intravenske infuzije od 1000 mg. Preporučena doza rituksimaba je 1000 mg primenjeno intravenskom infuzijom, nakon čega sledi drugih 1000 mg intravenskom infuzijom posle dve nedelje.

Potrebu za daljim terapijskim ciklusima je potrebno proceniti 24 nedelje nakon prethodnog ciklusa. Terapiju treba ponoviti ako je i dalje prisutna aktivna bolest, u suprotnom ponovnu terapiju treba odložiti dok se bolest ponovo ne aktivira.

Dostupni podaci ukazuju da se klinički odgovor obično postiže u roku od 16–24 nedelje nakon primene inicijalnog terapijskog ciklusa. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata koji nemaju dokaze terapijske koristi unutar ovog vremenskog perioda.

Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA)

Pacijenti na terapiji rituksimabom moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta uz svaku infuziju.

Indukcija remisije kod odraslih pacijenata

Preporučena doza rituksimaba za indukciju remisije kod odraslih pacijenata sa GPA i MPA iznosi 375 mg/m² telesne površine, primenjeno kao intravenska infuzija jednom nedeljno tokom 4 nedelje (ukupno četiri infuzije).

Terapija održavanja kod odraslih pacijenata

Nakon indukcije remisije rituksimabom, terapiju održavanja kod odraslih pacijenata sa GPA i MPA treba započeti najranije 16 nedelja nakon poslednje infuzije rituksimaba.

Nakon indukcije remisije sa drugim imunosupresivima, koji se koriste kao standardna terapija, terapiju održavanja rituksimabom treba započeti tokom perioda od 4 nedelje nakon remisije bolesti.

Rituksimab treba primeniti kao dve intravenske infuzije od 500 mg odvojene periodom od dve nedelje, nakon čega sledi intravenska infuzija u dozi od 500 mg na svakih 6 meseci. Pacijenti treba da primaju rituksimab najmanje 24 meseca nakon postizanja remisije (odsustvo kliničkih znakova i simptoma). Za pacijente koji mogu biti pod većim rizikom od relapsa, lekari treba da razmotre duže trajanje terapije održavanja rituksimabom, do 5 godina.

Pemphigus vulgaris

Pacijenti na terapiji rituksimabom moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta uz svaku infuziju.

Preporučena doza rituksimaba za terapiju pemphigus vulgaris-a iznosi 1000 mg primenjeno intravenskom infuzijom, a potom se nakon dve nedelje primenjuje druga doza od 1000 mg intravenskom infuzijom u kombinaciji sa glukokortikoidima čija se doza postepeno smanjuje.

Terapija održavanja

Za terapiju održavanja treba primeniti dozu od 500 mg intravenskom infuzijom u 12. i 18. mesecu, a zatim na svakih 6 meseci ukoliko je potrebno, na osnovu kliničke procene.

Terapija relapsa

U slučaju relapsa, pacijenti mogu primiti dozu od 1000 mg intravenski. Zdravstveni radnik, takođe, treba da razmotri nastavak primene ili povećanje doze glukokortikoida, na osnovu kliničke procene.

Naredne infuzije se mogu primeniti najranije 16 nedelja nakon prethodne infuzije. Posebne populacije

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata (>65 godina starosti) nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Non-Hodgkin-ov limfom

Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od ≥ 6 meseci do < 18 godina sa prethodno nelečenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL/BL/BAL/BLL, rituksimab treba koristiti u kombinaciji sa sistemskom Limfom Malin B (LMB) hemioterapijom (videti Tabele 1 i 2). Preporučena doza rituksimaba iznosi 375 mg/m² telesne površine, primenjeno kao intravenska infuzija. Nije potrebno prilagođavanje doze rituksimaba, osim prema telesnoj površini.

Bezbednost i efikasnost rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta ≥ 6 meseci do < 18 godina nisu utvrđene u drugim indikacijama, osim u indikaciji prethodno nelečenog uznapredovalog CD20 pozitivnog DLBCL/BL/BAL/BLL. Dostupni su samo ograničeni podaci za pacijente uzrasta ispod 3 godine. Videti odeljak 5.1 za dodatne informacije.

Rituksimab ne treba koristiti kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do uzrasta < 6 meseci sa CD20 pozitivnim difuznim limfomom krupnih B ćelija (videti odeljak 5.1).

Tabela 1: Doziranje rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom

1. infuzija rituksibama

1. dan

2. infuzija rituksimaba

Tabela 2: Terapijski plan za pedijatrijske pacijente sa non-Hodgkin-ovim limfomom: konkomitantna hemioterapija sa rituksimabom

Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA)

Indukcija remisije

Preporučena doza rituksimaba za indukciju remisije kod pedijatrijskih pacijenata sa teškom aktivnom GPA ili MPA iznosi 375 mg/m² telesne površine, primenjeno kao intravenska infuzija, jednom nedeljno tokom 4 nedelje.

Bezbednost i efikasnost rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta ≥ 2 do < 18 godina) nisu utvrđene u drugim indikacijama, osim u indikacijama teške aktivne GPA ili MPA.

Rituksimab ne treba koristiti kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine sa teškom aktivnom GPA ili MPA, jer postoji mogućnost neodgovarajućeg imunskog odgovora na vakcinaciju u detinjstvu protiv

uobičajenih dečjih bolesti koje se mogu sprečiti vakcinom (npr. male boginje, zauške, rubela i poliomijelitis) (videti odeljak 5.1).

Način primene

Lek Truxima je namenjen za intravensku upotrebu.

Pripremljeni rastvor leka Truxima treba primeniti kao intravensku infuziju kroz posebnu infuzionu liniju. Ne sme se primeniti brzom intravenskom injekcijom ili kao bolus.

Pacijente treba strogo pratiti zbog mogućnosti pojave sindroma oslobađanja citokina (videti odeljak 4.4). Pacijentima koji razviju znake teških neželjenih reakcija, posebno tešku dispneju, bronhospazam ili hipoksiju, treba odmah prekinuti primenu infuzije. Pacijente sa non-Hodgkin-ovim limfomom tada treba pregledati na znakove sindroma lize tumora, što uključuje odgovarajuće laboratorijske testove i na plućnu infiltraciju rendgenskim snimanjem grudnog koša. Kod svih pacijenata, infuzija se ne sme ponovo započinjati dok se svi simptomi potpuno ne povuku i dok ne dođe do normalizacije laboratorijskih parametara i rendgenskih nalaza grudnog koša. U ovom trenutku infuzija se može ponovo započeti, ali brzinom koja iznosi najviše polovinu brzine prethodne infuzije. Ako se i drugi put pojave iste teške neželjene reakcije, odluku o potpunom prekidu ove terapije treba ozbiljno razmotriti za svaki pojedinačni slučaj.

Blage do umerene reakcije povezane sa infuzijom (videti odeljak 4.8.) obično se povlače nakon smanjenja brzine infuzije. Brzina infuzije može da se poveća nakon ublažavanja simptoma.

Prva infuzija

Preporučena inicijalna brzina infuzije je 50 mg/sat; posle prvih 30 minuta, može se povećavati za po 50 mg/sat na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/sat.

Naredne infuzije

Sve indikacije

Naredne doze rituksimaba mogu se primeniti infuzijom čije je inicijalna brzina 100 mg/sat, a potom se brzina može povećavati za po 100 mg/sat na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/sat.

Pedijatrijski pacijenti – non-Hodgkin-ov limfom

Prva infuzija

Preporučena inicijalna brzina infuzije je 0,5 mg/kg/sat (maksimalno 50 mg/sat); ukoliko se ne jave reakcije preosetljivosti ili reakcije povezane sa primenom infuzije, brzina se može povećavati za po 0,5 mg/kg/sat na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/sat.

Naredne infuzije

Naredne doze rituksimaba mogu se primeniti infuzijom čija je inicijalna brzina 1 mg/kg/sat (maksimalno 50 mg/sat), a potom se brzina može povećavati za po 1 mg/kg/sat na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/sat.

Samo za indikaciju reumatoidni artritis

Drugi raspored primene narednih infuzija većom brzinom

Ukoliko kod pacijenta nije došlo do pojave ozbiljne reakcije povezane sa primenom infuzije tokom prve ili narednih infuzija u dozi od 1000 mg rituksimaba primenjenih prema standardnom rasporedu infuzija, brže infuzije se mogu primeniti za drugu i naredne infuzije korišćenjem iste koncentracije kao u prethodnim infuzijama (4 mg/ml u zapremini od 250 ml). Inicijalna brzina infuzije je 250 mg/sat tokom prvih 30 minuta, a zatim 600 mg/sat narednih 90 minuta. Ukoliko pacijent dobro podnosi bržu infuziju, ovaj raspored infuzija se može koristiti pri primeni narednih infuzija.

Kod pacijenata koji imaju klinički značajne kardiovaskularne bolesti, uključujući aritmije, ili su imali ozbiljne reakcije povezane sa primenom infuzije na prethodnu terapiju bilo kojim biološkim lekom ili rituksimabom, ne treba primenjivati bržu infuziju.

Kontraindikacije za upotrebu kod non-Hodgkinov-og limfoma i hronične limfocitne leukemije

Preosetljivost na aktivnu supstancu, mišje proteine ili bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u odeljku 6.1.

Aktivne, teške infekcije (videti odeljak 4.4). Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

Kontraindikacije za upotrebu kod reumatoidnog artritisa, granulomatoze sa poliangiitisom, mikroskopskog poliangiitisa ili pemphigus vulgaris-a

Preosetljivost na aktivnu supstancu, mišje proteine ili bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u odeljku 6.1.

Aktivne, teške infekcije (videti odeljak 4.4). Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

Teška srčana insuficijencija (klasa IV po klasifikaciji New York Heart Association) ili teška, nekontrolisana bolest srca (videti odeljak 4.4. radi drugih kardiovaskularnih oboljenja).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka u zdravstvenu dokumentaciju pacijenta.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Svi pacijenti sa reumatoidnim artritisom, granulomatozom sa poliangiitisom, mikroskopskim poliangiitisom ili pemphigus vulgaris-om koji se leče rituksimabom moraju dobiti Karticu sa upozorenjima za pacijenta uz svaku infuziju. Kartica sa upozorenjima za pacijenta sadrži važne informacije o bezbednosti za pacijenta, koje se tiču potencijalnog rizika od nastanka infekcija, uključujući i progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML).

Veoma retki slučajevi PML sa smrtnim ishodom su zabeleženi tokom praćenja primene rituksimaba. Pacijenti se moraju pratiti u redovnim intervalima na pojavu svakog novog ili pogoršanje postojećih

neuroloških simptoma ili znakova koji mogu da ukazuju na PML. Ukoliko se posumnja na pojavu PML, dalja primena leka mora biti obustavljena dok se ne isključi PML. Lekar treba da pregleda pacijenta kako bi utvrdio da li simptomi ukazuju na neurološki poremećaj i, ukoliko je tako, da li ti simptomi možda upućuju na PML. Treba razmotriti konsultaciju sa neurologom ukoliko je klinički indikovano.

Prijavljeni su slučajevi enterovirusnog meningoencefalitisa uključujući one sa smrtnim ishodom nakon upotrebe rituksimaba.

Lažno negativni rezultati serološkog testiranja na prisustvo infekcije

Zbog rizika od lažno negativnog rezultata serološkog testiranja na prisustvo infekcije, treba razmotriti druge dijagnostičke procedure u slučaju da pacijenti imaju simptome koji ukazuju na retku zaraznu bolest, npr. virus Zapadnog Nila i neuroborelioza.

Ukoliko postoji bilo kakva sumnja, treba razmotriti dalju procenu, uključujući i snimanje MR, poželjno sa kontrastom, CSF (engl. cerebrospinal fluid) testiranje na JC virusnu DNK i ponovljene neurološke procene.

Lekar treba da bude posebno obazriv u pogledu simptoma koji ukazuiju na PML, koje pacijent ne mora da primeti (npr. kognitivni, neurološki i psihijatrijski simptomi). Pacijentima treba takođe savetovati da obaveste svog partnera ili negovatelja o svom lečenju, s obzirom na to da oni mogu da uoče simptome kojih pacijent ne mora da bude svestan.

Ako pacijent razvije PML, dalja terapija rituksimabom mora biti trajno obustavljena.

Nakon ponovnog uspostavljanja funkcije imunskog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PML, zabeleženi su stabilizacija ili poboljšanje ishoda. Ostaje nepoznato da li rano utvrđivanje PML i obustava terapije rituksimabom može dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanja ishoda.

Non-Hodgkin-ov limfom i hronična limfocitna leukemija

Reakcije povezane sa primenom infuzije

Primena rituksimaba povezuje se sa reakcijama povezanim sa primenom infuzije, koje mogu biti u vezi sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Sindrom oslobađanja citokina možda se klinički neće moći razlikovati od akutnih reakcija preosetljivosti.

Ovaj skup reakcija, koje obuhvataju sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora, anafilaktičke reakcije i reakcije preosetljivosti, opisuje se u nastavku.

Pri primeni rituksimaba u formulaciji za intravensku primenu, posle stavljanja leka u promet, prijavljene su teške reakcije povezane sa primenom infuzije sa smrtnim ishodom, koje su nastupile 30 minuta do 2 sata posle početka prve intravenske infuzije rituksimaba. Među tim reakcijama bili su karakteristični plućni događaji, a u nekim slučajevima su uključivale brzu lizu tumora i osobine sindroma lize tumora uz povišenu telesnu temperaturu, jezu, ukočenost, hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome (videte odeljak 4.8).

Teški oblik sindroma oslobađanja citokina se odlikuje teškom dispnejom, često praćenom bronhospazmom i hipoksijom, uz povišenu telesnu temperaturu, jezu, ukočenost, urtikariju i angioedem. Ovaj sindrom može da bude povezan sa nekim osobinama sindroma lize tumora kao što su hiperurikemija, hiperkalemija, hipokalcijemija, hiperfosfatemija, akutna bubrežna insuficijencija, povećana vrednost laktat dehidrogenaze (LDH), a može biti povezan i sa akutnom respiratornom insuficijencijom i smrću. Akutna respiratorna insuficijencija može biti praćena događajima kao što su plućna intersticijalna infiltracija ili edem koji su vidljivi na rendgenskom snimku grudnog koša. Ovaj sindrom se često manifestuje u roku od jedan do dva sata po započinjanju prve infuzije. Pacijenti sa plućnom insuficijencijom u anamnezi ili sa infiltracijom tumora u pluća mogu biti izloženi većem riziku

od lošeg ishoda i treba ih lečiti sa posebnom pažnjom. Kod pacijenata koji razviju težak oblik sindroma oslobađanja citokina treba odmah prekinuti primenu infuzije (videti odeljak 4.2.) i treba im dati agresivnu simptomatsku terapiju. Budući da inicijalno ublažavanje kliničkih simptoma može biti praćeno pogoršanjem, ove pacijente treba pažljivo pratiti sve dok se sindrom lize tumora i plućna infiltracija ne povuku ili ne isključe. Dalje lečenje pacijenata nakon celokupnog povlačenja znakova i simptoma retko dovodi do ponavljanja teškog oblika sindroma oslobađanja citokina.

Pacijente sa velikim tumorskim opterećenjem ili velikim brojem (≥25 x 10⁹/l) malignih ćelija u cirkulaciji, kao što su pacijenti sa HLL-om, koji mogu biti izloženi visokom riziku od posebno teškog oblika sindroma oslobađanja citokina treba tretirati sa izuzetnim oprezom. Ove pacijente treba vrlo pažljivo pratiti tokom primene prve infuzije. Treba razmisliti i o mogućnosti primene još sporije prve infuzije kod ovih pacijenata, ili o podeli doze u dva dana tokom prvog ciklusa i svakog sledećeg ciklusa ukoliko je broj limfocita još uvek >25 x 10⁹/l.

Različite neželjene reakcije povezane sa primenom infuzije primećene su kod 77% pacijenata lečenih rituksimabom (uključujući sindrom oslobađanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% pacijenata), videti odeljak 4.8. Ovi simptomi su obično reverzibilni nakon prekida primene infuzije rituksimaba i davanjem antipiretika, antihistaminika, i povremeno kiseonika, i.v. rastvora natrijum-hlorida ili bronhodilatatora i glukokortikoida po potrebi. Molimo da u vezi sa pojavom teških reakcija pročitate prethodno navedeni deo o sindromu oslobađanja citokina.

Anafilaktičke i druge reakcije preosetljivosti su zabeležene kod pacijenata nakon intravenske primene proteina. Za razliku od sindroma oslobađanja citokina, prave reakcije preosetljivosti tipično nastaju u roku od nekoliko minuta po započinjanju infuzije. Lekovi za terapiju reakcija preosetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, moraju da budu dostupni da se mogu odmah primeniti u slučaju razvoja alergijske reakcije tokom davanja rituksimaba. Kliničke manifestacije anafilaksije se mogu učiniti sličnim kliničkim manifestacijama sindroma oslobađanja citokina (prethodno opisanim). Reakcije koje se pripisuju preosetljivosti su zabeležene ređe od onih koje se pripisuju oslobađanju citokina.

Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima su bile infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, edem pluća i akutna reverzibilna trombocitopenija.

Budući da tokom primene infuzije rituksimaba može doći do hipotenzije, treba razmisliti o uzdržavanju od antihipertenzivne terapije 12 sati pre primene infuzije rituksimaba.

Kardiološki poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabeleženi su kod pacijenata koji su primali rituksimab. Prema tome, pacijenti sa srčanim oboljenjem u anamnezi i/ili koji su primali kardiotoksičnu hemioterapiju moraju se držati pod strogim nadzorom.

Hematološka toksičnost

Iako rituksimab nije mijelosupresivan kada se daje kao monoterapija, potreban je oprez kada se razmatra lečenje pacijenata koji imaju < 1,5 x 10⁹/l neutrofila i/ili broj trombocita < 75 x 10⁹/l, jer je kliničko iskustvo u ovoj populaciji još uvek ograničeno. Rituksimab je primenjivan kod 21 pacijenta koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji kostne srži i drugim rizičnim grupama kod kojih je pretpostavljena oslabljena funkcija kostne srži, bez izazivanja mijelotoksičnosti.

Tokom terapije lekom rituksimab treba redovno određivati kompletnu krvnu sliku, uključujući i broj neutrofila i trombocita.

Infekcije

Ozbiljne infekcije, uključujući i one smrtnim ishodom, mogu se javiti tokom terapije rituksimabom (videti odeljak 4.8). Rituksimab se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oblikom aktivnih infekcija (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, videti odeljak 4.3).

Lekari treba da budu oprezni pri razmatranju primene rituksimaba kod pacijenata sa rekurentnim ili hroničnim infekcijama u anamnezi ili sa postojećim stanjem koje može biti predispozicija za ozbiljnu infekciju (videti odeljak 4.8).

Kod ispitanika koji su primali rituksimab zabeleženi su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i neke slučajeve fulminantnog hepatitisa sa smrtnim ishodom. Većina ovih pacijenata bila je izložena i citotoksičnoj hemioterapiji. Ograničeni podaci iz jedne studije kod pacijenata sa relapsnom/refraktarnom HLL ukazuju na to da terapija rituksimabom može takođe da pogorša ishod primarne hepatitis B infekcije.

Pre početka terapije rituksimabom kod svih pacijenata treba uraditi skrining na hepatitis B virus. Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera, u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijenti sa aktivnom infekcijom hepatitis B virusa ne smeju se lečiti rituksimabom. Kod pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) treba pre početka lečenja konsultovati mišljenje specijaliste za bolesti jetre i treba ih pratiti i lečiti u skladu sa lokalnim standardima u cilju prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Posle stavljanja rituksimaba u promet, prijavljeni su veoma retki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod pacijenata sa NHL-om i HLL-om (videti odeljak 4.8). Većina pacijenata dobijala je rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom ili u okviru transplantacije matičnih ćelija hematopoeze.

Imunizacija

Nije ispitivana bezbednost imunizacije vakcinama sa živim virusima nakon primene terapije rituksimabom kod pacijenata sa NHL-om i HLL-om i vakcinacija živim virusnim vakcinama se ne preporučuje. Pacijenti lečeni rituksimabom mogu da prime vakcinu sa atenuisanim virusima. Ipak, odgovor na ovakvu vrstu vakcinacije može biti smanjen. U nerandomizovanoj studiji, odrasli pacijenti sa relapsom NHL niskog gradusa, koji su primili rituksimab monoterapiju, imali su manju stopu odgovora na vakcinaciju antigenom tetanusa (16% prema 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% prema 76% kada je procenjivano > dvostruko povećanje titra antitela) u poređenju sa zdravim nelečenim ispitanicima u kontrolnoj grupi. Za pacijente sa HLL-om pretpostavljeni su slični rezultati, s obzirom na sličnosti između ove dve bolesti, ali ovo nije ispitivano u kliničkim studijama.

Srednja vrednost pre-terapijskog titra antitela na panel antigena (Streptococcus pneumoniae, influenza A, zauške, rubela, varičela) održavala se tokom najmanje 6 meseci nakon terapije rituksimabom.

Reakcije na koži

Prijavljene su teške reakcije na koži kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stevens-Johnson-ov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). U ovim slučajevima, uz sumnju na povezanost sa rituksimabom, terapiju treba trajno obustaviti.

Pedijatrijska populacija

Podaci o primeni rituksimaba kod pacijenata mlađih od 3 godine su ograničeni. Za više informacija videti odeljak 5.1.

Reumatoidni artritis, granulomatoza sa poliangiitisom, mikroskopski polianagiitis i pemfigus vulgaris (PV)

Pacijenti sa reumatoidnim artritisom koji prethodno nisu lečeni metotreksatom

Ne preporučuje se primena rituksimaba kod pacijenata koji nisu primali metotreksat, jer nije ustanovljen povoljan odnos koristi i rizika.

Reakcije povezane sa primenom infuzije

Primena rituksimaba praćena je reakcijama povezanim sa primenom infuzije (IRR) koje mogu biti povezane sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora.

Tokom postmarketinškog praćenja leka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom prijavljene su teške reakcije povezane sa primenom infuzije leka sa smrtnim ishodom. Kod reumatoidnog artritisa najveći broj događaja vezanih za infuziju, prijavljenih iz kliničkih studija, su bili blagog do umerenog intenziteta. Najčešći simptomi su bili alergijske reakcije kao što su glavobolja, svrab, iritacija grla, naleti crvenila, osip, urtikarija, hipertenzija i pireksija. Uopšteno, udeo pacijenata kod kojih je došlo do bilo kakve reakcije na infuziju je bio veći nakon prve infuzije nego nakon druge infuzije bilo kog ciklusa lečenja. Incidenca reakcija povezanih sa infuzijom (IRR) se smanjivala sa svakim sledećim ciklusom lečenja (videti odeljak 4.8). Zabeležene reakcije su obično bile reverzibilne sa smanjenjem brzine, ili sa obustavljanjem infuzije rituksimaba i davanjem antipiretika, antihistaminika i, povremeno, kiseonika, i.v. rastvora natrijum-hlorida ili bronhodilatatora i po potrebi, glukokortikoida. Treba pažljivo pratiti pacijente sa postojećim srčanim problemima i one koji su prethodno već imali neku kardiopulmonalnu neželjenu reakciju. U zavisnosti od težine reakcije povezane sa primenom infuzije i intervencija koje ona zahteva, privremeno ili potpuno obustaviti primenu rituksimaba. U većini slučajeva, ova infuzija se može ponovo započeti sa smanjenjem brzine za 50% (npr. sa 100 mg/h na 50 mg/h) kada se simptomi potpuno povuku.

Kada se daje rituksimab, u slučaju da dođe do alergijske reakcije, treba imati na raspolaganju za hitnu primenu sve lekove za terapiju reakcija preosetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminike i glukokortikoide.

Nema podataka o bezbednosti primene rituksimaba pacijentima sa umerenom srčanom insuficijencijom (klasa III po klasifikaciji NYHA) ili teškom, nekontrolisanom kardiovaskularnom bolešću. Kod pacijenata lečenih rituksimabom, zabeležena je pojava simptomatske manifestacije prethodno postojećeg ishemičnog stanja srca, kao što je angina pektoris, kao i atrijalna fibrilacija i flater. Prema tome, kod pacijenata sa kardiološkim poremećajima u anamnezi i kod onih koji su prethodno već ispoljili neželjene kardiopulmonalne reakcije, treba unapred voditi računa o riziku od kardiovaskularnih komplikacija koje mogu da nastanu zbog reakcija na infuziju i te pacijente treba pažljivo pratiti tokom primene rituksimaba. Budući da tokom infuzije rituksimaba može doći do hipotenzije, treba razmisliti o obustavljanju svih antihipertenzivnih lekova 12 sati pre primene infuzije rituksimaba.

Reakcije povezane sa primenom infuzije kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom, mikroskopskim poliangiitisom i pemfigus vulgarisom bile su slične reakcijama primećenim kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja (videti odeljak 4.8).

Kardiološki poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabeleženi su kod pacijenata koji su primali rituksimab. Zbog toga se pacijenti sa srčanim oboljenjima u anamnezi moraju držati pod strogim nadzorom (videti „Reakcije povezane sa primenom infuzije”, u prethodnom tekstu).

Infekcije

Na osnovu mehanizma dejstva rituksimaba i znanja da B ćelije imaju važnu ulogu u održavanju normalnog imunskog odgovora pacijenata, postoji povećani rizik od nastanka infekcije tokom terapije rituksimabom (videte odeljak 5.1). Teške infekcije, uključujući i one sa smrtnim ishodom, mogu da se pojave tokom terapije lekom rituksimab (videti odeljak 4.8). Rituksimab ne treba primenjivati pacijentima sa aktivnim i/ili teškim infekcijama (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, videti

odeljak 4.3) ili onima sa teško kompromitovanim imunitetom (npr. slučajevi kod kojih su vrednosti CD4 ili CD8 veoma smanjene). Lekari treba da budu oprezni kada se razmišlja o upotrebi rituksimaba kod pacijenata sa recidivirajućim ili hroničnim infekcijama u anamnezi ili osnovnim stanjima koja mogu da predstavljaju dodatnu predispoziciju pacijenata ka teškim infekcijama npr. hipogamaglobulinemija (videti odeljak 4.8). Preporučuje se da se odrede vrednosti imunoglobulina pre započinjanja terapije rituksimabom.

Pacijente kod kojih se pojave znaci i simptomi infekcije nakon primene terapije rituksimabom treba odmah pregledati i lečiti na odgovarajući način. Pre primene narednog ciklusa terapije rituksimabom, ove pacijente treba ponovo proceniti da se utvrde potencijalni rizici od infekcije.

Veoma retki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) sa smrtnim ishodom prijavljeni su nakon primene rituksimaba u terapiji reumatoidnog artritisa i autoimunskih oboljenja, uključujući sistemski lupus eritematozus (SLE) i vaskulitis.

Prijavljeni su slučajevi enterovirusnog meningoencefalitisa uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom nakon upotrebe rituksimaba.

Lažno negativni rezultati seroloških testova na infekcije

Zbog rizika od lažno negativnih rezultata seroloških testova na infekcije, treba razmotriti druge dijagnostičke procedure u slučaju da pacijenti imaju simptome koji ukazuju na retku zaraznu bolest, npr. infekciju virusom Zapadnog Nila i neuroboreliozu.

Hepatitis B infekcije

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom koji su primali rituksimab prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i one sa smrtnim ishodom.

Pre početka terapije rituksimabom, kod svih pacijenata se mora uraditi skrining na hepatitis B virus (HBV).

Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera, u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijenti sa aktivnom infekcijom virusa hepatitis B ne smeju se lečiti rituksimabom. Kod pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) treba pre početka lečenja konsultovati specijaliste za bolesti jetre i treba ih pratiti i lečiti u skladu sa lokalnim medicinskim standardima u cilju prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Odložena neutropenija

Treba određivati neutrofile u krvi pre svakog ciklusa rituksimaba, i redovno do 6 meseci nakon prestanka terapije, kao i nakon pojave znakova ili simptoma infekcije (videti odeljak 4.8.).

Reakcije na koži

Prijavljene su teške reakcije na koži kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stevens-Johnson-ov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). U ovim slučajevima, uz sumnju na povezanost sa rituksimabom, terapiju treba trajno obustaviti.

Imunizacija

Lekari treba da provere status vakcinacija pacijenta i prate postojeće smernice za imunizaciju pre započinjanja terapije rituksimabom. Vakcinaciju treba završiti najmanje 4 nedelje pre prve primene rituksimaba.

Bezbednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon terapije rituksimabom nije ispitivana. Stoga

se vakcinacija živim virusnim vakcinama ne preporučuje tokom lečenja rituksimabom ili tokom deplecije perifernih B ćelija.

Pacijenti lečeni rituksimabom mogu da prime atenuisane vakcine. Ipak, odgovor na ovakve vakcine može biti smanjen. U randomizovanoj studiji, pacijenti sa RA lečeni rituksimabom i metotreksatom imali su uporedivu stopu odgovora na antigen tetanusa (39% u odnosu na 42%), smanjenu stopu na vakcinu pneumokoknog polisaharida (43% u odnosu na 82% na najmanje 2 serotipa pneumokoknih antitela), i KLH neoantigen (47% u odnosu na 93%), kada su davani 6 meseci nakon rituksimaba u poređenju sa pacijentima koji su dobijali samo metotreksat. Ukoliko je atenuisana vakcina neophodna tokom trajanja terapije rituksimabom vakcinaciju treba završiti najmanje 4 nedelje pre započinjanja sledećeg terapijskog ciklusa rituksimaba.

U sveukupnom iskustvu pri primeni ponovljene terapije rituksimabom tokom jedne godine u reumatoidnom artritisu, udeo pacijenata koji su imali pozitivan titar antitela na S. pneumoniae, influencu, zauške, rubelu, varičelu i toksoid tetanusa bio je uglavnom sličan udelu pre uključenja terapije.

Istovremeno/sekvencijalna primena drugih antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti (DMARD) u reumatoidnom artritisu

Ne preporučuje se istovremena primena rituksimaba i drugih antireumatskih lekova osim onih koji su navedeni pod indikacijama i doziranjem za reumatoidni artritis.

Postoje ograničeni podaci iz kliničkih studija da se u potpunosti proceni bezbednost sekvencijalne upotrebe drugih DMARD (uključujući i inhibitore TNF i drugu biološku terapiju) nakon terapije rituksimabom (videti odeljak 4.5). Dostupni podaci ukazuju da je stopa klinički relevantnih infekcija nepromenjena kada se takva terapija koristi kod pacijenata prethodno lečenih rituksimabom, ipak pacijente treba pažljivo posmatrati da se prepoznaju znaci infekcije ako se nakon terapije rituksimabom koriste biološki agensi i/ili DMARD.

Maligniteti

Imunomodulatorni lekovi mogu da povećaju rizik od maligniteta. Međutim, raspoloživi podaci ne ukazuju na povećani rizik od pojave maligniteta kod primene rituksimaba u lečenju autoimunskih bolesti, u poređenju sa rizikom od maligniteta koji je povezan sa postojećim autoimunskim oboljenjem.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži 2,3 mmol (ili 52,6 mg) natrijuma u bočici od 10 ml i 11,5 mmol (ili 263,2 mg) natrijuma u bočici od 50 ml, što predstavlja 2,6% (za bočicu od 10 ml) i 13,2% (za bočicu od 50 ml) od maksimalnog preporučenog dnevnog unosa natrijuma od 2 g kod odraslih osoba.

U ovom trenutku, podaci o eventualnim interakcijama drugih lekova sa lekom rituksimab su ograničeni.

Kod pacijenata sa HLL, istovremena primena sa rituksimabom nije imala efekta na farmakokinetiku fludarabina ili ciklofosfamida. Štaviše, nije bilo ni efekta fludarabina i ciklofosfamida na farmakokinetiku rituksimaba.

Istovremeno primena sa metotreksatom nije imalo dejstva na farmakokinetiku rituksimaba kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa.

Pacijenti sa titrom humanih anti-mišjih antitela (engl. Human Anti-Mouse Antibody, HAMA) ili anti-lek antitela (engl. Anti-Drug Antibody, ADA) mogu imati alergijske reakcije ili reakcije preosetljivosti kada se tretiraju drugim dijagnostičkim ili terapijskim monoklonskim antitelima.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, 283 pacijenta je primilo biloške DMARD nakon rituksimaba. Kod ovih pacijenata stopa klinički relevantnih infekcija dok su bili na terapiji rituksimabom bila je 6,01 na 100 pacijent-godina u poređenju sa 4,97 na 100 pacijent-godina nakon terapije biološkim DMARD.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija

Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata s deplecijom B-ćelija, žene u reproduktivnom dobu moraju primenjivati efikasne metode kontracepcije u toku i 12 meseci nakon terapije rituksimabom.

Trudnoća

Poznato je da IgG immunoglobulini prolaze kroz placentnu barijeru.

Vrednost B ćelija kod novorođenčadi nakon izlaganja majki rituksimabu nisu praćene u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje adekvatni i dobro kontrolisani podaci iz studija na trudnicama, ali su ipak prolazna deplecija B ćelija i limfocitopenija prijavljene kod nekih novorođenčadi čije su majke tokom trudnoće bile izložene rituksimabu. Slični efekti opaženi su i u ispitivanjima na životinjama (videti odeljak 5.3). Zbog toga lek rituksimab ne bi trebalo davati trudnicama, osim ukoliko potencijalna korist ne prevazilazi potencijalni rizik.

Dojenje

Ograničeni podaci o izlučivanju rituksimaba u majčino mleko ukazuju na veoma malu koncentraciju rituksimaba u mleku (relativna doza kod odojčeta manja je od 0,4%). U nekoliko slučajeva praćenja dojenih beba opisan je normalan rast i razvoj do 2 godine. Međutim, pošto su ovi podaci ograničeni i dugoročni ishodi kod odojčadi ostaju nepoznati, dojenje se ne preporučuje dok su majke na terapiji rituksimabom i optimalno još 6 meseci nakon lečenja rituksimabom.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na štetne efekte rituksimaba na reproduktivne organe.

Rituksimab ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Iskustvo kod odraslih sa non-Hodgkin-ovim limfomom i hroničnom limfocitnom leukemijom

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupan bezbednosni profil rituksimaba u terapiji non-Hodgkin-ovog limfoma i hronične limfocitne leukemije zasnovan je na podacima od pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja. Ovi pacijenti lečeni su ili rituksimabom kao monoterapijom (indukciona terapija ili terapija održavanja nakon indukcione terapije), ili u kombinaciji sa hemioterapijom.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek kod pacijenata koji su primali rituksimab bile su reakcije na infuziju, koje su se kod većine pacijenata javljale pri prvoj infuziji. Incidenca simptoma pri primeni infuzije značajno se smanjuje sa narednim infuzijama i iznosi manje od 1% nakon osam doza rituksimaba.

Infekcije (predominantno bakterijske i virusne) javljale su se kod oko 30-55% pacijenata u kliničkim studijama sa pacijentima sa NHL i kod 30-50 % pacijenata tokom kliničkih studija sa pacijentima sa HLL.

Najčešće prijavljene ili primećene ozbiljne neželjene reakcije na lek bile su:

• reakcije na infuziju (uključujući sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora), videte odeljak 4.4.

• infekcije, videti odeljak 4.4.

• kardiovaskularni događaji, videti odeljak 4.4.

Ostale prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (videti odeljak 4.4.).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija prijavljenih pri primeni rituksimaba kao monoterapija ili u kombinaciji sa hemioterapijom prikazana je u Tabeli 3. Učestalosti su definisane kao veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100), retke (≥1/10000 do < 1/1000) i veoma retke (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva prikazana su po opadajućoj ozbiljnosti.

Neželjene reakcije na lek, zabeležene samo tokom postmarketinškog praćenja i za koje učestalost nije procenjena, navedene su u delu “nepoznato”.

Tabela 3. Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim studijama ili tokom postmerketinškog praćenja kod pacijenata sa NHL i HLL lečenih rituksimabom kao monoterapijom/terapijom održavanja ili u kombinaciji sa hemioterapijom

Za svaki termin, navedena učestalost pojave zasnovana je na reakcijama svih stepena ozbiljnosti (od blagog do ozbiljnog), osim kod stanja označenih sa "+", gde je učestalost zasnovana samo na ozbiljnim (≥ stepena 3 NCI uobičajenih kriterijuma toksičnosti) reakcijama. Jedino je najviša učestalost primećena u studijama prijavljena. ¹uključuje reaktivaciju i primarne infekcije; učestalost zasnovana na R-FC terapijskom režimu kod pacijenata sa relaps/refraktornim HLL.

²videti takođe deo Infekcije dalje u tekstu.

3primećeno tokom postmarketinškog praćenja leka.

⁴videti takođe deo Hematološke neželjene reakcije dalje u tekstu.

⁵videti takođe deo Reakcije na infuziju dalje u tekstu. Retko su prijavljeni smrtni ishodi.

6znaci i simptomi kranijalne neuropatije. Javljaju se u različito vreme i do nekoliko meseci nakon završetka terapije rituksimabom.

7primećeni uglavnom kod pacijenata sa prethodnim kardiološkim stanjima i/ili kardiotoksičnom hemioterapijom i uglavnom su bili povezani sa reakcijama na infuziju.

8uključuju i slučajeve sa smrtnim ishodom.

Sledeća stanja prijavljena su kao neželjeni događaji tokom kliničkih studija, ali su bili prijavljeni sa sličnom ili manjom incidencom u grupi pacijenata na terapiji rituksimabom u poređenju sa kontrolnom grupom: hematotoksičnost, neutropenijske infekcije, infekcije urinarnog trakta, senzorni poremećaji, pireksija.

Znaci i simptomi koji ukazuju na pojavu reakcije povezane sa primenom infuzije zabeleženi su u više od 50% pacijenata u kliničkim studijama, i uglavnom su se pojavljivali tokom prve infuzije i to obično u prvom satu ili prva dva sata. Ovi simptomi su uglavnom uključivali povišenu telesnu temperaturu, jezu i ukočenost. U ostale simptome spadaju: naleti crvenila, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučnina, urtikarija/osip, umor, glavobolja, iritacija grla, rinitis, svrab, bol, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispnea, dispepsija, astenija i karakteristike sindroma lize tumora. Ozbiljne reakcije na infuziju (kao što su bronhospazam, hipotenzija) javile su se u do 12% slučajeva. Reakcije koje su još bile prijavljene u nekim slučajevima su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Egzacerbacije ranijih kardioloških bolesti kao što su angina pektoris ili kongestivna srčana insuficijencija ili ozbiljni kardiološki događaji (srčana insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija), edem pluća, insuficijencija više organa, sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina, bubrežna insuficijencija i respiratorna insuficijencija, prijavljene su sa manjom ili nepoznatom učestalošću. Incidenca simptoma vezanih za primenu infuzije značajno se smanjuje sa primenom narednih infuzija i iznosi <1 % pacijenata pri primeni osmog ciklusa terapije koja sadrži rituksimab.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

Rituksimab je indukovao depleciju B ćelija kod 70% - 80% pacijenata, ali je ovo bilo praćeno smanjenim vrednostima imunoglobulina u serumu samo kod manjeg broja pacijenata.

Lokalizovana infekcija kandidom, kao i Herpes zoster prijavljeni su sa većom incidencom u grupi pacijenata na terapiji sa rituksimabom u randomizovanim studijama. Ozbiljne infekcije prijavljene su kod oko 4% pacijenata lečenih rituksimab monoterapijom. Veća učestalost svih infekcija, uključujući i infekcije stepena 3 i 4, zabeležene su sa rituksimabom u terapiji održavanja do dve godine, u poređenju sa kontrolnom grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti u smislu infekcija tokom dvogodišnjeg perioda terapije. Štaviše, druge ozbiljne virusne infekcije, bilo nove, reaktivirane ili pogoršane, od kojih su neke

bile sa smrtnim ishodom, prijavljene su tokom terapije rituksimabom. Većina pacijenata dobijala je rituksimab sa hemioterapijom ili kao deo terapije pri transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija. Primeri ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije uzrokovane herpes virusima (Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus i Herpes Simplex Virus), JC virusom (progresivena multifokalna leukoencefalopatija (PML)), enterovirusom (meningoencefalitis) i hepatitis C virusom (videti odeljak 4.4). U kliničkim studijama su bili prijavljeni i slučajevi fatalne PML koja se javila nakon progresije bolesti i ponavljanja ciklusa lečenja. Prijavljeni su i slučajevi reaktivacije hepatitisa B, od kojih je većina bila pri primeni rituksimaba u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom. Kod pacijenata sa relaps/refraktarnom HLL, incidenca hepatitis B infekcije gradusa 3 i 4 (reaktivacija i primarna infekcija) prijavljena je kod 2 % pacijenata na terapijskom režimu R-FC u odnosu na 0 % na FC režim. Progresija Kapoši sarkoma zabeležena je kod pacijenata koji su dobijali rituksimab, a već su imali Kapoši sarkom. Ovi slučajevi javili su se pri primeni leka u neodobrenim indikacijama i većina pacijenata bila je HIV pozitivna.

Hematološke neželjene reakcije

U kliničkim studijama sa primenom rituksimab monoterapije tokom 4 nedelje, hematološki poremećaji javili su se kod manjeg broja pacijenata i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška (stepen 3 ili 4) neutropenija zabeležena je kod 4,2% pacijenata, anemija kod 1,1% pacijenata, a trombocitopenija kod 1,7% pacijenata. Tokom terapije održavanja sa rituksimabom tokom 2 godine, leukopenija (5% u odnosu na 2%, stepena 3/4) i neutropenija (10% u odnosu na 4%, stepena 3/4) prijavljene su sa većom incidencom u odnosu na kontrolnu grupu. Incidenca trombocitopenije bila je mala (<1 %, stepena 3/4) i nije se razlikovala između terapijskih grupa. U toku lečenja u studijama sa rituksimabom u kombinaciji sa hemioterapijom, leukopenija stepena 3/4 (R-CHOP 88% u odnosu na CHOP 79%, R-FC 23% u odnosu na FC 12%), neutropenija (R-CVP 24% u odnosu na CVP 14%; R-CHOP 97% u odnosu na CHOP 88%, RFC 30% u odnosu na FC 19% kod prethodno nelečenih pacijenata sa HLL) i pancitopenija (R-FC 3% u odnosu na FC 1% kod prethodno nelečenih pacijenata sa HLL) prijavljene su obično sa većom učestalošću nego pri primeni samo hemioterapije. Ipak, veća incidenca neutropenije kod pacijenata lečenih rituksimabom i hemioterapijom nije bila povezana sa većom incidencom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima lečenim samo hemioterapijom. U studijama kod prethodno nelečenih pacijenata i pacijenata sa relaps/refraktornom HLL ustanovljeno je da je u do 25% pacijenata lečenih sa R-FC neutropenija bila produženog trajanja (definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 10⁹/l između 24 do 42 dana nakon poslednje doze) ili se javljala sa odloženim početkom (definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 10⁹/l koji se javljao nakon 42 dana od poslednje doze kod pacijenata bez prethodne neutropenije produženog trajanja ili kod pacijenata koji su se oporavljali pre 42 dana), nakon terapije rituksimabom u kombinaciji sa FC. Nije bilo prijavljenih razlika za incidencu anemije. Prijavljeno je i nekoliko slučajeva odložene neutropenije koji su se javljali više od četiri nedelje nakon primene poslednje infuzije rituksimaba. U studiji prve linije kod HLL, pacijenti sa Binet-ovim stadijumom C ispoljili su više neželjenih efekata u grupi koja je bila lečena R-FC terapijom u poređenju sa grupom na FC terapiji (R-FC 83% u odnosu na FC 71%). U studiji sa relaps/refraktarnom HLL, trombocitopenija gradusa 3/4 prijavljena je kod 11 % pacijenata u R-FC grupi u poređenju sa 9 % pacijenata u FC grupi.

U studijama sa rituksimabom kod pacijenata sa Waldenstrom-ovom makroglobulinemijom, primećeno je prolazno povećanje vrednosti IgM-a u serumu nakon započinjanja terapije, koje može biti povezano sa hiperviskozitetom i sličnim simptomima. Prolazno povećanje IgM-a obično se vraćalo bar na početnu vrednost u toku 4 meseca.

Kardiovaskularne neželjene reakcije

Kardiovaskularne neželjene reakcije tokom kliničkih studija sa rituksimab monoterapijom zabeleženi su kod 18,8% pacijenata, pri čemu su najčešće prijavljeni bili hipotenzija i hipertenzija. Tokom primene infuzije, prijavljeni su slučajevi aritmije stepena 3 ili 4 (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) i angine pektoris. Tokom terapije održavanja incidenca kardioloških poremećaja stepena 3/4 bila je slična između pacijenata lečenih rituksimabom i kontrolne grupe. Kardiološki događaji prijavljeni su kao ozbiljni neželjeni događaji (uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt miokarda, insuficijenciju leve

komore, ishemiju miokarda) kod 3% pacijenata lečenih rituksimabom i <1% u kontrolnoj grupi. U studijama koje su procenjivale lečenje rituksimabom u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca stepena 3 i 4 kardijalnih aritmija, predominantno supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i atrijalni flater/fibrilacija, bila je veća u R-CHOP grupi (14 pacijenata, 6,9 %) u poređenju sa CHOP grupom (3 pacijenta, 1,5 %). Sve ove aritmije javljale su se ili pri primeni infuzije rituksimaba ili su bile povezane sa stanjima predispozicija kao što su povišena telesna temperatura, infekcija, akutni infarkt miokarda ili postojeće respiratorne i kardiovaskularne bolesti. Nije primećena razlika između R-CHOP i CHOP grupe u incidenci ostalih kardioloških događaja stepena 3 i 4, uključujući srčanu insuficijenciju, bolesti miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti. U HLL, ukupna incidenca kardioloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je mala, kako u studiji prve terapijske linije (4% R-FC, 3% FC), tako i u studiji sa relaps/refraktarnim HLL (4 % R-FC, 4 % FC).

Respiratorni poremećaji

Prijavljeni su slučajevi intersticijalne bolesti pluća, neki sa fatalnim posledicama.

Neurološki poremećaji

Tokom perioda lečenja, (period uvodnog lečenja koje se sastojalo od primene R-CHOP tokom najviše osam ciklusa) četiri pacijenta (2%) lečena, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, imala su tromboembolijske cerebrovaskularne događaje tokom prvog terapijskog ciklusa. Nije bilo razlike među terapijskim grupama u incidenci ostalih tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, tri pacijenta (1.5%) imala su cerebrovaskularne događaje u CHOP grupi, i kod svih su se javili tokom perioda praćenja. U HLL, ukupna incidenca neuroloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je mala, kako u studiji prve terapijske linije (4% R-FC, 4% FC), tako i u studiji sa relaps/refraktarnim HLL (3 % R-FC, 3 % FC).

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (eng. posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES)/ sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (eng. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome- RPLS). Znaci i simptomi su uključivali smetnje u vidu, glavobolju, napade i promenjen mentalni status sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. Kod prijavljenih slučajeva su prepoznati faktori rizika za PRES/RPLS, koji uključuju i osnovnu bolest pacijenata, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalne perforacije koje su u nekim slučajevima dovele do smrti zabeležene su kod pacijenata koji su dobijali rituksimab u terapiji non-Hodgkin-ovog limfoma. U većini ovih slučajeva, rituksimab je primenjivan sa hemioterapijom.

Vrednost IgG

U kliničkim studijama koje su procenjivale terapiju održavanja rituksimabom kod pacijenata sa relaps/refraktarnim folikularnim limfomom, medijana vrednosti IgG-a bila je ispod donje granice normale (engl. lower limit of normal, LLN) (< 7 g/l), nakon indukcione terapije i u kontrolnoj i u grupi koja je primala rituksimab. U kontrolnoj grupi, medijana vrednosti IgG postepeno se povećavala do iznad LLN, a u grupi koja je primala rituksimab ostao je konstantan. Udeo pacijenata sa vrednošću IgG ispod LLN bio je oko 60% u rituksimab grupi tokom dve godine terapije, dok se u kontrolnoj grupi smanjio (36 % nakon 2 godine).

Zabeležen je mali broj spontanih i u literaturi opisanih slučajeva, hipogamaglobulinemije, kod pedijatrijskih pacijenata lečenih rituksimabom, od kojih su neki bili teški i zahtevali su dugotrajnu supstitucionu terapiju imunoglobulinom. Posledice dugotrajne B ćelijske deplecije kod pedijatrijske populacije su nepoznate.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stevens-Johnson-ov sindrom, od kojih neki sa smrtnim ishodom.

Subpopulacije pacijenata - monoterapija rituksimabom

Pacijenti starijeg životnog doba (≥65 godina):

Incidenca svih neželjenih reakcija svih stepena kao i stepena 3/4 bila je slična kod starijih i mlađih pacijenata (<65 godina).

Voluminozna tumorska masa

Postojala je veća incidenca neželjenih reakcija stepena 3/4 kod pacijenata sa voluminoznom tumorskom masom nego kod pacijenata koji nisu imali voluminoznu tumorsku masu (25,6 % u odnosu na 15,.4 %). Incidenca neželjenih reakcija na lek svih stepena bila je slična u ove dve grupe.

Ponovna terapija

Procenat pacijenata koji prijavljuju neželjene reakcije pri ponovnoj terapiji rituksimabom bio je sličan procentu pacijenata koji prijavljuju neželjene reakcije po inicijalnom izlaganju (bilo kog stepena i neželjena reakcija stepena 3/4).

Subpopulacije pacijenata – rituksimab kombinovana terapija

Pacijenti starijeg životnog doba (≥ 65 godina):

Incidenca neželjenih događaja gradusa 3/4 krvi i limfnog sistema bila je veća kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima (<65 godina), sa prethodno nelečenom ili relapsnom/refraktarnom HLL.

Iskustvo sa DLBCL/BL/BAL/BLL kod pedijatrijskih pacijenata

Sažetak bezbednosnog profila

Multicentrična, otvorena randomizovana studija hemioterapije kod Malin B limfoma (LMB) sa ili bez rituksimaba je sprovedena kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta ≥ 6 meseci do < 18 godina) sa prethodno nelečenim uznapredovalim stadijumom CD20 pozitivnim DLBCL/BL/BAL/BLL.

Ukupno 309 pedijatrijskih pacijenata je primilo rituksimab i uključeno je u populacionu analizu bezbednosti. Pedijatrijski pacijenti su randomizovani u grupu koja je primala hemioterapiju Malin B limfoma i rituksimab i grupu koja je primala samo rituksimab koji je primenjivan u dozi od 375 mg/m² telesne površine i primili su ukupno šest intravenskih infuzija rituksimaba (dve tokom svake od dva ciklusa indukcije i jednu tokom svakog od dva ciklusa konsolidacije LMB šeme).

Bezbednosni profil rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od ≥ 6 meseci do < 18 godina) sa prethodno nelečenim uznapredovalim stadijumom CD20 pozitivnog DLBCL/BL/BAL/BLL je generalno bio konzistentan po tipu, prirodi i ozbiljnosti sa poznatim bezbednosnim profilom kod odraslih pacijenata sa NHL i CLL. Dodavanje rituksimaba hemioterapiji je dovelo do povećanog rizika od pojave nekih događaja uključujući pojavu infekcije (uključujući sepsu) u poređenju sa primenom samo hemioterapije.

Iskustvo sa primenom kod reumatoidnog artritisa

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupan bezbednosni profil rituksimaba u terapiji reumatoidnog artritisa zasnovan je na podacima o pacijenatima iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja.

Bezbednosni profil rituksimaba kod pacijenata sa srednje teškim ili teškim reumatoidnim artritisom (RA) je sumiran u odeljku u nastavku. U kliničkim studijama više od 3100 pacijenata je primilo bar jedan ciklus terapije i bili su praćeni tokom 6 meseci do preko 5 godina. Skoro 2400 pacijenata je primilo dva ili više ciklusa terapije sa preko 1000 pacijenata koji su primili 5 ili više ciklusa terapije. Bezbednosne informacije koje su prikupljene tokom postmarketinškog praćenja odražavaju očekivani profil neželjenih reakcija koji je primećen i u kliničkim studijama za rituksimab (videti odeljak 4.4.).

Pacijenti su primali 2 x 1000 mg rituksimaba odvojeno u intervalima od dve nedelje. Uz to je davan metotreksat (10-25 mg nedeljno). Infuzije rituksimaba davane su posle intravenske infuzije u dozi od 100 mg metilprednizolona. Pacijenti su dobijali i terapiju oralnim prednizonom tokom 15 dana.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su prikazane u Tabeli 4. Učestalost je definisana kao veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do < 1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznate (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjeni događaji prikazani su po redosledu opadajuće ozbiljnosti.

Najčešće neželjene reakcije za koje se smatra da su posledica primanja rituksimaba su bile reakcije povezane sa primenom infuzije. Ukupna incidenca pojave reakcija povezanih sa primenom infuzije u kliničkim studijama je bila 23% nakon primene prve infuzije i smanjivala se sa svakom sledećom infuzijom. Ozbiljne IRR su se javljale povremeno (0.5% pacijenata) i uglavnom su primećene tokom prvog ciklusa lečenja. Pored neželjenih reakcija viđenih u kliničkim studijama za reumatoidni artritis sa rituksimabom, prijavljeni su i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) (videti odeljak 4.4) i reakcije slične serumskoj bolesti tokom postmarketinškog praćenja.

Tabela 4. Prikaz neželjenih reakcija na lek koje su se javljale kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su dobijali rituksimab u kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog praćenja

¹ Videti odeljak Infekcije u nastavku.

2 Primećeno tokom postmarketinškog praćenja leka.

3 Kategorija učestalosti ustanovljena je iz laboratorijskih vrednosti koje su prikupljene tokom kliničkih studija, kao deo rutinskog praćenja.

4 Kategorija učestalosti ustanovljena je prikupljanjem post-marketinških podataka.

5 Reakcije koje se javljaju tokom ili u roku od 24 sata od infuzije. Videti takođe deo Reakcije povezane sa primenom infuzije.

Reakcije povezane sa primenom infuzije mogu nastati kao rezultat preosetljivosti i/ili usled mehanizma dejstva.

6 Uključuje podatke koji su prikupljeni tokom rutinskog praćenja laboratorijskih vrednosti.

7 Uključuje reakcije sa smrtnim ishodom.

Višestruki ciklusi lečenja

Ponavljani ciklusi terapije prate isti profil neželjenih događaja kao onaj koji se beleži posle prvog izlaganja. Stopa javljanja svih neželjenih reakcija nakon prvog izlaganja rituksimabu je bila najviša tokom prvih šest meseci, a potom se smanjivala. Ovo se najviše pripisuje reakcijama povezanim sa primenom infuzije (najčešće tokom prvog ciklusa lečenja), egzacerbaciji reumatoidnog artritisa i infekcijama i svi ovi događaji se češće javljaju u prvih šest meseci lečenja.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije povezane sa primenom infuzije

Najčešće neželjene reakcije koje su se javljale nakon primene rituksimaba u kliničkim studijama su bile reakcije povezane sa primenom infuzije (infusion related reactions – IRR) (videti Tabelu 4). Od 3189 pacijenata lečenih rituksimabom, 1135 (36%) je imalo najmanje jednu IRR, a 733/3189 (23%) pacijenata je imalo IRR nakon prve infuzije prvog izlaganja rituksimabu. Incidenca IRR se smanjuje nakon svake sledeće infuzije. U kliničkim studijama je manje od 1% (17/3189) pacijenata imalo ozbiljne IRR. Nije bilo IRR CTC gradusa 4 i nije bilo smrtnih slučajeva kao posledice IRR u kliničkim studijama. Udeo događaja CTC gradusa 3 i pojave IRR koje su dovele do prekida terapije se smanjivao sa svakim narednim ciklusom lečenja, i bio je redak nakon trećeg ciklusa lečenja, nadalje. Premedikacija intravenskim glukokortikoidima značajno je smanjila incidencu i ozbiljnost IRR (videti odeljke 4.2 i 4.4). Tokom postmarketinškog praćenja leka prijavljene su teške reakcije povezane sa primenom infuzije sa smrtnim ishodom.

U ispitivanju osmišljenom da oceni bezbednost primene brže infuzije rituksimaba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, pacijenti sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji nisu imali ozbiljnu reakciju povezanu sa primenom infuzije u toku ili u okviru 24 sata od prve ispitivane infuzije smeli su da prime intravensku infuziju rituksimaba u trajanju od 2 sata. U ispitivanje nisu mogli biti uključeni pacijenti koji su u anamnezi imali ozbiljnu reakciju na infuziju nekog biološkog leka za reumatoidni artritis. Incidenca, vrste i težina reakcija povezanih sa primenom infuzije bile su u skladu sa onima opaženim u ranijim ispitivanjima. Nisu opažene ozbiljne reakcije povezane sa primenom infuzije.

Infekcije

Opšta stopa infekcija prijavljenih tokom kliničkih studija, iznosila je približno 94 na 100 pacijent-godina kod pacijenata koji su primali rituksimab. Ove infekcije su uglavnom bile blage do umerene i obično su predstavljale infekcije gornjih delova disajnih puteva i urinarnog trakta. Incidenca ozbiljnih i infekcija koje su zahtevale i.v. primenu antibiotika, iznosila je približno 4 na 100 pacijent-godina. Stopa ozbiljnih infekcija nije pokazala nikakvo značajno povećanje sa primenom ponovljenih ciklusa lečenja. Tokom kliničkih studija prijavljene su infekcije donjeg dela respiratornog trakta (uključujući pneumoniju) sa sličnom incidencom javljanja u grupi pacijenata koja je primala rituksimab kao u kontrolnoj grupi.

U postmarketinškom praćenju leka, prijavljene su ozbiljne virusne infekcije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su lečeni rituksimabom.

Slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije sa smrtnim ishodom prijavljeni su nakon primene rituksimaba za lečenje autoimunskih bolesti. Ovde spadaju reumatoidni artritis i autoimune bolesti koje nisu registrovane kao indikacija, uključujući sistemski eritemski lupus (SLE) i vaskulitis.

Kod pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom koji su primali rituksimab u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B (videti non-Hodgkin-ov limfom).

Reaktivacija hepatitis B infekcije je veoma retko bila zapažena i kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa koji su primali rituksimab (videti odeljak 4.4).

Kardiovaskularni događaji

Ozbiljni kardivaskularni događaji su zabeleženi u stopi od 1,3 na 100 pacijent-godina, u grupi pacijenata koji su primali rituksimab, u poređenju sa 1,3 na 100 pacijent-godina u grupi pacijenata na placebu. Udeo pacijenata koji su imali kardiovaskularne događaje (sve ili samo ozbiljne) nije se povećavao nakon više ciklusa lečenja.

Neurološki događaji

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Znakovi i simptomi obuhvatali su poremećaje vida, glavobolju, epileptične napade i promenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Neutropenija

Tokom terapije rituksimabom primećena je pojava neutropenije, u većini slučajeva prolaznog karaktera i blagog do umerenog intenziteta. Neutropenija se može javiti nekoliko meseci od primene rituksimaba (videti odeljak 4.4.).

U placebo kontrolisanim periodima kliničkih studija, 0,94% (13/1382) pacijenata lečenih rituksimabom i 0,27% (2/731) pacijenata koji su primali placebo razvila se teška neutropenija.

Neutropenijski događaji, uključujući teške slučajeve neutropenije sa odloženim početkom i perzistentnu neutropeniju, su prijavljivani retko u postmarketinškom periodu, a neki su povezani sa

infekcijama sa smrtnim ishodom.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stevens-Johnson-ov sindrom, od kojih neki sa smrtnim ishodom.

Laboratorijski poremećaji

Hipogamaglobulinemija (IgG ili IgM ispod donje granice normalnih vrednosti) primećena je kod pacijenata sa RA koji su lečeni rituksimabom. Nije bilo povećanja stope svih infekcija ili ozbiljnih infekcija nakon pojave smanjenih vrednosti IgG-a ili IgM-a (videti odeljak 4.4).

Zabeležen je mali broj spontanih i u literaturi opisanih slučajeva, hipogamaglobulinemije, kod pedijatrijskih pacijenata lečenih rituksimabom, od kojih su neki bili teški i zahtevali su dugotrajnu supstitucionu terapiju imunoglobulinom. Posledice dugotrajne B ćelijske deplecije kod pedijatrijske populacije su nepoznate.

Sažetak bezbednosnog profila (granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis)

Indukcija remisije kod odraslih (GPA/MPA Studija 1)

U kliničkoj studiji za granulomatozu sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom (GPA/MPA Studija 1), 99 odraslih pacijenata lečeno je rituksimabom (375 mg/m², jednom nedeljno tokom 4 nedelje) i glukokortikoidima (videti odeljak 5.1).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na lek koje su navedene u Tabeli 5 su sve neželjene reakcije koje su se javile sa učestalošću ≥ 5% kod grupe koja je primala rituksimab i sa većom učestalošću nego u grupi koja je primala komparator.

Tabela 5. Neželjene reakcije koje su se javljale tokom 6 meseci kod ≥ 5% odraslih pacijenata koji su primali rituksimab u GPA/MPA Studiji 1, i sa većom učestalošću nego u grupi koja je primala komparator, ili tokom praćenja nakon stavljanja leka u promet

1Primećeno tokom postmarketinškog praćenja leka.

² Videti takođe odeljak Infekcije u nastavku.

Terapija održavanja kod odraslih (GPA/MPA Studija 2)

U GPA/MPA Studiji 2, ukupno 57 odraslih pacijenata sa teškom aktivnom GPA i MPA u remisiji su lečeni rituksimabom za održavanje remisije (videti odeljak 5.1).

Tabela 6. Neželjene reakcije koje su se javljale kod ≥ 5% odraslih pacijenata koji su primali rituksimab u GPA/MPA Studiji 2 i sa većom učestalošću nego u grupi koja je primala komparator ili tokom postmarketinškog praćenja leka

1Primećeno tokom postmarketinškog praćenja leka.

²Videti takođe odeljak Infekcije u nastavku.

3Detalji u vezi sa reakcijama povezanim sa primenom infuzije su dati u opisu odabranih neželjenih reakcija.

Ukupan bezbednosni profil bio je u skladu sa dobro utvrđenim bezbednosnim profilom za rituksimab kod odobrenih autoimunskih indikacije, uključujući GPA i MPA. Sveukupno, 4% pacijenata u grupi koja je primala rituksimab je doživela neželjene događaje koji su doveli do prekida terapije. Većina neželjenih događaja u ovoj grupi koja je primala rituksimab bilo je blagog ili umerenog intenziteta. Nijedan pacijent u grupi koja je primala rituksimab nije imao neželjene događaje sa smrtnim ishodom.

Najčešći prijavljeni događaji koji se smatraju neželjenim reakcijama su reakcije povezane sa primenom infuzije i infekcije.

Dugotrajno praćenje (GPA/MPA Studija 3)

U dugotrajnoj opservacionoj studiji bezbednosti, 97 pacijenata sa GPA i MPA je primalo terapiju rituksimabom (srednja vrednost od 8 infuzija [opseg 1-28]) do 4 godine, prema standardu prakse i odluci njihovog lekara. Ukupni bezbednosni profil bio je u skladu sa dobro utvrđenim bezbednosnim profilom rituksimaba kod RA, GPA i MPA, i nisu prijavljene nove neželjene reakcije na lek.

Pedijatrijska populacija

Otvorena studija sa jednom grupom ispitanika sprovedena je kod 25 pedijatrijskih pacijenata sa teškim, aktivnim GPA ili MPA. Ukupan period studije sastojao se od 6-mesečne faze indukcije remisije sa najmanje 18 meseci praćenja, do ukupno 4,5 godine. Tokom faze praćenja, rituksimab je davan prema nahođenju istraživača (17 od 25 pacijenata je dobilo dodatnu terapiju rituksimabom). Dozvoljena je istovremena terapija sa drugom imunosupresivnom terapijom (videti odeljak 5.1).

Neželjenim reakcijama su smatrani neželjeni događaji koji su se javili sa incidencom od ≥ 10%. Ovo je uključivalo: infekcije (17 pacijenata [68%] u fazi indukcije remisije; 23 pacijenta [92%] u toku celog perioda trajanja studije), IRR (15 pacijenata [60%] u fazi indukcije remisije; 17 pacijenata [68%] u toku

celog perioda trajanja studije period ispitivanja) i mučnina (4 pacijenta [16%] u fazi indukcije remisije; 5 pacijenata [20%] tokom ukupnog perioda trajanja studije).

Tokom celokupnog perioda trajanja studije, bezbednosni profil rituksimaba bio je u skladu sa onim prijavljenim tokom faze indukcije remisije.

Bezbednosni profil rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA ili MPA bio je konzistentan po tipu, prirodi i ozbiljnost sa poznatim bezbednosnim profilom kod odraslih pacijenata sa odobrenim autoimunskim indikacijama, uključujući GPA ili MPA kod odraslih.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije povezane sa primenom infuzije

U GPA/MPA Studiji 1 (studija indukcije remisije kod odraslih), reakcije povezane sa primenom infuzije definisane su kao bilo koja neželjena reakcija koja se javi u roku od 24 sata nakon primene infuzije, a istraživač smatra da je povezana sa primenom infuzije. Devedeset devet pacijenata je lečeno rituksimabom i kod njih 12 (12%) se javila bar jedna reakcija povezana sa primenom infuzije. Sve ove reakcije su bile CTC gradusa 1 ili 2. Najčešće su se javljali sindrom oslobađanja citokina, naleti crvenila, iritacija grla i tremor. Rituksimab je davan u kombinaciji sa intravenskim glukokortikoidima koji mogu da smanje incidencu i težinu ovih reakcija.

U kliničkom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA ili MPA, prijavljeni IRR su uglavnom primećeni sa prvom infuzijom (8 pacijenata (32%)), a zatim se vremenom smanjivao procenat sa povećanjem broja primenjenih infuzija rituksimaba (20% sa drugom infuzijom, 12% sa trećom infuzijom i 8% sa četvrtom infuzijom).

Najčešći simptomi IRR prijavljeni tokom faze indukcije remisije su: glavobolja, osip, rinoreja i pireksija (8%, za svaki simptom). Uočeni simptomi IRR-a bili su slični onima koji su poznati kod odraslih pacijenata sa GPA ili MPA lečenim rituksimabom. Većina IRR-a bila je stepena 1 i stepena 2, pojavile su se dve IRR stepena 3 koje nisu bile ozbiljne, a IRR stepena 4 ili 5 nisu prijavljene. Jedna ozbiljna IRR stepena 2 (generalizovani edem koji se povukao nakon lečenja) je prijavljena kod jednog pacijenta (videti odeljak 4.4).

Infekcije

U GPA/MPA Studiji 1, ukupna stopa infekcija iznosila je 237 na 100 pacijent-godina (95% CI 197 – 285), na primarnom preseku nakon 6 meseci. Infekcije su uglavnom bile blage do umerene i uključivale su uglavnom infekcije gornjeg dela respiratornog trakta, herpes zoster i infekcije urinarnog trakta. Stopa teških infekcija je iznosila 25 na 100 pacijent-godina. Najčešće prijavljena ozbiljna infekcija u grupi pacijenata koja je primala rituksimab bila je pneumonija, sa stopom od 4%.

U GPA/MPA Studiji 2, 30/57 (53%) pacijenata u grupi koja je primala rituksimab razvilo je infekcije. Učestalost infekcija svih stepena bila je slična između grupa. Infekcije su bile pretežno blage do umerene. Najčešće infekcije u grupi koja je primala rituksimab uključivale su infekcije gornjeg dela respiratornog trakta, gastroenteritis, infekcije urinarnog trakta i herpes zoster. Incidenca ozbiljnih infekcija je bila slična u obe grupe (približno 12%). Najčešće prijavljivane ozbiljna infekcija u grupi koja je primala rituksimab bila je blagi ili umereni bronhitis.

U kliničkom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata sa teškim, aktivnim GPA i MPA, 91% prijavljenih infekcija nisu bile ozbiljne, a 90% je bilo blago do umereno.

Najčešće infekcije u toku celokupnog perioda studije bile su: infekcije gornjih delova respiratornog trakta (48%), grip (24%), konjunktivitis (20%), nazofaringitis (20%), infekcije donjeg dela respiratornog trakta

(16%), sinusitis (16%), virusne infekcije gornjih delova respiratornog trakta (16%), infekcija uha (12%), gastroenteritis (12%), faringitis (12%), infekcija urinarnog trakta (12%). Ozbiljne infekcije prijavljene su kod 7 pacijenata (28%), i uključuju: grip (2 pacijenta [8%]) i infekcije donjih delova respiratornog trakta (2 pacijenta [8%]) kao najčešće prijavljenih događaja.

Tokom postmarketinškog praćenja leka, prijavljene su ozbiljne virusne infekcije kod pacijenata sa GPA/MPA lečenih rituksimabom.

Maligniteti

U GPA/MPA Studiji 1, incidenca maligniteta kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih rituksimabom u kliničkoj studiji iznosila je 2 na 100 pacijent-godina prilikom zatvaranja studije (kada je period praćenja istekao za poslednjeg pacijenta). Na osnovu standardizovanog odnosa incidence, incidenca maligniteta je slična onoj koja je ranije prijavljivana kod pacijenata obolelih od ANCA povezanih vaskulitisa.

U kliničkim studijama kod pedijatrijskih pacijenata, nisu prijavljeni maligniteti u periodu praćenja od 54 meseca.

Poremećaji kardiovaskularnog sistema

U GPA/MPA Studiji 1, kardiološki neželjeni događaji javljali su se sa učestalošću od približno 273 na 100 pacijent-godina (95% CI 149-470), na primarnom preseku nakon 6 meseci. Stopa ozbiljih neželjenih događaja je iznosila 2,1 na 100 pacijent-godina (95% CI 3 -15). Najčešće prijavljeni neželjeni događaji su bili tahikardija (4%) i atrijalna fibrilacija (3%) (videti odeljak 4.4.).

Neurološki događaji

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) u autoimunskim stanjima. Znakovi i simptomi obuhvatali su poremećaje vida, glavobolju, epileptične napade i promenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Reaktivacija hepatitisa B

Mali broj slučajeva reaktivacije hepatitisa B, od kojih neki sa smrtnim ishodom, prijavljen je kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih rituksimabom u postmarketinškom praćenju.

Hipogamaglobulinemija

Hipogamaglobulinemija (IgA, IgG ili IgM ispod donje granice normale) prijavljivana je kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih rituksimabom.

U GPA/MPA Studiji 1, nakon 6 meseci, u grupi pacijenata lečenih rituksimabom 27%, 58% i 51% pacijenata koji su imali normalne vrednosti imunoglobulina na početku, imali su smanjene vrednosti IgA, IgG i IgM, u poređenju sa 25%, 50% i 46% u grupi sa ciklofosfamidom. Nije bilo povećanja stope ukupnih infekcija ili ozbiljnih infekcija kod pacijenata sa smanjenim vrednostima IgA, IgG i IgM.

U GPA/MPA Studiji 2, tokom ispitivanja nisu primećene nikakve klinički značajne razlike između dve terapijske grupe ili smanjenje vrednosti ukupnog imunoglobulina, IgG, IgM ili IgA.

U kliničkom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata, tokom celokupnog trajanja studije, kod 3/25 (12%) pacijenata je prijavljena hipogamaglobulinemija, 18 pacijenata (72%) je imalo produženo smanjenje vrednosti IgG (definisano kao vrednosti IgG ispod donje granice normalne vrednosti najmanje 4 meseca) (od kojih je 15 pacijenata takođe imalo produženo smanjenje vrednosti IgM). Tri pacijenta su primala intravensku terapiju imunoglobulinima (IV-IG). Na osnovu ograničenih podataka, ne mogu se doneti čvrsti zaključci o tome da li je produžen period smanjenih vrednosti IgG i IgM doveo do povećanja rizika od ozbiljnih infekcija kod ovih pacijenata. Posledice dugotrajnog nedostatka B ćelija kod pedijatrijskih pacijenata nisu poznate

Neutropenija

U GPA/MPA Studiji 1, 24% pacijenata u grupi koja je primala rituksimab (jedan ciklus) i 23% pacijenata u grupi koja je primala ciklofosfamid, razvili su neutropeniju gradusa 3 ili više prema CTC kriterijumima. Neutropenija nije bila povezana sa primetnim povećanjem teških infekcija kod pacijenata lečenih rituksimabom.

U GPA/MPA Studiji 2, pojava neutropenije bilo kog stepena je bila 0% kod pacijenata lečenih rituksimabom u poređenju sa 5% kod pacijenata lečenih azatioprinom.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko prijavljivani su i toksična epidermalana nekroliza (Lyell-ov sidnrom) i Stevens-Johnson-ov sindrom, od kojih neki slučajevi sa smrtnim ishodom.

Iskustvo u lečenju pemfigus vulgaris-a

Sažetak bezbednosnog profila iz PV Studije 1 (Studija ML22196) i PV Studije 2 (Studija WA29330)

Bezbednosni profil rituksimaba u kombinaciji sa kratkotrajnim, niskim dozama glukokortikoida u lečenju pacijenata sa pemfigus vulgaris-om proučavan je u trećoj fazi randomizovane, kontrolisane, multicentrične, otvorene studije kod pacijenata sa pemfigus vulgaris-om koja je uključivala 38 pacijenata sa pemfigus vulgaris-om (PV) randomizovanih u grupu koja je primala rituksimab (PV Studija 1). Pacijenti u grupu koja je primala rituksimab primili su početnu intravensku dozu od 1000 mg prvog dana studije i drugu intravensku dozu od 1000 mg petnaestog dana studije. Doze održavanja od 500 mg intravenski davane su u 12. i 18. mesecu. Pacijenti su mogli da prime 1000 mg intravenski u periodu relapsa bolesti (videti odeljak 5.1).

U PV Studiji 2, randomizovanoj, dvostruko slepoj, ,,double-dummyˮ, sa aktivnim komparatorom, multicentričnoj koja procenjuje efikasnost i bezbednost rituksimaba u poređenju sa mikofenolat mofetilom (MMF) kod pacijenata sa umerenim do teškim PV koji zahtevaju oralne kortikosteroide, 67 pacijenata sa PV su primali terapiju rituksimabom (početnu dozu od 1000 mg intravenski prvog dana studije i drugu dozu od 1000 mg intravenski 15. dan ponovljeno u 24. i 26. nedelji) do 52 nedelje (videti odeljak 5.1).

Bezbednosni profil rituksimaba kod pacijenata sa PV bio je u skladu sa utvrđenim bezbednosnim profilom kod drugih odobrenih autoimunskih indikacija.

Tabelarna lista neželjenih reakcija za PV Studije 1 i 2

Neželjene reakcije iz PV Studija 1 i 2 su prikazane u Tabeli 7. U PV Studiji 1, neželjene reakcije su definisane kao neželjeni događaji koji su se javili u stopi od ≥ 5% među pacijentima sa PV lečenim rituksimabom, sa ≥ 2% apsolutne razlike u incidenci između grupe lečene rituksimabom i grupe sa standardnom dozom prednizona do 24. meseca. Nijedan pacijent nije isključen iz Studije 1 zbog neželjenih reakcija. U PV Studiji 2, neželjene reakcije su definisane kao neželjeni događaji koji su se

javili kod ≥ 5% pacijenata u grupi koja je primala rituksimab i procenjeni su kao povezani.

Tabela 7: Neželjene reakcije kod pacijenata sa PV lečenih rituksimabom tokom PV Studije 1 (do 24 meseca) i PV Studije 2 (do 52. nedelje), ili tokom postmarketinškog praćenja

Opis odabranih neželjenih reakcija Reakcije povezane sa primenom infuzije

U PV Studiji 1, reakcije povezane sa primenom infuzije bile su česte (58%). Skoro sve reakcije povezane sa infuzijom bile su blage do umerene. Procenat pacijenata koji su imali reakciju povezanu sa primenom infuzije bio je 29% (11 pacijenata) nakon prve infuzije, 40% (15 pacijenata) nakon druge, 13% (5 pacijenata) nakon treće i 10% (4 pacijenta) nakon četvrte infuzije. Nijednom pacijentu nije obustavljeno lečenja zbog reakcija povezanih sa primenom infuzije. Simptomi reakcija povezanih sa primenom infuzije bili su slični po tipu i težini kao kod pacijenata sa RA i GPA/MPA.

U PV Studiji 2, IRR su se javljale prvenstveno pri prvoj infuziji i učestalost IRR se smanjivala sa svakom narednom primenom infuzije: 17,9%, 4,5%, 3% i 3% pacijenata imalo je IRR u prvoj, odnosno drugoj, trećoj, i četvrtoj infuziji. Kod 11/15 pacijenata koji su doživeli najmanje jednu IRR, IRR su bili stepena 1 ili 2. Kod 4/15 pacijenata, prijavljeni su IRR stepena ≥ 3 i doveli su do prekida terapije rituksimabom; tri od četiri pacijenta su doživela ozbiljne (životno ugrožavajuće) IRR. Ozbiljne IRR su se desile pri prvoj (2 pacijenta) ili drugoj (1 pacijent) infuziji i povukle su se nakon primene simptomatske terapije.

Infekcije

U PV Studiji 1, 14 pacijenata (37%) u grupi koja je primala rituksimab imalo je infekcije povezane sa primenom leka u poređenju sa 15 pacijenata (42%) u grupi sa standardnom dozom prednizona. Najčešće infekcije u grupi koja je primala rituksimab bile su infekcije herpes simpleksom i zosterom, bronhitis, infekcija urinarnog trakta, gljivična infekcija i konjunktivitis. Tri pacijenta (8%) u grupi koja je primala rituksimab imalo je ukupno 5 ozbiljnih infekcija (Pneumocistis jirovecii pneumonija, infektivna tromboza, intervertebralni discitis, infekcija pluća, stafilokokna sepsa) i jedan pacijent (3%) u grupi koja je primala standardnu dozu prednizona doživeo je ozbiljnu infekciju (Pneumocistis jirovecii pneumonija).

U PV Studiji 2, kod 42 pacijenta (62,7%) u grupi koja je primala rituksimab se javila infekcija. Najčešće infekcije u grupi lečenoj rituksimabom bile su infekcije gornjih delova disajnih puteva, nazofaringitis, oralna kandidijaza i infekcija urinarnog trakta. Šest pacijenata (9%) u grupi koja je primala rituksimab imalo je ozbiljne infekcije.

U postmarketinškom praćenju leka, prijavljene su ozbiljne virusne infekcije kod pacijenata sa PV koji su uzimali rituksimab.

Odstupanja laboratorijskih nalaza

U PV Studiji 2, u grupi koja je primala rituksimab, veoma često je primećeno prolazno smanjenje broja limfocita, izazvano smanjenjem populacije perifernih T-ćelija, kao i prolazno smanjenje koncentracije fosfor, nakon infuzije. Smatralo se da ih izaziva intravenski metilprednizolon koje je primenjen infuziono kao premedikacija.

U PV Studiji 2, smanjenje vrednosti IgG su često primećene, a smanjenje vrednosti IgM su veoma često primećene; međutim, nije bilo dokaza o povećanom riziku od ozbiljnih infekcija nakon razvoja smanjenih vrednosti IgG ili IgM.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Dostupna su ograničena iskustva iz kliničkih ispitivanja na ljudima sa primenom većih doza intravenskih formulacija rituksimaba od odobrenih. Najveća do sada ispitivana intravenska doza rituksimaba iznosi 5000 mg (2250 mg/m²), a testirana je u sklopu ispitivanja postupnog povećanja doze kod pacijenata sa HLL-om. Nisu primećeni dodatni bezbednosni signali.

Ukoliko dođe do predoziranja treba odmah prekinuti infuziju i pažljivo pratiti pacijenta.

U postmarketinškom praćenju prijavljeno je pet slučajeva predoziranja rituksimabom. U tri slučaja nije bilo prijavljenih neželjenih događaja. Dva neželjena događaja koja su prijavljena su bila simptomi slični gripu, pri dozi od 1,8 g rituksimaba, i respiratorni kolaps sa smrtnim ishodom, pri dozi od 2 g rituksimaba.