Rydapt® 25mg kapsula, meka

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01EX10 Mehanizam dejstva

Midostaurin inhibira više receptorskih tirozin kinaza, uključujući FLT3 i KIT kinazu. Midostaurin inhibira signaliziranje FLT3 receptora i indukuje zastoj ćelijskog ciklusa i apoptozu u leukemijskim ćelijama koje eksprimiraju FLT3 ITD ili TKD mutirane receptore ili prekomerno eksprimiraju FLT3 receptore divljeg tipa. In vitro podaci ukazuju na to da midostaurin inhibira KIT receptore sa mutacijom D816V pri izloženostima koje se postižu kod pacijenata (prosečna postignuta izloženost veća od vrednosti IC⁵⁰). In vitro podaci ukazuju na to da se KIT receptori divljeg tipa inhibiraju u mnogo manjoj meri pri tim koncentracijama (prosečna postignuta izloženost manja od vrednosti IC⁵⁰). Midostaurin interferira sa aberantnim signaliziranjem posredovanim KIT D816V i inhibira proliferaciju mastocita, preživljavanje i oslobađanje histamina.

Uz to, midostaurin inhibira nekoliko drugih receptorskih tirozin kinaza kao što su PDGFR (engl. platelet- derived growth factor receptor - PDGFR, receptor faktora rasta poreklom iz trombocita) ili VEGFR2 (engl. vascular endothelial growth factor receptor 2 – VEGFR2, receptor vaskularnog endotelnog faktora rasta 2), kao i članove grupe serin/treonin kinaza PKC (protein kinaza C). Midostaurin se veže za katalitički domen tih kinaza i inhibira mitogenu signalizaciju odgovarajućih faktora rasta u ćelijama, što dovodi do zaustavljanja rasta.

Midostaurin je u kombinaciji sa hemioterapijskim lekovima (citarabin, doksorubicin, idarubicin i daunorubicin) imao za posledicu sinergističku inhibiciju rasta u AML ćelijskim linijama koje eksprimiraju FLT3-ITD.

Farmakodinamska dejstva

Identifikovana su dva glavna metabolita u mišjim modelima i kod ljudi, tj. CGP62221 i CGP52421. U testovima proliferacije sa ćelijama koje eksprimiraju FLT3-ITD, CGP62221 je pokazao sličnu potentnost u poređenju sa osnovnim lekom, međutim CGP52421 je bio otprilike 10 puta manje potentan.

Elektrofiziologija srca

Posebno ispitivanje QT intervala sprovedeno kod 192 zdrava ispitanika sa dozom midostaurina od 75 mg dva puta na dan nije otkrilo klinički značajno produženje QT intervala midostaurinom i CGP62221, ali ispitivanje nije trajalo dovoljno dugo da bi se procenila dejstva dugodelujućeg metabolita CGP52421 na produženje QTc intervala. Stoga se promena vrednosti QTcF-a od početne vrednosti sa koncentracijama midostaurina i oba metabolita dalje istraživala u ispitivanju faze II kod 116 pacijenata sa ASM, SM-AHN ili MCL. Pri medijani maksimalnih vrednosti C^min, koncentracije dobijene primenom doze od 100 mg dva puta na dan, ni midostaurin, ni CGP62221, ni CGP52421 nisu pokazali potencijal da prouzrokuju klinički značajno produženje vrednosti QTcF-a, budući da su gornje granice predviđene promene pri tim vrednostima koncentracije bile manje od 10 milisekundi (5,8; 2,4, odnosno 4,0 milisekundi, tim redom). Kod populacije sa ASM, SM-AHN i MCL, 25,4% pacijenata imalo je barem jedno merenje EKG-om na kojem je vrednost QTcF bila veća od 450 milisekundi, a kod 4,7% bilo je veće od 480 milisekundi.

Klinička efikasnost i bezbednost

AML

Efikasnost i bezbednost midostaurina u kombinaciji sa standardnom hemioterapijom u poređenju sa placebom u kombinaciji sa standardnom hemioterapijom, te kao monoterapija u fazi održavanja, ispitivane su kod 717 pacijenata (od 18 do 60 godina) u randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju faze III.

Pacijenti sa novodijagnostikovanom AML sa FLT3 mutacijom utvrđenom kliničkim testom bili su randomizovani (1:1) za dobijanje midostaurina u dozi od 50 mg dva puta na dan (n=360) ili placeba (n=357) u kombinaciji sa standardnom indukcijom primenom daunorubicina (60 mg/m² na dan od 1-3. dana) / citarabina (200 mg/m² na dan od 1-7. dana) i konsolidacijom primenom velikih doza citarabina (3 g/m² svakih 12 sati i to 1., 3. i 5. dana), nakon čega sledi kontinuirana terapija midostaurinom ili placebom prema prvobitno određenoj terapiji u trajanju do 12 dodatnih ciklusa (28 dana/ciklus). Iako je ispitivanje uključivalo pacijente sa različitim citogenetskim poremećajima povezanih sa AML, bili su isključeni pacijenti sa akutnom promijelocitnom leukemijom (M3) ili AML povezanom sa terapijom. Pacijenti su bili stratifikovani prema statusu FLT3 mutacije: TKD, ITD sa odnosom alela < 0,7, i ITD sa odnosom alela ≥ 0,7.

Dve terapijske grupe su bile generalno uravnotežene s obzirom na početne demografske karakteristike i karakteristike oboljenja. Medijana starosti pacijenata bila je 47 godina (raspon: 18 do 60 godina), većina pacijenata je imala funkcionalni status po ECOG-u od 0 ili 1 (88,3%) i većina pacijenata je imala de novo AML (95%). Od pacijenata za koje su prijavljeni podaci o rasi, 88,1% bili su bele rase. Većina pacijenata (77,4%) imala je FLT3-ITD mutacije, većina njih (47,6%) sa malim odnosom alela (< 0,7), a 22,6% pacijenata imalo je FLT3-TKD mutacije. Četrdeset i osam posto su bili muškarci u grupi koja je primala midostaurin, a 41% u placebo grupi.

Pacijenti koji su bili podvrgnuti transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija (engl. stem cell transplant, SCT) prestali su da primaju ispitivanu terapiju pre početka režima kondicioniranja za SCT. Ukupna stopa SCT-a bila je 59,4% (214/360) pacijenata u grupi koja je primala midostaurin uz standardnu hemioterapiju u poređenju sa 55,2% (197/357) u grupi koja je primala placebo uz standardnu hemioterapiju. Svi pacijenti su bili praćeni radi utvrđivanja preživljavanja.

Primarni parametar praćenja ishoda ispitivanja bilo je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), mereno od datuma randomizacije do smrti zbog bilo kog uzroka. Primarna analiza sprovedena je nakon najmanjeg praćenja od otprilike 3,5 godine nakon randomizacije poslednjeg pacijenta. Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a sa smanjenjem rizika od smrti za 23% za midostaurin u kombinaciji sa standardnom hemioterapijom u odnosu na placebo u kombinaciji sa standardnom hemioterapijom (videti Tabelu 6 i Sliku 1).

Slika 1 Kaplan-Meier kriva za ukupno preživljavanje, necenzurirana za SCT

Midostaurin (n=360) Medijana: 74,7 meseci

Placebo (n=357) Medijana: 25,6 meseci

HR: 0,774 (95% CI, 0,629-0,953)

P = 0,0078

Verovatnoća ukupnog preživljavanja, %

100

80

60

40

20

0

Glavni sekundarni parametar praćenja ishoda je bilo preživljavanje bez događaja (engl. event-free survival, EFS; događaj EFS se definiše kao neuspeh postizanja potpune remisije (engl. complete remission, CR) u roku od 60 dana od početka terapije prema protokolu, ili relaps, ili smrt zbog bilo kog uzroka). Vrednost EFS je pokazala statistički značajno poboljšanje u grupi koja je primala midostaurin u kombinaciji sa standardnom hemioterapijom u odnosu na placebo u kombinaciji sa standardnom hemioterapijom (HR: 0,78 [95% CI, 0,66 do 0,93] p = 0,0024) te medijana vrednosti EFS-a od 8,2 meseca, odnosno 3,0 meseca; videti

Tabelu 5.

Tabela 5 Efikasnost midostaurina kod AML

Postojao je trend u korist midostaurina za stopu CR do 60. dana za grupu koja je primala midostaurin (58,9% u poređenju sa 53,5%; p = 0,073) koji se nastavio kada se uzmu u obzir sve vrednosti CR tokom indukcije (65,0% u odnosu na 58,0%; p = 0,027). Uz to, kod pacijenata koji su postigli potpunu remisiju tokom indukcije, kumulativna incidenca relapsa u 12. mesecu bila je 26% u grupi koja je primala midostaurin u poređenju sa 41% u placebo grupi.

Analize osetljivosti za OS i EFS, kada su bile cenzurisane u vreme SCT, takođe su podržavale kliničku korist midostaurina u kombinaciji sa standardnom hemioterapijom u odnosu na placebo.

Rezultati za OS prema statusu SCT prikazani su na Slici 2. Za EFS, kada se u obzir uzmu potpune remisije u okviru 60 dana od početka ispitivane terapije, HR je bio 0,602 (95% CI: 0,372; 0,974) za pacijente sa SCT i 0,827 (95% CI: 0,689; 0,993) za pacijente bez SCT, što ide u prilog midostaurinu.

Pacijenti

MIDOSTAURIN – SCT 214

PLACEBO – SCT 197

MIDOSTAURIN – bez SCT 146

PLACEBO – bez SCT 160

Događaj

100

105

71

81

Medijana preživljenja (meseci) 95%

74,7

35,9

31,7

14,7

37,3

22,6

16,9

10,0

CI NP NP NP 36,9

1: MIDOSTAURIN – SCT

2: PLACEBO – SCT

3: MIDOSTAURIN – bez SCT

4: PLACEBO – bez SCT

Cenzurirano

HR (95% CI) – SCT 0,780 (0,593; 1,026)

HR (95% CI) – bez SCT 0,798 (0,580; 1,098)

Ukupno preživljavanje (meseci)

Br. pacijenata još uvek pod rizikom

1 214 207 178 154 137 122 117 112 84 76 50 33

2 197 184 151 118 105 97 93 90 67 58 42 28

3 146 107 91 80 71 67 64 62 49 44 27 17

4 160 100 70 61 58 55 55 51 43 37 29 17

12 1 0

12 1 0

10 0

8 0

Verovatnoća preživljavanja (%

Slika 2 Kaplan-Meier kriva za ukupno preživljavanje prema statusu SCT kod AML

U analizi podgrupa nije bila zapažena vidljiva korist za vrednost OS kod žena, međutim, terapijska korist zapažena je kod žena u pogledu svih mera sekundarnih parametara praćenja efikasnosti (videti Tabelu 6).

Tabela 6 Pregled vrednosti OS, EFS, CR, DFS i CIR prema polu kod AML

Efikasnost i bezbednost kod pacijenata >60-70 godina procenjivane su u ispitivanju kao deo faze II sa jednom grupom koje su pokrenuli istraživači u svrhu ispitivanja primene midostaurina u kombinaciji sa intenzivnom indukcijom i konsolidacijom, uključujući alogeni SCT, kao i u monoterapiji održavanja kod pacijenata sa FLT3-ITD-mutiranom AML. Na osnovu finalne analize, stopa EFS-a nakon 2. godine (primarni parametar praćenja ishoda) bila je 34% (95% CI: 27; 44), a medijana vrednosti OS bila je 22,7 meseci kod pacijenata starijih od 60 godina (128 od 440 pacijenata).

ASM, SM-AHN i MCL

Efikasnost midostaurina kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL, koji se grupno nazivaju uznapredovala sistemska mastocitoza (SM), ocenjena je u dva otvorena multicentrična ispitivanja sa po jednom grupom

(ukupno 142 pacijenata).

Pivotalno ispitivanje bilo je multicentrično ispitivanje faze II sa jednom grupom kod 116 pacijenata sa uznapredovalom SM (ispitivanje CPKC412D2201). Midostaurin se primenjivao oralno u dozi od 100 mg dva puta na dan do progresije bolesti ili nepodnošljive toksičnosti. Od 116 uključenih pacijenata, 89 se smatralo prikladnim za procenu odgovora i sačinjavalo je populaciju za utvrđivanje primarne efikasnosti. Od toga, 73 pacijenta je imalo ASM (57 sa AHN), a 16 pacijenata je imalo MCL (6 sa AHN). Medijana starosti u populaciji za utvrđivanje primarne efikasnoti bila je 64 godine, pri čemu je otprilike polovina pacijenata imala ≥ 65 godina. Približno jedna trećina (36%) primila je prethodnu antineoplastičnu terapiju za ASM, SM-AHN ili MCL. U populaciji za utvrđivanje primarne efikasnosti, 65% pacijenata je imalo > 1 merljivi

C-nalaz na početku (trombocitopenija, hipoalbuminemija, anemija, povećana vrednost ukupnog bilirubina, anemija zavisna od transfuzije, gubitak telesne mase, neutropenija, povećana vrednost ALT ili povećana vrednost AST). KIT D816V mutacija detektovana je kod 82% pacijenata.

Primarni parametar praćenja ishoda bila je stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR). Stope odgovora bile su procenjene na osnovu modifikovanih kriterijuma Valent i Cheson, a odgovore je procenio upravni odbor za ispitivanje. Sekundarni parametri praćenja ishoda su uključivali trajanje odgovora, vreme do odgovora te ukupno preživljavanje. Odgovori na midostaurin prikazani su u Tabeli 7. Primećena je aktivnost bez obzira na broj prethodnih terapija i prisustvo ili odsustvo AHN. Potvrđeni odgovori bili su primećeni i kod pacijenata pozitivnih na KIT D816V mutaciju (ORR=63%) i kod onih pacijenata sa KIT D816V mutacijom divljeg ili nepoznatog tipa (ORR=43,8%). Međutim, medijana preživljavanja za KIT D816V pozitivne pacijente je bila duža, tj. 33,9 meseci (95% CI: 20,7; 42), nego za pacijente sa KIT D816V mutacijom divljeg ili nepoznatog tipa, tj. 10 meseci (95% CI: 6,9; 17,4). Četrdeset šest posto pacijenata imalo je smanjenje u infiltraciji koštane srži za više od 50%, a 58% imalo je smanjenje vrednosti triptaze u serumu za više od 50%. Volumen slezine se smanjio za ≥ 10% kod 68,9% pacijenata sa najmanje 1 procenom nakon početka ispitivanja (26,7% pacijenata imalo je smanjenje ≥ 35%, koje je u korelaciji sa smanjenjem od 50% utvrđenim palpacijom).

Medijana vremena do odgovora bila je 0,3 meseca (raspon: 0,1 do 3,7 meseci). Medijana trajanja praćenja bila je 43 meseca.

Tabela 7 Efikasnost midostaurina kod ASM, SM-AHN i MCL: populacija za utvrđivanje primarne efikasnosti

Iako je ispitivanje bilo oblikovano tako da se proceni modifikovanim kriterijumima Valent i Cheson, kao post-hoc eksploratorna analiza, efikasnost se procenjivala i prema konsenzus kriterijumima Međunarodne radne grupe za istraživanje i lečenje mijeloproliferativnih neoplazmi – Evropske mreže kompetencija za mastocitozu (engl. International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment- European Competence Network on Mastocytosis, IWG-MRT-ECNM) iz 2013. Odgovor na lek Rydapt utvrđen je pomoću komputacijskog algoritma primenjenog bez ikakvog prosuđivanja. Od 116 pacijenata,

113 je imalo C-nalaz definisan kriterijumima IWG-a za odgovor (isključujući ascites kao C-nalaz). Razmatrali su se svi odgovori i trebali su biti potvrđeni tokom 12 nedelja (videti Tabelu 8).

Tabela 8 Efikasnost midostaurina kod ASM, SM-AHN i MCL prema konsenzus kriterijumima IWG-MRT-ECNM koristeći algoritamski pristup

Potporno ispitivanje bilo je multicentrično, otvoreno ispitivanje faze II sa jednom grupom od 26 pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL (CPKC412A2213). Midostaurin se primenjivao oralno u dozi od 100 mg dva puta na dan u ciklusima od 28 dana. U slučaju nedostatka izraženog odgovora (engl. major response, MR) ili delimičnog odgovora (engl. partial response, PR) do kraja drugog ciklusa bila je neophodna obustava ispitivane terapije. Dvadeset (76,9%) pacijenata imalo je ASM (17 [85%] uz AHN), a 6 pacijenata (23,1%) imalo je MCL (2 [33,3%] uz AHN). Medijana starosti bila je 64,5 godine, pri čemu je polovina pacijenata imala ≥ 65 godina). Na početku ispitivanja, 88,5% imalo je > 1 C-nalaz, a 69,2% primilo je barem jedan prethodni antineoplastični režim.

Primarni parametar praćenja ishoda je bio ORR procenjen prema Valent kriterijumima tokom prva dva

ciklusa terapije. Devetnaest pacijenata (73,1%; 95% CI = [52,2; 88,4]) postiglo je odgovor tokom prva dva ciklusa terapije (13 MR; 6 PR). Medijana trajanja praćenja bila je 73 meseca, a medijana trajanja odgovora nije bila postignuta. Medijana ukupnog preživljavanja je bila 40,0 meseci (kod pacijenata se preživljavanje pratilo samo godinu dana nakon obustave terapije).

Pedijatrijska populacija

U kliničkom ispitivanju faze II, midostaurin je ispitivan u kombinaciji sa hemioterapijom kod novodijagnostikovanih pedijatrijskih pacijenata sa FLT3-mutiranim AML-om. Od tri pacijenta sa FLT3- mutiranim AML-om uključenim u ispitivanje, kod dva pacijenta (10 i 14 godina) su se javile toksičnosti koje ograničavaju dozu nakon drugog indukcionog ciklusa sa midostaurinom (uz 30 mg/m² dvaput dnevno) u kombinaciji sa hemioterapijom (koja sadrži citarabin 2 g/m²/dan, od 1-5. dana; fludarabin 30 mg/m²/dan, od 1-5. dana i idarubicin 12 mg/m²/dan, 2, 4. i 6. dana). Oba pacijenta su imala izraženo prolongirane hematološke oporavke (tj. prolongirana trombocitopenija 4. stepena koja je trajala 44 dana kod prvog pacijenta i 51 dan kod drugog pacijenta, i neutropenija 4. stepena koja je trajala 46 dana kod drugog pacijenta). U prvom indukcionom ciklusu, oba pacijenta su primila midostaurin u kombinaciji sa citarabinom, etopozidom i idarubicinom.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Rydapt u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji maligne mastocitoze i mastocitne leukemije (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Rydapt u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji akutne mijeloidne leukemije (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Midostaurin je jedinjenje sa dobrom resorpcijom i slabom rastvorljivošću. Dva od njegovih metabolita pokazala su farmakološke aktivnosti (CGP52421 i CGP62221). Nakon višestrukih doza, farmakokinetika midostaurina i CGP62221 bila je vremenski zavisna, sa početnim povećanjem zapaženim u prvoj nedelji, nakon čega je usledilo smanjenje koncentracija do postizanja stanja ravnoteže 28. dana. Čini se da koncentracije CGP52421 ne opadaju tako značajno kao kod midostaurina i CGP62221.

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost midostaurina nakon oralne primene nije poznata.

Kod ljudi, resorpcija midostaurina nakon oralne primene je bila brza, pri čemu je T^max ukupne radioaktivnosti bila zabeležena 1-3 sata nakon primene doze. Populaciona farmakokinetička analiza ukazala je da je resorpcija kod pacijenata bila manja od proporcionalne doze pri primeni doza > 50 mg dva puta na dan.

Kod zdravih ispitanika, nakon primene pojedinačne doze midostaurina od 50 mg sa hranom, vrednost PIK midostaurina povećala se na 20800 nanograma•h/mL, a vrednost C^max se smanjila na 963 nanograma/mL (videti odeljak 4.5). Slično tome, za CGP52421, odnosno CGP62221, vrednost PIK se povećala na 19000, odnosno 29200 nanograma•h/mL, a vrednost C^max se smanjila na 172, odnosno 455 nanograma/mL. Vreme do postizanja maksimalne koncentracije takođe je bilo odloženo u prisustvu obroka sa visokim sadržajem masti. Vrednost T^max je bilo odloženo za sve entitete, medijana vrednosti T^max za midostaurin bila je 3 sata, a za CGP52421, odnosno CGP62221, vrednost T^max je bila odložena na 6, odnosno 7 sati.

U kliničkim ispitivanjima, efikasnost i bezbednost primene leka Rydapt ispitivane su nakon primene uz lagani obrok. Nakon oralne primene pojedinačne doze midostaurina od 100 mg nakon obroka kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL, vrednosti PIK^inf, C^max, odnosno T^max, za midostaurin iznosile su 49600 nanograma•h/mL, 2940 nanograma/mL, odnosno 3 sata. Za CGP52421, vrednost PIK^0-12h, odnosno C^max, iznosile su 2770 nanograma•h/mL, odnosno 299 nanograma/mL. Vrednosti PIK^0-12h, odnosno C^max, za

CGP62221 iznosile su 8700 nanograma•h/mL, odnosno 931 nanograma/mL. Nakon višestrukih oralnih doza midostaurina od 100 mg dva puta na dan, vrednost C^min,ss midostaurina u plazmi kod pacijenata sa AML, odnosno sa ASM, SM-AHN, MCL bila je 919, odnosno 1060 nanograma/mL. Vrednost C^min,ss za CGP62221 u populaciji sa AML, odnosno sa ASM, SM-AHN, MCL iznosila je 1610 nanograma/mL, odnosno 2020 nanograma/mL. Vrednost C^min,ss za CGP52421 u populaciji sa AML, odnosno sa ASM, SM-AHN, MCL iznosila je 8630 nanograma/mL, odnosno 2860 nanograma/mL.

Distribucija

Midostaurin ima distribuciju u tkivu geometrijske srednje vrednosti od 95,2 L (Vz/F). Midostaurin i njegovi metaboliti distribuiraju se uglavnom u plazmi, a ne u eritrocitima. In vitro podaci pokazali su da je midostaurin više od 98% vezan za proteine u plazmi, kao što je albumin, alfa-1-kiseli glikoprotein (AGP) i lipoprotein.

Biotransformacija

Midostaurin se metaboliše putem CYP3A4 i to uglavnom oksidativnim putevima. Glavne komponente u plazmi uključuju midostaurin i dva glavna aktivna metabolita, CGP62221 (putem O-demetilacije) odnosno CGP52421 (putem hidroksilacije), koji su odgovorni za 27,7±2,7% odnosno 38,0±6,6% ukupne izloženosti u plazmi 96 sati nakon primene pojedinačne doze midostaurina od 50 mg.

Eliminacija

Medijane poluvremena eliminacije midostaurina, CGP62221 i CGP52421 u plazmi su približno 20,9, 32,3 i 471 sat. Srednja vrednost prividnog klirensa iz plazme (CL/F) bila je 2,4-3,1 L/h kod zdravih ispitanika. Kod pacijenata sa AML, odnosno ASM, SM-AHN i MCL, populacione farmakokinetičke procene za klirens midostaurina u stanju ravnoteže bile su 5,9 L/h, odnosno 4,4 L/h. Rezultati ispitivanja ravnoteže mase kod ljudi (engl. The Human Mass Balance study) ukazali su na to da je glavni način izlučivanja putem fecesa (78% doze), i to većinom u obliku metabolita (73% doze), dok nepromenjeni midostaurin predstavlja 3% doze. Samo 4% doze izlučuje se urinom.

Linearnost/nelinearnost

Uopšteno, midostaurin i njegovi metaboliti nisu pokazali veća odstupanja od proporcionalnosti sa dozom nakon primene pojedinačne doze u rasponu od 25 mg do 100 mg. Međutim, nakon primene višestrukih doza, unutar raspona doze od 50 mg do 225 mg na dan, došlo je do povećanja izloženosti koje je manje od onog proporcionalnog sa dozom.

Nakon primene višestrukih oralnih doza, midostaurin je pokazao farmakokinetiku zavisnu od vremena sa početnim povećanjem koncentracija u plazmi tokom prve nedelje (maksimalna vrednost C^min), nakon čega je usledio pad sa vremenom do stanja ravnoteže nakon otprilike 28 dana (smanjenje od 2,5 puta). Iako tačan mehanizam opadanja koncentracije midostaurina nije jasan, verovatno je da je povezan sa auto-indukcionim osobinama midostaurina i njegova dva aktivna metabolita CGP52421 i CGP62221 na CYP3A4. Farmakokinetika metabolita CGP62221 pokazala je sličan trend. Međutim, koncentracije CGP52421 povećale su se do 2,5 puta za ASM, SM-AHN i MCL i do 9 puta za AML, u poređenju sa midostaurinom nakon mesec dana terapije.

In vitro procena potencijala interakcije između lekova

Na osnovu in vitro podataka, midostaurin i njegovi aktivni metaboliti, CGP52421 i CGP62221, smatraju se inhibitorima CYP1A2 i CYP2E1 i induktorima CYP2B6 (indukcija posredovana CAR-om) i CYP1A2 (indukcija posredovana AhR-om).

In vitro eksperimenti pokazali su da midostaurin, CGP52421 i CPG62221 potencijalno mogu inhibirati BCRP i BSEP. Simulacije korišćenjem fiziološki zasnovanih farmakokinetičkih (engl. physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) modela predvidele su da midostaurin primenjen u dozi od 50 mg ili 100 mg dva puta na dan u stanju dinamičke ravnoteže verovatno neće uzrokovati klinički značajnu inhibiciju OATP1B.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza nije bio uočen nikakav značajan uticaj starosti na farmakokinetiku midostaurina i njegova dva aktivna metabolita kod pacijenata starosti od 65 do 85 godina. Kod odraslih pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL ili AML nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti.

Pedijatrijski pacijenti

Lek Rydapt se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika midostaurina kod pedijatrijskih pacijenata ispitivana je u studiji faze I u kojoj se ispitivalo povećanje doze u monoterapiji kod 22 pacijenta (12 pacijenata uzrasta od 0 do 2 godine i 10 pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina) sa AML ili ALL sa rearanžiranjem MLL koristeći pristup populacione farmakokinetike. Farmakokinetika midostaurina bila je manje nego proporcionalna pri dozama od 30 mg/m² i 60 mg/m² nakon pojedinačne i nakon višestrukih doza. Zbog ograničenih farmakokinetičkih podataka kod pedijatrijskih pacijenata, nije moguće napraviti poređenje sa farmakokinetikom midostaurina kod odraslih.

Pol

Na osnovu analiza populacionog farmakokinetičkog modela za uticaj pola na klirens midostaurina i njegovih aktivnih metabolita, nije bilo statistički značajnog nalaza, a predviđene promene u izloženosti (< 20%) nisu se smatrale klinički značajnim. Nije potrebno prilagođavanje doze midostaurina na osnovu pola.

Rasa/etnička pripadnost

Nema razlika u farmakokinetičkom profilu između ispitanika bele i crne rase. Na osnovu ispitivanja faze I kod zdravih japanskih dobrovoljaca, farmakokinetički profili midostaurina i njegovih metabolita (CGP62221 i CGP52421) slični su u poređenju sa onim zapaženim u drugim farmakokinetičkim ispitivanjima sprovedenim kod ispitanika bele i crne rase. Nije potrebno prilagođavanje doze midostaurina na osnovu etničke pripadnosti.

Oštećenje funkcije jetre

Posebnim ispitivanjem za procenu uticaja oštećenja funkcije jetre procenjivala se sistemska izloženost midostaurinu nakon oralne primene doze od 50 mg dva puta na dan tokom 6 dana i jednostruke doze od 50 mg 7. dan kod ispitanika sa početnim blagim, odnosno umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stepen A, odnosno B) i nakon primene jednostruke doze od 50 mg kod ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stepen C) u poređenju s ispitanicima u kontrolnoj grupi sa očuvanom funkcijom jetre. Maksimalna koncentracija midostaurina ostvarena je između 2 i 3 sata nakon primene pojedinačne doze ili ponovljenih doza za sve grupe. Prvog dana, vrednost PIK^0-12 je bila 8130 nanograma•h/mL, a vrednost C^max 1206 nanograma/mL, kod zdravih ispitanika. Vrednost PIK^0-12 se smanjila za 39%, odnosno 36%, kod ispitanika sa blagim, odnosno umerenim oštećenjem funkcije jetre. Sedmog dana, vrednost PIK^Cmini (izloženost ispod krive C^min od 1. do 7. dana) je bila 5410 nanograma•h/mL kod zdravih ispitanika, pa se smanjila za 35%, odnosno 20% kod ispitanika sa blagim, odnosno umerenim oštećenjem funkcije jetre. Vrednost PIK^tau se smanjila za 28% odnosno za 20% 7. dana.

Ispitanici sa teškim oštećenjem funkcije jetre imali su manju geometrijsku srednju vrednost C^max i PIK^inf midostaurina u poređenju s kontrolnom grupom (C^max: 1360 nanograma/mL, PIK^inf: 30100 nanograma•h/mL). Vrednosti C^max i PIK^inf midostaurina su se smanjile u proseku za 78% odnosno 59% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Konačno, dugoročni podaci o pacijentima analizirani su pristupom populacione farmakokinetike. Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre nije utvrđen nikakav uticaj oštećenja funkcije jetre u populaciji sa ASM, SM-AHN, MCL i AML.

Ukupno gledajući, nije bilo povećanja izloženosti (PIK) midostaurinu u plazmi i njegovim metabolitima (CGP62221 i CGP52421) kod ispitanika sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom jetre. Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre na početku ispitivanja. Izloženost midostaurinu i njegovom aktivnom metabolitu CGP62221 značajno je manja kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nego kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2). Međutim, nema dovoljno podataka o efikasnosti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre koji bi ukazali na to da je potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Eliminacija putem bubrega manje je važan put eliminacije midostaurina. Nije sprovedeno nijedno posebno ispitivanje primene midostaurina kod oštećenja funkcije bubrega. Populacione farmakokinetičke analize sprovedene su koristeći podatke iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa AML (n=180) i ASM, SM-AHN i MCL (n=141). Od 321 uključenog pacijenta, 177 pacijenata pokazalo je već postojeće blago (n=113), umereno (n=60) ili teško (n=4) oštećenje funkcije bubrega (15 mL/min ≤ klirens kreatinina [CLcr]

< 90 mL/min). 144 pacijenata imalo je očuvanu bubrežnu funkciju (CLcr > 90 mL/min) na početku ispitivanja. Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza, oštećenje funkcije bubrega nije značajno uticalo na klirens midostaurina, pa stoga nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Sadržaj kapsule: makrogolglicerolhidroksistearat; makrogol 400;

etanol, bezvodni;

monogliceridi, digliceridi i trigliceridi iz ulja kukuruza;

all-rac-alfa-tokoferol.

Omotač kapsule:

želatin; glicerol;

titan-dioksid (E 171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172);

gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172); voda, prečišćena.

Mastilo za štampu:

boja karmin (E120); hipromeloza; propilenglikol.

Nije primenjivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Al blister koji sadrži 4 kapsule, meke.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 7 blistera sa po 4 kapsule, meke (ukupno 28 kapsula, mekih).

Spoljašnje pakovanje je višestruko i sastoji se od složive kartonske kutije koja sadrži 2 složive kartonske kutije intermedijernog pakovanja (ukupno 56 kapsula, mekih) i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.