Jardiance® 10mg film tableta

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici), inhibitori natrijum- glukoznog kotransportera 2 (SGLT2)

ATC šifra: A10BK03

Mehanizam dejstva

Empagliflozin je reverzibilni, visoko potentni (IC⁵⁰ iznosi 1,3 nmol) i selektivni kompetitivni inhibitor natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2). Empagliflozin ne inhibira druge transportere glukoze, koji su važni za transport glukoze u periferna tkiva i 5000 puta je selektivniji za SGLT2 u odnosu na SGLT1, koji je glavni transporter odgovoran za resorpciju glukoze u crevima. SGLT2 je visoko eksprimiran u bubregu, dok je ekspresija u drugim tkivima vrlo niska ili izostaje. Kao glavni transporter odgovoran je za reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata u cirkulaciju. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hiperglikemijom filtrira se i reapsorbuje veća količina glukoze.

Empagliflozin poboljšava kontrolu glikemije kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 tako što smanjuje reapsorpciju glukoze u bubregu. Količina glukoze koju bubreg eliminiše pomoću tog glukuretskog mehanizma zavisi od koncentracije glukoze u krvi i GFR-u. Inhibicija transportera SGLT2 kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hiperglikemijom dovodi do izlučivanja viška glukoze u urin. Dodatno, započinjanje terapije empagliflozinom povećava izlučivanje natrijuma što dovodi do osmotske diureze i smanjenog intravaskularnog volumena.

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 izlučivanje glukoze putem urina povećalo se neposredno nakon prve doze empagliflozina i stabilno je tokom 24-časovnog intervala doziranja. Povećano izlučivanje glukoze putem urina održalo se do kraja 4-nedeljnog perioda terapije iznoseći u proseku približno 78 g/dan.

Povećano izlučivanje glukoze putem urina imalo je za posledicu trenutno smanjenje koncentracije glukoze u plazmi kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

Empagliflozin smanjuje koncentraciju glukoze natašte i nakon jela. Mehanizam dejstva empagliflozina ne zavisi od funkcije beta-ćelija i insulinskog puta, a to doprinosi niskom riziku od hipoglikemije. Uočeno je poboljšanje surogat markera funkcije beta-ćelija uključujući HOMA-β (engl. Homeostasis Model Assessment β). Dodatno, izlučivanje glukoze putem urina izaziva gubitak kalorija koji je povezan sa gubitkom telesne masti i smanjenjem telesne mase. Glukozurija, koja je primećena kod primene empagliflozina, bila je praćena diurezom koja može doprineti trajnom i umerenom snižavanju krvnog pritiska.

Empagliflozin smanjuje reapsorpciju natrijuma i povećava količinu natrijuma koja dospeva u distalni tubul. To može uticati na nekoliko fizioloških funkcija, uključujući, između ostalog, povećanje tubuloglomerularne povratne sprege i smanjenje intraglomerularnog pritiska, smanjenje prethodnog (pre-load), naknadnog (after- load) opterećenja srca i smanjenje simpatičke aktivnosti i smanjenje stresa levog ventrikularnog zida što je pokazano nižim vrednostima NT proBNP koje mogu imati korisne efekte na srčano remodelovanje, pritiske punjenja i dijastolnu funkciju, kao i na očuvanje strukture i funkcije bubrega.

Drugi efekti poput povećanja hematokrita, smanjenja telesne mase i krvnog pritiska mogu dodatno doprineti korisnim efektima na nivou srca i bubrega.

Klinička efikasnost i bezbednost

Dijabetes melitus tip 2

Poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta integralni su deo terapije dijabetes melitusa tip 2.

Glikemijska efikasnost i kardiovaskularni ishodi bili su ocenjeni kod ukupno 14663 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 koji su uzimali terapiju u 12 dvostruko slepih, placebo i aktivno kontrolisanih kliničkih studija od kojih je 9295 uzimalo empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 4165 pacijenata; empagliflozin 25 mg: 5130 pacijenta). Terapija u pet studija trajala je 24 nedelje; sa produžetkom ovih i drugih studija pacijenti su bili izloženi empagliflozinu do 102 nedelje.

Terapija empagliflozinom u obliku monoterapije i u kombinaciji sa metforminom, pioglitazonom, sulfonilurejom, inhibitorima enzima DPP-4 i insulinom dovelo je do klinički značajnog poboljšanja HbA1c i glukoze u plazmi natašte (FPG), smanjenja telesne mase, kao i sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska.

Primena empagliflozina 25 mg rezultovala je većim brojem pacijenata koji su postigli ciljne vrednosti HbA1c niže od 7% i manjim brojem pacijenata kojima je bila potrebna dodatna terapija u cilju postizanja

zadovoljavajuće glikemije (glycaemic rescue), u poređenju sa primenom empagliflozina 10 mg i placeba. Veći početni HbA1c bio je povezan sa većim snižavanjem HbA1c. Dodatno, empagliflozin je, kao dodatak standardnoj terapiji, smanjio kardiovaskularni mortalitet kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijagnostikovanom kardiovaskularnom bolešću.

Monoterapija

Efikasnost i bezbednost monoterapije empagliflozinom procenjivana je u dvostruko slepoj, placebo i aktivno kontrolisanoj studiji u trajanju od 24 nedelje kod prethodno nelečenih pacijenata. Terapija empagliflozinom dovela je do statistički značajnog (p<0,0001) smanjenja HbA1c u poređenju sa placebom (Tabela 2) i klinički značajnog smanjenja FPG.

U prethodno određenoj analizi pacijenata (N=201), sa početnim HbA1c ≥8,5%, terapija je rezultovala snižavanjem HbA1c u odnosu na početnu vrednost u iznosu od -1,44% za empagliflozin 10 mg, -1,43% za empagliflozin 25 mg, -1,04% za sitagliptin, i povećanjem od 0,01% za placebo.

U dvostruko slepom, placebo kontrolisanom produžetku ove studije, snižene vrednosti HbA1c, telesne mase i krvnog pritiska bile su održane do 76. nedelje.

Tabela 2: Rezultati efikasnosti placebo kontrolisane studije primene empagliflozina kao monoterapije u trajanju od 24 nedelje^a.

^a Celi skup analiza (Engl. Full analysis set, FAS) sa primenom „poslednjeg prenetog zapažanja“

(Engl. Last observation carried forward, LOCF) pre primene terapije za brzo postizanje zadovoljavajuće glikemije (glycaemic rescue)

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

2 Statistička značajnost nije procenjivana zbog urađenog naknadnog testa kao potvrde

3 95% CI

⁴ LOCF, cenzurisane vrednosti nakon terapije za brzo postizanje zadovoljavajućeg krvnog pritiska (antihypertensive rescue)

*p-vrednost <0,0001

Kombinovana terapija

Empagliflozin kao dodatak uz metformin, sulfonilureju i pioglitazon

Empagliflozin kao dodatak uz metformin, metformin i sulfonilureju, ili pioglitazon sa ili bez metformina imao je za posledicu statistički značajne (p<0,0001) snižene vrednosti HbA1c i smanjenje telesne mase u poređenju sa placebom (Tabela 3). To je dodatno rezultovalo klinički značajnim snižavanjem vrednosti FPG, sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u poređenju sa placebom.

U dvostruko slepom i placebo kontrolisanom produžetku ovih studija, snižavanje vrednosti HbA1c, telesne mase i krvnog pritiska bilo je održano do 76. nedelje.

Tabela 3: Rezultati efikasnosti 24-nedeljnih placebo kontrolisanih studija^a

^a Celi skup analiza (FAS) sa primenom „poslednjeg prenetog zapažanja“ (LOCF) pre primene terapije za brzo postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

2 Statistička značajnost nije procenjivana zbog urađenog naknadnog testa kao potvrde

³ LOCF, cenzurisane vrednosti nakon terapije za brzo postizanje zadovoljavajućeg krvnog pritiska (antihypertensive rescue)

* p-vrednost<0,0001

U kombinaciji sa metforminom kod prethodno nelečenih pacijenata

Studija sa faktorskim dizajnom u trajanju od 24 nedelje sprovedena je u cilju ocenjivanja efikasnosti i bezbednosti empagliflozina kod prethodno nelečenih pacijenata. Terapija empagliflozinom u kombinaciji sa metforminom (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1000 mg; 12,5 mg i 500 mg; te 12,5 mg i 1000 mg primenjivani dva puta dnevno) dovela je do statistički značajnih poboljšanja vrednosti HbA1c (Tabela 4) i dovela je do većih

sniženja vrednosti FPG (u poređenju sa pojedinačnim komponentama) i telesne mase (u poređenju sa metforminom).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti u 24. nedelji za empagliflozin u kombinaciji sa metforminom u poređenju sa pojedinačnim komponentama^a

Met = metformin; empa = empagliflozin

1 srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

^a Analize su provedene na celom skupu za analizu (engl. Full analysis set, FAS) pomoću pristupa zapaženih slučajeva (engl. observed cases, OC)

b Daje se u dve jednako podeljene doze na dan kada se daje uz metformin

c Daje se u dve jednako podeljene doze na dan

*p<0,0062 za HbA1c

Empagliflozin kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije primenom metformina i linagliptina

Kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije primenom metformina i linagliptina 5 mg, terapija empagliflozinom 10 mg ili 25 mg dovela je do statistički značajnog sniženja HbA1c (p<0,0001) i sniženja telesne mase u poređenju sa placebom (tabela 5). Dodatno, terapija je dovela do klinički značajnog sniženja FPG, sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u poređenju sa placebom.

Table 5: Rezultati efikasnosti nakon 24 nedelje placebo kontrolisane studije kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije primenom metformina i linagliptina 5 mg

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost.

2 Statistička značajnost nije ocenjivana; nije deo sekvencijalne test procedure za sekundarne parametre praćenja.

³ Modeli mešovitih efekata za ponovljena merenja (MMRM model engl. mixed effects models for repeated measurements) na celom skupu za analizu (FAS) pomoću pristupa zapaženih slučajeva (OC), uključivao je početnu vrednost HbA1c, početni eGFR (MDRD engl. Modification of Diet in Renal Disease), geografsko područje, posetu, terapiju i terapiju uzimajući u obzir interakciju tokom posete (engl. treatment by visit interaction). Za telesnu masu uključena je početna vrednost.

⁴ MMRM model je uključivao početnu vrednost sistolnog krvnog pritiska i početnu vrednost HbA1c kao linearnu(e) kovarijantu(e), a početnu vrednost eGFR, geografsko područje, terapiju, posetu i posetu uzimajući u obzir interakciju tokom posete (engl. visit by treatment interaction) kao fiksne efekte.

5 Pacijenti randomizovani u placebo grupu su uzimali placebo i linagliptin 5 mg sa metforminom kao osnovnom terapijom.

6 Pacijenti randomizovani u grupe empagliflozin 10 mg ili 25 mg su uzimali empagliflozin 10 mg ili 25 mg i linagliptin 5 mg sa metforminom kao osnovnom terapijom.

* p-vrednost <0,0001

U prethodno definisanoj podgrupi pacijenata sa početnom vrednošću HbA1c koja je veća ili jednaka 8.5% sniženje početne vrednosti HbA1c bilo je -1,3% sa empagliflozinom 10 mg i 25 mg u 24. nedelji (p<0,0001) u poređenju sa placebom.

Podaci iz 24-mesečne terapije empagliflozinom kao dodatak metforminu u poređenju sa glimepiridom

U studiji u kojoj su se upoređivale efikasnost i bezbednost empagliflozina 25 mg u odnosu na glimepirid (do 4 mg na dan), kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije metforminom kao monotrapijom, terapija empagliflozinom na dnevnoj bazi je dovela do superiornog snižavanja vrednosti

HbA1c (Tabela 6) i klinički značajnog snižavanja vrednosti FPG u poređenju sa glimepiridom.Terapija empagliflozinom na dnevnoj bazi dovela je do statistički značajnog smanjenja telesne mase, sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska, kao i statistički značajno nižeg procenta pacijenata sa hipoglikemijskim događajima u poređenju sa glimepiridom (2,5% za empagliflozin, 24,2% za glimepirid, p<0,0001).

Tabela 6: Rezultati efikasnosti u 104. nedelji u aktivno kontrolisanoj studiji u kojoj se upoređuje empagliflozin u odnosu na glimepirid kao dodatak metforminu^a

^a Celi skup analiza (FAS) sa primenom „poslednjeg prenetog zapažanja“ (LOCF) pre primene terapije za brzo postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

b Do 4 mg glimepirida

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

² LOCF, cenzurisane vrednosti nakon terapije za brzo postizanje zadovoljavajućeg krvnog pritiska (antihypertensive rescue)

• p-vrednost<0,0001 za neinferiornost i p-vrednost = 0,0153 za superiornost

  ** p-vrednost <0,0001

  Dodatak terapiji insulinom

  Empagliflozin kao dodatak terapiji insulinom, kada se insulin primenjuje viša puta dnevno

  Efikasnost i bezbednost empagliflozina kao dodatka insulinu, koji se primenjuje više puta dnevno, sa ili bez istovremene terapije metforminom, procenjivana je u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 52 nedelje. Tokom početnih 18 nedelja i poslednjih 12 nedelja doza insulina je bila konstantna, ali se između 19. i 40. nedelje prilagođavala u cilju postizanja koncentracije glukoze <100 mg/dL

  [5,5 mmol/L] natašte, i koncentracije glukoze <140 mg/dL [7,8 mmol/L] postprandijalno.

  U 18. nedelji empagliflozin je pokazao statistički značajno poboljšanje vrednosti HbA1c u poređenju sa placebom (Tabela 7).

  U 52. nedelji terapija empagliflozinom je dovela do statistički značajnog snižavanja HbA1c i snižavanja doze insulina u poređenju sa placebom, i snižavanja vrednosti FPG, kao i telesne mase.

  Tabela 7: Rezultati efikasnosti u 18. i 52. nedelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina uz višestruke dnevne doze insulina, sa ili bez metformina

  	Placebo	Jardiance
  		10 mg	25 mg
  N	188	186	189
  HbA1c (%) u 18. nedelji
  Početna vrednost(srednja)	8,33	8,39	8,29
  Promena u odnosu napočetnu vrednost1	-0,50	-0,94	-1,02
  Razlika u odnosu naplacebo1 (97,5% CI)		-0,44* (-0,61, -0,27)	-0,52* (-0,69, -0,35)
  N	115	119	118
  HbA1c (%) u 52.nedelji2
  Početna vrednost(srednja)	8,25	8,40	8,37
  Promena u odnosu napočetnu vrednost1	-0,81	-1,18	-1,27
  Razlika u odnosu naplacebo1 (97,5% CI)		-0,38*** (-0,62, -0,13)	-0,46* (-0,70, -0,22)
  N	113	118	118
  Pacijenti (%) koji su postigli HbA1c <7%, sa početnim HbA1c ≥7%u 52. nedelji	26,5	39,8	45,8
  N	115	118	117
  Doza insulina (IU/dan) u 52. nedelji2
  Početna vrednost(srednja)	89,94	88,57	90,38
  Promena u odnosu napočetnu vrednost1	10,16	1,33	-1,06
  Razlika u odnosu naplacebo1 (97,5% CI)		-8,83# (-15,69, -1,97)	-11,22** (-18,09, -4,36)
  N	115	119	118
  Telesna masa (kg)u 52. nedelji2
  Početna vrednost(srednja)	96,34	96,47	95,37
  Promena u odnosu napočetnu vrednost1	0,44	-1,95	-2,04
  Razlika u odnosu naplacebo1 (97,5% CI)		-2,39* (-3,54, -1,24)	-2,48* (-3,63, -1,33)

  1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

  ² Nedelja 19-40: režim terapije usmeren ka cilju (engl. treat-to-target) za prilagođavanje doze insulina kako bi se postigle prethodno definisane ciljne vrednosti glukoze u krvi ( <100 mg/dL (5,5 mmol/L) natašte,

  <140 mg/dL (7,8 mmol/L) postprandijalno)

• p-vrednost<0,0001

  ** p-vrednost = 0,0003

  *** p-vrednost = 0,0005 # p-vrednost = 0,0040

  Empagliflozin kao dodatak bazalnom insulinu

  Efikasnost i bezbednost empagliflozina kao dodatka bazalnom insulinu, sa ili bez metformina i/ili sulfonilureje procenjivana je u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 78 nedelja. Tokom početnih 18 nedelja doza insulina je bila stabilna, ali se prilagođavala u cilju postizanja FPG

  <110 mg/dL u narednih 60 nedelja.

  U 18. nedelji empagliflozin je postigao statistički značajno poboljšanje HbA1c (Tabela 8).

  U 78. nedelji empagliflozin je postigao statistički značajno snižavanje HbA1c i snižavanje doze insulina u poređenju sa placebom. Dodatno, empagliflozin je doveo do snižavanja FPG, telesne mase i krvnog pritiska.

  Tabela 8: Rezultati efikasnosti u 18. i 78. nedelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina kao dodatka bazalnom insulinu, sa ili bez metformina ili sulfonilureje^a

  	Placebo	Empagliflozin10 mg	Empagliflozin25 mg
  N	125	132	117
  HbA1c (%) u 18. nedelji
  Početna vrednost (srednja)	8,10	8,26	8,34
  Promena u odnosu napočetnu vrednost1	-0,01	-0,57	-0,71
  Razlika u odnosu na placebo1(97,5% CI)		-0,56* (-0,78, -0,33)	-0,70* (-0,93, -0,47)
  N	112	127	110
  HbA1c (%) u 78. nedelji
  Početna vrednost (srednja)	8,09	8,27	8,29
  Promena u odnosu na početnu vrednost1	-0,02	-0,48	-0,64
  Razlika u odnosu na placebo1(97,5% CI)		-0,46* (-0,73, -0,19)	-0,62* (-0,90, -0,34)
  N	112	127	110
  Doza insulina kao osnovne terapije (IU/dan) u 78.nedelji
  Početna vrednost (srednja)	47,84	45,13	48,43
  Promena u odnosu napočetnu vrednost1	5,45	-1,21	-0,47
  Razlika u odnosu na placebo1(97,5% CI)		-6,66** (-11,56, -1,77)	-5,92** (-11,00, -0,85)

  ^a Celi skup analiza (FAS) - završna analiza primenom „poslednjeg prenetog zapažanja“ (LOCF) pre terapije za brzo postizanje zadovoljavajuće glikemije (glycaemic rescue)

  1 srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

• p-vrednost <0,0001

  ** p-vrednost <0,025

  Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, podaci iz 52-nedeljne placebo kontrolisane studije

  Efikasnost i bezbednost empagliflozina kao dodatka antidijabetičkoj terapiji procenjivane su kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 52 nedelje.

  Terapija empagliflozinom je dovela do statistički značajnog snižavanja HbA1c (Tabela 9) i klinički značajnog poboljšanja FPG u poređenju sa placebom u 24. nedelji. Poboljšanje HbA1c, telesne mase i krvnog pritiska je bilo održano do 52. nedelje.

  Tabela 9: Rezultati u 24. nedelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i dijabetes melitusom tip 2^a

  	Placebo	Empagliflozin10 mg	Empagliflozin25 mg	Placebo	Empagliflozin25 mg
  	eGFR ≥60 do <90 mL/min/1,73 m²			eGFR ≥30 do<60 mL/min/1,73 m²
  N	95	98	97	187	187
  HbA1c (%)
  Početna vrednost(srednja)	8,09	8,02	7,96	8,04	8,03
  Promena u odnosuna početnu vrednost1	0,06	-0,46	-0,63	0,05	-0,37
  Razlika u odnosu na placebo1 (95% CI)		-0,52*(-0,72, -0,32)	-0,68*(-0,88, -0,49)		-0,42*(-0,56, -0,28)
  N	89	94	91	178	175
  Pacijenti (%) koji su postigli HbA1c <7%, sa početnim HbA1c≥7%2	6,7	17,0	24,2	7,9	12,0
  N	95	98	97	187	187
  Telesna masa (kg)2
  Početna vrednost(srednja)	86,00	92,05	88,06	82,49	83,22
  Promena u odnosuna početnu vrednost1	-0,33	-1,76	-2,33	-0,08	-0,98
  Razlika u odnosu naplacebo1 (95% CI)		-1,43(-2,09, -0,77)	-2,00(-2,66, -1,34)		-0,91(-1,41, -0,41)
  N	95	98	97	187	187
  Sistolni krvni pritisak (mmHg)2
  Početna vrednost(srednja)	134,69	137,37	133,68	136,38	136,64
  Promena u odnosuna početnu vrednost1	0,65	-2,92	-4,47	0,40	-3,88
  Razlika u odnosu naplacebo1 (95% CI)		-3,57(-6,86, -0,29)	-5,12(-8,41, -1,82)		-4,28(-6,88, -1,68)

  a Celi skup analiza (FAS) primenom „poslednjeg prenetog zapažanja“

  (LOCF) pre primene terapije za brzo postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

  1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

  2 Statistička značajnost nije ocenjivana zbog urađenog naknadnog testa kao potvrde

• p<0,0001

  Kardiovaskularni ishod

  Dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija EMPA-REG OUTCOME uporedilo je objedinjene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg sa placebom, kao dodatak standardnoj terapiji kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i već dijagnostikovanom kardiovaskularnom bolešću. Ukupno 7020 pacijenata je bilo lečeno (empagliflozin 10 mg: 2345, empagliflozin 25 mg: 2342, placebo: 2333) i praćeno tokom medijane od 3,1 godine. Prosečna starosna dob pacijenata je bila 63 godine, srednja vrednost HbA1c je bila 8,1 %, a 71,5 % su bili muškarci. Na početku studije, 74 % pacijenata je primenjivalo metformin, 48 % insulin, a 43 % sulfonilureju. Oko polovina pacijenata (52,2 %) imala je vrednost eGFR od 60-90 mL/min./1,73 m², 17,8 % pacijenata imalo je eGFR vrednost od 45-60 mL/min./1,73 m², a 7,7 % pacijenata imalo je eGFR vrednost od 30-45 mL/min./1,73 m².

  U 12. nedelji, u poređenju sa početnom vrednošću od 0,11 % (0,02) u placebo grupi, uočeno je prilagođeno srednje (SE) poboljšanje vrednosti HbA1c od 0,65 % (0,02) i 0,71 % (0,02) u grupama na terapiji empagliflozinom 10 i 25 mg. Nakon prvih 12 nedelja kontrola glikemije se optimizovala nezavisno od

  terapije u studiji. Zato je dejstvo bilo smanjeno u 94. nedelji uz prilagođeno srednje (SE) poboljšanje vrednosti HbA1c od 0,08 % (0,02) u placebo grupi, a 0,50 % (0,02) i 0,55 % (0,02) u grupama na terapiji empagliflozinom 10 i 25 mg.

  U poređenju sa placebom, empagliflozin je bio superioran u prevenciji primarnog složenog parametra praćenja ishoda, koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Efekat terapije je bilo podstaknut značajnim smanjenjem kardiovaskularne smrti bez značajnih promena u učestalosti infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Smanjenje kardiovaskularne smrti je bilo uporedivo za empagliflozin 10 mg i 25 mg (Slika 1) i potvrđeno poboljšanim ukupnim preživljenjem (Tabela 10). U ispitivanju EMPA- REG OUTCOME efekat empagliflozina na primarni kombinovani parametar praćenja koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda većinom nije zavisio od glikemijske kontrole ili funkcije bubrega (eGFR) i bio je generalno konzistentan u svim kategorijama eGFR, sve do eGFR 30 mL/min/1,73 m².

  Efikasnost u sprečavanju kardiovaskularnog mortaliteta nije bila sa sigurnošću utvrđena kod pacijenata koji su istovremeno uzimali empagliflozin sa DPP-4 inhibitorima, niti kod pacijenata crne rase, jer je zastupljenost ovih grupa u studiji EMPA-REG OUTCOME bila ograničena.

  Tabela 10: Efekat terapije za primarni kombinovani parametar praćenja, njegove komponente i mortalitet^a

  	Placebo	Empagliflozinb
  N	2333	4687
  Vreme do prvog događaja kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishodaili moždanog udara bez smrtnog ishoda N (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
  Hazard ratio vs. placebo (95,02 % CI)*		0,86 (0,74; 0,99)
  p−vrednost za superiornost		0,0382
  Kardiovaskularna smrt N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
  Hazard ratio vs. placebo (95 % CI)		0,62 (0,49; 0,77)
  p-vrednost		<0,0001
  Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
  Hazard ratio vs. placebo (95 % CI)		0,87 (0,70; 1,09)
  p−vrednost		0,2189
  Moždani udar bez smrtnog ishoda N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
  Hazard ratio vs. placebo (95 % CI)		1,24 (0,92; 1,67)
  p−vrednost		0,1638
  Mortalitet svih uzroka N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
  Hazard ratio vs. placebo (95 % CI)		0,68 (0,57; 0,82)
  p-vrednost		<0,0001
  Nekardiovaskularni mortalitet N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
  Hazard ratio vs. placebo (95 % CI)		0,84 (0,60; 1,16)

  aSet ispitanika, tj. pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog leka.

  b Objedinjene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg.

• Budući da su podaci iz studije bili uključeni u interim analizu, primenjen je dvostrani 95,02 %-tni interval pouzdanosti što odgovara p-vrednosti od manje od 0,0498 za značajnost.

Slika 1 Vreme do prve pojave kardiovaskularne smrti u studiji EMPA-REG OUTCOME

Srčana insuficijencija koja zahteva hospitalizaciju

U studiji EMPA-REG OUTCOME, empagliflozin je smanjio rizik od srčane insuficijencije koja zahteva hospitalizaciju u poređenju sa placebom (empagliflozin 2,7%; placebo 4,1%; HR (hazard ratio) 0,65, 95% CI 0,50; 0,85).

Nefropatija

U studiji EMPA-REG OUTCOME, HR je za period do prvog događaja nefropatije iznosio 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) za empagliflozin (12,7%) u odnosu na placebo (18,8%).

Dodatno, uz empagliflozin je bila učestalija (HR 1,82, 95% CI 1,40; 2,37) pojava trajne normoalbuminurije ili mikroalbuminurije (49,7%) kod pacijenata sa početnom makroalbuminurijom u poređenju sa placebom (28,8%).

Glukoza u plazmi natašte

U četiri placebo kontrolisane studije, terapija empagliflozinom u obliku monoterapije ili kao dodatna terapija uz metformin, pioglitazon, ili metformin plus sulfonilureja doveo je do srednje promene početne vrednosti za FPG u iznosu -20,5 mg/dL [–1,14 mmol/L] za empagliflozin 10 mg i -23,2 mg/dL [–1,29 mmol/L] za empagliflozin 25 mg, u poređenju sa placebom (7,4 mg/dL [0,41 mmol/L]). Ovaj efekat uočen je nakon 24 nedelje, a održan je 76 nedelja.

Koncentracije glukoze dva sata nakon obroka

Terapija empagliflozinom kao dodatnom terapijom uz metformin ili metformin i sulfonilureju dovela je do klinički značajnog smanjenja koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka (test tolerancije nakon obroka) u 24. nedelji (dodatak uz metformin: placebo +5,9 mg/dL, empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dL, empagliflozin

25 mg: -44,6 mg/dL, dodatak uz metformin i sulfonilureju: placebo -2,3 mg/dL, empagliflozin 10 mg:

-35,7 mg/dL, empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dL).

Pacijenti sa visokom početnom vrednosti HbA1c >10%

U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi tri otvorene (open label) studije faze 3, terapija empagliflozinom 25 mg kod pacijenata sa teškom hiperglikemijom (N= 184, srednja početna vrednost HbA1c 11,15%) dovela je do klinički značajnog smanjenja HbA1c za 3,27% u odnosu na početnu vrednost tokom 24. nedelje; grupe pacijenata koje su uzimale placebo ili empagliflozin 10 mg nisu bile uključene u ove studije.

Telesna masa

U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi 4 placebo kontrolisane studije, terapija empagliflozinom dovela je do smanjenja telesne mase (-0,24 kg za placebo, -2,04 kg za empagliflozin 10 mg i -2,26 kg za empagliflozin 25 mg) u 24. nedelji, koje se održalo do 52. nedelje (-0,16 kg za placebo, -1,96 kg za empagliflozin 10 mg i -2,25 kg za empagliflozin 25 mg).

Krvni pritisak

Efikasnost i bezbednost empagliflozina procenjivana je u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 12 nedelja kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i visokim krvnim pritiskom na različitim antidijabetičkim i do dve antihipertenzivne terapije. Terapija empagliflozinom jednom dnevno dovela je do statistički značajnog poboljšanja vrednosti HbA1c, kao i poboljšanja 24-časovnog prosečnog sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska utvrđenog ambulatnim praćenjem (Tabela 11). Terapija empagliflozinom dovela je do smanjenja sistolnog (SKP) i dijastolnog (DKP) krvnog pritiska merenog u sedećem položaju.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti u 12. nedelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i sa neregulisanim krvnim pritiskom^a

a Celi skup analiza (FAS)

¹ LOCF, cenzurisane vrednosti nakon uzimanja antidijabetičke terapije za brzo ublažavanje simptoma (engl. antidiabetic rescue therapy)

2 Srednja vrednost prilagođena za početni HbA1c, početnu vrednost eGFR, geografsko područje i broj lekova za terapiju hipertenzije

³ LOCF, cenzurisane vrednosti nakon uzimanja antidijabetičke terapije za brzo ublažavanje simptoma (engl. antidiabetic rescue therapy) ili promene antihipertenzivne terapije za brzo ublažavanje simptoma (engl. antihypertensive rescue therapy)

4 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost sistolnog krvnog pritiska (SKP), početni HbA1c, početnu vrednost eGFR, geografsko područje i broj lekova za terapiju hipertenzije

5 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost dijastolnog krvnog pritiska (DKP), početni HbA1c, početnu vrednost eGFR, geografsko područje i broj lekova za terapiju hipertenzije

* p-vrednost<0,0001

** p-vrednost <0,001

U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi 4 placebo kontrolisane studije, terapija empagliflozinom dovela je do snižavanja sistolnog krvnog pritiska (empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg:

-4,3 mmHg) u poređenju sa placebom (-0,5 mmHg) i dijastolnog krvnog pritiska (empagliflozin 10 mg:

-1,8 mmHg; empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) u poređenju sa placebom (-0,5 mmHg) u 24. nedelji koje se održalo do 52. nedelje.

Srčana insuficijencija

Empagliflozin kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i smanjenom ejekcionom frakcijom Randomizovano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano ispitivanje (EMPEROR-Reduced) sprovedeno je kod 3730 pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (funkcionalna klasa II – IV prema klasifikaciji Njujorškog kardiološkog društva [engl. New York Heart Association, NYHA]) i smanjenom ejekcionom frakcijom (ejekciona frakcija leve komore [engl. left ventricular ejection fraction, LVEF] ≤ 40%) sa ciljem utvrđivanja efikasnosti i bezbednosti primene 10 mg empagliflozina jednom dnevno kao dodatka standardnoj terapiji srčane insuficijencije. Primarni cilj ispitivanja bio je vreme do utvrđenog prvog događaja, tj. ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije. Događaj utvrđene hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (prve i ponovljene) i promene nagiba krive za eGFR (CKD-EPI)^cr od početka ispitivanja uključeni su u potvrdno testiranje. Terapija srčane insuficijencije na početku ispitivanja uključivala je inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACEi) / blokatore receptora angiotenzina / inhibitor angiotenzinskih receptora i neprilizina (88,3%), beta-blokatore (94,7%), antagoniste mineralokortikoidnih receptora (71,3%) i diuretike (95,0%).

Ukupno je 1863 pacijenta bilo randomizovano za lečenje empagliflozinom 10 mg (placebo: 1867), dok je medijana praćenja iznosila 15,7 meseci. Ispitivanu populaciju činilo je 76,1% muškaraca i 23,9% žena sa srednjom starosnom dobi od 66,8 godina (raspon: 25 – 94 godina), 26,8% ispitanika imalo je 75 ili više godina. Među ispitivanom populacijom 70,5% bili su bele rase, 18,0% azijati i 6,9% crne rase /afro- amerikanci. Pri randomizaciji 75,1% pacijenata imalo je NYHA klase II, 24,4% NYHA klase III i 0,5% NYHA klase IV. Srednja vrednost LVEF iznosila je 27,5%. Na početku ispitivanja srednja vrednost eGFR iznosila je 62,0 mL/min/1,73 m², a medijana odnosa albumina i kreatinina u mokraći (UACR) iznosio je 22 mg/g. Oko polovine pacijenata (51,7%) imalo je eGFR ≥60 mL/min/1,73 m², 24,1% od 45 do

< 60 mL/min/1,73 m², 18,6% od 30 do < 45 mL/min/1,73 m² i 5,3% od 20 do < 30 mL/min/1,73 m².

Empagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u smanjenju rizika od primarnog kompozitnog cilja ispitivanja koji je obuhvatao smrt zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije. Osim toga, empagliflozin je značajno smanjio rizik od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (prve i ponovljene) i značajno je smanjio brzinu smanjenja eGFR (tabela 12, slika 2).

Tabela 12: Efekat terapije prema primarnom kompozitnom cilju ispitivanja, njegovim komponentama i dva ključna sekundarna cilja ispitivanja uključenim u prethodno definisano potvrdno testiranje

eGFR = procenjena brzina glomerularne filtracije, CKD EPI = epidemiološka formula za hronične bubrežne bolesti

* Smrtni ishod zbog kardiovaskularnog uzroka i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije utvrdilo je nezavisno veće za kliničke događaje i analiziralo na osnovu randomizovane populacije.

**Nagib krive (engl. slope) za eGFR analiziran je na osnovu lečene populacije. Individualni odnos početnih vrednosti (engl. intercept) iznosio je -0,95 mL/min/1,73 m² za placebo i -3,02 mL/min/1,73 m² za empagliflozin. Individualni odnos početnih vrednosti predstavlja akutni efekat na eGFR, dok nagib krive predstavlja dugoročni efekat.

Slika 2: Vreme do prvog događaja - utvrđene smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije

Rezultati primarnog kompozitnog cilja ispitivanja generalno su bili u skladu sa odnosom rizika (HR) manjim od 1 u prethodno definisanim podgrupama, uključujući pacijente sa srčanom insuficijencijom, sa dijabetes melitusom tip 2 ili bez njega, i sa oštećenjem ili bez oštećenja bubrežne funkcije (do eGFR

20 mL/min/1,73 m²).

Empagliflozin kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i očuvanom ejekcionom frakcijom Randomizovano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano ispitivanje (EMPEROR-Preserved) sprovedeno je kod 5988 pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II – IV) i očuvanom ejekcionom frakcijom (ejekciona frakcija leve komore [engl. left ventricular ejection fraction, LVEF] >40%) s ciljem utvrđivanja efikasnosti i bezbednosti primene 10 mg empagliflozina jednom dnevno kao dodatka standardnoj terapiji. Primarni cilj ispitivanja bilo je vreme do utvrđenog prvog događaja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije. Događaj utvrđene hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (prve i ponovljene) i promene nagiba krive za eGFR (CKD-EPI)cr od početka ispitivanja uključeni su u potvrdno testiranje. Terapija na početku ispitivanja uključivala je inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) / blokatore receptora angiotenzina / inhibitor angiotenzinskih receptora i neprilizina (80,7%), beta-blokatore (86,3%), antagoniste mineralokortikoidnih receptora (37,5%) i diuretike (86,2%).

Ukupno 2997 pacijenata je bilo randomizovano za terapiju empagliflozinom u dozi 10 mg (placebo: 2991), dok je medijana praćenja iznosila 26,2 meseca. Ispitivanu populaciju činilo je 55,3% muškaraca i 44,7% žena sa prosečnom starosnom dobi od 71,9 godina (raspon: 22 – 100 godina), s time da je 43,0% ispitanika imalo 75 ili više godina. Među ispitivanom populacijom 75,9% bili su bele rase, 13,8% azijati i 4,3% crne rase /afroamerikanci. Pri randomizaciji 81,5% pacijenata pripadalo je NYHA klasi II, 18,1% NYHA klasi III

i 0,3% NYHA klasi IV. Populacija u ispitivanju EMPEROR-Preserved uključivala je pacijente sa vrednošću LVEF <50% (33,1%), sa vrednošću LVEF od 50 do <60% (34,4%) i sa vrednošću LVEF ≥60% (32,5%). Na početku ispitivanja, srednja vrednost eGFR iznosila je 60,6 mL/min/1,73 m², a medijana odnosa albumina i kreatinina u urinu (UACR) iznosila je 21 mg/g. Oko polovine pacijenata (50,1%) imalo je eGFR

≥60 mL/min/1,73 m², 26,1% od 45 do < 60 mL/min/1,73 m², 18,6% od 30 do < 45 mL/min/1,73 m² i 4,9% od 20 do < 30 mL/min/1,73 m².

Empagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u smanjenju rizika od primarnog kompozitnog cilja ispitivanja koji je obuhvatao smrt zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije. Dodatno, empagliflozin je značajno smanjio rizik od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (prve i ponovljene) i značajno je smanjio brzinu smanjenja eGFR (tabela 13, slika 3).

Tabela 13: Efekti terapije prema primarnom kompozitnom cilju ispitivanja, njegovim komponentama i dvoma ključnim sekundarnim ciljevima ispitivanja uključenim u prethodno definisano potvrdno testiranje

eGFR = procenjena brzina glomerularne filtracije, CKD EPI = epidemiološka formula za hronične bubrežne bolesti

* Smrtni ishod zbog kardiovaskularnog uzroka i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije utvrdilo je nezavisno veće za kliničke događaje i analiziralo na osnovu randomizovane populacije.

**Nagib krive (engl. slope) za eGFR analiziran je na osnovu lečene populacije. Individualni odnos početnih vrednosti (engl. intercept) iznosio je -0,18 mL/min/1,73 m² za placebo i -3,02 mL/min/1,73 m² za empagliflozin. Individualni odnos početnih vrednosti predstavlja akutni efekat na eGFR, dok nagib krive predstavlja dugoročni efekat.

Funkcija procenjene kumulativne incidence [%]

Slika 3: Vreme do prvog događaja - utvrđene smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije

Rezultati primarnog kompozitnog cilja ispitivanja bili su konzistentni u svim prethodno definisanim podgrupama kategorisanim prema npr. vrednosti LVEF, statusu s obzirom na dijabetes melitus ili bubrežnu funkciju (do eGFR 20 mL/min/1,73 m²).

Hronična bolest bubrega

Randomizovano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano ispitivanje empagliflozina u dozi 10 mg primenjivanog jednom dnevno kao dodatak standardnoj terapiji (EMPA-KIDNEY) sprovedeno je kod 6609 pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (eGFR ≥ 20 do < 45 mL/min/1,73 m²; ili

eGFR ≥ 45 do <90 mL/min/1,73 m² sa odnosom albumina i kreatinina u urinu (UACR) ≥ 200 mg/g) u cilju procene kardiorenalnih ishoda. Primarni cilj ispitivanja bio je vreme do prve pojave progresije bolesti bubrega (održano smanjenje eGFR ≥ 40% od randomizacije, održani eGFR < 10 mL/min/1,73 m², završni stadijum bolesti bubrega ili smrt zbog bubrežnog uzroka) ili kardiovaskularna smrt. Potvrdno testiranje obuhvatilo je prvu hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije ili kardiovaskularnu smrt, hospitalizaciju svih uzroka (prvu i ponovljenu) i smrtnost svih uzroka. Terapija na početku ispitivanja uključivala je odgovarajuću primenu RAS-inhibitora (85,2 % ACE inhibitor ili blokator angiotenzinskih receptora).

Ukupno su 3304 pacijenta bila randomizovana za terapiju lekom empagliflozin u dozi 10 mg (placebo: 3305), dok je medijana praćenja iznosila 24,3 meseca. Ispitivanu populaciju činilo je 66,8 % muškaraca i 33,2 % žena sa prosečnom starosnom dobi od 63,3 godina (raspon: 18 - 94 godine), s tim da je 23,0 % ispitanika imalo 75 ili više godina. Među ispitivanom populacijom 58,4 % bili su bele rase, 36,2 % azijati i 4,0 % crne rase/afroamerikanci.

Na početku ispitivanja srednja vrednost eGFR iznosila je 37,3 mL/min/1,73 m², 21,2 % pacijenata je imalo eGFR ≥ 45 mL/min/1,73 m², 44,3 % od 30 do < 45 mL/min/1,73 m², a 34,5 % < 30 mL/min/1,73 m²

uključujući 254 pacijenta sa eGFR < 20 mL/min/1,73 m². Medijana UACR iznosila je 329 mg/g, 20,1 % pacijenata je imalo UACR <30 mg/g, 28,2 % imalo je UACR 30 do ≤ 300 mg/g, a 51,7 % imalo je UACR

> 300 mg/g; 41,1 % pacijenata imalo je UACR < 200 mg/g. Primarni uzroci hronične bolesti bubrega bili su dijabetička nefropatija / dijabetička bolest bubrega (31 %), glomerularna bolest (25 %), hipertenzivna/renovaskularna bolest (22 %) i drugo/nepoznato (22 %).

Empagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u smanjenju rizika od primarnog kompozitnog cilja ispitivanja koji je obuhvatao progresiju bolesti bubrega ili kardiovaskularnu smrt (videti tabelu 14). Osim toga, empagliflozin je značajno smanjio rizik od hospitalizacije (prve i ponovljene) usled svih uzroka.

Tabela 14: Efekti terapije prema primarnom kompozitnom cilju ispitivanja i ključnim sekundarnim ciljevima ispitivanja uključenim u prethodno definisano potvrdno testiranje i njene komponente

eGFR = procenjena brzina glomerularne filtracije

* Terminalni stadijum bolesti bubrega (TSBI) (engl. end-stage kidney disease, ESKD) definisan je kao početak održavanja dijalizom ili dobijanje transplantacije bubrega.

** Za računanje pouzdanog odnosa rizika bilo je premalo događaja smrti zbog bubrežnih uzroka.

^# Prethodno definisano kao jedan od dva kriterijuma prekida terapije (engl. stopping criteria) u unapred planiranoj interim-analizi.

Placebo Empagliflozin 10 mg

Placebo (N=3305) Empagliflozin 10 mg (N=3304)

Slika 4: Vreme do prve pojave progresije bolesti bubrega ili utvrđene kardiovaskularne smrti, procenjena funkcija kumulativne incidence

Rezultati primarnog kompozitnog cilja ispitivanja uglavnom su generalno bili konzistentni u svim prethodno definisanim podgrupama, uključujući podgrupe prema kategoriji eGFR, osnovnom uzroku bolesti bubrega, dijabetičkom statusu ili osnovnoj terapiji RAS inhibitorima. Benefiti terapije bili su očigledniji kod pacijenata sa višim vrednostima albuminurije.

Tokom terapije smanjenje eGFR sa vremenom bilo je sporije u grupi lečenoj empagliflozinom u poređenju sa grupom koja je primala placebo (slika 5). Bazirano na unapred definisanoj analizi svih merenja eGFR obavljenih od pregleda u 2. mesecu praćenja do poslednjeg pregleda, empagliflozin je usporio godišnju stopu smanjenja eGFR u poređenju sa placebom za 1,37 mL/min/1,73 m²/godina (95% CI 1,16; 1,59). Kod pacijenata lečenih empagliflozinom zabeleženo je početno smanjenje eGFR koji se vratio prema početnim vrednostima nakon prekida terapije, što se pokazalo i u nekoliko drugih ispitivanja empagliflozina, a što potvrđuje da hemodinamičke promene imaju ulogu u akutnim dejstvima empagliflozina na eGFR.

Slika 5: Promena eGFR tokom vremena*

Placebo (N=3305) Empagliflozin 10 mg (N=3304)

Početak ispitivanja

2 meseca

6 meseci

12 meseci

18 meseci

24 meseca

30 meseci

36 meseci

*

Rezultati modela mešovitih efekata za ponovljena merenja za eGFR (CKD-EPI) (mL/min/1,73 m²) tokom vremena – randomizovana grupa

Pedijatrijska populacija

Dijabetes melitus tipa 2

Klinička efikasnost i bezbednost empagliflozina (10 mg uz moguće povećanje doze na 25 mg) i linagliptina (5 mg) jednom dnevno ispitana je kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina sa dijabetes melitusom tipa 2 u placebo kontrolisanom ispitivanju (DINAMO) tokom 26 nedelja nakon čega je usledio produžetak ispitivanja bezbednosti u periodu do 52 nedelje. Osnovne terapije kao dodatak dijeti i fizičkim aktivnostima uključivale su metformin (51 %), kombinaciju metformina i insulina (40,1 %), insulin (3,2 %) ili bez terapije (5,7 %).

Prilagođena srednja vrednost promene vrednosti HbA1c u 26. nedelji između empagliflozina (N = 52) i placeba (N = 53) od -0,84 % bila je klinički značajna i statistički značajna (95 % CI -1,50; -0,19;

p = 0,0116). Dodatno, terapija empagliflozinom u odnosu na placebo rezultirala je klinički značajnom prilagođenom srednjom vrednošću promene za FPG od -35,2 mg/dL (95 % CI -58,6; -11,7) [-1,95 mmol/L

(-3,25; -0,65)].

Srčana insufcijencija i hronična bolest bubrega

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Jardiance u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji srčane insuficijencije i hronične bolesti bubrega (videti odeljak 4.2. za informacije o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Farmakokinetika empagliflozina detaljno je ispitana kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2. Nakon oralne primene, empagliflozin se vrlo brzo resorbovao, sa postizanjem maksimalnih koncentracija u plazmi pri medijani t^max od 1,5 sati nakon primenjene doze. Zatim su se koncentracije u plazmi smanjile na bifazni način sa brzom fazom distribucije i relativno sporom terminalnom fazom. Srednja PIK vrednost u plazmi i C^max u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 1870 nmol.h/L i 259 nmol/L sa empagliflozinom 10 mg i 4740 nmol.h/L i 687 nmol/L sa empagliflozinom 25 mg primenjenim jednom dnevno. Sistemska izloženost empagliflozinu povećala se proporcionalno dozi. Farmakokinetički parametri nakon pojedinačne doze empagliflozina i u stanju dinamičke ravnoteže bili su slični, što ukazuje na linearnu farmakokinetiku u odnosu na vreme. Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici empagliflozina između zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

Primena empagliflozina 25 mg nakon obroka sa visokim sadržajem masti i kalorija dovela je do neznatno niže izloženosti leku; vrednosti PIK-a su se smanjile za približno 16%, a C^max za približno 37% u poređenju sa stanjem natašte. Uočeni efekat hrane na farmakokinetiku empagliflozina nije se smatrao klinički značajnim, pa se empagliflozin može uzimati sa ili bez hrane.

Distribucija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize procenjeno je da je prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio 73,8 L. Nakon primene oralnog rastvora [¹⁴C]-empagliflozina kod zdravih dobrovoljaca, raspodela leka u crvenim krvnim zrncima je iznosila približno 37%, a vezivanje za proteine plazme 86%.

Biotransformacija

Glavni metaboliti empagliflozina nisu bili detektovani u humanoj plazmi, a najzastupljeniji metaboliti bila su tri konjugata glukuronida (2-, 3-, i 6-O glukuronid). Sistemska izloženost svakom metabolitu je iznosila manje od 10% ukupnog materijala povezanog sa lekom. Studije in vitro ukazuju da je primarni put metabolizma empagliflozina kod ljudi glukuronidacija pomoću uridin-5’-difosfo-glukuronoziltransferaza UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9.

Eliminacija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize procenjeno je da prividno terminalno poluvreme eliminacije empagliflozina iznosi 12,4 sata, a prividni oralni klirens je iznosio 10,6 L/h. Interindividualne i rezidualne varijabilnosti za oralni klirens empagliflozina iznosile su 39,1% odnosno 35,8%. Sa doziranjem jednom dnevno plazmatske koncentracije empagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže postignute su petom dozom. U skladu sa poluvremenom eliminacije, uočena je akumulacija do 22% u odnosu na plazmatski PIK pri stanju dinamičke ravnoteže.

Nakon primene oralnog rastvora [¹⁴C] empagliflozina kod zdravih dobrovoljaca, oko 96% radioaktivnosti povezane sa lekom bilo je izlučeno putem fecesa (41%) ili urina (54%). Većina radioaktivnosti povezane sa lekom, koja je izlučena putem fecesa i približno polovina radioaktivnosti, koja je izlučena putem urina, bile su formi nepromenjenog leka.

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30-<90 mL/min/1,73 m²) i kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega/terminalni stadijum bolesti bubrega (ESKD, engl. end stage kidney disease), PIK empagliflozina se povećao za približno 18%, 20%, 66% odnosno 48% u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Maksimalna koncentracija empagliflozina u plazmi bila je slična kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega i kod pacijenata sa insuficijencijom

bubrega/terminalni stadijum oštećenja bubrega, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Maksimalna koncentracija empagliflozina u plazmi bila je približno 20% veća kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da se prividni oralni klirens empagliflozina smanjio sa smanjenjem eGFR, dovodeći do povećane izloženosti leku.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, prema klasifikaciji Child-Pugh, PIK empagliflozina se povećao za približno 23%, 47% odnosno 75%, a C^max za približno 4%, 23% odnosno 48% u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre.

Indeks telesne mase (BMI)

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, indeks telesne mase (BMI) nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku empagliflozina. U ovoj analizi procenjeno je da je PIK bio 5,82%, 10,4% i 17,3% niži kod ispitanika sa BMI 30, 35 odnosno 45 kg/m² u poređenju sa ispitanicima sa indeksom telesne mase od 25 kg/m².

Pol

Pol nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku empagliflozina na osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Rasa

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi procenjeno je da je PIK bio 13,5% viši kod azijske populacije sa indeksom telesne mase 25 kg/m² u poređenju sa neazijskom populacijom sa istim indeksom telesne mase.

Starije osobe

Starosna dob nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku empagliflozina na osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj studiji faze I ispitivane su farmakokinetika i farmakodinamika empagliflozina

(5 mg, 10 mg i 25 mg) kod dece i adolescenata uzrasta ≥10 do <18 godina sa dijabetes melitusom tip 2. Uočeni farmakokinetički i farmakodinamički odgovori su bili konzistentni sa odgovorima uočenim kod odraslih ispitanika.

U pedijatrijskoj studiji faze 3 ispitivane se farmakokinetika i farmakodinamika (promena vrednosti HbA1c u odnosu na početnu vrednost) empagliflozina u dozi od 10 mg uz moguće povećanje doze do 25 mg kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina sa dijabetes melitusom tipa 2. Zapaženi odnos između izloženosti i odgovora bio je sveukupno uporediv kod odraslih i dece i adolescenata. Oralna primena empagliflozina rezultirala je izloženošću u rasponu zapaženom kod odraslih pacijenata.

Uočene geometrijske srednje vrednosti najnižih koncentracija i geometrijske srednje vrednosti koncentracije 1,5 sat nakon primene u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 26,6 nanomol/L, odnosno, 308 nanomol/L nakon primene empagliflozina u dozi od 10 mg, jednom dnevno i 67,0 nanomol/L, odnosno 525 nanomol/L, nakon primene empagliflozina u dozi od 25 mg, jednom dnevno.

Jezgro tablete Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna Hidroksipropilceluloza Kroskarmeloza-natrijum

Magnezijum-stearat

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Omotač tablete Hipromeloza 2910 Titan-dioksid (E171) Talk

Makrogol 400

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Nije primenjivo.

3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je perforirani PVC/Aluminijumski blister deljiv na pojedinačne doze.

Jardiance, 10 mg, film tablete

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (30 film tableta, 3 x (10 x 1)) ili 4 blistera sa po 7 film tableta (28 film tableta, 4 x (7 x 1)) i Uputstvo za lek.

Jardiance, 25 mg, film tablete

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta, (30 film tableta, 3 x (10 x 1)) i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.