Juluca® 50mg+25mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Juluca 50mg+25mg
Lek Juluca je indikovan za terapiju infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) kod odraslih osoba kod kojih je stabilnom antiretrovirusnom terapijom postignuta virusna supresija (HIV-1 RNK <50 kopija/mL) u trajanju od najmanje šest meseci, i koje u istoriji bolesti nemanju virusološki neuspeh kao ni poznatu ili suspektnu rezistenciju na neki od lekova iz grupe nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze ili inhibitora integraze (videti odeljak 5.1).
Dolutegravir/rilpivirin mora da bude propisan od strane lekara sa iskustvom u lečenju HIV infekcije. Doziranje
Preporučena doza leka Juluca je jedna tableta jednom dnevno. Tableta se mora uzimati uz obrok (videti odeljak 5.2).
Dolutegravir i rilpivirin su dostupni kao zasebni lekovi u slučajevima kada je indikovan prekid ili prilagođavanje doze jedne od aktivnih supstanci leka (videti odeljak 4.5). U ovim slučajevima lekar treba da pročita Sažetak karakteristika leka za navedene lekove.*
*Monokomponentni lek rilpivirina nije registrovan u Republici Srbiji.
Propuštene doze
Ukoliko pacijent propusti primenu doze leka Juluca, pacijent treba da uzme propuštenu dozu sa obrokom što je pre moguće, ukoliko sledeća doza nije planirana u narednih 12 sati. Ukoliko je sledeća doza planirana u
narednih 12 sati, pacijent ne treba da uzme propuštenu dozu, već jednostavno da nastavi sa uobičajenim rasporedom doziranja.
Ukoliko pacijent povraća unutar 4 sata od uzimanja dolutegravir/rilpivirina, dodatna dolutegravir/rilpivirin tableta treba da bude uzeta uz obrok. Ukoliko pacijent povraća nakon više od 4 sata od uzimanja dolutegravir/rilpivirina, nije potrebno da pacijent uzme dodatnu dozu dolutegravir/rilpivirina do sledeće regularno planirane doze.
Starije osobe
Dostupni podaci o primeni leka Juluca kod pacijenata uzrasta 65 godina i starijih su ograničeni. Nema dokaza da primena leka kod starijih pacijenata zahteva različito doziranje u odnosu na mlađe odrasle pacijente (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijanata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnoj fazi bolesti bubrega, dolutegravir/rilpivirin treba primenjivati sa oprezom zbog mogućeg povećanja koncentracije rilpivirina u plazmi prouzrokovanog poremećajem bubrežne funkcije (videti odeljak 4.5 i 5.2).
Nema dostupnih podataka o osobama koje su na dijalizi, iako se ne očekuje da hemodijaliza ili peritonealna dijaliza imaju uticaj na izloženost dolutegraviru ili rilpivirinu (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze (Child- Pugh skor A ili B). Dolutegravir/rilpivirin je potrebno primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nisu dostupni podaci o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh skor C); pa se ne preporučuje primena dolutegravir/rilpivirina kod navedenih pacijenata (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Juluca kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina još uvek nisu ustanovljeni. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primene
Oralna upotreba.
Lek Juluca se mora uzeti oralno, jednom dnevno uz obrok (videti odeljak 5.2). Preporučuje se da se film tableta proguta cela sa vodom, da se ne žvaće niti lomi.
Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Istovremena primena sa sledećim lekovima:
-
fampridin (takođe poznat kao dalfampridin);
-
karbamazepin, okskarbamazepin, fenobarbital, fenitoin;
-
rifampicin, rifapentin;
-
inhibitori protonske pumpe, kao što je omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;
-
sistemski deksametazon, izuzev primene u pojedinačnoj dozi;
-
kantarion (Hypericum perforatum).
Reakcije preosetljivosti
Reakcije preosetljivosti su prijavljene za dolutegravir, koje karakterišu osip, sastavni simptomi, i ponekad, poremećaj funkcije organa, uključujući teške reakcije jetre. Potrebno je odmah prekinuti uzimanje dolutegravir/rilpivirina u slučaju pojave znakova i simptoma razvoja reakcija preosetljivosti (uključujući, ali ne ograničavajući se na težak osip ili osip udružen sa povećanim enzimima jetre, groznicom, opštom malaksalošću, zamorom, bolom u mišićima i zglobovima, plikovima, oralnim lezijama, konjunktivitisom, facijalnim edemom, eozinofilijom, angioedemom). Potrebno je pratiti klinički status, uključujući aminotransferaze jetre i bilirubin. Odlaganje prekida lečenja dolutegravir/rilpivirina nakon početka preosetljivosti može rezultovati alergijskom reakcijom opasnom po život.
Telesna masa i metabolički parametri
Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase, kao i do povećanja nivoa lipida i glukoze u krvi. Navedene promene delom mogu biti povezane sa kontrolom bolesti i stilom života. U određenim slučajevima može se dokazati uticaj primene leka na nivo lipida i telesnu masu. Praćenje vrednosti lipida i glukoze u krvi treba sprovoditi u skladu sa zvaničnim smernicama za terapiju HIV-a. Poremećaje vrednosti lipida treba lečiti u skladu sa kliničkim zahtevima.
Kardiovaskularni događaji
U dozama većim od terapijskih (75 i 300 mg jednom dnevno), rilpivirin je bio udružen sa produžetkom QTc intervala elektrokardiograma (EKG) (videti odeljke 4.5 i 5.1). Rilpivirin u preporučenoj dozi od 25 mg jednom dnevno nije povezan sa klinički značajnim dejstvom na QTc. Dolutegravir/rilpivirin je potrebno koristiti sa oprezom u slučaju istovremene primene sa lekovima sa poznatim rizikom za pojavu torsade de pointes.
Oportunističke infekcije
Potrebno je posavetovati pacijente da dolutegravir/rilpivirin ne leči HIV infekciju i da oni i dalje mogu razviti oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije. Stoga bi pacijenti trebalo da ostanu pod strogim praćenjem lekara sa iskustvom u lečenju bolesti udruženih sa HIV infekcijom.
Osteonekroza
Iako se smatra da etiologija ima više faktora (uključujući primenu kortikosteroida, bisfosfonata, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, veliki indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljivani kod pacijenata sa uznapredovalom HIV bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji. Potrebno je posavetovati pacijente da potraže medicinski savet ukoliko osete udružene tupe bolove i probadanja u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće prilikom kretanja.
Pacijenti sa hepatitisom B ili C
Nisu dostupni klinički podaci kod pacijenata istovremeno inficiranih hepatitis B infekcijom. Lekari treba da slede važeće vodiče za lečenje u kontroli HIV infekcije kod pacijenata istovremeno inficiranih sa virusom hepatitisa B. Dostupni su ograničeni podaci o pacijentima istovremeno inficiranim hepatitis C infekcijom. Primećena je veća incidenca povećanih vrednosti rezultata ispitivanja funkcije jetre (stepen 1) kod pacijenata na terapiji dolutegravirom i rilpivirinom, koji su istovremeno inficirani hepatitisom C u poređenju sa onima
koji to nisu. Praćenje funkcije jetre se preporučuje kod pacijenata istovremeno inficiranih sa hepatitisom B i/ili C.
Interakcije sa drugim lekovima
Dolutegravir/rilpivirin ne treba primenjivati sa drugim antiretrovirusnim lekovima za terapiju HIV infekcije (videti odeljak 4.5).
Lek Juluca ne treba uzimati sa ostalim lekovima koji sadrže dolutegravir ili rilpivirin, izuzev u slučajevima istovremene primene sa rifabutinom (videti odeljak 4.5).
Antagonisti H2receptora
Dolutegravir/rilpivirin ne treba istovremeno primenjivati sa antagonistima H2 receptora. Preporučuje se primena navedenih lekova 12 sati pre ili 4 sata posle primene dolutegravir/rilpivirina (videti odeljak 4.5).
Antacidi
Dolutegravir/rilpivirin ne treba istovremeno primenjivati sa antacidima. Preporučuje se primena navedenih lekova 6 sati pre ili 4 sata posle primene dolutegravir/rilpivirina (videti odeljak 4.5).
Suplementi i multivitamini
Kalcijum ili suplementi gvožđa, ili multivitamini treba da se uzimaju istovremeno sa dolutegravir/rilpivirinom, uz obrok. Ukoliko kalcijum ili suplementi gvožđa, ili multivitamini ne mogu biti uzeti u isto vreme kao dolutegravir/rilpivirin, preporučuje se uzimanje navedenih suplemenata 6 sati pre ili 4 sata posle uzimanja dolutegravir/rilpivirina (videti odeljak 4.5).
Metformin
Dolutegravir povećava koncentracije metformina. Trebalo bi razmotriti prilagođavanje doze metformina prilikom otpočinjanja i prestanka istovremene primene dolutegravir/rilpivirina sa metforminom, kako bi se održala kontrola glikemije (videti odeljak 4.5). Metformin se eliminiše putem bubrega i stoga je značajno pratiti funkciju bubrega prilikom istovremene primene sa dolutegravir/rilpivirinom. Navedena kombinacija može povećati rizik od laktatne acidoze pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (stadijum 3a klirensa kreatinina [CrCl] 45– 59 mL/min) i preporučuju se mere opreza. Potrebno je dobro razmotriti smanjenje doze metformina.
Sindrom imunske rekonstitucije
Kod pacijenata inficiranih HIV infekcijom sa teškom imunskom deficijencijom u vreme započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (engl. combination antiretroviral therapy, CART), može se razviti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja, ili pogoršanje simptoma. Tipično, takve reakcije su uočene u toku prvih nekoliko nedelja ili meseci nakon započinjanja CART. Relevantni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama, i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii. Svaki simptom inflamacije treba procenjivati i započeti lečenje kada je neophodno. Autoimunski poremećaji (kao što je Graves-ova bolest i autoimunski hepatitis) su takođe prijavljivani kao zabeleženi u započinjanju imunske rekonstitucije, međutim, prijavljeno vreme od početka je više varijabilno i navedeni događaji se mogu pojaviti više meseci nakon započinjanja terapije.
Pomoćne supstance
Lek Juluca sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem netolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.
Lek Juluca je namenjen za primenu kao kompletna terapija za lečenje infekcije HIV-1 i ne treba da se primenjuje sa drugim antiretrovirusnim lekovima za lečenje HIV infekcije. Stoga, nisu dostupne informacije o lek-lek interakcijama i interakcijama sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Lek Juluca sadrži dolutegravir i rilpivirin, stoga je svaka identifikovana interakcija sa navedenim aktivnim supstancama relevantna i za lek Juluca. Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih.
Uticaj drugih lekova na farmakokinetiku dolutegravira i rilpivirina
Dolutegravir se uglavnom eliminiše metabolizmom preko uridin-difosfatglukuronozil transferaze (UGT)1A1. Dolutegravir je takođe supstrat za UGT1A3, UGT1A9, citohrom P450 (CYP)3A4, P glikoprotein (P-gp), protein rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP); stoga lekovi koji indukuju navedene enzime mogu smanjiti koncentraciju dolutegravira u plazmi i smanjiti terapijsko dejstvo dolutegravira (videti Tabelu 1). Istovremena primena dolutegravir/rilpivirina sa drugim lekovima koji inhibiraju navedene enzime može da poveća koncentraciju dolutegravira u plazmi (videti Tabelu 1).
Resorpcija dolutegravira je smanjena izvesnim lekovima za smanjenje kiselosti (videti Tabelu 1).
Rilpivirin se primarno metaboliše preko CYP3A. Lekovi koji indukuju ili inhibiraju CYP3A mogu tako uticati na izlučivanje rilpivirina (videti odeljak 5.2). Istovremena primena dolutegravir/rilpivirin sa lekovima koji indukuju CYP3A može rezultovati u smanjenju koncentracija rilpivirina u plazmi, koja može smanjiti terapijsko dejstvo dolutegravir/rilpivirina (videti Tabelu 1). Istovremena primena dolutegravir/rilpivirina sa lekovima koji inhibiraju CYP3A može rezultovati u povećanju koncentracija rilpivirina u plazmi (videti Tabelu 1). Kod pacijanata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnoj fazi bolesti bubrega, kombinaciju dolutegravir/rilpivirina sa snažnim inhibitorom CYP3A treba primeniti samo ako korist primene prevazilazi rizik (videti odeljak 4.2).
Istovremena primena dolutegravir/rilpivirina sa lekovima koji povećavaju gastrični pH može rezultovati u smanjenju koncentracija rilpivirina u plazmi, koje potencijalno mogu da smanje terapijsko dejstvo dolutegravir/rilpivirina.
Uticaj dolutegravira i rilpivirina na farmakokinetiku drugih lekova
Zasnovano na in vivo i/ili in vitro podacima, ne očekuje se da dolutegravir utiče na farmakokinetiku lekova koji su supstrati nekog važnijeg enzima ili transportera kao što su CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (za više informacija videti odeljak 5.2).
In vitro, dolutegravir inhibira organski katjonski transporter bubrega 2 (engl. organic cation transporter 2, OCT2) i transporter za izlučivanje više lekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporter 1, MATE1). In vivo, primećeno je smanjenje klirensa kreatinina pacijenata za 10-14% (frakcija sekrecije zavisi od transporta OCT2 i MATE-1). In vivo, dolutegravir može da poveća koncentracije lekova u plazmi kod kojih ekskrecija zavisi od OCT2 i/ili MATE-1 (npr. fampridin [takođe poznat kao dalfampridin], metformin) (videti Tabelu 1 i odeljke 4.3 i 4.4).
In vitro, dolutegravir inhibira bubrežno ponovno preuzimanje transportera, organske anjonske transportere (OAT)1 i OAT3. Zasnovano na nedostatku efekta na in vivo farmakokinetiku OAT supstrata tenofovira,
malo je verovatna in vivo inhibicija OAT1. Inhibicija OAT3 nije bila ispitivana in vivo. Dolutegravir može da poveća koncentracije lekova u plazmi kod kojih ekskrecija zavisi od OAT3.
Nije očekivano da primena rilpivirina u dozi od 25 mg jednom dnevno ima klinički relevantan uticaj na izloženost lekovima, koji se metabolišu preko CYP enzima.
Rilpivirin inhibira P-gp in vitro (IC50 je 9,2 mikromola). U kliničkim ispitivanjima, rilpivirin ne utiče značajno na farmakokinetiku digoksina. Međutim, ne može se u potpunosti isključiti da rilpivirin može da poveća izloženost drugim lekovima koje transportuje P-gp i koji su osetljiviji na intestinalnu inhibiciju P-gp, npr. dabigatran-eteksilat.
Rilpivirin je in vitro inhibitor transportera MATE-2K sa IC50 od < 2,7 nanomola. Trenutno nisu poznati klinički značaji navedenih nalaza.
Tabela interakcija
U Tabeli 1 su prikazane odabrane ustanovljene i teorijske interakcije između dolutegravira, rilpivirina i istovremeno primenjenih lekova.
(povećanje se označava kao „↑”, smanjenje kao „↓”, bez izmena kao „↔”, površina ispod koncentracije u poređenju sa vremenskom krivom kao „PIK”, maksimalna primećena koncentracija kao „Cmax”, minimalna primećena koncentracija kao „Cmin”, koncentracija na kraju intervala doziranja kao „Cτ”).
Tabela 1: Interakcije lekova
| Lekovi prema terapijskim grupama | InterakcijaPromena geometrijske srednje vrednosti (%) | Preporuke za istovremenu primenu |
| Antivirusni lekovi | ||
| Tenofovirdizoproksil/dolutegravir1 | Dolutegravir ↔ PIK ↑ 1%Cmax ↓ 3%Cτ ↓ 8% | Nisu neophodna prilagođavanja doze. |
| Tenofovir ↔ | ||
| Tenofovirdizoproksil/rilpivirin1,2 | ||
| Rilpivirin PIK ↔Cmin ↔ Cmax ↔ | ||
| Tenofovir PIK ↑ 23%Cmin ↑ 24%Cmax ↑ 19% | ||
| Tenofoviralafenamid/dolutegravir Tenofoviralafenamid/ rilpivirin1 | Dolutegravir ↔ (nije ispitivano)Rilpivirin ↔ | Nisu neophodna prilagođavanja doze. |
| Lamivudin/dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Nisu neophodna prilagođavanjadoze. |
| Lamivudin/rilpivirn | Rilpivirin ↔(nije ispitivano) | |
| Entekavir/dolutegravir Entekavir/rilpivirin | Dolutegravir ↔ (nije ispitivano)Rilpivirin ↔ (nije ispitivano) | Nisu neophodna prilagođavanja doze. |
| Daklatasvir/dolutegravir1Daklatasvir/rilpivirin | Dolutegravir ↔ PIK ↑ 33%Cmax ↑ 29%Cτ ↑ 45%Daklatasvir ↔ Rilpivirin ↔ | Nisu neophodna prilagođavanja doze. |
| Simeprevir/dolutegravir Simeprevir/rilpivirin | Dolutegravir ↔Rilpivirin ↔ PIK ↔Cmin ↑ 25% Cmax ↔ Simeprevir ↔ PIK ↔Cmin ↔ Cmax ↑ 10% | Nisu neophodna prilagođavanja doze. |
| Sofosbuvir/dolutegravir1 | Dolutegravir ↔ (nije ispitivano) | Nisu neophodna prilagođavanja doze. |
| Sofosbuvir/rilpivirin | Rilpivirin ↔ PIK ↔Cmin ↔ Cmax ↔Sofosbuvir ↔ PIK ↔Cmax ↑ 21%Sofosbuvir metabolit GS- 331007 ↔PIK ↔Cmax ↔ | |
| Ledipasvir/sofosbuvir/dolutegravir1 | Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano) | Nisu neophodna prilagođavanja doze. |
| Ledipasvir/sofosbuvir/rilpivirin | Rilpivirin ↔ PIK ↓ 5%Cmin ↓ 7%Cmax ↓ 3% Ledipasvir ↔ PIK ↑ 2%Cmin ↑ 2%Cmax ↑ 1% |
| Sofosbuvir ↔ PIK ↑ 5%Cmax ↓ 4%Sofosbuvir metabolit GS- 331007 ↔PIK ↑ 8%Cmin ↑ 10%Cmax ↑ 8% | ||
| Sofosbuvir/ velpatasvir/ dolutegravir1 | Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano) | Nisu neophodna prilagođavanja doze. |
| Sofosbuvir/ velpatasvir/ rilpivirin | Rilpivirin ↔ PIK ↔Cmin ↔ Cmax ↔Sofosbuvir ↔ PIK ↔Cmax ↔Sofosbuvir metabolit GS- 331007 ↔PIK ↔Cmin ↔ Cmax ↔Velpatasvir ↔ PIK ↔Cmin ↔ Cmax ↔ | |
| Ribavirin/dolutegravir | Dolutegravir ↔(Nije ispitivano) | Nisu neophodna prilagođavanjadoze. |
| Ribavirin/rilpivirin | Rilpivirin ↔ (Nije ispitivano) | |
| Druge aktivne supstance | ||
| Antiaritmici | ||
| Digoksin/dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano) | Nisu neophodna prilagođavanja doze. |
| Digoksin/rilpivirin1 | Rilpivirin ↔ | |
| Digoksin PIK ↔Cmin NPCmax ↔ | ||
| Antikonvulzivi | ||
| Karbamazepin/ dolutegravir1Karbamazepin/ rilpivirin | Dolutegravir ↓ PIK ↓ 49%Cmax ↓ 33%Cτ ↓ 73%Rilpivirin ↓Nije ispitivano. Očekuju se značajna smanjenja koncentracija rilpivirina u plazmi(indukcija CYP3A enzima). | Metabolički induktori mogu značajno smanjiti koncentracije dolutegravir/rilpivirina u plazmi koje rezultuju gubitkom terapijskog dejstva.Istovremena primena dolutegravir/rilpivirina sa navedenim metaboličkim induktorima je kontraindikovana(videti odeljak 4.3). |
| Okskarbamazepin fenitoin fenobarbital/ dolutegravirOkskarbamazepin fenitoin fenobarbital/ rilpivirin | Dolutegravir ↓Nije ispitivano. Smanjenje se očekuje usled indukcije enzima UGT1A1 i CYP3A, a slično smanjenje u izloženosti je primećeno sa karbamazepinom kako je i očekivano.Rilpivirin ↓Nije ispitivano. Značajno smanjenje koncentracija rilpivirina u plazmi je očekivano (indukcija CYP3A enzima). | Metabolički induktori mogu značajno smanjiti koncentracije dolutegravir/rilpivirina u plazmi koje rezultuju gubitkom terapijskog dejstva.Istovremena primena dolutegravir/rilpivirina sa navedenim metaboličkim induktorima je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). |
| Antigljivični lekovi – Azoli | ||
| Ketokonazol/ dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano) | Nisu neophodna prilagođavanja doze. |
| Ketokonazol/ rilpivirin1,2 | Rilpivirin PIK ↑ 49%Cmin ↑ 76%Cmax ↑ 30%(inhibicija enzima CYP3A). | |
| Ketokonazol PIK ↓ 24%Cmin ↓ 66%Cmax ↔(indukcija enzima CYP3A usled velike doze rilpivirina u kliničkimispitivanjima). | ||
| Flukonazol itrakonazol izavukonazol posakonazol vorikonazol/ dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano) | Nisu neophodna prilagođavanja doze. |
| Flukonazol itrakonazol izavukonazol | Rilpivirin ↑Nije ispitivano. Može uzrokovati povećanje koncentracija rilpivirina | |
| posakonazol vorikonazol/ rilpivirin | u plazmi (inhibicija CYP3A enzima). | |
| Biljni lekovi | ||
| Kantarion/dolutegravirKantarion/rilpivirin | Dolutegravir ↓Nije ispitivano. Smanjenje očekivano usled indukcije enzima UGT1A1 i CYP3A, očekivano je slično smanjenje u izloženosti kao primećeno sa karbamazepinom.Rilpivirin ↓Nije ispitivano. Značajno smanjenje u koncentracijama rilpivirina u plazmi je očekivano (indukcija CYP3A enzima). | Istovremena primena može uzrokovati značajna smanjenja u koncentracijama rilpivirina u plazmi. Navedeno može rezultovati gubitkom terapijskog dejstva dolutegravir/rilpivirina. Istovremena primena dolutegravir/rilpivirina sa kantarionom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). |
| Antagonisti kalijumovih kanala | ||
| Fampridin (takođe poznat kao dalfampridin)/dolutegravir | Fampridin↑ | Istovremena primena dolutegravira ima potencijal da izazove napade usled povećane koncentracije fampridina u plazmi putem inhibicije OCT2 transportera; istovremena primena nije ispitivana. Kontraindikovana je istovremena primena fampridina sa dolutegravir/rilpivirinom (videtiodeljak 4.3) |
| Inhibitori protonske pumpe | ||
| Omeprazol lansoprazol rabeprazol pantoprazol esomeprazol/ dolutegravirOmeprazol/ rilpivirin1,2 | Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano)Rilpivirin PIK ↓ 40%Cmin ↓ 33%Cmax ↓ 40%(smanjena resorpcija usled povećanja gastričnog pH). | Istovremena primena može značajno da smanji koncentraciju rilpivirina u plazmi. Navedeno može rezultovati gubitkom terapijskog dejstva dolutegravir/rilpivirina.Istovremena primena dolutegravir/rilpivirina sa inhibitorima protonske pumpe je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). |
| Omeprazol PIK ↓ 14%Cmin NP Cmax ↓ 14% | ||
| Lansoprazol rabeprazol pantoprazol esomeprazol/ rilpivirin | Rilpivirine ↓Nije ispitivano. Značajno smanjenje koncentracija rilpivirina u plazmi je očekivano(smanjena resorpcija usled povećanja gastričnog pH). | |
| Antagonisti H2 receptora | ||
| Famotidin cimetidin nizatidin ranitidin/ dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano) | Kombinaciju dolutegravir/rilpivirina i antagonista H2 receptora treba koristiti sa posebnim oprezom. Treba koristiti samo antagoniste H2 receptora koji se mogu dozirati jednom dnevno. |
| Famotidin/ rilpivirin1,240 mg pojedinačna doza uzeta 12 sati pre rilpivirina | Rilpivirin PIK ↓ 9%Cmin NP Cmax ↔ | Antagoniste H2 receptora treba primeniti u vreme koje je jasno ograničeno od primene dolutegravir/rilpivirina (najmanje 4 sata posle ili 12 sati pre). |
| Famotidin/ rilpivirin1,240 mg pojedinačna doza uzeta 2 sata pre rilpivirina | Rilpivirin PIK ↓ 76%Cmin NP Cmax ↓ 85%(smanjena resorpcija usled povećanja gastričnog pH). | |
| Famotidin/ rilpivirin1,240 mg pojedinačna doza uzeta 4 sata nakon rilpivirina | Rilpivirin PIK ↑ 13%Cmin NP Cmax ↑ 21% | |
| Cimetidin nizatidin ranitidin/ rilpivirin | Rilpivirin ↓Nije ispitivano. Značajno smanjenje koncentracija rilpavirina u plazmi je očekivano (smanjena resorpcija usled povećanja gastričnog pH). | |
| Antacidi i suplementi | ||
| Antacidi (npr. aluminijum- magnezijum-hidroksid , i/ili kalcijum-karbonat)/dolutegravir1 | Dolutegravir ↓ PIK ↓ 74%Cmax ↓ 72%C24 ↓ 74%(Kompleks se vezuje za polivalentne jone). | Kombinaciju dolutegravir/rilpivirina i antacida treba uzimati sa posebnim oprezom. Antacide treba uzimati u odvojeno vreme od primene dolutegravir/rilpivirina (najmanje6 sati pre ili 4 sata posle). |
| Antacidi (npr. aluminijum- magnezijum-hidroksid, i/ili kalcijum-karbonat)/rilpivirin | Rilpivirin ↓Nije ispitivano. Značajna smanjenja koncentracija rilpivirina u plazmi su očekivana (smanjena resorpcija usled povećanja gastričnog pH). | |
| Suplementi kalcijuma/dolutegravir1 | Dolutegravir ↓ PIK ↓ 39%Cmax ↓ 37%C24 ↓ 39%(Kompleks se vezuje za polivalentne jone). | Kombinaciju dolutegravir/rilpivirina i suplemenata treba koristiti sa posebnim oprezom. Suplemente kalcijuma, suplemente gvožđa ili multivitamine treba istovremeno uzimati sa dolutegravir/rilpivirina uz obrok.Ukoliko se suplementi kalcijuma, suplementi gvožđa ili multivitamini ne mogu uzimati u isto vreme kao i dolutegravir/rilpivirin, navedene suplementetreba uzimati u vreme koje je jasno odvojeno od vremena uzimanja dolutegravir/rilpivirina (najmanje 6 sati pre ili 4 sata posle). |
| Suplementi gvožđa/dolutegravir1 | Dolutegravir ↓ PIK ↓ 54%Cmax ↓ 57%C24 ↓ 56%(Kompleks se vezuje za polivalentne jone). | |
| Multivitamini/dolutegravir1 | Dolutegravir ↓ PIK ↓ 33%Cmax ↓ 35%C24 ↓ 32%(Kompleks se vezuje za polivalentne jone). | |
| Kortikosteroidi | ||
| Prednizon/ dolutegravir1 | Dolutegravir ↔ PIK ↑ 11%Cmax ↑ 6%Cτ ↑ 17% | Nisu neophodna prilagođavanja doze. |
| Prednizon/ rilpivirin | Rilpivirin ↔ (Nije ispitivano) | |
| Deksametazon/ dolutegravirDeksametazon/ rilpivirin(sistematski, izuzev za upotrebu u pojedinačnoj dozi) | Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano)Rilpivirin ↓Nije ispitivano. Očekuje se dozno zavisno smanjenje koncentracija rilpivirina u plazmi (indukcija CYP3A enzima) | Istovremena primena može uzrokovati značajna smanjenja koncentracija rilpivirina u plazmi. Navedeno može rezultovati u gubitku terapijskog dejstva dolutegravira/rilpivirina.Istovremena primena dolutegravir/rilpivirina sa sistemskim deksametazonom je kontraindikovana (izuzev za pojedinačne doze) videti odeljak4.3. Potrebno je razmotriti drugemogućnosti, posebno za dugotrajnu primenu. |
| Antidijabetici | ||
| Metformin/ dolutegravir1Metformin/ rilpivirin1 | Metformin ↑ PIK ↑ 79%Cmin NP Cmax ↑ 66%Metformin PIK ↔Cmin NP Cmax ↔ | Treba razmotriti prilagođavanje doze metforina prilikom započinjanja i prekida istovremene terapije dolutegravir/rilpivirina sa metforminom, kako bi se održala kontrola glikemije. Treba razmotriti prilagođavanje doze metformina kada se primenjuje istovremeno sa dolutegravirom, kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, zbog povećanog rizika od laktatne acidoze kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega usled povećanekoncentracije metformina (videti odeljak 4.4). |
| Antimikobakterijski lekovi | ||
| Rifampicin/ dolutegravir1Rifampicin/ rilpivirin1,2 | Dolutegravir ↓ PIK ↓ 54%Cmax ↓ 43% Cτ ↓72%(indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A).Rilpivirin PIK ↓ 80%Cmin ↓ 89%Cmax ↓ 69%(indukcija enzima CYP3A). | Istovremena primena može uzrokovati snačajna smanjenja koncentracija rilpivirina u plazmi. Navedeno može dovesti do gubitka terapijskog dejstva dolutegravir/rilpivirina.Kontraindikovana je istovremena primena dolutegravir/rilpivirina sa rifampicinom (videti odeljak 4.3). |
| RifampicinPIK ↔ Cmin NP Cmax ↔25-dezacetil-rifampicin PIK ↓ 9%Cmin NPCmax ↔ | ||
| Rifabutin/ dolutegravir1Rifabutin/rilpivirin1 300 mg jednom dnevno | Dolutegravir ↔ PIK ↓ 5%Cmax ↑ 16% Cτ ↓30%(indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A).Rifabutin PIK ↔Cmin ↔ Cmax ↔25-O-dezacetil-rifabutin PIK ↔ | Istovremena primena će verovatno izazvati značajno smanjenje koncentracija rilpivirina u plazmi (indukcija CYP3A enzima). Kada se lek Juluca istovremeno primeni sa rifabutinom, potrebno je uzeti dodatnu dozu od 25 mg rilpivirin tableta dnevno istovremeno sa lekom Juluca, za vreme trajanja istovremene terapije sa rifabutinom (dostupan je poseban farmaceutski oblik rilpivirina zanavedeno prilagođavanje doze, |
| Cmin ↔ Cmax ↔ | videti odeljak 4.2). | |
| 300 mg jednom dnevno (+ 25 mg jednom dnevno rilpivirina) | Rilpivirin PIK ↓ 42%Cmin ↓ 48%Cmax ↓ 31% | |
| 300 mg jednom dnevno (+ 50 mg jednom dnevno rilpivirina) | Rilpivirin PIK ↑ 16%*Cmin ↔* Cmax ↑ 43%* | |
| * u poređenju sa 25 mg rilpivirina kao jedine terapije jednom dnevno | ||
| (indukcija enzima CYP3A). | ||
| Rifapentin/ dolutegravirRifapentin/ rilpivirin | Dolutegravir ↓ (Nije ispitivano)Rilpivirin ↓Nije ispitivano. Očekivana su značajna smanjenja koncentracija rilpivirina u plazmi. | Istovremena primena može uzrokovati značajna smanjenja koncentracija rilpivirina u plazmi. Navedeno može dovesti do gubitka terapijskog dejstva dolutegravir/rilpivirina (indukcija CYP3A enzima).Kontraindikovana je istovremenaprimena dolutegravir/rilpivirina sa rifapentinom (videti odeljak 4.3). |
| Antimalarici | ||
| Artemeter/ lumefantrin/ dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano) | Kombinaciju dolutegravir/rilpivirina i artemeter/lumefantrina trebauzimati sa oprezom. |
| Artemeter/ lumefantrin/ rilpivirin | Rilpivirin ↓Nije ispitivano. Očekivano je smanjenje izloženosti rilpivirinu(indukcija enzima CYP3A). | |
| Atovahinon/ progvanil/ dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano) | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Atovahinon/ progvanil/rilpivirin | Rilpivirin ↔ (Nije ispitivano) | |
| Makrolidni antibiotici | ||
| Klaritromicin eritromicin/dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano) | Kada je to moguće, potrebno je razmotriti druge lekove, kao što je azitromicin. |
| Klaritromicin eritromicin | Rilpivirin ↑Nije ispitivano. Očekivano je | |
| /rilpivirin | povećanje izloženosti rilpivirinu (inhibicija enzima CYP3A). | |
| Oralni kontraceptivi | ||
| Etinilestradiol (EE)1i norelgestromin (NGMN)1/ dolutegravirEtinilestradiol (EE)1 i noretindron1/ rilpivirin | Dolutegravir ↔ EE ↔PIK ↑ 3%Cmax ↓ 1%NGMN ↔ PIK ↓ 2%Cmax ↓ 11%Rilpivirin ↔* EE ↔PIK ↔Cmin ↔ Cmax ↑ 17% | Dolutegravir ili rilpivirin nisu izmenili koncentracije etinilestradiola i norelgestromina (dolutegravir) ili noretindrona (rilpivirin) u plazmi u kinički značajnom stepenu. Nije potrebno prilagođavanje doze oralnih kontraceptiva prilikom istovremene primene sa lekom Juluca. |
| Noretindron ↔ PIK ↔Cmin ↔ Cmax ↔ | ||
| *zasnovano na kontrolama iz prethodnih ispitivanja. | ||
| Analgetici | ||
| Metadon/ dolutegravir1Metadon/ rilpivirin1 | Dolutegravir ↔ Metadon ↔ PIK ↓ 2%Cmax ↔ 0%Cτ ↓ 1%Rilpivirin: PIK: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔* | Nije neophodno prilagođavanje doze prilikom započinjanja istovremene primene metadona sa dolutegravir/rilpivirinom.Međutim, kliničko praćenje se preporučuje, s obzirom na to da može biti potrebno prilagođavanje održavanja terapije metadonom kod nekih pacijenata. |
| R(-) metadon: PIK: ↓ 16%Cmin: ↓ 22%Cmax: ↓ 14% | ||
| *zasnovano na kontrolama iz prethodnih ispitivanja. | ||
| Paracetamol/ dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano) | Nije neophodno prilagođavanje doze. |
| Paracetamol/ rilpivirin1,2 | Rilpivirin PIK ↔Cmin ↑ 26% Cmax ↔ | |
| Paracetamol PIK ↔Cmin NPCmax ↔ | ||
| Antikoagulansi | ||
| Dabigatraneteksilat/ dolutegravirDabigatraneteksilat/ rilpivirin | Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano)Rilpivirin ↔ Nije ispitivano.Dabigatraneteksilat ↑Ne može se isključiti rizik za povećanje koncentracija dabigatrana u plazmi (inhibicijaintestinalnog Pgp). | Kombinaciju dolutegravir/rilpivirina i dabigatraneteksilata treba primenjivati sa oprezom. |
| Inhibitori HMG CO-A reduktaze | ||
| Atorvastatin/ dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano) | Nije neophodno prilagođavanje doze. |
| Atorvastatin/ rilpivirin1,2 | Rilpivirin PIK ↔Cmin ↔ Cmax ↓ 9% | |
| Atorvastatin PIK ↔Cmin ↓ 15%Cmax ↑ 35% | ||
| Inhibitori fosfodiesteraze tip 5 (PDE-5) | ||
| Sildenafil/ dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Nije neophodno prilagođavanje doze. |
| Sildenafil/ rilpivirin1,2 | Rilpivirin PIK ↔Cmin ↔ Cmax ↔ | |
| Sildenafil PIK ↔Cmin NP Cmax ↔ | ||
| Vardenafil tadalafil/ dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano) | Nije neophodno prilagođavanje doze. |
| Vardenafiltadalafil/ rilpivirin | Rilpivirin ↔ (Nije ispitivano) |
1 Interakcija između dolutegravira i/ili rilpivirina i lekova je procenjivana u kliničkom ispitivanju. Sve ostale prikazane lek-lek interakcije su dobijene predviđanjem.
2 Navedeno ispitivanje interakcija je sprovedeno sa većim dozama u odnosu na preporučene za rilpivirin, ispitujući maksimalno dejstvo na istovremeno primenjeni lek.
NP = Nije primenljivo
Lekovi koji produžavaju QT interval
Dostupni su ograničeni podaci o potencijalnoj farmakodinamskoj interakciji između rilpivirina i lekova koji produžavaju QTc interval EKG-a. U kliničkom ispitivanju kod zdravih ispitanika, pokazano je da doze rilpivirina veće od terapijskih (75 mg jednom dnevno i 300 mg jednom dnevno) produžavaju QTc interval EKG- a (videti odeljak 5.1). Dolutegravir/rilpivirin treba uzimati sa oprezom prilikom istovremene primene sa drugim lekovima sa poznatim rizikom za izazivanje torsade de pointes.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu (engl. women of childbearing potential) treba posavetovati o potencijalnom riziku od nastanka defekta neuralne cevi prouzrokovanog dolutegravirom (jedna od komponenata u leku Juluca, videti tekst u nastavku), uključujući razmatranje upotrebe efikasnih mera kontracepcije.
Ako žena planira trudnoću, sa njom treba razgovarati o koristima i rizicima nastavka lečenja lekom Juluca. Trudnoća
Primećene su manje izloženosti dolutegraviru i rilpivirinu tokom trudnoće (videti odeljke 5.1, 5.2). U studijama faze 3, manja izloženost rilpivirinu, slična onoj primećenoj tokom trudnoće, bila je povezana sa povećanim rizikom od virusološkog neuspeha. Ne preporučuje se primena leka Juluca tokom trudnoće.
Bezbednost i efikasnost ovog dvostrukog terapijskog režima kod trudnica nije ispitana.
Iskustvo tokom studije praćenja ishoda trudnoća kod ljudi u Bocvani pokazuje mali porast defekata neralne cevi; prijavljeno je 7 slučajeva defekta neuralne cevi u grupi od 3591 porođaja (0,19%; 95% CI 0,09%, 0,40%) kod majki koje su uzimale dolutegravir u vreme začeća u poređenju sa 21 slučajem defekta neuralne cevi u grupi od 19361 porođaja (0,11%: 95% CI 0,07%, 0,17%) kod majki koje su bile izložene terapijom koja ne sadrži dolutegravir u vreme začeća.
Incidenca defekata neuralne cevi u opštoj populaciji varira od 0,5-1 slučaja na 1000 rođene dece (0,05- 0,1%). Najveći broj defekata neuralne cevi se javlja u okviru prve 4 nedelje embrionalnog razvoja nakon začeća (približno 6 nedelja nakon poslednje menstruacije).
Analizirani podaci iz Registra trudnica koje su uzimale antiretrovirusne lekove (engl. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) ne ukazuju na povećan rizik od većih urođenih defekata kod preko 600 žena koje
su bile izložene dolutegraviru tokom trudnoće, ali su trenutno nedovoljni za procenu rizika od oštećenja neralne cevi.
Tokom ispitivanja reproduktivne toksičnosti dolutegravira kod životinja, nisu identifikovani neželjeni ishodi razvoja, uključujući defekte neuralne cevi (vdeti odeljak 5.3).
Više od 1000 ishoda trudnoća koje su bile izložene dolutegraviru tokom drugog i trećeg trimestra ne ukazuje na povećan rizik od fetalne/neonatalne toksičnosti.
Dolutegravir prolazi kroz placentu kod ljudi. Kod trudnica koje žive s HIV-om, srednja vrednost koncentracije dolutegravira u pupčanoj vrpci fetusa bila je oko 1,3 puta veća u poređenju sa koncentracijom u perifernoj plazmi majke.
Nema dovoljno podataka o uticaju dolutegravira na novorođenčad.
Ispitivanja na životinjama sa rilpivirinom ne ukazuju na direktni ili indirektni štetni uticaj u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se rilpivirin izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Dostupni toksikološki podaci kod životinja su pokazali izlučivanje rilpivirina u mleko. Dolutegravir se izlučuje u majčino mleko u malim količinama (prikazana je medijana odnosa dolutegravira u majčinom mleku i majčinoj plazmi od 0,033). Nema dovoljno podataka o dejstvima dolutegravira na novorođenčad/odojčad.
Preporučuje se da žene koje žive sa HIV-om ne doje svoju decu, kako bi se izbeglo prenošenje HIV-a. Plodnost
Nema podataka o uticajima dolutegravira ili rilpivirina na plodnost muškaraca ili žena. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na klinički značajna dejstva na plodnost muškaraca ili žena (videti odeljak 5.3).
Lek Juluca nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Potrebno je informisati pacijente da su prijavljivani zamor, vrtoglavica i somnolencija tokom terapije lekom Juluca. Klinički status pacijenta i profil neželjenih reakcija leka Juluca treba imati u vidu kada se razmatra sposobnost pacijenta da vozi ili upravlja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lek Juluca (iz kliničkih studija – videti odeljak 5.1) bile su dijareja (2%) i glavobolja (2%).
Najteža neželjena reakcija u vezi sa terapijom dolutegravirom (objedinjena iz faze IIb i faze III kliničkih ispitivanja), primećena kod pojedinačnog pacijenta sa reakcijom hipersenzitivnosti koja uključuje osip i teške posledice po jetru (videti odeljak 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Izvori informacija za bazu podataka o bezbednosti obuhvataju 2 identične, randomizovane, otvorene studije SWORD-1 i SWORD-2 (videti odeljak 5.1), objedinjene studije pojedinačnih komponenti i iskustvo nakon stavljanja u promet.
Neželjene reakcije za koje se smatra da su verovatno u vezi sa primenom aktivnih supstanci leka Juluca iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja, navedene su u Tabeli 2 prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija na lek Juluca zasnovanih na kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom iskustvu sa lekom Juluca i njegovim individualnim komponentama
| Klasa sistema organa (SOC) | Učestalost* | Neželjene reakcije na lek |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | često | smanjen broj belih krvnih ćelijasmanjena vrednost hemoglobina smanjen broj trombocita |
| Poremećaji imunskog sistema | povremeno | hipersenzitivnost (videti odeljak4.4) |
| Nepoznata učestalost | sindrom imunske rekonstitucije | |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | veoma često | Povećane vrednosti ukupnog holesterola (natašte)Povećane vrednosti LDL holesterola (natašte) |
| često | smanjen apetitpovećane vrednosti triglicerida (natašte) | |
| Psihijatrijski poremećaji | veoma često | nesanica |
| često | neuobičajeni snovi depresija poremećaji spavanjadepresivno raspoloženjeanksioznost | |
| povremeno | suicidalne ideje ili pokušaji suicida (posebno kod pacijenata sa postojećom istorijom depresije ili psihijatrijskih bolesti), napadpanike | |
| retko | izvršen suicid (posebno kodpacijenata sa postojećom |
| istorijom depresije ilipsihijatrijskih bolesti) | ||
| Poremećaji nervnog sistema | veoma često | glavoboljavrtoglavica |
| često | somnolencija | |
| Gastrointerstinalni poremećaji | veoma često | mučninapovećane vrednosti amilaze pankreasadijareja |
| često | bol u abdomenu povraćanje flatulencijapovećane vrednosti lipaze osećaj nelagodnosti u abdomenu bol u gornjem abdomenusuva usta | |
| Hepatobilijarni poremećaji | veoma često | povećane vrednosti transaminaza (povećanje vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) i/iliaspartat aminotransferaze (AST) |
| često | povećana vrednosti bilirubina | |
| povremeno | hepatitis | |
| retko | akutna insuficijencija jetre** | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | često | osippruritus |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | povremeno | artralgijamijalgija |
| Opšti poremećaji i reakcije namestu primene | često | zamor |
| Ipitivanja | često | povećanje vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK), povećanatelesna masa |
| * Učestalosti su dodeljene na osnovu maksimalnih učestalosti prema objedinjenim podacima iz SWORD ispitivanja ili ispitivanja sa individualnim komponentama** Navedena neželjena reakcija je identifikovana tokom postmarketinškog praćenja za dolutegravir ukombinaciji sa ostalim ARV lekovima. Kategorija učestalosti retko je pretpostavljena na osnovu izveštaja postmarketinškog praćenja. | ||
Opis odabranih neželjenih reakcija
Izmene u laboratorijskim parametrima
Dolutegravir ili rilpivirin se povezuju sa povećanjem vrednosti kreatinina u serumu koje se dešava u prvoj nedelji od početka terapije kada se primenjuje istovremeno sa antiretrovirusnim lekovima. Povećanje vredenosti kreatinina u serumu se dešava u toku prve četiri nedelje od početka terapije dolutegravir/rilpivirinom i ostaje stabilno tokom 148 nedelja. Glavna izmena od osnovne vrednosti 9,86 mikromol/L (standardno odstupanje 10,4 mikromol/L) je primećena nakon 148 nedelja terapije. Navedene izmene se odnose na inhibiciju aktivnog transporta, i ne smatraju se klinički značajnim kako one ne oslikavaju izmenu u brzini glomerularne filtracije.
Metabolički parametri
U toku antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase i vrednosti lipida i glukoze u krvi (videti odeljak 4.4).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nisu identifikovani specifični simptomi ili znaci nakon akutnog predoziranja sa dolutegravirom ili rilpivirinom, izuzev onih navedenih kao neželjene reakcije.
Dalje praćenje treba da bude klinički indikovano ili preporučeno od strane nacionalnih centra za trovanje, gde je primenljivo. Nema specifične terapije za predoziranje dolutegravir/rilpivirinom. Ukoliko dođe do predoziranja, potrebno je da pacijent dobije suporativnu terapiju sa odgovarajućim praćenjem, uključujući praćenje vitalnih znakova i EKG-a (QT intervala), ukoliko je neophodno. Kako se dolutegravir i rilpivirin u velikom stepenu vezuju za proteine plazme, malo je verovatno da će rezultat dijalize biti uklanjanje ovih aktivnih supstanci.
Farmakološki podaci - Juluca 50mg+25mg
Farmakoterapijska grupa: antivirusni lekovi za sistematsku primenu, antivirusni lekovi za terapiju HIV infekcija, kombinacije
ATC šifra: J05AR21
Mehanizam dejstva
Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezujući se za aktivna mesta integraze i blokirajući korak transfera lanca prilikom integracije retrovirusne dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), koja je ključna za ciklus replikacije HIV-a.
Rilpivirin je diarilpirimidinski nenukleozidni inhibitor reverzne transkiptaze (engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) virusa HIV-1. Aktivnost rilpivirina je posredovana nekompetitivnom inhibicijom HIV-1 reverzne transkriptaze (RT).
Rilpivirin ne inhibira humane ćelijske DNK polimeraze α,β i γ. Farmakodinamska dejstva
Antivirusna aktivnost u ćelijskoj kulturi
Vrednost IC50 za dolutegravir protiv različitih laboratorijskih sojeva koristeći PBMC je bila 0,5 nanomola, i kada se koriste MT-4 ćelije bila je u opsegu 0,7-2 nanomola. Slične vrednosti IC50s su primećene za kliničke izolate bez neke značajne razlike između podtipova; u panelu od 24 HIV-1 izolata podtipova A, B, C, D, E, F i G i grupe O, glavna vrednost IC50 je bila 0,2 nanomola (opseg 0,02 - 2,14). Glavna vrednost IC50 za 3 HIV-2 izolata je iznosila 0,18 nanomola (opseg 0,09 – 0,61).
Rilpivirin je pokazao aktivnost protiv laboratorijskih sojeva divljeg tipa virusa HIV-1 u akutno inficiranoj liniji T-ćelija sa medijanom vrednosti IC50 za HIV-1/IIIB od 0,73 nanomola (0,27 nanogram/mL). Rilpivirin je pokazao ograničenu aktivnost protiv HIV-2 in vitro sa vrednostima IC50 u opsegu od 2510 do 10830 nanomola.
Rilpivirin je, takođe, pokazao antivirusnu aktivnost protiv široke palete virusa HIV-1 grupe M (podtipovi A, B, C, D, F, G, H) primarno izolovanih sa vrednostima IC50 u opsegu od 0,07 do 1,01 nanomola i grupom O primarno izolovanom sa vrednostima EC50 u opsegu od 2,88 do 8,45 nanomola.
Uticaj humanog seruma i proteina u serumu
U 100%-tnom humanom serumu, srednja vrednost promene ekspresije proteina prilikom primene dolutegravira iznosila je 75 puta, što je za posledicu imalo vrednost IC90 prilagođenu proteinima od 0,064 mikrogram/mL.
Smanjenje antivirusne aktivnosti rilpivirina je primećeno u prisustvu 1 mg/mL alfa-1-kiselog glikoproteina, 45 mg/mL humanog serumskog albumina, i 50% humanog seruma kako je pokazano sa medijanom IC50 brzinom od 1,8; 39,2 odnosno 18,5.
Rezistencija
Rezistencija in vitro
Metoda serijske pasaže se koristi kako bi se proučio razvoj rezistencije in vitro. Za dolutegravir, kada se koristi laboratorijski soj HIV-1 IIIB za vreme pasaže tokom 112 dana, selektovane mutacije su se pojavljivale polako, sa supstitucijom na pozicijama S153Y i F, navedene mutacije nisu bile selektovane kod pacijenata koji su lečeni sa dolutegravirom u kliničkim ispitivanjima. Koristeći soj NL432, selektovane su mutacije integraze E92Q (vrednost promene [FC – engl. fold change] 3) i G193E (FC 3). Navedene mutacije su selektovane kod pacijenata sa prethodno postojećom rezistencijom na raltegravir i koji su zatim lečeni dolutegravirom (navodi se kao sekundarna mutacija za dolutegravir).
U narednim eksperimentima selekcije koristeći kliničke izolate podtipa B, mutacija R263K je uočena kod svih pet izolata (nakon 20. nedelje i nadalje). U podtipu C (n=2) i A/G (n=2) izolata, supstitucija R263K na integrazi je selektovana na jednom izolatu, i G118R na dva izolata. R263K je prijavljena kod dva pojedinačna pacijenta sa podtipom B i podtipom C u fazi III kliničkog programa za pacijente prethodno lečene sa ART, ali ne i inhibitore integraze, bez dejstva na osetljivost na dolutegravir in vitro. G118R smanjuje osetljivost na dolutegravir kod izolata sa ciljanom mutagenezom (FC 10), ali nije uočena kod pacijenta koji su primali dolutegravir u fazi III programa.
Kao pojedinačne, primarne mutacije za raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) ne utiču na in vitro osetljivost na dolutegravir. Kada su mutacije navedene kao sekundarne mutacije povezane sa inhibitorima integraze (za raltegravir/elvitegravir) dodate na primarne mutacije (isključujući Q148) u eksperimentima sa izolatima sa ciljanom mutagenezom, osetljivost dolutegravira ostaje na istom ili približnom nivou kao osetljivost divljeg tipa virusa. U slučaju virusa sa mutacijom Q148, povećanje FC dolutegravira je primećeno kao povećanja broja sekundarnih mutacija. Efekat mutacije Q148 (H/R/K) je, takođe, bio konzistentan sa eksperimentima pasaže in vitro izolata sa ciljanom mutagenezom. U metodi serijske pasaže sa sojem NL432 sa ciljanom mutagenezom na N155H ili E92Q, nije primećena dalja selekcija rezistencije (FC se nije menjao od 1). Nasuprot tome, ako je pasaža započela sa mutantima sa mutacijom Q148H (FC 1), raznovrsnost raltegravira povezana sa sekundarnim mutacijama akumulirana sa posledičnim povećanjem FC do vrednosti > 10.
Klinički značajna fenotipska granična vrednost (FC u poređenju sa divljim tipom virusa) nije određena; genotipska rezistencija je bolji pokazatelj ishoda.
Sojevi rezistentni na rilpivirin su bili selektovani u ćelijskoj kulturi počevši od divljeg tipa HIV-a različitog porekla i podtipova kao što je HIV-1 rezistentan na NNRTI. Najčešće primećene supstitucije amino kiselina koje su se pojavile, uključivale su: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I. Rezistencija na rilpivirin se smatrala prisutnom kada je FC vrednosti EC50 bila iznad biološke granične vrednosti (engl. biological cut-off, BCO) testa.
Rezistencija in vivo
Prema uporednim podacima do 48. nedelje iz objedinjenih ispitivanja SWORD-1 (201636) i SWORD-2 (201637) dva ispitanika koja su uzimala dolutegravir i rilpivirin i dva ispitanika koja su nastavila lečenje dosadašnjim antiretrovirusnim režimom (CAR) doživela su potvrđeni virusološki neuspeh koji je doveo do povlačenja iz ispitivanja (engl. confirmed virological withdrawel, CVW). Do 148. nedelje je ukupno jedanaest ispitanika koji su uzimali dolutegravir i rilpivirin ispunilo kriterijum za CVW, videti Tabelu 3. Zamene E138E/A i M230M/L povezane sa rezistencijom na NNRTI utvrđene su kod tri odnosno dva ispitanika u trenutku povlačenja iz ispitivanja.
Tabela 3: Rezime podataka o rezistenciji prema klasi lekova za ispitanike sa potvrđenim virusološkim neuspehom koji je doveo do povlačenja iz ispitivanja u ranoj i kasnoj fazi SWORD ispitivanja
| Režim lečenja/Izloženost (nedelje)* | HIV-1 RNK (kopija/mL) (vremenska tačka) | Mutacije koje izazivaju rezitenciju prema klasi lekova (FC)*** | ||||
| Inhibitor integraze | NNRTI | |||||
| SVW | CVW** | Početak | Povlačenje | Početak | Povlačenje | |
| DTG+RPV / 36 | 88(24. nedelja) | 466(24. ned, nepl.) | G193E | G193E (1,02) | nema | nema |
| DTG+RPV / 47 | 1,059,771(36. nedelja) | 1018(36 ned, nepl.) | nema | nema | nema | K101K/E (0,75) |
| DTG+RPV / 21 | 162(64. nedelja) | 217(76. ned) | L74I | NP | V108I | NP |
| DTG+RPV / 17 | 833(64. nedelja) | 1174(64. ned, nepl) | N155N/H G163G/R | V151V/I (NP) | nema | nema |
| DTG+RPV / 88 | 278(76. nedelja) | 2571(88. ned) | nema | nema | nema | E138E/A (1,61) |
| DTG+RPV / 92 | 147(88. nedelja) | 289(88. ned, nepl.) | ND | nema | NP | K103N (5,24) |
| DTG+RPV / 105 | 280(88. nedelja) | 225(100. ned) | nema | nema | nema | nema |
| DTG+RPV / 105 | 651(100. nedelja) | 1105(100. ned, nepl.) | G193E | NP | K101E, E138A | K101E, E138A,M230M/L (31) |
| DTG+RPV / 120 | 118(112. nedelja) | 230(112. ned, nepl.) | E157Q G193E, T97T/A | E157Q, G193E (1,47) | nema | M230M/L (2) |
| DTG+RPV / 101 | 4294(136. nedelja) | 7247(136. ned, nepl) | NP | NP | NP | E138A, L100L/I (4,14) |
| * Ispitivanje rezistencije u trenutku virusološkog neuspeha nije bilo uspešno za jednog ispitanika, stoga detalji nisu uključeni u ovu tabelu.** Kriterijumi za CVW su bili ispunjeni ako su nakon 1. dana ispitivanja dva uzastopna virusna opterećenja iznosila ≥50 kopija/mL, pri čemu je drugi rezultat bio >200 kopija/mL.*** Test na početku ispitivanja daje samo podatke o genotipu, ali ne o fenotipu.CAR = dosadašnji antiretrovirusni režim; DTG+RPV = dolutegravir i rilpivirinSVW = sumnja na virusološki neuspeh koji dovodi do povlačenja iz ispitivanja; CVW = potvrđeni virusološki neuspeh koji je doveo do povlačenja iz ispitivanja; Početak = rezultati ispitivanja rezistencije na početku ispitivanja; Povlačenje = rezultati ispitivanja rezistencije nakon što su ispunjeni kriterijumi za CVW; ned. = nedelja; nepl. = neplanirana poseta; „ND” znači da nije sprovedeno testiranje na početku ispitivanja jer nisu prikupljeni uzorci mononuklearnih ćelija periferne krvi/pune krvi; „nema” znači da nije primećena rezistencija; „NP” znači da podaci nisu prijavljeni zbog neuspešnog testa ilinedostupnosti uzorka. | ||||||
Kod prethodno nelečenih pacijenata koji su primali dolutegravir + 2 leka iz grupe NRTI u fazi IIb i fazi III, nije bilo primećenog razvoja rezistencije na klasu inhibitora integraze, niti na klasu NRTI (n=876, praćenih 48-96 nedelja).
Kod pacijenata sa prethodno neuspešnim terapijama, ali nisu primali lekove iz klase inhibitora integraze (kliničko ispitivanje SAILING), supstitucije povezane sa rezistencijom na inhibitore integraze su primećene kod 4/354 pacijenata (praćenih 48 nedelja) lečenih dolutegravirom, koji je dat u kombinaciji sa osnovnim terapijskim režimom odabranim od strane istraživača (engl. background regimen, BR). Od navedenih četiri, dva ispitanika su imala jedinstvenu supstituciju V151V/I na integrazi, sa maksimalnom vrednošću FC od 1,93, a jedan pacijent je imao prethodno postojeću mutaciju integraze i pretpostavljalo se da je imao iskustva sa lekovima iz grupe inhibitora integraze ili da je bio inficiran sa virusom rezistentnim na inhibitore integraze prilikom transmisije. Mutacija R263K je takođe selektovana in vitro (videti prethodno navedeno).
Prema analizi objedinjenih podataka o rezistenciji u 48. nedelji kliničke sudije rilpivirina faze III kod prethodno nelečenih pacijenata, za 62 (od ukupno 72) pacijenta sa virusološkim neuspehom u grupi lečenoj
rilpivirinom postojali su podaci o rezistenciji na početku ispitivanja i u trenutku neuspeha. U navedenoj analizi, mutacije povezane sa rezistencijom (engl. resistance-associated mutations, RAMs) na NNRTI koje su se razvile kod najmanje 2 virusološka neuspeha sa rilpivirinom bile su: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. U studijama, prisustvo mutacija V90I i V189I, na početku lečenja, nije uticalo na odgovor. Supstitucija E138K se najčešće pojavljivala tokom lečenja rilpivirinom, često u kombinaciji sa supstitucijom M184I. U analizi u 48. nedelji, 31 od 62 pacijenta lečena rilpivirinom koji su doživeli virusološki neuspeh, istovremeno su imali RAM povezane sa NNRTI i NRTI; 17 od navedenih 31 je imalo kombinaciju E138K i M184I. Najčešće mutacije su bile iste u 48. i 96. nedelji.
Od analize u 48. nedelji do analize u 96. nedelji, zabeleženi su dodatni slučajevi virusološkog neuspeha, 24 (3,5%) kod rilpivirina i 14 (2,1%) u efavirenc grupi.
Unakrsna rezistencija
Izolati virusa sa ciljanom mutagenezom, rezistentni na inhibitore integraze
Aktivnost dolutegravira je određena protiv palete od 60 izolata HIV-1 sa ciljanom mutagenezom rezistentnih na INI i određenih mestom delovanja (28 sa pojedinačnim supstitucijama i 32 sa 2 ili više supstitucija). Pojedinačna supstitucija povezana sa rezistencijom na INI, T66K, I151L, i S153Y smanjile su osetljivost na dolutegravir više od 2 puta (opseg: 2-3 -puta do 3,6 u odnosu na referentnu vrednost). Kombinacije većeg broja supstitucija T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R ili K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148, i supstitucije na E138/G140/Q148 su pokazale veće smanjenje od 2 puta u osetljivosti na dolutegravir (opseg: od 2,5 puta do 21 puta u odnosu na referentnu vrednost).
Izolati virusa sa ciljanom mutagenezom, rezistentni na NNRTI
U paletu od 67 HIV-1 rekombinantnih laboratorijskih sojeva sa jednom aminokiselinom supstitucijom na RT pozicijama povezanom sa rezistencijom na NNRTI, uključujući najčešće nađene K103N i Y181C, rilpivirin je pokazao antivirusnu aktivnost (FC≤BCO) protiv 64 (96%) navedena soja. Pojedinačne supstitucije aminokiselina povezane sa gubitkom osetljivosti na rilpivirin su bile: K101P, Y181I i Y181V. Supstitucija K103N nije rezultovala u smanjenoj osetljivosti na rilpivirin pojedinačno, ali kombinacija K103N i L100I je rezultovala u 7 puta smanjenoj osetljivosti na rilpivirin.
Uzimajući u obzir sve dostupne in vitro i in vivo podatke, na aktivnost rilpivirina verovatno utiču, kada su prisutne na početku ispitivanja sledeće supstitucije aminokiselina: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I ili M230L.
Rekombinantni klinički izolati
Sedamsto i pet izolata rezistentnih na raltegravir dobijenih od pacijenata koji su prethodno lečeni raltegravirom je bilo analizirano na osetljivost na dolutegravir. Dolutegravir je imao <10FC kod 94% od 705 kliničkih izolata.
Rilpivirin je zadržao osetljivost (FC≤BCO) kod 62% od 4786 HIV-1 rekombinantnih kliničkih izolata rezistentnih na efavirenc i/ili nevirapin.
Prethodno nelečeni odrasli pacijenti inficirani HIV-1
U 96. nedelji objedinjene analize virusološkog neuspeha kod pacijenata koji su na početku imali ≤ 100000 kopija/mL i rezistencijom na rilpivirin (n = 5), ispitanici su imali unakrsnu rezistenciju na efavirenc (n = 3), etravirin (n = 4) i nevirapin (n = 1).
Uticaji na elektrokardiogram
Ispitivan je uticaj rilpivirina u preporučenoj dozi od 25 mg jednom dnevno na QTcF interval u randomizovanom, placebo i aktivno kontrolisanom (400 mg moksifloksacina jednom dnevno) unakrsnom kliničkom ispitivanju kod 60 zdravih odraslih osoba sa 13 merenja tokom 24 sata u stanju ravnoteže.
Rilpivirin primenjen u preporučenoj dozi od 25 mg jednom dnevno nije povezan sa klinički značajnim dejstvima na QTc.
Kada su ispitivane doze rilpivirina veće od terapijskih doza kod zdravih odraslih osoba od 75 mg jednom dnevno i 300 mg jednom dnevno, maksimalna ostvarena srednja vrednost razlika (95% iznad granice pouzdanosti) u QTcF intervalu iz placeba nakon korekcija za početnu vrednost su bile 10,7 (15,3), odnosno 23,3 (28,4) ms. Primena rilpivirina u dozi od 75 mg jednom dnevno i 300 mg jednom dnevno u stanju ravnoteže je rezultovalo u srednjoj vrednosti Cmax približno 2,6 puta odnosno 6,7 puta veće nego srednje vrednosti Cmax u stanju ravnoteže primećene tokom primene preporučene doze od 25 mg rilpivirina jednom dnevno (videti odeljak 4.4).
Nisu primećeni relevantni uticaji dolutegravira na QTc interval, pri dozama koje su približno tri puta veće od kliničke doze.
Klinička efikasnost i bezbednost
Procenjivana je klinička efikasnost i bezbednost prevođenja sa antiretrovirusnog režima (koji podrazumeva 2 leka iz grupe NRTI plus ili jedan lek iz grupe inhibitor integraze, NNRTI ili inhibitor proteaze) na dvojni režim 50 mg dolutegravira i 25 mg rilpivirina u 2 identična, randomizovana, otvorena, multicentrična, klinička ispitivanja neinferiornosti sa paralelnim grupama koja su trajala 148 nedelja, SWORD-1 (201636) i SWORD-2 (201637). Ispitanici su bili uključeni ukoliko na svom prvom ili drugom antiretrovirusnom režimu nisu doživeli virusološki neuspeh, nemaju suspektnu ili dokazanu rezistenciju na bilo koji antiretrovirusni lek i sa stabilnom supresijom (HIV-1 RNK < 50 kopija/mL) tokom najmanje 6 meseci pre skrininga. Ispitanici su bili randomizovani 1:1 kako bi nastavili sa svojom CAR ili kako bi bili prevedeni na režim lečenja sa dva leka, dolutegravir i rilpivirin, primenjeni jednom dnevno. Primarni parametar efikasnosti kliničkih ispitivanja SWORD bio je procenat pacijenata sa HIV-1 RNK<50 kopija/mL u plazmi u
48. nedelji (Snapshot algoritam za ITT-E (engl. intent to treat exposed) populaciju).
Prema analizi objedinjenih podataka, početne karakteristike su bile slične u obe terapijske grupe sa medijanom starosti ispitanika od 43 godine (28%, 50 godina ili stariji, 3%, 65 godina ili stariji), 22% žena, 20% ljudi koji nisu bele rase i 77% je pripadalo klasi A prema CDC klasifikaciji. Vrednost medijane CD+ ćelija je bila oko 600 ćelija po mm3 sa 11% koji su imali broj CD4+ ćelija manji od 350 ćelija po mm3. U objedinjenoj analizi, 54%, 26%, i 20% ispitanika su lečena sa NNRTI, inhibitorima proteaze ili inhibitorima integraze kao njihovim trećim terapijskim agensom na početku studije, pre randomizacije.
Primarna analiza objedinjenih podataka je pokazala da su dolutegravir i rilpivirin neinferiorni u poređenju sa CAR, sa 95% ispitanika obe grupe koji su dostigli primarni terapijski cilj <50 kopija/mL HIV-1 RNK u plazmi u 48. nedelji, prema Snapshot algoritmu (Tabela 4).
Objedinjeni podaci za primarni parametar efikasnosti i ostale rezultate (uključujući parametre u odnosu na početne ključne kovarijante) za studije SWORD-1 i SWORD-2 su prikazani u Tabeli 4.
Tabela 4: Virusološki odgovor randomizovane terapije u 48. nedelji (Snapshot aloritam).
| Objedinjeni podaci iz kliničkih ispitivanja SWORD-1 i SWORD-2*** | ||
| DTG + RPV N=513n (%) | CAR N=511n (%) | |
| HIV-1 RNK <50 kopija/mL | 486 (95%) | 485 (95%) |
| Razlike između lečenja* | -0,2 (-3,0; 2,5) | |
| Izostanak virusološkog odgovora**RazloziVrednost u posmatranom periodu nije bila <50 kopija/mLPrekid terapije zbog nedostatka efikasnostiPrekid terapije iz drugih razloga dok vrednost nije bila <50 kopija/mLPromena ART | 3 (<1%)02 (<1%)1 (<1%)0 | 6 (1%)2 (<1%)2 (<1%)1 (<1%)1 (<1%) |
| Nema virusoloških podataka u 48. nedeljiRazloziPrekinuto ispitivanje/ispitivani lek usled neželjenog događaja ili smrtiPrekinuto ispitivanje/ispitivani lek usled drugih razlogaNedostaju podaci za posmatrani period, ali se ispitivanje nastavlja | 24 (5%)17 (3%)7 (1%)0 | 20 (4%)3 (<1%)16 (3%)1 (<1%) |
| HIV-1 RNK <50 kopija/mL u odnosu na početne kovarijante | ||
| n/N (%) | n/N (%) | |
| CD4+ na početku lečenja (ćelije/ mm3)<350≥350 | 51 / 58 (88%)435 / 455 (96%) | 46 / 52 (88%)439 / 459 (96%) |
| Grupa kojoj pripada treći lek koji se primenjivao u okviru antiretrovirusnog režima na početku ispitivanjaInhibitori integraze NNRTIInhibitori proteaze | 99 / 105 (94%)263 / 275 (96%)124 / 133 (93%) | 92 / 97 (95%)265 / 278 (95%)128 / 136 (94%) |
| PolMuškarciŽene | 375 / 393 (95%)111 / 120 (93%) | 387 / 403 (96%)98 / 108 (91%) |
| RasaBelciAfro-amerikanci/Afričko poreklo/Ostali | 395 / 421 (94%)91 / 92 (99%) | 380 / 400 (95%)105 / 111 (95%) |
| Starost (godine)<50≥50 | 350 / 366 (96%)136 / 147 (93%) | 348 / 369 (94%)137 / 142 (96%) |
| * Prilagođeno za početne faktore stratifikacije i procenjeno koristeći graničnu vrednost neinferiornosti od - 8%.** Neinferiornost dolutergavira i rilpivirina u odnosu na CAR, u proporciji ispitanika klasifikovanih da su bili bez virusološkog odgovora, bila je pokazana koristeći graničnu vrednost neinferiornosti od 4%. Prilagođena razlika (95% CI) -0,6 (-1,7; 0,6).*** Rezultati objedinjene analize su u skladu sa onima iz indivudualnih ispitivanja, za koje je razlika u proporcijama dostignutog primarnog parametra efikasnosti HIV-1 RNK < 50 kopija/mL plazme u 48. nedelji (prema Snapshot algoritmu) za DTG+RPV u poređenju sa CAR bila -0,6 (95% CI: -4,3; 3,0) za SWORD-1 i 0,2 (95% CI: -3,9; 4,2) za SWORD-2 uz unapredodređenu graničnu vrednost neinferiornosti od -10%. N = Broj ispitanika u svakoj terapijskoj grupiCAR = trenutni antiretrovirusni režim (engl. current antiretroviral regimen); DTG + RPV = dolutegravir i rilpivirin; | ||
NNRTI = nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor)
Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja SWORD-1 i SWORD-2, u 148. nedelji je 84% ispitanika koji su uzimali dolutegravir i rilpivirin od početka ispitivanja imalo koncentraciju u plazmi HIV-1 RNK < 50 kopija/ml prema snapshot algoritmu. Među ispitanicima koji su na početku nastavili lečenje dotadašnjim kombinovanim antiretrovirusnim režimom i prešli na dolutegravir i rilpivirin u 52. nedelji, njih 90% je imalo koncentraciju u plazmi HIV-1 RNK < 50 kopija/mL u 148. nedelji prema snapshot algoritmu, što može da se poredi sa procentom odgovora (89%) primećenim u 100. nedelji (slično trajanje izloženosti) kod ispitanika koji su uzimali dolutegravir i rilpivirin od početka ispitivanja.
Uticaji na kosti
Mineralna gustina kostiju (engl. bone mineral density, BMD) se povećala od početnih vrednosti u DEXA podstudiji u 48. nedelji kod ispitanika koji su prevedeni na dolutegravir i rilpivirin (1,34% za ceo kuk i 1,46% za lumbalnu kičmu) u poređenju sa onima koji su nastavili sa terapijom koja sadrži TDF – antiretrovirusni režim (0,05% ukupno za kuk i 0,15% za lumbalni deo). Nije ispitivan potencijalni koristan uticaj na stopu fraktura.
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o efikasnosti i bezbednosti primene kombinacije dolutegravira i rilpivirina u trudnoći. Rilpivirin u kombinaciji sa osnovnom režimom je procenjivan u kliničkoj studiji sa 19 trudnica tokom drugog i trećeg trimestra, kao i nakon porođaja. Farmakokinetički podaci pokazuju da je ukupna izloženost (PIK) rilpivirinu, kao delu antiretrovirusnog terapijskog režima bila približno 30% manja tokom trudnoće u poređenju sa periodom nakon porođaja (6-12 nedelja). Od 12 ispitanica koje su završile ispitivanje, 10 ispitanica je bilo virusološki suprimirano na kraju ispitivanja, kod preostale 2 ispitanice primećeno je povećanje količine virusa nakon porođaja, za 1 ispitanicu usled suspektne nezadovoljavajuće adherence. Nije zabeležena transmisija virusa sa majke na dete u svih 10 beba koje su rodile majke koje su završile studiju i za koje je HIV status bio dostupan. Nije bilo novih bezbednosnih nalaza u poređenju sa poznatnim bezbednosnim profilom rilpivirina kod HIV-1 inficiranih odraslih osoba.
U ograničenim podacima od malog broja žena koje su primale dolutegravir u dozi od 50 mg jednom dnevno u kombinaciji sa osnovnim režimom, ukupna izloženost (PIK) dolutegraviru je bila 37% manja tokom drugog trimestra trudnoće, i 29% manja tokom 3. trimestra trudnoće, u poređenju sa periodom nakon porođaja (6-12 nedelja). Od 29 ispitanica koje su završile ispitivanje, 27 ispitanica je bilo virusološki suprimirano na kraju kliničkog ispitivanja. Nije zabeležena transmisija infekcije sa majke na dete. Dok je za 24 bebe potvrđeno da nisu inficirane, za 5 nije određeno usled nekompletnog testiranja, videti odeljak 5.2.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata kliničkih ispitivanja sa lekom Juluca u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije na lečenju od HIV infekcije (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Lek Juluca je bioekvivalentan tabletama dolutegravira u dozi od 50 mg i rilpivirina u dozi od 25 mg kada se primene zajedno uz obrok.
Farmakokinetika dolutegravira je slična između zdravih i ispitanika inficiranih HIV-om. Farmakokinetička varijabilnost dolutegravira je mala do umerena. U fazi I kliničkih ispitivanja na zdravim ispitanicima,
interindividualna vrednost između ispitanika CVb% za PIK i Cmax kretala se u opsegu od ~20 do 40% i Cτ od 30 do 65% u svim ispitivanjima. Interindividualna farmakokinetička varijabilnost dolutegravira je bila veća kod ispitanika inficiranih HIV-om nego kod zdravih ispitanika. Intraindividualna varijabilnost (CVw%) je manja nego interindividualna varijabilnost.
Farmakokinetičke osobine rilpivirina su procenjivane na zdravim odraslim ispitanicima i na odraslim pacijentima inficiranim HIV-1 virusom koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju. Sistemska izloženost rilpivirinu je generalno manja kod pacijenata inficiranih HIV-1 virusom nego kod zdravih ispitanika.
Resorpcija
Dolutegravir se brzo resorbuje nakon oralne primene, sa medijanom Tmax 2 do 3 sata nakon uzete doze u obliku tablete. Nakon oralne primene, maksimalna koncentracija rilpivirina u plazmi se generalno postiže u toku 4-5 sati.
Lek Juluca se mora uzeti uz obrok kako bi se postigla optimalna resorpcija rilpivirina (videti odeljak 4.2). U slučajevima uzimanja leka Juluca uz obrok, povećava se resorpcija i dolutegravira i rilpivirina. Obroci sa umerenim i visokim sadržajem masti povećavaju PIK(0-∞) dolutegravira za oko 87% i Cmax za oko 75%. PIK(0-∞) rilpivirina je bio povećan za 57%, odnosno 72% i Cmax za 89%, odnosno 117%, sa obrocima sa umerenim i visokim sadržajem masti, u poređenju sa primenom natašte. Uzimanje leka Juluca natašte ili samo sa nutritivnim napicima koji su bogati proteinima, može rezultovati u smanjenju koncentracija rilpivirina u plazmi, koje može potencijalno smanjiti terapijsko dejstvo leka Juluca.
Nije ustanovljena apsolutna bioraspoloživost dolutegravira ili rilpivirina. Distribucija
Dolutegravir se u velikom procentu (> 99%) vezuje za proteine plazme kod ljudi na osnovu in vitro podataka. Prividni volumen distribucije je od 17 L do 20 L kod pacijenata inficiranih HIV-om, na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza. Vezivanje dolutegravira za proteine plazme je nezavisno od koncentracije dolutegravira. Ukupni odnosi koncentracija radioaktivnosti povezane sa lekom u krvi i plazmi su prosečno iznosili između 0,441 i 0,535, što ukazuje na minimalnu povezanost radioaktivnosti sa komponentama ćelija krvi. Udeo nevezane frakcije dolutegravira u plazmi se povećava pri malim nivoima albumina u serumu (< 35g/L) što je uočeno kod ispitanika sa umerenim oštećenjem fukcije jetre.
Dolutegravir je prisutan u cerebrospinalnoj tečnosti. Kod 13 prethodno nelečenih ispitanika na stabilnom režimu koji je uključivao dolutegravir i kombinaciju abakavir/lamivudin, koncentracija dolutegravira u cerebrospinalnoj tečnosti su iznosile prosečno 18 nanogram/mL (uporedivo sa nevezanom koncentracijom u plazmi, i iznad vrednosti IC50).
Dolutegravir je prisutan u genitalnom traktu žena i muškaraca. PIK u cervikovaginalnoj tečnosti, cervikalnom tkivu i vaginalnom tkivu je 6-10% od onih koji odgovaraju plazmi u stanju ravnoteže. PIK je u semenu iznosio 7%, a u rektalnom tkivu 17% odgovarajuće vrednosti u plazmi u stanju ravnoteže.
Rilpivirin je približno 99,7% vezan za proteine plazme in vitro, primarno za albumin. Nije ispitivana distribucija rilpivirina u ostale segmente osim plazme (npr. cerebrospinalnu tečnost, sekrecije genitalnog trakta) kod ljudi.
Biotransformacija
Dolutegravir se primarno metaboliše glukuronidacijom putem UGT1A1, a manjim delom posredstvom CYP3A. Dolutegravir je predominantno cirkulišuća komponenta u plazmi; bubrežna eliminacija neizmenjene aktivne supstance je mala (< 1% doze). Pedeset i tri procenta ukupne oralno primenjene doze se izlučuje neizmenjeno putem fecesa. Nepoznato je da li ceo ili samo deo navedenog je usled neapsorbovane aktivne supstance ili izlučivanja glukuronid konjugata putem žuči, koji se može dalje razgraditi do forme osnovnog jedinjenja u lumenu creva. Trideset i dva procenta ukupne oralno primenjene doze se izlučuje putem urina, uglavnom u obliku glukuronida dolutegravira (18,9% ukupne doze), N-dezalkilovanog metabolita (3,6% ukupne doze) i metabolita formiranog oksidacijom na benzilnom atomu ugljenika (3% ukupne doze).
In vitro eksperimenti ukazuju da rilpivirin primarno podleže oksidativnom metabolizmu, posredovanom CYP3A sistemom.
Interakcije između lekova
In vitro, dolutegravir ne pokazuje direktnu ili slabu inhibiciju (IC50 > 50 mikromola) enzima citohrom P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridindifosfat
glukuronoziltransferaza (UGT)1A1 ili UGT2B7, ili transportera Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ili MRP4. In vitro, dolutegravir ne indikuje CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. Na osnovu navedenih podataka, ne očekuje se da dolutegravir utiče na farmakokinetiku lekova koji su supstrati glavnih enzima ili transportera (videti odeljak 4.5).
In vitro, dolutegravir nije bio supstrat humanih OATP 1B1, OATP 1B3 ili OCT 1. Eliminacija
Dolutegravir ima terminalno poluvreme eliminacije od ~ 14 sati. Prividni oralni klirens (CL/F) je približno 1 L/h kod pacijenata inficiranih HIV-om na osnovu populacione farmakokinetičke analize.
Terminalno poluvreme eliminacije rilpivirina je približno 45 sati. Posle pojedinačne doze 14C-rilpivirina primenjene oralnim putem, prosečna radioaktivnost od 85% i 6,1% je pronađena u fecesu, odnosno urinu. Neizmenjen rilpivirin u fecesu u proseku je iznosio 25% primenjene doze. Samo količine neizmenjenog rilpivirina u tragovima (< 1% doze) su bile detektovane u urinu.
Posebne populacije pacijenata
Pedijatrijska populacija
Lek Juluca, kao ni kombinacija dolutegravira i rilpivirina kao pojedinačnih lekova nisu ispitivani kod dece. Nije moguće dati preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata, usled nedovoljno podataka (videti odeljak 4.2).
Farmakokinetika dolutegravira kod 10 adolescenata, inficiranih HIV-1, koji su prethodno bili na terapiji antiretrovirusnim lekovima (uzrasta od 12 do <18 godina i telesne mase ≥ 40 kg) je pokazala da je oralna primena dolutegravira u dozi od 50 mg jednom dnevno rezultovala u izloženosti dolutegraviru uporedivoj sa onom primećenom kod odraslih osoba koje su primale dolutegravir u dozi od 50 mg jednom dnevno oralnim putem. Farmakokinetika je procenjena kod 11 dece uzrasta od 6 do 12 godina i pokazano je da 25 mg jednom dnevno kod pacijenata telesne mase najmanje 20 kg i 35 mg jednom dnevno kod pacijenata telesne mase najmanje 30 kg rezultuje u izloženosti dolutegraviru koja se može uporediti sa onom kod odraslih osoba.
Farmakokinetika rilpivirina kod 36 adolescenata inficiranih HIV-1, koji nisu prethodno lečeni antiretrovirusnom terapijom (uzrasta od 12 do <18 godina), a koji su primali 25 mg rilpivirina jednom dnevno je bila uporediva sa onom kod odraslih osoba inficiranih HIV-1, koji nisu prethodno lečeni, a koji su primali 25 mg rilpivirina jednom dnevno. Telesna masa nema uticaja na farmakokinetiku rilpivirina kod pedijatrijskih ispitanika u ispitivanju C213 (33 do 93 kg), što je slično onome što je opaženo kod odraslih.
Starije osobe
Populacione farmakokinetičke analize, koje su koristile podatke iz grupe odraslih osoba inficiranih HIV-1, su pokazale da nije bilo klinički značajnog uticaja godina starosti na izloženost dolutegraviru ili rilpivirinu. Farmakokinetički podaci o primeni kod ispitanika starijih od 65 godina su veoma ograničeni.
Oštećenje funkcije bubrega
Bubrežni klirens neizmenjene aktivne supstance je manji put eliminacije dolutegravira. Ispitivanje farmakokinetike dolutegravira je sprovedeno na ispitanicima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr < 30 mL/min) i odgovarajućim kontrolama sa zdravim osobama. Izloženost dolutegraviru je smanjena za približno 40% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Mehanizam koji uzrokuje smanjenje izloženosti je nepoznat. Farmakokinetika rilpivirina nije se ispitivala kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.
Eliminacija rilpivirina putem bubrega je zanemarljiva. Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Dolutegravir/rilpivirin je potrebno primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnom stadijumu bubrežne bolesti, s obzirom na to da se koncentracije rilpivirina u plazmi mogu povećati usled izmene u resorpciji, distribuciji i/ili metabolizmu leka, sekundarno zbog poremećaja funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili sa završnim stadijumom bolesti bubrega, kombinaciju dolutegravir/rilpivirin sa snažnim inhibitorom CYP3A treba jedino primenjivati ukoliko korist primene prevazilazi potencijalni rizik. Dolutegravir/rilpivirin nije ispitivan na pacijentima koji su na dijalizi. Kako se dolutegravir i rilpivirin u velikom procentu vezuju za proteine plazme, malo je verovatno da će se oni značajno ukoniti putem hemodijalize ili peritonealne dijalize (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
I dolutegravir i rilpivirin se primarno metabolišu i eliminišu putem jetre. Pojedinačna doza od 50 mg dolutegravira je primenjena kod 8 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor B) i do 8 odgovarajućih zdravih odraslih osoba kao kontrola. Dok je ukupna koncentracija dolutegravira u plazmi bila slična, 1,5 do 2 puta povećanje u nevezanoj izloženosti dolutegraviru je primećeno kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa kontrolama koje uključuju zdrave osobe.
U ispitivanju sa rilpivirinom koje je poredilo 8 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor A) sa 8 kontrolnih ispitanika, i 8 pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor B) sa 8 kontrolnih ispitanika, izloženost višestrukim dozama rilpivirina je bila 47% veća kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 5% veća kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Međutim, ne može se isključiti da je izloženost farmakološki aktivnom, nevezanom rilpivirinu značajno povećana kod umerenog oštećenja funkcije jetre.
Smatra se da nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor A ili B). Dolutegravir/rilpivirin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nije ispitivan uticaj teškog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh skor C) na farmakokinetiku dolutegravira ili rilpivirina, stoga se dolutegravir/rilpivirin ne preporučuje kod navedenih pacijenata.
Pol
Populacione farmakokinetičke analize iz ispitivanja sa individualnim komponentama su otkrile da pol nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku dolutegravira ili rilpivirina.
Rasa
Nisu identifikovane klinički značajne farmakokinetičke razlike dolutegravira ili rilpivirina usled različite rase.
Istovremena infekcija sa virusom hepatitisa B ili C
Populaciona farmakokinetička analiza je ukazala da istovremena infekcija sa virusom hepatitisa C nema klinički značajnog uticaja na izloženost dolutegraviru ili rilpivirinu. Ispitanici istovremeno inficirani sa virusom hepatitisa B ili hepatitisa C sa potrebom za terapijom protiv HCV infekcije, bili su isključeni iz ispitivanja dvojne kombinacije dolutegravira i rilpivirina.
Trudnoća i period nakon porođaja
Nisu dostupni farmakokinetički podaci za kombinaciju dolutegravira i rilpivirina tokom trudnoće. U ograničenim podacima, dobijenim na malom broju žena iz ispitivanja IMPAACT P1026 koje su primale dolutegravir u dozi od 50 mg jednom dnevno, tokom drugog trimestra trudnoće, srednje intraindividualne vrednosti za ukupni dolutegravir Cmax, PIK24h i C24h vrednosti su bile 26%, 37%, odnosno 51% manje, u poređenju sa periodom nakon porođaja; tokom trećeg trimestra trudnoće, Cmax, PIK24h i Cmin vrednosti su bile 25%, 29%, odnosno 34% manje u poređenju sa periodom nakon porođaja (videti odeljak 4.6).
Kod žena koje su primale rilpivirin u dozi od 25 mg jednom dnevno tokom drugog trimestra trudnoće, srednje intraindividualne vrednosti za ukupni rilpivirin Cmax, PIK24h i Cmin su bile 21%, 29%, odnosno 35% manje u poređenju sa periodom nakon porođaja; tokom 3. trimestra trudnoće, vrednosti Cmax, PIK24h i Cmin su bile 20%, 31%, odnosno 42% manje u poređenju sa periodom nakon porođaja (videti odeljak 4.6).
Farmaceutski podaci - Juluca 50mg+25mg
Jezgro tablete
Manitol (E421) Magnezijum-stearat Celuloza, mikrokristalna Povidon (K29/32) Natrijum–skrobglikolat Natrijum-stearilfumarat Laktoza, monohidrat Kroskarmeloza-natrijum Povidon (K30) Polisorbat 20
Celuloza, mikrokristalna, silifikovana Film obloga tablete
Polivinilalkohol, parcijalno hidrolizovan Titan-dioksid (E171)
Makrogol Talk
Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage. Čuvati bocu dobro zatvorenom. Ne uklanjati sredstvo za sušenje.
Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje leka je boca od polietilena visoke gustine (HDPE), bele boje, zatvorena polipropilenskim zatvaračem sa zaštitom za decu, sa navojem sa umetnutim polietilenskim graničnikom sa unutrašnje strane i zatopljena polietilenskom folijom. Jedna boca sadrži 30 film tableta i sredstvo za sušenje. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.