Dismigras 10mg film tableta

Terapija hiperholesterolemije

Primarna hiperholesterolemija (tip IIa uključujući i heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju) ili mešovita dislipidemija (tip IIb) kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 6 godina i starije, kao dodatak dijeti kada odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mere (npr. vežbanje, smanjenje telesne mase) ne daju adekvatan odgovor.

Odrasli, adolescenti i deca uzrasta od 6 godina i starija sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom kao dodatak dijeti i drugim terapijama za smanjenje koncentracije lipida (npr. afereza LDL) ili ukoliko takve terapije nisu odgovarajuće.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata kod kojih je procenjeno da imaju visoki rizik od prvog kardiovaskularnog događaja (videti odeljak 5.1), kao dodatak korekciji drugih faktora rizika.

Pre započinjanja terapije, pacijent treba da se podvrgne standardnoj dijeti za smanjivanje koncentracije holesterola koju treba nastaviti i tokom terapije. Ovu dozu treba individualno prilagoditi prema ciljevima terapije i odgovoru pacijenta, u skladu sa aktuelnim opšte prihvaćenim smernicama za terapiju.

Rosuvastatin tablete se mogu uzeti u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka.

Terapija hiperholesterolemije

Preporučena početna doza je 5 mg ili 10 mg jednom dnevno, uzima se oralnim putem kod pacijenata koji ranije nisu primali statine i kod onih koji prelaze sa terapije drugim inhibitorima HMG CoA reduktaze. Pri izboru početne doze, treba uzeti u obzir individualnu koncentraciju holesterola kod pacijenta, kao i buduće kardiovaskularne rizike i potencijalni rizik od neželjenih reakcija (videti u nastavku).

Ukoliko je potrebno prilagođavanje doze do sledećeg doznog nivoa, može da se izvrši posle 4 nedelje od započinjanja terapije (videti odeljak 5.1).

S obzirom na povećanu stopu prijavljivanja neželjenih reakcija pri uzimanju doze od 40 mg u odnosu na manje doze (videti odeljak 4.8), konačnu titraciju do maksimalne dnevne doze od 40 mg treba razmotriti samo kod pacijenata koji imaju tešku hiperholesterolemiju sa velikim kardiovaskularnim rizikom (posebno kod onih sa porodičnom hiperholesterolemijom), kod kojih doza od 20 mg ne daje očekivane rezultate i kod kojih je sprovedeno rutinsko praćenje (videti odeljak 4.4). Preporučuje se nadzor lekara specijaliste kada se uvodi terapija dozom od 40 mg.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

U studiji smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja, primenjivana je doza od 20 mg dnevno (videti odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacija

Upotreba rosuvastatina kod dece treba da bude pod nadzorom lekara specijaliste. Deca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina (< II - V stadijum po Tanner-u)

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uobičajena početna doza je 5 mg dnevno.

• Kod dece uzrasta od 6 do 9 godina sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uobičajeni opseg doze je od 5 do 10 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem.

  Bezbednost i efikasnost doza većih od 10 mg kod ove populacije nisu ispitane.

• Kod dece uzrasta od 10 do 17 godina sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uobičajeni opseg doze je 5 do 20 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem. Bezbednost i efikasnost doze veće od 20 mg kod ove populacije nisu ispitane.

Titraciju treba sprovesti prema individualnom odgovoru i toleranciji kod pedijatrijskih pacijenata, kako je navedeno u preporukama za terapiju pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.4).

Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje koncentracije holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom. Ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod dece uzrasta od 6 do 17 godina sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, preporučena maksimalna doza je 20 mg jednom dnevno.

Preporučuje se početna doza od 5 do 10 mg jednom dnevno, zavisno od životnog doba, telesne mase i prethodne primene statina. Titraciju doze do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno treba sprovesti u skladu sa individualnim odgovorom i toleranciji leka kod pedijatrijskih pacijenata, prema preporukama za terapiju pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.4). Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje koncentracije holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

Iskustva sa propisivanjem doza različitim od 20 mg u ovoj populaciji su ograničena.

Pojedinačna doza od 40 mg nije pogodna za primenu kod pedijatrijskih pacijenata. Deca mlađa od 6 godina

Bezbednost i efikasnost primene kod dece mlađe od 6 godina nisu ispitivane. Zbog toga se primena rosuvastatina ne preporučuje za upotrebu kod dece mlađe od 6 godina.

Primena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučena početna doza je 5 mg (videti odeljak 4.4). Nisu potrebna druga prilagođavanja doze u odnosu na godine pacijenta.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doza kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 ml/min). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Upotreba rosuvastatina u svim dozama kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je kontraindikovana (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod pacijenata sa skorom Child-Pugh 7 ili manjim. Međutim, povećana sistemska izloženost je zabeležena kod pacijenata sa skorom Child-Pugh 8 i 9 (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata se mora proceniti i funkcija bubrega (videti odeljak 4.4). Nema iskustava sa pacijentima koji imaju skor Child-Pugh veći od 9. Rosuvastatin je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Rasa

Veća sistemska izloženost je zabeležena kod pacijenata azijskog porekla (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Preporučena početna doza je 5 mg za pacijente azijskog porekla. Kod ovih pacijenata, doza od 40 mg je kontraindikovana.

Genetski polimorfizam

Pokazano je da su genotipovi SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC i ABCG2 (BCRP) c.421AA povezani sa povećanjem izloženosti rosuvastatinu. Za pacijente za koje je poznato da imaju genotip c.521CC ili c.421AA, preporučuje se polovina uobičajeno preporučene doze i maksimalna doza od 20 mg rosuvastatina jednom dnevno (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije

Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata koji imaju predispozicije za razvoj miopatije (videti odeljak 4.4). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod nekih od ovih pacijanata (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena drugih lekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je povećan kada se rosuvastatin uzima u kombinaciji sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina usled interakcija sa transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaza, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; videti odeljke 4.4 i 4.5). Kad god je moguće, treba razmotriti primenu drugih lekova i ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije rosuvastatinom. U situacijama kada je primena ovih lekova u kombinaciji sa rosuvastatinom neophodna, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika ovakve terapije i pažljivo prilagoditi dozu rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Rosuvastatin je kontraindikovan:

• kod pacijenata koji su preosetljivi na rosuvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,

• kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući i neobjašnjivo, perzistentno povećanje vrednosti transaminaza u serumu kao i svako povećanje vrednosti transaminaza u serumu koje prevazilazi trostruku vrednost gornje granice normalnih vrednosti (GGN),

• kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min),

• kod pacijenata sa miopatijom,

• kod pacijenata koji istovremeno uzimaju kombinaciju sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira (videti odeljak 4.5)

• kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ciklosporin.

  Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije/rabdomiolize. Ovi predisponirajući faktori su:

• umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min),

• hipotiroidizam,

• postojanje lične ili porodične istorije naslednih mišićnih oboljenja,

• prethodna istorija mišićne toksičnosti pri uzimanju drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,

• zloupotreba alkohola,

• situacije kada može da dođe do povećanja koncentracije leka u plazmi,

• pacijenti azijskog porekla,

• istovremena upotreba fibrata (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Uticaji na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena test (indikatorskom) trakom, pretežno tubularnog porekla, zabeležena je kod pacijenata koji su uzimali veće doze rosuvastatina, posebno doze od 40 mg i u većini slučajeva je bila prolazna i periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (videti odeljak 4.8). U postmarketinškom periodu, incidenca prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija

povezanih sa renalnim sistemom je veća pri uzimanju doze od 40 mg. Potrebno je razmotriti procenu funkcije bubrega tokom rutinskog praćenja pacijenata koji su na terapiji rosuvastatinom u dozi od 40 mg.

Uticaji na skeletne mišiće

Prijavljeni su uticaji na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija i retko rabdomioliza, kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin u svim dozama, naročito u dozama većim od 20 mg. Prijavljeni su veoma retki slučajevi rabdomiolize pri primeni ezetimiba u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Farmakodinamska interakcija se ne može isključiti (videti odeljak 4.5), zbog čega treba biti oprezan pri istovremenoj primeni ovih lekova. Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidenca prijavljivanja rabdomiolize povezane sa upotrebom rosuvastatina u postmarketinškom periodu, veća je pri primeni doze od 40 mg.

Merenje vrednosti kreatin kinaze

Merenje vrednosti kreatin kinaze (engl. creatine kinase, CK) se ne preporučuje nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može dovesti do povećanja vrednosti CK, što može dovesti do pogrešnog tumačenja rezultata. Ukoliko su vrednosti CK značajno povećane na početku terapije (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti) ovaj parametar treba proveriti posle 5-7 dana da bi se potvrdili rezultati. Ukoliko se potvrdi da su vrednosti CK veće od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti, terapiju ne treba ni započinjati.

Pre terapije

Rosuvastatin, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba primenjivati uz oprez kod pacijenta sa predisponirajućim faktorima za pojavu miopatije/rabdomiolize. U ove faktore spadaju:

• oštećenje funkcije bubrega,

• hipotireoidizam,

• lična ili porodična anamneza naslednih mišićnih poremećaja,

• mišićna toksičnost pri primeni nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata u anamnezi,

• zloupotreba alkohola,

• pacijenti starijeg životnog doba preko 70 godina,

• situacije u kojima može da dođe do povećanja koncentracije leka u plazmi (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.2),

• istovremena upotreba fibrata.

Kod ovih pacijenata rizik od terapije treba posmatrati u odnosu na moguće koristi, pa se preporučuje kliničko praćenje. Ukoliko su koncentracije CK u serumu značajno povećane pre uvođenja terapije (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti) onda terapiju ne treba započinjati.

Tokom terapije

Pacijente treba savetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčeve, posebno ukoliko su povezani sa malaksalošću ili povišenom telesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata treba kontrolisati vrednosti CK. Terapiju treba prekinuti ako su vrednosti CK značajno povećane (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti) ili ukoliko dođe do pojave jakih i neprijatnih mišićnih simptoma (čak i ako su vrednosti CK povećane manje od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti)). Ukoliko se simptomi povuku i vrednosti CK vrate na normalu, može se razmotriti ponovno započinjanje terapije rosuvastatina ili drugim alternativnim inhibitorom HMG-CoA reduktaze, primenom najmanjih doza i uz pažljivo praćenje. Rutinsko praćenje vrednosti CK kod pacijenata bez simptoma nije neophodno. Zabeleženi su veoma retki izveštaji o imunski-posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (engl. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je klinički okarakterisana proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim vrednostima kreatin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U nekoliko slučajeva, prijavljeno je da statini mogu izazvati de novo ili pogoršati već postojeću mijasteniju gravis ili okularnu mijasteniju (videti odeljak 4.8). Primenu rosuvastatin treba prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je isti ili drugi statin (ponovno) primenjen.

U kliničkim ispitivanjima nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su uzimali rosuvastatin uporedo sa drugom pratećom terapijom. Ipak, zabeležena je povećana incidenca miozitisa i miopatije kod pacijenata koji su uzimali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni fungicidi,

inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se uzima istovremeno sa nekim od inhibitora HMG-CoA reduktaze. Prema tome, ne preporučuje istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila. Korist od dodatnog smanjenja koncentracije lipida pri kombinovanoj primeni rosuvastatina sa fibratima ili niacinom treba pažljivo proceniti u odnosu na potencijalne rizike pri primeni takve kombinacije. Doza od 40 mg je kontraindikovana sa istovremenom upotrebom fibrata (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Rosuvastatin ne sme da se uzima istovremeno sa formulacijama fusidinske kiseline za sistemsku primenu ili u roku od 7 dana od prestanka terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se sistemska primena fusidinske kiseline smatra neophodnom, terapiju statinima treba prekinuti tokom terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i neke smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su primali fusidinsku kiselinu i statine u kombinaciji (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć ukoliko primete bilo koji simptom mišićne slabosti, bol ili napetost u mišićima. Terapija statinima se može ponovo uvesti sedam dana nakon primene poslednje doze fusidinske kiseline. U posebnim okolnostima kada je produžena sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, npr. u terapiji teških infekcija, potrebu za istovremenom primenom rosuvastatina i fusidinske kiseline treba razmotriti od slučaja do slučaja i pod strogim lekarskim nadzorom.

Rosuvastatin ne treba primenjivati kod pacijenata sa akutnim, ozbiljnim stanjima koja ukazuju na miopatiju ili koji imaju predispozicije za razvoj insuficijencije bubrega usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći hirurški zahvati, trauma, teški poremećaji metabolizma, endokrinog sistema i poremećaji elektrolita; ili nekontrolisani epileptični napadi).

Teške neželjene reakcije na koži

Teške neželjene reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms DRESS), koje mogu biti opasne po život ili sa smrtnim ishodom, prijavljene su tokom terapije rosuvastatinom. U vreme propisivanja, pacijente treba obavestiti o znacima i simptomima teških reakcija na koži i treba ih pažljivo pratiti. Ukoliko se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ovu reakciju, sa uzimanjem leka Dismigras treba odmah prekinuti i razmotriti uzimanje druge terapije.

Ukoliko se prilikom upotrebe leka Dismigras kod pacijenta pojavi ozbiljna reakcija na koži kao što je SJS ili DRESS, terapija lekom Dismigras se ne sme ni u jednom trenutku ponovo započeti.

Uticaj na funkciju jetre

Kao i sve druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, rosuvastatin treba uz oprez primenjivati kod pacijenata koji konzumiraju prekomerne količine alkohola i/ili imaju oboljenja jetre u istoriji bolesti.

Preporučuje se provera funkcije jetre pre započinjanja terapije i 3 meseca nakon započinjanja terapije. Ukoliko su vrednosti transaminaza u serumu veće od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti, primenu rosuvastatina treba prekinuti ili smanjiti dozu. Incidenca prijavljenih ozbiljnih hepatičkih događaja (koji se uglavnom sastoje od povećanih vrednosti transaminaza jetre) u postmarketinškom periodu veća je pri primeni doze od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom izazvanom hipotiroidizmom ili nefrotskim sindromom, treba lečiti osnovnu bolest pre započinjanja terapije rosuvastatinom.

Rasa

Rezultati farmakokinetičkih studija su pokazali da je veća izloženost kod pacijenata azijskog porekla u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremene primene rosuvastatina i inhibitora proteaza u kombinaciji sa ritonavirom uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti odnos koristi od smanjenja koncentracije lipida primenom rosuvastatina kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza i potencijala za povećanje koncentracije rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i tokom titriranja doze rosuvastatina kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza. Ukoliko doza rosuvastatina nije pažljivo prilagođena, ne preporučuje se istovremena primena sa određenim inhibitorima proteaza (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća tokom primene nekih statina, posebno tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8) što se manifestuje pojavom dispneje, neproduktivnog kašlja i pogoršanjem opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i groznica-povećana telesna temperatura). Ukoliko postoji sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju da statini kao klasa lekova mogu povećati koncentraciju glukoze u krvi kod nekih pacijenata sa rizikom za razvoj dijabetesa u budućnosti, a mogu dovesti i do hiperglikemije tako da je potrebna odgovarajuća terapija. Međutim, redukcija vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi rizik od pojave hiperglikemije i zato ne treba prekidati terapiju statinima. Pacijente sa povećanim rizikom (koncentracija glukoze natašte 5,6 mmol/l do 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m², povećana koncentracija triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim vodičima.

U JUPITER studiji, zabeležena je ukupna učestalost dijabetes melitusa 2,8% u grupi pacijenata koja je uzimala rosuvastatin i 2,3% u placebo grupi, uglavnom kod pacijenata sa koncentracijom glukoze natašte 5,6 do 6,9 mmol/l.

Pedijatrijska populacija

Procena linearnog rasta (visina), telesne mase, indeksa telesne mase (engl. body mass index, BMI) i sekundarnih karakteristika polne zrelosti prema Tarner skali kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina koji uzimaju rosuvastatin je ograničena na period od dve godine. Nakon dvogodišnjeg ispitivanja, nije uočen uticaj na rast, telesnu masu, indeks telesne mase (BMI) ili polnu zrelost (videti odeljak 5.1).

U kliničkom ispitivanju u kome su deca i adolescenati uzimali rosuvastatin u periodu od 52 nedelje, primećeno je da se češće javljaju povećane vrednosti CK više od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti i simptomi u mišićima nakon vežbanja ili pojačane fizičke aktivnosti u poređenju sa rezultatima kliničkih studija kod odraslih (videti odeljak 4.8).

Pomoćne supstance

Lek Dismigras sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Uticaj istovremeno primenjenih lekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatičko preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena primena rosuvastatina sa lekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika od nastanka miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 -Tabela 1).

Ciklosporin: Tokom istovremene terapije rosuvastatina i ciklosporina, vrednosti AUC rosuvastatina bile su u proseku 7 puta veće nego vrednosti zabeležene kod zdravih dobrovoljaca (videti Tabelu 1). Primena rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj terapiji ciklosporinom (videti odeljak 4.3). Istovremena primena nije uticala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primena inhibitora proteaze može snažno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremena primena rosuvastatina u dozi od 10 mg i fiksne kombinacije dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) zdravim dobrovoljcima bilo je povezano sa približno trostrukim povećanjem vrednosti AUC rosuvastatina odnosno, sedmostrukim povećanjem vrednosti C^max rosuvastatina. Prema tome, istovremena primena rosuvastatina i određenih kombinacija inhibitora proteaze, može se razmotriti samo posle pažljivog prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 - Tabela 1).

Gemfibrozil i drugi lekovi za smanjenje koncentracije lipida: Istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila, dovodila je do dvostrukog povećanja vrednosti C^max i AUC rosuvastatina (videti odeljak 4.4).

Na osnovu podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se nikakva relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali može doći do farmakodinamske interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i doze niacina (nikotinske kiseline) kojima se smanjuje koncentracija lipida (≥ 1g/dan) povećavaju rizik od nastanka miopatije kada se uzimaju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno zbog toga što mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se uzimaju kao monoterapija. Kontraindikovana je primena doze rosuvastatina od 40 mg istovremeno sa fibratima (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba započeti dozom od 5 mg.

Ezetimib: Istovremena primena doze 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba dovela je do povećanja vrednosti AUC rosuvastatina 1,2 puta kod osoba sa hiperholesterolemijom (Tabela 1). Ne može se isključiti farmakodinamska interakcija, u smislu neželjenih reakcija, između rosuvastatina i ezetimiba (videti odeljak 4.4).

Antacidi: Istovremena primena rosuvastatina sa antacidnom suspenzijom koja sadrži aluminijum i magnezijum-hidroksid dovodi do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za približno 50%. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid uzima 2 sata nakon uzimanja primene rosuvastatina. Nije ispitivana klinička relevantnost ove interakcije.

Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je do smanjenja vrednosti AUC za 20% i smanjenja vrednosti C^max rosuvastatina za 30%. Ova interakcija može da bude izazvana povećanim motilitetom creva do koje dovodi eritromicin.

Tikagrelor: Pokazano je da tikagrelor povećava vrednost AUC rosuvastatina za 2,3 puta, što može dovesti do povećanog rizika od pojave miopatije. Trebalo bi uzeti u obzir koristi od prevencije značajnih nepovoljnih kardiovaskularnih događaja upotrebom rosuvastatina i rizike povezane sa povećanim koncentracijama rosuvastatina u plazmi.

Enzimi citohroma P450: Rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima citohroma P450. Uz to, rosuvastatin se sporo metaboliše putem ovih izoenzima. Zato se ne očekuju interakcije usled metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti takođe Tabelu 1): U situacijama kada je neophodno uzeti rosuvastatin sa drugim lekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, treba prilagoditi dozu rosuvastatina. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (vrednosti AUC) dva i više puta treba započeti lečenje dozom od 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primene 40 mg rosuvastatina bez lekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, na primer doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina u kombinaciji sa ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).

Ukoliko se primeti da lek povećava vrednost AUC-a rosuvastatina manje od 2 puta, početnu dozu ne treba smanjivati, ali treba biti oprezan ako se doza rosuvastatina povećava iznad 20 mg.

Tabela 1: Uticaj istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (vrednosti AUC; po opadajućoj vrednosti) iz objavljenih kliničkih studija

Dvostruko ili veće od dvostrukog povećanja vrednosti AUC rosuvastatina

* Podaci dati u formatu x-puta promena predstavlja jednostavan odnos između koadministracije i primene samo rosuvastatina. Podaci prikazani kao % promena predstavljaju % relativne razlike u odnosu na primenu samo rosuvastatina. Povećanje je označeno kao “↑“, bez promene „↔“, smanjenje “↓“

** Nekoliko studija interakcija izvedeno je sa različitim dozama rosuvastatina, tabela prikazuje najznačajniji odnos. AUC- površina ispod krive

Sledeći lekovi/kombinacije lekova nemaju klinički značajni uticaj na vrednost AUC rosuvastatina pri zajednočkoj primeni:

Aleglitazar u dozi od 0,3 mg 7 dana; Fenofibrat u dozi od 67 mg 7 dana tri puta dnevno; Flukonazol u dozi od 200 mg jednom dnevno 11 dana; Fosamprenavir u dozi od 700 mg/ritonavir 100 mg, dva puta dnevno, 8 dana; Ketokonazol u dozi od 200 mg dva puta dnevno, 7 dana; Rifampicin u dozi od 450 mg jednom dnevno, 7 dana; Silymarin u dozi od 140 mg tri puta dnevno, 5 dana.

Uticaj rosuvastatina na istovremeno primenjene lekove

Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili titriranje doze rosuvastatina kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja internacionalnog normalizovanog koeficijenta (engl. International Normalised Ratio, INR). Prekid ili smanjivanje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR. U takvim situacijama poželjno je praćenje vrednosti INR.

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovodila je do povećanja vrednosti AUC etinilestradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba imati na umu kada se određuje doza oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka za ispitanike koji istovremeno uzimaju rosuvastatin i HST pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Međutim, ova kombinacija je bila intenzivno korišćena u kliničkim ispitivanjima i podnošljivost je bila dobra.

Drugi lekovi:

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne očekuje se klinički relevantna interakcija sa digoksinom.

Fusidinska kiselina: Nisu sprovedene studije interakcija rosuvastatina i fusidinske kiseline. Istovremena upotreba statina i fusidinske kiseline u formulaciji za sistemsku primenu može povećati rizik od miopatije uključujući rabdomiolizu. Mehanizam ove interakcije još uvek nije poznat (bilo da je farmakodinamski ili farmakokinetički ili obuhvata oba). Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i one sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su uzimali ovu kombinaciju.

Ukoliko je sistemska terapija fusidinskom kiselinom neophodna, terapiju rosuvastatinom treba prekinuti tokom terapije fusidinskom kiselinom (videti takođe odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija:

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih. Stepen interakcija kod pedijatrijske populacije nije poznat.

Trudnoća

Rosuvastatin se ne preporučuje za upotrebu kod trudnica. Upotrebu rosuvastatina treba prekinuti čim se utvrdi trudnoća. Međutim, treba uzeti u obzir trenutnu terapijsku potrebu i individualnu korist-rizik kod pacijenata sa veoma visokim rizikom od kardiovaskularnih događaja.

Objavljeni podaci o upotrebi statina kod trudnica nisu identifikovali rizik od velikih urođenih malformacija povezanih sa lekom. Međutim, zbog mehanizma delovanja rosuvastatina, postoji potencijalni rizik od neželjenih reakcija kod fetusa. Raspoloživi podaci su nedovoljni za procenu rizika od pobačaja.

Dojenje

Dojenje se ne preporučuje tokom terapije rosuvastatinom. Ograničeni podaci iz objavljenih izveštaja ukazuju da je rosuvastatin prisutan u majčinom mleku. Zbog mehanizma delovanja rosuvastatina, postoji potencijalni rizik od neželjenih reakcija kod odojčeta. Takođe, nema dostupnih podataka o efektima leka na odojče ili o efektima leka na produkciju mleka.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja rosuvastatina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, na osnovu farmakodinamskih svojstava, malo je verovatno da rosuvastatin utiče na ove sposobnosti. Tokom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da tokom terapije može doći do pojave vrtoglavice.

Neželjene reakcije koje se javljaju pri primeni rosuvastatina su obično blage i prolaznog karaktera. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, manje od 4% pacijenata lečenih rosuvastatinom prestalo je da uzima terapiju zbog neželjenih reakcija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Na osnovu kliničkih podataka dobijenih u kliničkim studijama i obimnog postmarketinškog iskustva, naredna tabela daje pregled profila neželjenih reakcija rosuvastatina. Navedene neželjene reakcije klasifikovane su na osnovu učestalosti i klase sistema organa.

Učestalost neželjenih reakcija klasifikovana je na sledeći način: često (≥1/100 do <1/10); povremeno

≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10 000 do <1/1000); veoma retko (<1/10 000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2. Neželjene reakcije na osnovu podataka iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva

1 Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (koncentracija glukoze u krvi pre obroka ≥5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, povećana koncentracija triglicerida, hipertenzija u istoriji bolesti).

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih reakcija na lek zavisi od doze.

Uticaji na funkciju bubrega: kod pacijenata koji su uzimali rosuvastatin, zabeležena je proteinurija, detektovana test trakom, pretežno tubularnog porekla. Promene vrednosti proteina u urinu od potpunog odsustva ili prisustva „u tragovima“, sve do „++“ ili više, zabeležene su kod <1% pacijenata tokom terapije

dozama od 10 i 20 mg, i kod približno 3% pacijenata koji su uzimali dozu od 40 mg. Manje povećanje vrednosti od potpunog odsustva ili prisustva „u tragovima“ do „+“ zabeležen je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjuje ili potpuno spontano nestaje sa nastavkom terapije. Podaci iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva ne ukazuju na povezanost između proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

Kod pacijenata koji su uzimali rosuvastatin, zabeležena je pojava hematurije, a podaci iz kliničkih studija pokazuju da je stopa pojavljivanja mala.

Uticaj na skeletne mišiće: Uticaj na skeletne mišiće npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i retko rabdomioliza sa akutnom insuficijencijom bubrega ili bez nje, zabeleženi su kod pacijenata lečenih svim dozama rosuvastatina, ali posebno dozama koje su veće od 20 mg.

Dozno zavisno povećanje vrednosti krteatin kinaze (CK) zabeleženo je kod pacijenata koji uzimaju rosuvastatin. Većina ovih slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna. Ukoliko su vrednosti CK povećane (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Meta-analiza Saradnje istraživača tretmana holesterola (CTT) iz 2022. godine procenila je 19 dvostruko slepih ispitivanja uzimanja statina u poređenju sa placebom (n=123 940) i četiri dvostruko slepa ispitivanja intenzivnijeg u odnosu na manje intenzivan režim terapije statinima (n=30 724).

Meta-analiza je pokazala da terapija statinima uzrokuje blago relativno povećanje (3%) u broju prvih prijava blagih bolova u mišićima ili slabosti, uglavnom u prvih godinu dana lečenja. Meta-analiza je takođe pokazala da su simptomi prve epizode bolova u mišićima ili slabosti češći kod intenzivnijih režima statina u poređenju sa umerenim/manje intenzivnim režimima statina. Većina (> 90%) svih prijava pojave mišićnih simptoma kod učesnika kojima je dodeljena terapija statinima nije bila uzrokovana statinima.

Uticaj na funkciju jetre: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze povećanje vrednosti transaminaza u zavisnosti od doze, zabeležen je kod malog broja pacijenata koji su uzimali rosuvastatin; ali je u većini slučajeva ta pojava bila blaga, bez simptoma i kratkotrajna.

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi nekih statina:

• Seksualna disfunkcija.

• U izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća, posebno kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, teških bubrežnih događaja i teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom ispoljavaju povećanjem vrednosti transaminaza jetre) veća je pri primeni doze od 40 mg.

Pedijatrijska populacija: U jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, primećeno je da se povećanje koncentracije kreatin kinaze (CK) (više od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti) i simptomi u mišićima nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti češće javljaju kod dece i adolescenata nego kod odraslih (videti odeljak 4.4). U svakom drugom pogledu, bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata je bio sličan bezbednosnom profilu kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoji specifična terapija u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i ukoliko je potrebno uvesti i druge suportivne mere. Treba pratiti funkciju jetre i vrednosti CK. Malo je verovatno da hemodijaliza može biti od koristi.