Sildenafil NORMON 20mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Sildenafil 20mg
Odrasli
Terapija odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom koja je prema kriterijumima Svetske zdravstvene organizacije (SZO) klasifikovana kao funkcionalna klasa II i III, za poboljšanje fizičke sposobnosti. Dokazana je efikasnost kod primarne plućne hipertenzije i plućne hipertenzije koja je povezana sa oboljenjem vezivnog tkiva.
Pedijatrijska populacija
Terapija pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina sa plućnom arterijskom hipertenzijom. Dokazana je efikasnost u smislu poboljšanja fizičke sposobnosti ili plućne hemodinamike kod primarne plućne hipertenzije i plućne hipertenzije povezane sa urođenim srčanim oboljenjem (videti odeljak 5.1).
Terapiju treba da započne i kontroliše samo lekar koji ima iskustvo u lečenju plućne arterijske hipertenzije. U slučaju pogoršanja kliničkog stanja uprkos lečenju lekom Sildenafil NORMON, potrebno je razmotriti primenu druge terapije.
Doziranje
Odrasli
Preporučena doza je 20 mg, tri puta dnevno. Lekari bi trebalo da posavetuju pacijente koji zaborave da uzmu lek Sildenafil NORMON da uzmu dozu što je pre moguće, a zatim da nastave sa uobičajenom dozom. Pacijenti ne smeju da uzimaju duplu dozu kako bi nadoknadili propuštenu dozu.
Pedijatrijska populacija (uzrasta 1 do 17 godina)
Preporučena doza za pedijatrijske pacijenate uzrasta od 1 do 17 godina sa telesnom masom ≤ 20 kg je 10 mg, tri puta dnevno, a za pacijente sa telesnom masom > 20 kg preporučena doza je 20 mg, tri puta dnevno. Kod pedijatrijskih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom ne smeju se primenjivati veće doze od preporučenih (videti odeljke 4.4 i 5.1). Tablete od 20 mg ne treba koristiti u slučaju potrebe za primenom doze od 10 mg tri puta dnevno kod mlađih pacijenata. Za primenu kod pacijenata sa telesnom masom ≤ 20
kg i drugih mlađih pacijenata koji ne mogu da progutaju tablete, treba koristiti druge farmaceutske oblike koji su dostupni.
Pacijenti koji uzimaju druge lekove
U principu, svako prilagođavanje doze treba primenjivati samo posle pažljive procene odnosa koristi i rizika. Kada se sildenafil istovremeno primenjuje kod pacijenata koji već primaju CYP3A4 inhibitore kao što su eritromicin ili sakvinavir, treba uzeti u obzir smanjenje doze na 20 mg dva puta dnevno. U slučaju istovremene primene sa snažnijim inhibitorima CYP3A4 kao što su klaritromicin, telitromicin i nefazodon preporučuje se smanjenje doze na 20 mg jednom dnevno. Za upotrebu sildenafila sa najsnažnijim CYP3A4 inhibitorima, videti odeljak 4.3. Prilagođavanje doze sildenafila može biti potrebno kada se istovremeno primenjuje sa CYP3A4 induktorima (videti odeljak 4.5).
Posebne populacije
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze. Klinička efikasnost koja se meri kao pređena udaljenost nakon 6 minuta hoda, može biti manja kod starijih pacijenata.
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje početne doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min). Smanjenje doze na 20 mg dva puta dnevno trebalo bi razmotriti nakon pažljive procene odnosa koristi i rizika samo ako se terapija dobro ne podnosi.
Oštećenje funkcije jetre
Prilagođavanje početne doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B). Smanjenje doze na 20 mg dva puta dnevno trebalo bi razmotriti nakon pažljive procene odnosa koristi i rizika samo ako se terapija dobro ne podnosi.
Lek Sildenafil NORMON je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), (videti odeljak 4.3).
Pediatrijska populacija (deca mlađa od 1 godine i novorođenčad)
Sildenafil se ne sme primenjivati kod novorođenčadi sa perzistentnom plućnom hipertenzijom novorođenčeta (engl. persistent pulmonary hypertension of the newborn- PPHN) van odobrenih indikacija s obzirom da rizici nadmašuju korist (videti odeljak 5.1). Bezbednost i efikasnost primene leka Sildenafil NORMON u drugim stanjima kod dece mlađe od 1 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Prekid lečenja
Ograničeni podaci ukazuju da nagli prekid primene leka Sildenafil NORMON nije povezan sa povratnim pogoršanjem plućne arterijske hipertenzije. Međutim, da bi se izbegla moguća pojava iznenadnog kliničkog pogoršanja tokom prekida primene leka Sildenafil NORMON, trebalo bi razmotriti postepeno smanjenje doze. Tokom perioda prekida primene leka preporučuje se pojačan nadzor.
Način primene
Lek Sildenafil NORMON je isključivo namenjen za oralnu primenu. Tablete bi trebalo uzimati u razmacima od 6 do 8 sati, nezavisno od obroka.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Istovremena primena sa donorima azot oksida (kao što je amil-nitrit) ili nitratima u bilo kom obliku zbog hipotenzivnog efekta nitrata (videti odeljak 5.1).
Kontraindikovana je istovremena primena sa inhibitorima fosfodiesteraze-5 (PDE5), uključujući i sildenafil, sa stimulatorima gvanilat ciklaze, kao što je riocigvat, jer je moguće da može dovesti do simptomatske hipotenzije (videti odeljak 4.5).
Kombinacija sa najpotentnijim inhibitorima CYP3A4 (kao što su npr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) (videti odeljak 4.5).
Pacijenti koji imaju gubitak vida na jednom oku zbog nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije (engl. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy- NAION), bez obzira da li je ova epizoda bila u vezi ili ne sa prethodnom izloženošću inhibitorima PDE5 (videti odeljak 4.4).
Bezbednost sildenafila nije bila ispitivana u sledećim podgrupama pacijenata i zato je njegova upotreba kontraindikovana: teško oštećenje funkcije jetre, skoriji moždani udar ili infarkt miokarda, teška hipotenzija (krvni pritisak < 90/50 mmHg) prilikom uvođenja terapije.
Upozorenje na pomoćne supstance
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.
Efikasnost leka Sildenafil NORMON nije utvrđena kod pacijenata sa teškom plućnom arterijskom hipertenzijom (funkcionalna klasa IV). Ukoliko dođe do pogoršanja kliničke slike, treba razmotriti terapiju koja se preporučuje kod teškog stadijuma bolesti (kao što je na primer epoprostenol) (videti odeljak 4.2). Odnos korist-rizik od primene sildenafila nije utvrđen kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom funkcionalne klase I prema klasifikaciji SZO.
Studije primene sildenafila sprovedene su na pacijentima sa primarnom (idiopatskom) plućnom arterijskom hipertenzijom, sa plućnom arterijskom hipertenzijom udruženom sa oboljenjem vezivnog tkiva ili sa urođenim srčanim oboljenjem (videti odeljak 5.1). Ne preporučuje se upotreba sildenafila kod drugih oblika plućne arterijske hipertenzije.
U dugoročnoj ekstenziji pedijatrijske kliničke studije, zapažen je povećan broj smrtnih ishoda kod pacijenata kod kojih je primenjena veća doza od preporučenih. Stoga, doze veće od preporučenih se ne preporučuju kod pedijatrijskih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom (videti odeljke 4.2 i 5.1).
Retinitis pigmentosa
Bezbednost primene sildenafila nije ispitivana kod pacijenata sa naslednim degenerativnim oboljenjem mrežnjače kao što je retinitis pigmentosa (manji deo ovih pacijenata ima genetski poremećaj retinalnih fosfodiesteraza) pa se stoga njegova primena ne preporučuje kod ove grupe pacijenata.
Vazodilatatorno dejstvo
Pre propisivanja sildenafila, lekari treba pažljivo da razmotre da li bi na pacijente sa određenim već postojećim stanjima moglo štetno uticati blago do srednje vazodilatatorno dejstvo sildenafila, na primer kod pacijenata sa hipotenzijom, sa smanjenim volumenom tečnosti, teškom opstrukcijom protoka kroz levu komoru ili autonomnom disfunkcijom (videti odeljak 4.4).
Kardiovaskularni faktori rizika
U toku postmarketinškog praćenja sildenafila kod muškaraca sa erektilnom disfunkcijom, zaveleženi su slučajevi ozbiljnih kardiovaskularnih događaja, vremenski povezanih sa upotrebom sildenafila, uključujući infarkt miokarda, nestabilnu anginu, iznenadnu srčanu smrt, ventrikularnu aritmiju, cerebrovaskularno krvarenje, prolazni ishemijski napad, hipertenziju i hipotenziju. Kod većine ovih pacijenata, ali ne i kod svih, bili su i ranije prisutni kardiovaskularni faktori rizika. Mnogi opisani događaji odigrali su se tokom ili neposredno posle seksualnog odnosa, a izvestan broj je prijavljen i neposredno posle uzimanja sildenafila i bez seksualnog odnosa. Nije moguće utvrditi da li su ovi događaji direktno povezani sa tim ili sa drugim faktorima.
Prijapizam
Sildenafil treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa anatomskom deformacijom penisa (kao što su angulacija, kaverozna fibroza ili Peyronie-va bolest) ili kod pacijenata koji imaju stanja koja mogu predisponirati prijapizam (kao što je anemija srpastih ćelija, multipli mijelom ili leukemija).
U toku postmarketinškog praćenja sildenafila prijavljeni su slučajevi produžene erekcije i prijapizma. U slučaju da erekcija traje duže od 4 sata, pacijent treba da potraži hitnu medicinsku pomoć. Ukoliko se prijapizam ne leči odmah, može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog oštećenja potencije (videti odeljak 4.8).
Vazo-okluzivne krize kod pacijenata sa anemijom srpastih ćelija
Sildenafil ne treba da uzimaju pacijenti koji imaju plućnu hipertenziju koja je posledica anemije srpastih ćelija. U kliničkoj studiji su kod pacijenata koji su uzimali lek Revatio češće prijavljivani događaji vazookluzivnih kriza koji su povezani sa hospitalizacijom nego kod onih pacijenata koji su bili u placebo grupi, što je dovodilo do ranijeg završetka kliničke studije.
Poremećaji vida
Spontano su prijavljivani slučajevi oštećenja funkcije vida koji su bili povezani sa primenom sildenafila i drugih PDE5 inhibitora. Slučajevi retkog stanja, nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije, prijavljivani su spontano kao i tokom opservacionih studija, a u vezi sa primenom sildenafila i drugih inhibitora PDE5 (videti odeljak 4.8). U slučaju pojave iznenadnog oštećenja funkcije vida, treba prekinuti sa terapijom odmah i razmotriti primenu druge terapije (videti odeljak 4.3).
Alfa-blokatori
Savetuje se oprez tokom primene sildenafila kod pacijenata koji su već na terapiji alfa-blokatorima, jer njihova istovremena primena može izazvati simptomatsku hipotenziju kod osetljivih osoba (videti odeljak 4.5). U cilju minimizacije mogućnosti razvoja posturalne hipotenzije, pacijenti treba da budu hemodinamički stabilni na terapiji alfa blokatorima pre započinjanja primene sildenafila. Potrebno je da lekari savetuju pacijente kako da postupe u slučaju nastanka simptoma posturalne hipotenzije.
Poremećaji krvarenja
Studije na humanim trombocitima ukazuju na to da sildenafil pojačava antiagregacijski efekat natrijum nitroprusida u in vitro uslovima. Ne postoje podaci o bezbednosti primene sildenafila kod pacijenata sa poremećajem krvarenja ili aktivnim peptičkim ulkusom. Stoga, sildenafil treba primenjivati kod ovih pacijenata jedino nakon pažljive procene odnosa rizika i koristi.
Antagonisti vitamina K
Kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, postoji mogućnost povećanog rizika od krvarenja kada se sildenafil počne primenjivati kod pacijenata koji su već na terapiji antagonistima vitamina K, pogotovo kod pacijenata koji imaju plućnu arterijsku hipertenziju kao posledicu oboljenja vezivnog tkiva.
Veno-okluzivna bolest
Ne postoje dostupni podaci o primeni sildenafila kod pacijenata koji imaju plućnu hipertenziju koja je povezana sa plućnom veno-okluzivnom bolešću. Međutim, prijavljeni su slučajevi životno ugrožavajućeg plućnog edema pri primeni vazodilatatora (pogotovo prostaciklina) kod ovih pacijenata. Stoga, ukoliko se jave znaci plućnog edema za vreme primene sildenafila kod pacijenata sa plućnom hipertenzijom, treba razmotriti moguću povezanost sa veno-okluzivnom bolešću.
Primena sildenafila sa bosentanom
Efikasnost sildenafila kod pacijenata koji su već na terapiji bosentanom nije definitivno dokazana (videti odeljak 4.5 i 5.1).
Istovremena upotreba sa ostalim inhibitorima PDE5
Bezbednost i efikasnost istovremene primene sildenafila sa drugim inhibitorima PDE5, uključujući i sildenafil koji se primenjuje u terapiji erektilne disfunkcije, nije ispitivana kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, i takva istovremena primena se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).
Efekti drugih lekova na sildenafil
In vitro studije
Sildenafil se primarno metaboliše preko enzima citohrom P450 (CYP) izoforma 3A4 (glavni put) i 2C9 (sporedni put). Stoga, inhibitori ovih izoenzima mogu smanjiti klirens sildenafila, a induktori ovih izoenzima mogu povećati klirens sildenafila. Za preporuku doziranja videti odeljke 4.2 i 4.3.
In vivo studije
Ispitana je istovremena primena sildenafila (oralno primenjenog) i epoprostenola (intravenski primenjenog) (videti odeljak 4.8 i 5.1).
Bezbednost i efikasnost sildenafila pri istovremenoj primeni sa drugim lekovima koji se koriste u terapiji plućne arterijske hipertenzije (npr. ambrisentan, iloprost) nisu ispitivane u kontrolisanim kliničkim studijama. Stoga se savetuje oprez u slučaju istovremene primene.
Bezbednost i efikasnost sildenafila, kada se istovremeno primenjuje sa drugim PDE5 inhibitora, nije ispitivana kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom (videti odeljak 4.4).
Analiza podataka iz populacione farmakokinetike, dobijenih iz kliničkih studija plućne arterijske hipertenzije, ukazuje na smanjenje klirensa sildenafila i/ili povećanje oralne biološke raspoloživosti kada se istovremeno primenjuje sa supstratima CYP3A4 i kombinacijom supstrata CYP3A4 i beta-blokatora. To su bili jedini faktori sa statistički značajnim uticajem na farmakokinetiku sildenafila kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom. Izloženost sildenafilu kod pacijenata koji su na terapiji supstratima CYP3A4 i kombinaciji supstrata CYP3A4 i beta blokatora bila je 43% odnosno 66% veća, redom, u odnosu na pacijente koji nisu bili na terapiji lekovima iz ovih grupa. Izloženost sildenafilu bila je 5 puta veća pri terapijskom režimu od 80 mg tri puta dnevno u odnosu na terapijski režim 20 mg tri puta dnevno. Ovaj opseg koncentracije obuhvata povećanje izloženosti sildenafilu koje je primećeno u posebno dizajniranim studijama interakcije leka sa inhibitorima CYP3A4 (osim kada su u pitanju najpotentniji inhibitori CYP3A4 npr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir).
Induktori CYP3A4 verovatno imaju značajan uticaj na farmakokinetiku sildenafila kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, što je potvrđeno u in vivo studijama interakcije sa induktorom CYP3A4, bosentanom.
Istovremena primena bosentana (umerenog induktora CYP3A4, CYP2C9 i verovatno CYP2C19) u dozi od 125 mg dva puta dnevno sa sildenafilom u dozi od 80 mg tri puta dnevno (u stanju ravnoteže) tokom 6 dana kod zdravih dobrovoljaca dovela je do smanjenja površine ispod krive (PIK) sildenafila za 63%. Populaciona farmakokinetička analiza podataka iz kliničkih studija sildenafila kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, uključujući dvanaestonedeljnu studiju u cilju procene efikasnosti i bezbednosti oralno primenjenog sildenafila u dozi od 20 mg tri puta dnevno koji se dodatje stabilnoj dozi bosentana (62,5 mg – 125 mg dva puta dnevno), ukazuje na smanjenje izloženosti sildenafilu pri istovremenoj primeni sa bosentanom, slično onom primećenom kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Efikasnost sildenafila treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji istovremeno primenjuju snažne CYP3A4 induktore, kao što je karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton, kantarion i rifampicin.
Istovremena primena inhibitora HIV proteaze ritonavira, veoma snažnog inhibitora P450 (500 mg dva puta dnevno) i sildenafila (jedna doza od 100 mg), u stanju ravnoteže dovela je do povećanja maksimalne koncentracije sildenafila (Cmax) za 300 % (4 puta) i povećanja vrednosti PIK sildenafila za 1000 % (11 puta). Nakon 24 sata, vrednosti nivoa sildenafila u plazmi bili su još uvek oko 200 nanograma/mL u odnosu na vrednost od oko 5 nanograma/mL nakon samostalno primenjenog sildenafila. Ovo je u skladu sa izraženim efektima ritonavira na veliki broj supstrata za P450. Na osnovu ovih farmakokinetičkih rezultata,
istovremena primena sildenafila i ritonavira kontraindikovana je kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom (videti odeljak 4.3).
Istovremena primena inhibitora HIV proteaze sakvinavira, inhibitora CYP3A4 (1200 mg, tri puta dnevno) i sildenafila (jedna doza od 100 mg), u stanju ravnoteže dovela je do povećanja vrednosti Cmax za 140 % i povećanja vrednosti PIK sildenafila za 210 %. Sildenafil nije imao uticaja na farmakokinetiku sakvinavira. Za preporuke o doziranju, videti odeljak 4.2.
Kada je pojedinačna doza sildenafila od 100 mg bila primenjena istovremeno sa eritromicinom, umerenim inhibitorom CYP3A4 izoenzima (500 mg, dva puta dnevno, tokom 5 dana), u stanju ravnoteže sistemska izloženost sildenafilu (PIK) bila je veća za 182 %. Za preporuke o doziranju, videti odeljak 4.2. Kod zdravih dobrovoljaca muškog pola, nije bilo dokaza o uticaju azitromicina (500 mg dnevno tokom 3 dana) na vrednosti PIK, Cmax, i Tmax, konstantu brzine eliminacije, ili posledično poluvreme eliminacije sildenafila ili njegovog glavnog metabolita iz cirkulacije. Nije potrebno prilagođavanje doze. Cimetidin (800 mg), inhibitor citohroma P450 i nespecifični inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanje vrednosti koncentracije sildenafila u plazmi za 56 % kada je istovremeno primenjen sa sildenafilom (50 mg) kod zdravih dobrovoljaca. Nije potrebno prilagođavanje doze.
Može se očekivati da najsnažniji CYP3A4 inhibitori, kao što su ketokonazol i itrakonazol, imaju dejstva koja su slična ritonaviru (videti odeljak 4.3). Od inhibitora CYP3A4 kao što su klaritromicin, telitromicin i nefazodon očekuje se da će imati efekat koji je negde između efekta ritonavira i CYP3A4 inhibitora kao što su sakvinavir ili eritromicin, otprilike sedmostruko povećanje izloženosti. Stoga se preporučuje prilagođavanje doze prilikom upotrebe CYP3A4 inhibitora (videti odeljak 4.2).
Analiza podataka populacione farmakokinetike kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom ukazuje da istovremena primena beta blokatora u kombinaciji sa supstrata CYP3A4 može dovesti do dodatnog povećanja izloženosti sildenafilu u poređenju sa primenom samo supstrata CYP3A4.
Sok grejpfruta je slab inhibitor CYP3A4 u zidovima creva i može dovesti do umerenog povećanja koncentracije sildenafila u plazmi. Iako nije potrebno prilagođavanje doze, istovremena primena sildenafila i soka od grejpfruta se ne preporučuje.
Pojedinačne doze antacida (magnezijum-hidroksid/aluminijum-hidroksid) nisu uticale na biološku raspoloživost sildenafila.
Istovremena primena oralnih kontraceptiva (30 mikrograma etinilestradiol i 150 mikrograma levonorgestrel) nije uticala na farmakokinetiku sildenafila.
Nikorandil je hibridni lek sa svojstvima aktivatora kalijumovih kanala i nitrata. Zbog svoje nitratne komponente, ima potencijal da izazove ozbiljne interakcije sa sildenafilom (videti odeljak 4.3).
Uticaj sildenafila na druge lekove
In vitro studije
Sildenafil je slab inhibitor enzima citohrom P450 izoformi 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 mikroM).
Nema podataka o interakciji sildenafila i nespecifičnih inhibitora fosfodiesteraze kao što su teofilin ili dipiridamol.
In vivo studije
Nisu pokazane značajne interakcije pri istovremenoj primeni sildenafila (50 mg) i tolbutamida (250 mg) ili varfarina (40 mg), koji se metabolišu preko CYP2C9.
Sildenafil nije imao značajan uticaj na izloženost atorvastatinu (vrednost PIK povećana za 11%), što ukazuje na to da sildenafil nema klinički relevantan efekat na CYP3A4.
Nije bilo primećenih interakcija između sildenafila (pojedinačna doza od 100 mg) i acenokumarola.
Sildenafil (50 mg) nije potencirao produžetak vremena krvarenja prouzrokovanog acetilsalicilnom kiselinom (150 mg).
Sildenafil (50 mg) nije potencirao hipotenzivni efekat alkohola kod zdravih dobrovoljaca sa srednjom vrednošću maksimalnog nivoa alkohola u krvi od 80 mg/dL.
U studiji na zdravim dobrovoljcima, sildenafil je u stanju ravnoteže (80 mg tri puta dnevno) doveo do povećanja vrednosti PIK bosentana za 50 % (125 mg dva puta dnevno). Podaci dobijeni iz populacione farmakokinetičke analize iz kliničke studije sprovedene kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom koji su već na terapiji bosentanom (62,5 mg – 125 mg dva puta dnevno), ukazuju da je povećanje vrednosti PIK bosentana (20 % (95% CI: 9,8 – 30,8)) istovremeno primenjenog sa sildenafilom u stanju ravnoteže (20 mg tri puta dnevno) manje nego kod zdravih dobrovoljaca koji su primali 80 mg sildenafila tri puta dnevno (videti odeljke 4.4 i 5.1).
U specifičnoj studiji interakcije, kada je sildenafil (100 mg) istovremeno primenjen sa amlodipinom kod pacijenata sa hipertenzijom, došlo je do dodatnog sniženja sistolnog krvnog pritiska u ležećem položaju od 8 mmHg. Shodno tome, došlo je do dodatnog sniženja dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju od 7 mmHg. Ova dodatna sniženja krvnog pritiska bila su sličnog opsega onim sniženjima dobijenim kada je sildenafil primenjen samostalno kod zdravih dobrovoljaca.
U tri specifične studije lek-lek interakcije, alfa blokator doksazosin (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg ili 100 mg) primenjeni su istovremeno kod pacijenata sa benignom hiperplazijom prostate (BHP), koji su bili stabilni na terapiju doksazinom. U ovoj populacionoj studiji bilo je zapaženo, srednje dodatno sniženje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju od 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg, redom, i srednje dodatno sniženje krvnog pritiska u uspravnom položaju od 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg, redom. Kada su sildenafil i doksazosin primenjivani istovremeno kod pacijenata na stabilnoj terapiji doksazinom, bilo je retkih prijava slučajeva simptomatske posturalne hipotenzije. Ove prijave su uključivale vrtoglavicu i ošamućenost, ali ne i sinkopu. Istovremena primena sildenafila i alfa blokatora može dovesti do simptomatske hipotenzije kod osetljivih pacijenata (videti odeljak 4.4).
Sildenafil (pojedinačna doza od 100 mg), u stanju ravnoteže, nije uticao na farmakokinetiku inhibitora HIV proteaze, sakvinavira, supstrata/inhibitora CYP3A4.
U skladu sa njegovim poznatim efektima na signalni put azot oksid/cGMP (videti odeljak 5.1), pokazano je da sildenafil potencira hipotenzivni efekat nitrata, a da je njegova istovremena primena sa donorima azot oksida ili nitrata u bilo kom obliku kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Riociguat: Pretkliničke studije su pokazale dodatni efekat sniženja sistemskog krvnog pritiska pri kombinovanju inhibitora PDE5 i riociguata. U kliničkim studijama, pokazano je da riociguat pojačava hipotenzivni efekat PDE5 inhibitora. Nije bilo dokaza o povoljnom kliničkom efektu ove kombinacije u populacionoj kliničkoj studiji. Istovremena primena riociguata i inhibitora PDE5, uključujući i sildenafil, je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Sildenafil nije imao klinički značajan uticaj na nivoe oralnih kontraceptiva u plazmi (30 mikrograma etinilestradiola i 150 mikrograma levonorgestrela).
Dodavanje jedne doze sildenafila sakubitrilu/valsartanu u stanju ravnoteže kod pacijenata sa hipertenzijom je povezano sa značajno većim smanjenjem krvnog pritiska u poređenju sa primenom samo sakubitril/valsartana. Zbog toga treba biti oprezan kada se sildenafil započinje kod pacijenata koji se leče sakubitrilom/valsartanom.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
Žene u reproduktivnom periodu i kontracepcija kod muškaraca i žena
Usled nedostatka podataka o efektima sildenafila kod trudnica, lek Sildenafil NORMON se ne preporučuje kod žena u reproduktivnom periodu, osim u slučajevima kada se primenjuju adekvatne kontraceptivne mere.
Trudnoća
Nema podataka o primeni sildenafila kod trudnica. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu trudnoće i embrio/fetalnog razvoja. Studije na životinjama pokazala su toksičnost u postnatalnom razvoju (videti odeljak 5.3).
Zbog nedostatka podataka, lek Sildenafil NORMON ne treba primenjivati kod trudnica, osim ukoliko je krajnje neophodno.
Dojenje
Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane kliničke studije sprovedene na dojiljama. Podaci dobijeni od jedne dojilje ukazuju na to da se sildenafil i njegov aktivni metabolit N-desmetilsildenafil izlučuju u mleko u vrlo malim količinama. Nema dovoljno dostupnih kliničkih podataka o neželjenim događajima kod dojenčeta, ali se ne očekuje da količina oralno unetog sildenafila preko majčinog mleka može izazvati neželjene efekte. Propisivači trebaju pažljivo proceniti kliničke potrebe majke za sildenafilom i bilo koje potencijalne neželjene efekte na dojenče.
Plodnost
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih ispitivanja plodnosti ukazuju da nema opasnosti pri primeni leka kod ljudi (videti odeljak 5.3).
Lek Sildenafil NORMON ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
S obzirom da su vrtoglavica i poremećaj vida bili prijavljeni tokom kliničke studije primene sildenafila, pre upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, pacijenti treba da budu upoznati sa tim na koji način lek Sildenafil NORMON može uticati na njih.
Sažetak bezbednosnog profila
U pivotalnoj, placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji primene sildenafila kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, ukupno 207 pacijenata bilo je randomizovano na primenu sildenafila u dozi od 20 mg, 40 mg ili 80 mg tri puta dnevno, i ukupno 70 pacijenata je bilo randomizovano na primenu placeba. Dužina trajanja terapije bila je 12 nedelja. Ukupna učestalost prekida terapije sildenafilom u dozi od 20 mg, 40 mg ili 80 mg tri puta dnevno bila je 2,9 %; 3,0 % i 8,5 % redom, u poređenju sa 2,9 % u placebo grupi. Od ukupno 277 pacijenata koji su učestvovali u pivotalnoj studiji, 259 je ušlo u dugoročno, produženo ispitivanje. Primenjivane su doze do 80 mg tri puta dnevno (četvorostruka preporučena doza od 20 mg tri puta dnevno) i nakon 3 godine 87 % od 183 pacijenta u kliničkoj studiji bilo je na terapiji sildenafilom od 80 mg tri puta dnevno.
U placebo kotrolisanoj kliničkoj studiji primene sildenafila kao pomoćne terapije intravenski primenjenom epoprostenolu kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, sildenafil je primenjen kod ukupno 134 pacijenta (u fiksnoj titraciji počevši od 20 mg, do 40 mg a onda i do 80 mg, tri puta dnevno, u skladu sa podnošljivošću terapijskog režima) i epoprostenol, a 131 pacijent bio je na režimu placebom i epoprostenolom. Terapija je trajala 16 nedelja. Ukupna učestalost prekida terapije zbog neželjenih događaja bila je 5,2 % u grupi pacijenata na terapijskom režimu sildenafil/epoprostenol u poređenju sa 10,7 % u grupi pacijenata na terapijskom režimu placebo/epoprostenol. Novoprijavljene neželjene reakcije, koje su se
javljale češće u grupi koja je primala sildenafil/epoprostenol bile su okularna hiperemija, zamućen vid, nazalna kongestija, noćno znojenje, bol u leđima i suvoća usta. Poznate neželjene reakcije kao što su glavobolja, naleti crvenila, bol u ekstremitetima i edem zabeleženi su sa većom učestalošću kod pacijenata lečenih sildenafilom/epoprostenolom u poređenju sa pacijentima koji su lečeni placebom/epoprostenolom. Od ukupog broja pacijenata koji su završili inicijalnu studiju, 242 ispitanika ušlo je u dugoročno, produženo ispitivanje. Primenjivane su doze do 80 mg tri puta dnevno i nakon 3 godine 68 % od 133 pacijenta u kliničkoj studiji primali su 80 mg sildenafila tri puta dnevno.
U dve placebo-kontrolisane kliničke studije neželjeni događaji su po ozbiljnosti bili generalno blagi do umereni. Najčešće prijavljivane neželjene reakcije koje su se javljale (veće ili jednake 10 %) tokom primene sildenafila u poređenju sa placebom bile su glavobolja, naleti crvenila, dispepsija, dijareja i bol u ekstremitetima.
U studiji za procenu efekata različitih nivoa doze sildenafila podaci o bezbednosti za sildenafil 20 mg tri puta dnevno (preporučena doza) i za sildenafil 80 mg tri puta dnevno (4 puta više od preporučene doze), bili su u skladu sa utvrđenim bezbednosnim profilom sildenafila u prethodnim studijama plućne arterijske hipertenzije (PAH) kod odraslih.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije koje su se javile kod > 1 % pacijenata lečenih sildenafilom i koje su bile učestalije (sa > 1% razlike) kod pacijenata u pivotalnoj studiji primene sildenafila ili u udruženim podacima obe placebo- kontrolisane kliničke studije plućne arterijske hipertenzije (PAH), pri terapijskom režimu od 20 mg, 40 mg ili 80 mg tri puta dnevno, prikazani su u sledećoj tabeli prema klasi organskog sistema i učestalosti (veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)). U okviru svake grupe po učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.
Izveštaji postmarketinškog praćenja prikazani su iskošenim slovima.
Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene kod odraslih osoba u placebom kontrolisanim ispitivanjima primene sildenafila kod PAH-a i nakon stavljanja leka u promet
| MedDRA klasa sistema organa (V.14.0) | Neželjene reakcije |
| Infekcije i infestacije | |
| Često | Celulitis, influenca, bronhitis, sinuzitis, rinitis, gastroenteritis |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| Često | Anemija |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Često | Zadržavanje tečnosti |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| Često | Insomnija, anksioznost |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Veoma često | Glavobolja |
| Često | Migrena, tremor, parestezija , osećaj žarenja, hipoestezija |
| Poremećaji oka | |
| Često | Hemoragija retine, oštećenje vida, zamućenvid, fotofobija, hromatopsija, cijanopsija, iritacija oka, okularna hiperemija |
| Povremeno | Smanjenje oštrine vida, diplopija, neuobičajeni osećaj u oku |
| Nepoznata učestalost | Nearterijska prednja ishemijska optička neuropatija (NAION- non-arteritic anterior ischaemic optic neurophaty)*, okluzija krvnih sudova retine*, oštećenje vidnog polja* |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| Često | Vertigo |
| Nepoznata učestalost | Iznenadni gubitak sluha |
| Vaskularni poremećaji | |
| Veoma često | Naleti crvenila |
| Nepoznata učestalost | Hipotenzija |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Često | Epistaksa, kašalj, nazalna kongestija |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Veoma često | Dijareja, dispepsija |
| Često | Gastritis, gastroezofagealni refluks, hemoroidi, abdominalna distenzija, suvoća usta |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Često | Alopecija, eritem, noćno znojenje |
| Nepoznata učestalost | Osip |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| Veoma često | Bol u ekstremitetima |
| Često | Mijalgija, bol u leđima |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Povremeno | Hematurija |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | |
| Povremeno | Hemoragija u penisu, hematospermija, ginekomastija |
| Nepoznata učestalost | Prijapizam, produžena erekcija |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Često | Pireksija |
*Ovi neželjeni događaji/reakcije prijavljeni su kod pacijenata muškog pola koji su koristili sildenafil za lečenje erektilne disfunkcije.
Pedijatrijska populacija
U placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji primene sildenafila kod pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina sa plućnom arterijskom hipertenzijom, ukupno 174 pacijenta je lečeno tri puta dnevno sa niskim (10 mg kod pacijenata > 20 kg, nijedan pacijent ≤ 20 kg nije dobio nisku dozu), srednjim (10 mg kod pacijenata ≥ 8 – 20 kg; 20 mg kod pacijenata ≥ 20 – 45 kg; 40 mg kod pacijenata > 45 kg) ili visokim (20 mg kod pacijenata ≥ 8 – 20 kg; 40 mg kod pacijenata ≥ 20 – 45 kg; 80 mg kod pacijenata > 45 kg) dozama sildenafila, dok je 60 pacijenata lečeno sa placebom.
Profil neželjenih reakcija zabeležen u ovoj pedijatrijskoj kliničkoj studiji generalno je bio u skladu sa onim kod odraslih pacijenata (videti tabelu iznad). Najčešće neželjene reakcije (sa učestalošću ≥ 1 %) koje su se javile kod pacijenata tokom primene sildenafila (kombinovane doze) i sa učestalošću > 1 % u odnosu na pacijente koji su primenjivali placebo bile su pireksija (11,5%), infekcije gornjeg dela respiratornog trakta (11,5%), povraćanje (10,9%), pojačana erekcija (uključujući spontanu erekciju penisa kod pacijenata muškog pola) (9,0%), mučnina (4,6%), bronhitis (4,6%), faringitis (4,0%), rinoreja (3,4%), pneumonija (2,9%) i
rinitis (2,9%).
Od 234 pedijatrijska ispitanika koja su lečena u kratkoročnoj, placebo-kontrolisanoj studiji, 220 ispitanika je ušlo u dugoročno, produženo ispitivanje. Ispitanici koji su već bili na aktivnoj terapiji sildenafilom nastavili su sa istim terapijskim režimom, dok su oni koji su bili u placebo grupi u kratkoročnoj studiji bili nasumično preraspoređeni na terapiju sildenafilom.
Najčešće neželjene reakcije prijavljene tokom trajanja kratkoročnih i dugoročnih studija bile su generalno slične onima zapaženim tokom kratkoročne studije. Neželjene reakcije prijavljene kod > 10 % od 229 ispitanika na terapiji sildenafilom (grupa sa kombinovanim dozama, uključujući 9 pacijenta koji nisu ušli u dugoročnu studiju) bile su infekcije gornjih respiratornih puteva (31%), glavobolja (26%), povraćanje (22%), bronhitis (20%), faringitis (18%), pireksija (17%), dijareja (15%), influenca (12%) i epistaksa (12 %). Većina ovih neželjenih reakcija bila je blage do umerene ozbiljnosti.
Ozbiljna neželjena dejstva prijavljena su kod 94 (41%) od 229 ispitanika koji su lečeni sildenafilom. Od 94 ispitanika kod kojih su prijavljena ozbiljna neželjena dejstva, 14/55 (25,5%) ispitanika bilo je u grupi koja je dobijala nižu dozu, 35/74 (47,3%) bilo je u grupi koja je dobijala srednju dozu, dok je 45/100 (45%) bilo u grupi koja je dobijala visoku dozu leka. Najčešća ozbiljna neželjena dejstva koja su se javila sa učestalošću od ≥ 1% kod pacijenata lečenih sildenafilom (kombinovne doze) bila su pneumonija (7,4%), srčana insuficijencija (5,2%), plućna hipertenzija (5,2%), infekcije gornjeg respiratornog trakta (3,1%), insuficijencija desne srčane komore (2,6%), gastroenteritis (2,6%), sinkopa (2,2 %), bronhitis (2,2%),
bronhopneumonija (2,2%), plućna arterijska hipertenzija (2,2%), bol u grudima (1,7%), zubni karijes (1,7%), kardiogeni šok (1,3%), virusni gastroenteritis (1,3%), infekcija urinarnog trakta (1,3%).
Smatra se da su sledeći ozbiljni neželjeni događaji povezani sa terapijom: enterokolitis, konvulzije, hipersenzitivnost, stridor, hipoksija, neurosenzorni gubitak sluha i ventrikularna aritmija.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U studiji na dobrovoljcima sa primenom pojedinačne doze sildenafila do 800 mg, neželjene reakcije bile su slične onima koje su opisane posle primene manjih doza, ali su njihove incidenca i ozbiljnost bile pojačane. Pri pojedinačnim dozama od 200 mg incidenca neželjenih reakcija bila je povećana (glavobolja, naleti crvenila, vrtoglavica, dispepsija, nazalna kongestija, i poremećen vid).
U slučaju predoziranja, treba preduzeti standardne suportivne mere po potrebi. Ne očekuje se da će renalna dijaliza ubrzati klirens sildenafila s obzirom da se sildenafil vezuje za proteine plazme u velikom procentu i ne eliminiše se urinom.
Farmakološki podaci - Sildenafil 20mg
Farmakoterapijska grupa: Urološki lekovi; lekovi koji se koriste kod erektilne disfunkcije
ATC šifra: G04BE03
Mehanizam dejstva
Sildenafil je snažni i selektivni inhibitor cikličnog guanozin monofosfata (cGMP), specifične fosfodiesteraze 5 (PDE5), enzima koji je odgovoran za razgradnju cGMP. Pored prisustva ovog enzima u kaveroznom telu penisa, PDE5 je takođe prisutna i u krvnim sudovima pluća. Sildenafil, stoga, povećava nivo cGMP u ćelijama glatkih mišića krvnih sudova u plućima, što dovodi do relaksacije mišića. Kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom ovo može dovesti do vazodilatacije plućnog vaskularnog sistema, a u manjem stepenu i do vazodilatacije sistemske cirkulacije.
Farmakodinamsko dejstvo
Ispitivanja izvedena u uslovima in vitro su pokazale da je sildenafil selektivan za PDE5 enzim. Njegovo delovanje na PDE5 je snažnije nego na ostale poznate fosfodiesteraze. Poseduje 10 puta veću selektivnost za PDE5 u odnosu na PDE6, koji učestvuje u putevima fototransdukcije u retini. Sildenafil ima 80 puta veću selektivnost za PDE5 u odnosu na PDE1, i 700 puta u odnosu na PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. Naročito, sildenafil poseduje više od 4000 puta veću selektivnost za PDE5 u odnosu na PDE3- cAMP specifične izoforme fosfodiesteraze uključene u kontrolu kontraktilnosti srca.
Sildenafil uzrokuje blago i prolazno sniženje sistemskog krvnog pritiska, koje, u većini slučajeva, nema kliničke efekte. Nakon hronične terapije sildenafilom od 80 mg tri puta dnevno kod pacijenata sa sistemskom hipertenzijom, prosečno sniženje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska bilo je 9,4 mmHg i 9,1 mmHg redom. Nakon hronične terapije sildenafilom od 80 mg tri puta dnevno kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, zapaženi su manji efekti na smanjenje krvnog pritiska (smanjenje i sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska bilo je za 2 mmHg). Pri preporučenom doziranju od 20 mg tri puta dnevno nije zapaženo sniženje ni sistolnog ni dijastolnog krvnog pritiska.
Pojedinačna doza oralno primenjenog sildenafila do 100 mg kod zdravih dobrovoljaca nije pokazala klinički relevantan efekat na EKG. Nakon hronične terapije sildenafilom od 80 mg tri puta dnevno kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, nisu prijavljeni klinički relevantni efekti na EKG.
U studiji hemodinamskih efekata pojedinačno primenjene oralne doze od 100 mg sildenafila kod 14 pacijenata sa teškim koronarnim arterijskim oboljenjem (engl. coronary artery disease- CAD) (> 70 % stenoza na najmanje jednoj koronarnoj arteriji), srednji sistolni i dijastolni krvni pritisak u stanju mirovanja bili su sniženi za 7% i 6%, redom, u odnosu na početne vrednosti. Srednji sistolni krvni pritisak u plućnoj arteriji bio je snižen za 9%. Sildenafil nije uticao na minutni volumen, i nije smanjivao protok krvi kroz stenozirane koronarne arterije.
Blage i prolazne razlike u raspoznavanju boja (plava/zelena) bile su zapažene kod nekih ispitanika primenom Farnsworth-Munsell 100 hue testa boja 1 sat posle uzimanja doze od 100 mg sildenafila, a bez očiglednog efekta nakon 2 sata. Pretpostavljeni mehanizam ove promene u razlikovanju boja je povezan sa PDE6 inhibicijom, koji je uključen u kaskadu fototransdukcije u retini. Sildenafil nema efekta na oštrinu vida ili na senzitivnost kontrasta. U maloj placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji sprovedenoj na pacijentima sa potvrđenom ranom makularnom degeneracijom povezanom sa godinama starosti (n=9), sildenafil (pojedinačna doza, 100 mg) nije izazvao značajne promene u sprovedenim vizuelnim testovima (oštrina vida, Amsler-ova rešetka, razlikovanje boja pri simulaciji svetla semafora, Hamphrey-ov perimetar i fotostres).
Klinička efikasnost i bezbednost
Efikasnost kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH)
Randomizovana, dvostruko-slepa, placebo-kontrolisana klinička studija sprovedena je kod 278 pacijenta sa primarnom plućnom hipertenzijom, sa plućnom arterijskom hipertenzijom povezanom sa oboljenjem vezivnog tkiva i plućnom arterijskom hipertenzijom nakon hirurške intervencije urođenih srčanih mana. Pacijenti su bili randomizovani u jednu od četiri terapijske grupe: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg ili sildenafil 80 mg, tri puta dnevno. Od 278 randomizovanih pacijenata, 277 pacijenta je primilo najmanje jednu dozu ispitivanog leka. Populacija kliničke studije sastojala se od 68 (25%) pacijenta muškog pola i 209
(75%) pacijenta ženskog pola sa prosečnom starošću od 49 godina (opseg: 18–81 godina) uz test merenja početne pređene udaljenosti nakon 6 minuta hoda (engl. 6-minute walk distance- 6MWD) između 100 i 450 metara (srednja vrednost: 344 metara). Kod 175 (63%) pacijenta bila je dijagnostifikovana primarna plućna hipertenzija, kod 84 (30%) pacijenta bila je dijagnostifikovana plućna arterijska hipertenzija povezanom sa oboljenjem vezivnog tkiva i kod 18 (7%) pacijenata bila je dijagnostifikovana plućna arterijska hipertenzija nakon hirurške intervencije urođenih srčanih mana. Većina pacijenata je prema kriterijumima SZO pripadala funkcionalnoj klasi II (107/277, 39%) ili III (160/277, 58%) sa srednjom početnom vrednošću 6MWD od 378 metara i 326 metara, redom; a manji broj pacijenata na početku je pripadao funkcionalnoj klasi I (1/277, 0,4%) ili IV (9/277, 3%). Pacijenti sa ejakcionom frakcijom leve komore < 45% ili skraćenom frakcijom leve komore < 0,2 nisu bili uključeni u studiju.
Sildenafil (ili placebo) je dodat osnovnoj terapiji pacijenata koja je mogla uključiti kombinaciju antikoagulanasa, digoksina, blokatora kalcijumovih kanala, diuretika ili kiseonika. Upotreba prostaciklina, analoga prostaciklina i antagonista endotelnih receptora nije bila dozvoljena kao dodatna terapija, kao ni suplementacija argininom. Pacijentima kod kojih prethodno nije bilo uspešno lečenje bosentanom isključeni su iz ispitivanja.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je promena od početne vrednosti pređene udaljenosti za 6 minuta hoda u 12. nedelji (engl. 6-minute walk distance, 6MWD). Statistički značajan porast u pređenoj udaljenosti za 6 minuta hoda primećen je u sve tri grupe koje su primale različite doze sildenafila u poređenju sa placebo grupom. Placebo-korigovana povećanja u 6MWD bila su 45 metara (p < 0,0001), 46 metara (p < 0,0001) i 50 metara (p < 0,0001) za sildenafil 20 mg, 40 mg i 80 mg primenjeni tri puta dnevno, redom. Nije bilo značajne razlike u efektima među različitim dozama sildenafila. Kod pacijenata sa osnovnim 6MWD < 325 m povećana efikasnost bila je zapažena pri višim dozama (placebo-korigovana povećanja od 58 m, 65 m i 87 m za doziranje od 20 mg, 40 mg i 80 mg, primenjeni tri puta dnevno, redom).
Prilikom analize uz pomoć SZO funkcionalnih klasa, statistički značajno povećanje u 6MWD bilo je primećeno u grupi sa dozom od 20 mg. Za klasu II i klasu III, bilo je primećeno placebo-korigovano povećanje od 49 metara (p = 0,0007) i 45 m (p = 0,0031), redom.
Povećanje pređene udaljenosti za 6 minuta hoda bilo je očigledno nakon četiri nedelje terapije i ovaj efekat je zadržan i u 8. i 12. nedelji. Rezultati su bili generalno konzistentni u podgrupama u skladu sa etiologijom (primarne i plućne arterijske hipertenzije povezane sa oboljenjem vezivnog tkiva), SZO funkcionalnom klasifikacijom, polom, rasom, mestom prebivališta, srednjim vrednostima plućnog arterijskog pritiska i indeksa plućnog vaskularnog otpora (PVRI).
Pacijenti koji primenjuju sve doze sildenafila dostigli su statistički značajno smanjenje srednje vrednosti plućnog arterijskog pritiska (engl. mean pulmonary arterial pressure- mPAP) i plućnog vaskularnog otpora (engl. pulmonary vascular resistance- PVR) u poređenju sa placebo grupom. Placebo-korigovani efekti na mPAP bili su -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mmHg (p = 0,01) i -5,1 mmHg (p < 0,0001) za sildenafil 20 mg, 40 mg i 80 mg, primenjeni tri puta dnevno, redom. Placebo-korigovani efekti na PVP bili su -178 dyne.sec/cm5 (p = 0,0051), -195 dyne.sec/cm5 (p = 0,0017) i -320 dyne.sec/cm5 (p < 0,0001) za sildenafil 20 mg, 40 mg i 80 mg primenjeni tri puta dnevno, redom. Procentualno smanjenje PVR u 12. nedelji za sildenafil 20 mg, 40 mg i 80 mg primenjen tri puta dnevno (11,2%; 12,9%; 23,3%) bilo je proporcionalno veće u odnosu na smanjenje sistemskog vaskularnog otpora (engl. systemic vascular resistance- SVR) (7,2%; 5,9%; 14,4%). Uticaj sildenafila na mortalitet nije poznat.
Tnačajniji procenat pacijenata koji su primali različite doze sildenafila (npr. 28%, 36% i 42% ispitanika koji su primali doze sildenafila 20 mg, 40 mg i 80 mg tri puta dnevno, redom) pokazao je poboljšanje u okviru najmanje jedne funkcionalne klase SZO u 12. nedelji u poređenju sa placebom (7%). Odnosi verovatnoće bili su redom 2,92 (p = 0,0087); 4,32 (p = 0,0004) i 5,75 (p < 0,0001).
Podaci o dugotrajnom preživljavanju kod populacije koja prethodno nije bila na terapiji
Pacijenti koji su učestvovali u pivotalnoj kliničkoj studiji ispunili su kriterijume za ulazak u dugoročni produžetak kliničke studije otvorenog dizajna, dugoročne prirode. U trećoj godini 87% pacijenata je primalo dozu od 80 mg sildenafila tri puta dnevno. Ukupno 207 pacijenata bilo je na terapiji sildenafilom u
pivotalnoj studiji, i njihov status dugoročnog preživljavanja bio je procenjivan tokom najmanje tri godine. U ovoj populaciji, Kaplan-Meier procene preživljavanja u 1., 2., i 3. godini bile su 96%, 91% i 82%, redom. Preživljavanje kod pacijenata SZO funkcionalne klase II na početku terapije, u 1., 2., i 3. godini bilo je 99%, 91% i 84%, redom, a kod pacijenata SZO funkcionalne klase III na početku terapije bilo je 94%, 90% i 81%, redom.
Efikasnost kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom (uz istovremenu primenu sa epoprostenolom)
Randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana klinička studija bila je sprovedena kod 267 pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom koji su bili stabilozovani na intravenskom epoprostenolu. Pacijenti sa plućnom arterijskom hipertenzijom obuhvatali su one sa primarnom plućnom arterijskom hipertenzijom (212/267, 79%) i plućnom arterijskom hipertenzijom udruženom sa oboljenjem vezivnog tkiva (55/267, 21%). Najveći broj pacijenata pripadalo je SZO funkcionalnoj klasi II (68/267, 26%) ili III (175/267, 66%), manji broj pacijenata pripadao je SZO funkcionalnoj klasi I (3/267, 1%) ili IV (16/267, 6%) na početku terapije, a za manji broj pacijenata (5/267, 2%) SZO funkcionalna klasa bila je nepoznata. Pacijenti su bili randomizovani na primenu placeba ili sildenafila (sa fiksnom titracijom doze počevši od 20 mg, preko 40 mg i do 80 mg, tri puta dnevno, u skladu sa podnošljivošću terapije) u kombinaciji sa intravenski primenjenim epoprostenolom.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je da se početne vrednosti pređene udaljenosti za 6 minuta hoda promene u 16. nedelji. od početka primene terapije. Došlo je do statistički značajne koristi od primene sildenafila u poređenju sa placebom kada se uzme u obzir pređena udaljenost za 6 minuta hoda. Prosečno placebo-korigovano povećanje pređene udaljenosti za 26 metara bilo je primećeno u korist primene sildenafila (95% CI: 10,8; 41,2) (p = 0,0009). Za pacijente sa početnom pređenom udaljenošću ≥ 325 metara, efekat terapije bio je 38,4 metara u korist sildenafila, za pacijente sa početnom pređenom udaljenošću < 325 metara, efekat terapije bio je 2,3 metara u korist placeba. Kod pacijenata sa primarnom plućnom arterijskom hipertenzijom efekat terapije bio je 31,1 metar u odnosu na 7,7 metara kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom povezanom sa oboljenjem vezivnog tkiva. Razlika u rezultatima između ovih randomizovanih podgrupa možda je nastala slučajno, ako se uzme u obzir ograničen broj ispitanika u uzorku.
Pacijenti koji su primali sildenafil ostvarili su statistički značajno smanjenje srednjeg plućnog arterijskog pritiska (mPAP) u poređenju sa onima iz placebo grupe. Srednja vrednost placebo-korigovanog terapijskog efekta od -3,9 mmHg zapaženo je u korist sildenafila (95% CI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Vreme do kliničkog pogoršanja bio je sekundarni parametar praćenja definisano kao vreme od randomizacije do prve pojave događaja kliničkog pogoršanja (smrt, transplantacija pluća, započinjanje terapije bosentanom ili kliničko pogoršanje koje zahteva promenu u terapiji epoprostenolom). Terapija sildenafilom značajno je odložila vreme do kliničkog pogoršanja plućne arterijske hipertenzije u poređenju sa placebom (p = 0,0074). Kod 23 ispitanika u placebo grupi javili su se događaji kliničkog pogoršanja (17,6%) u poređenju sa 8 ispitanika u grupi koja je primala sildenafil (6,0%).
Podaci o dugoročnom preživljavanju u studiji sa dodatnom terapijom epoprostenolom
Pacijenti koji su učestvovali u kliničkoj studiji dodatne terapije epoprostenolom ispunili su kriterijume za ulazak u dugoročni produžetak kliničke studije, otvorenog dizajna. Tokom 3 godine, 68 % pacijenata je primalo dozu od 80 mg tri puta dnevno. Ukupno 134 pacijenta bilo je na terapiji sildenafilom u inicijalnoj studiji, i njihov status dugoročnog preživljavanja bio je procenjivan tokom minimum 3 godine. U ovoj populaciji, Kaplan-Meier procene preživljavanja u 1., 2. i 3. godini bile su 92%, 81% i 74%, redom.
Efikasnost i bezbednost kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom (kada se primenjuje zajedno sa bosentanom)
Randomizovana, dvostruko slepa, placebo konrolisana klinička studija bila je sprovedena na 103 klinički stabilna ispitanika sa plućnom arterijskom hipertenzijom (SZO funkcionalna klasa II i III) koji su bili na terapiji bosentanom najmanje tri meseca. Pacijenti sa plućnom arterijskom hipertenzijom obuhvatali su one sa primarnom plućnom arterijskom hipertenzijom i one sa plućnom arterijskom hipertenzijom povezanom sa oboljenjem vezivnog tkiva. Pacijenti su bili randomizovani na primenu placeba ili sildenafila (20 mg tri puta dnevno) u kombinaciji sa bosentanom (62,5 – 125 mg dva puta dnevno). Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je promena u 12. nedelji u odnosu na početne vrednosti u pogledu 6MWD. Rezultati ukazuju
na to da ne postoji značajna razlika u prosečnoj promeni u odnosu na početne vrednosti 6MWD za sildenafil (20 mg tri puta dnevno) i za placebo; 13,62 m (95% CI: -3,89 do 31,12 ) i 14,08 m (95% CI: -1,78 do 29,95), redom.
Uočene su razlike u vrednostima 6MWD između pacijenata sa primarnom plućnom arterijskom hipertenzijom i plućnom arterijskom hipertenzijom povezanom sa oboljenjem vezivnog tkiva. Kod ispitanika sa primarnom plućnom arterijskom hipertenzijom (67 ispitanika), prosečne vrednosti promene u odnosu na početne vrednosti bile su 26,39 m (95% CI: 10,70 do 42,08) i 11,84 m (95% CI: -8,83 do 32,52) u sildenafil grupi i placebo grupi, redom. Ipak, kod ispitanika sa plućnom arterijskom hipertenzijom udruženom sa oboljenjem vezivnog tkiva (36 ispitanika) prosečne vrednosti promene u odnosu na početne vrednosti bile su
-18,32 m (95% CI: -65,66 do 29,02) i 17,50 m (95% CI: -9,41 do 44,41) u sildenafil grupi i placebo grupi, redom.
Uopšteno, neželjeni događaji bili su generalno slični između dve terapijske grupe (sildenafil plus bosentan u odnosu na bosentan primenjen sam), i u skladu sa poznatim sigurnosnim profilom sildenafila kada se koristi kao monoterapija (videti odeljke 4.4 i 4.5).
Efekti na mortalitet kod odraslih sa PAH
Studija za ispitivanje uticaja različitih doza sildenafila na mortalitet kod odraslih sa PAH je sprovedeno nakon uočavanja većeg rizika od mortaliteta kod pedijatrijskih pacijenta koji uzimaju visoku dozu sildenafila tri puta dnevno, na osnovu telesne mase, u poređenju sa onima koji su uzimali nižu dozu u dugotrajnom produžetku pedijatrijske kliničke studije (videti u nastavku teksta Pedijatrijska populacija - Plućna arterijska hipertenzija - Podaci iz dugotrajnog produžetka studije).
Studija je bila randomizovana, dvostruko slepa sa paralelnim grupama, sprovedena kod 385 odraslih osoba sa PAH. Pacijenti su nasumično raspoređeni u odnosu 1:1:1 u jednu od tri grupe sa doznim režimom (5 mg tri puta dnevno (4 puta niže od preporučena doza), 20 mg tri puta dnevno (preporučena doza) i 80 mg tri puta dnevno (4 puta više od preporučene doze)). Sveukupno, većina ispitanika ranije nije bila na terapiji za PAH (83,4). Kod većine ispitanika etiologija PAH je bila idiopatska (71,7%).
Najčešća se radilo o SZO funkcionalnoj klasi III (57,7% ispitanika). Sve tri terapijske grupe bile su dobro uravnotežene s obzirom na početne demografske karakteristike koje se odnose na lečenje i etiologiju PAH, kao i kategorije SZO funkcionalnih klasa.
Stope mortaliteta su bile 26,4% (n=34) za dozu od 5 mg tri puta dnevno, 19,5% (n=25) za dozu od 20 mg tri puta dnevno i 14,8% (n=19) sa dozom od 80 mg tri puta dnevno.
Pedijatrijska populacija
Plućna arterijska hipertenzija
Ukupno 234 ispitanika uzrasta od 1 do 17 godina bilo je lečeno u randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj, placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji raspona doziranja u paralelnim grupama. Ispitanici (38 % muškog pola i 62% ženskog pola) bili su telesne mase ≥ 8 kg i sa primarnom plućnom hipertenzijom [33 %], ili plućnom arterijskom hipertenzijom povezanom sa urođenim srčanim oboljenjem [sistemski-do- plućni šant 37%, hirurška korekcija 30%]. U ovoj kliničkoj studiji, 63 od 234 pacijenta (27%) bilo je uzrasta
< 7 godina (niska doza sildenafila = 2; srednja doza = 17, visoka doza = 28, placebo = 16 pacijenata) dok je 171 od 234 pacijenta (73%) bilo je uzrasta od 7 godina ili više (niska doza sildenafila = 40, srednja doza = 38, visoka doza = 49, i placebo = 44 pacijenta). Najveći broj ispitanika pripadao je SZO funkcionalnoj klasi I (75/234, 32%) ili klasi II (120/234, 51%) na početku; nekoliko pacijenata pripadalo je klasi III (35/234; 15
%) ili IV (1/234; 0,4%); a kod nekoliko pacijenata (3/234; 1,3%), SZO funkcionalna klasa bila je nepoznata.
Pacijenti prethodno nisu primali specifičnu terapiju za plućnu arterijsku hipertenziju a upotreba prostaciklina, analoga prostaciklina i antagonista endotelnih receptora nije bila dozvoljena u kliničkoj studiji, kao ni primena suplemenata arginina, nitrata, alfa blokatora i snažnih CYP450 3A4 inhibitora.
Primarni cilj ispitivanja bio je procena efikasnosti 16-nedeljne hronične terapije oralno primenjenog sildenafila kod pedijatrijskih ispitanika kako bi se poboljšala fizička spremnost, što je mereno testom kardiopulmonalnog opterećenja (engl. Cardiopulmonary Exercise Test- CPET) kod ispitanika koji su
razvojno bili sposobni da izvedu test (n = 115). Sekundarni parametri praćenja efikasnosti obuhvatali su hemodinamski monitoring, procenu simptoma, SZO funkcionalnu klasu, promenu postojeće terapije i merenje kvaliteta života.
Ispitanici su bili svrstani u jednu od tri grupe koje su primale sildenafil, sa režimom doziranja niskom (10 mg), srednjom (10 - 40 mg) ili visokom dozom (20 – 80 mg) primene sildenafila tri puta dnevno, ili u placebo grupu. Stvarne doze koje su se primenjivale unutar grupa zavisile su od telesne mase (videti odeljak 4.8). Procenat ispitanika koji su na početku bili na suportivnoj terapiji (antikoagulansima, digoksinom, blokatorima kalcijumovih kanala, diureticima i/ili kiseonikom) bio je sličan u grupi na kombinovanoj terapiji sildenafilom (47,7%) i placebo grupi (41,7%).
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je placebo-korigovan procenat promene maksimalne vrednosti potrošenog kiseonika (VO2) od početka do 16 nedelje procenjeno CPET testom u grupama sa kombinovanim dozama (Tabela 2). Ukupno 106 od 234 ispitanika (45%) bilo je ocenjivano u CPET testu, što je podrazumevalo decu uzrasta ≥ 7 godina koja su bila razvojno sposobna da urade test. Deca uzrasta < 7 godina (kombinovana doza sildenafila = 47; placebo = 16) mogla su biti procenjena jedino u odnosu na sekundarni parametar praćenja efikasnosti. Prosečna početna maksimalna vrednost VO2 bila je uporediva u svim grupama primene sildenafila (17,37 do 18,03 mL/kg/min), i blago povišena u placebo grupi (20,02 mL/kg/min). Rezultati glavne analize (grupe sa kombinovanom dozom u odnosu na placebo) nisu bile statistički značajne (p = 0,056) (videti Tabelu 2). Procenjena razlika između srednje doze sildenafila i placeba iznosila je 11,33% (95% CI: 1,72 do 20,94) (videti Tabelu 2).
Tabela 2: Placebo-korigovan % promene početnih maksimalnih vrednosti VO2 grupe na aktivnoj terapiji
| Terapijska grupa | Procenjena razlika | 95% interval pouzdanosti |
| Niska doza(n = 24) | 3,81 | -6,11; 13,73 |
| Srednja doza (n = 26) | 11,33 | 1,72; 20,94 |
| Visoka doza (n = 27) | 7,98 | -1,64; 17,60 |
| Grupe sa kombinovanom dozom(n = 77) | 7,71(p = 0,056) | -0,19; 15,60 |
n=29 za placebo grupu
Procene zasnovane na ANCOVA (engl. Analysis of Covariance) metodi sa podešavanjima kovarijanse početne maksimalne vrednosti VO2, etiologija i grupa prema telesnoj masi
Poboljšanja povezana sa dozom zapažena su preko indeksa plućnog vaskularnog otpora (engl. pulmonary vascular resistance index- PVRI) i srednjeg plućnog arterijskog pritiska (engl. mean pulmonary arterial pressure- mPAP). Obe grupe, sa srednjom dozom sildenafila i sa visokom dozom pokazale su smanjenje PVRI u poređenju sa placebom, od 18% (95% CI: 2% do 32%) i 27% (95 % CI: 14% do 39%), redom; dok grupa sa niskom dozom nije pokazala značajnu razliku u odnosu na placebo (razlika od 2%). Grupe sa srednjom i visokom dozom sildenafila pokazale su promene početne vrednosti mPAP u odnosu na placebo i to od -3,5 mmHg (95% CI: -8,9; 1,9) i -7,3 mmHg (95% CI: -12,4; -2,1), redom, dok su grupe sa niskom dozom sildenafila pokazale malu razliku u odnosu na placebo (razlika od 1,6 mmHg). Poboljšanja srčanog indeksa zapažena su u sve 3 grupe koje su primale sildenafil u odnosu na placebo, i to 10%, 4% i 15% za grupu sa niskom, srednjom i visokom dozom sildenafila, redom.
Značajna poboljšanja u funkcionalnoj klasi javila su se samo kod ispitanika na visokoj dozi sildenafila u poređenju sa placebom. Odnosi verovatnoće za grupe sa niskom, srednjom i visokom dozom sildenafila u
poređenju sa placebom iznosila su 0,6 (95% CI: 0,18; 2,01); 2,25 (95% CI: 0,75; 6,69) i 4,52 (95% CI: 1,56;
13,10), redom.
Podaci iz dugotrajnog produžetka studije
Od ukupno 234 pedijatrijska pacijenta koji su bili lečeni u kratkoročnoj, placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji, 220 ispitanika je ušlo u dugoročni produžetak studije. Ispitanici koji su bili u placebo grupi u kratkoročnoj studiji nasumično su preraspoređeni na terapiju sildenafilom; ispitanici telesne mase ≤ 20 kg ušli su u grupe sa srednjom ili visokom dozom (1:1), dok su ispitanici telesne mase > 20 kg ušli u grupu sa niskom, srednjom ili visokom dozom sildenafila (1:1:1). Od ukupno 229 ispitanika koji su primali sildenafil, 55, 74 i 100 ispitanika je bilo u grupi sa niskom, srednjom i visokom dozom, redom. Ukupno trajanje terapije tokom kratkoročne i dugoročne studije (računato od početka dvostruko-slepe faze) bilo je u rasponu od 3 do 3129 dana za svakog ispitanika ponaosob. Prosečno trajanje terapije sildenafilom bilo je 1696 dana u grupi koja je lečena sildenafilom (izuzimajući 5 ispitanika koji su primali placebo u dvostruko-slepoj studiji i nisu bili lečeni u dugoročnom produžetku kliničke studije).
Kaplan-Meier procene preživljavanja u 3. godini kod pacijenata telesne mase > 20 kg na početku studije iznosile su 94%, 93% i 85% u grupama sa niskom, srednjom i visokom dozom, redom; a za pacijente telesne mase ≤ 20 kg na početku studije procene preživljavanja bile su 94% i 93% za ispitanike u grupi sa srednjom i visokom dozom, redom (videti odeljke 4.4 i 4.8).
U toku studije, prijavljeno je ukupno 42 smrtna slučaja, prijavljena ili tokom primene terapije ili u okviru praćenja preživljavanja. Ukupno 37 smrtna slučaja su se javila pre donošenja odluke Komisije za praćenje podataka da se smanji doza, na osnovu zapaženog variranja mortaliteta usled povećanja doze sildenafila. U okviru ova 37 smrtna slučaja, broj (%) smrtnih slučajeva bio je 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5 %) i 22/100 (22%) u grupama sa niskom, srednjom i visokom dozom sildenafila, redom. Naknadno je prijavljeno još 5 smrtnih slučajeva. Uzrok smrti bio povezan sa plućnom arterijskom hipertenzijom. Kod pedijatrijskih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, ne smeju se primenjivati veće doze od preporučenih (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Maksimalna vrednost VO2 procenjivana je godinu dana nakon početka placebo-kontrolisane studije. Od ispitanika na terapiji sildenafilom koji su bili razvojno sposobni da urade CPET test, 59/114 ispitanika (52%) nije pokazalo bilo kakvo pogoršanje maksimalne vrednosti VO2 od početka terapije sildenafilom. Slično tome, 191 od 229 ispitanika (83%) koji su primili sildenafil, zadržao je ili poboljšao svoju SZO funkcionalnu klasu tokom procene u prvoj godini.
Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčeta
Randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija sa dve paralelne grupe sprovedena je kod 59 novorođenčeta sa perzistentnom plućnom hipertenzijom novorođenčeta (PPHN), ili hipoksičnom respiratornom insuficijencijom (engl. hypoxic respiratory failure, HRF) sa rizikom od razvoja PPHN sa indeksom oksigenacije (engl. oxygenation index, OI) >15 i <60. Primarni cilj je bio procena bezbednosti i efikasnosti intravenski primenjenog sildenafila kad je dodat inhalacionom nitratnom oksidu (iNO) u odnosu kad je iNO primenjen sam.
Primarni parametri praćenja efikasnosti bili su stepen terapijske neefikasnosti, definisane kao potreba za dodatnom terapijom PPHN, potreba za ekstrakorporealnom membranskom oksigenacijom (engl. extracorporeal membrane oxygenation, ECMO), ili smrt tokom trajanja studije; kao i trajanje terapije iNO nakon početka intravenske primene ispitivanog leka kod pacijenata koji nisu imali neuspeh u lečenju. Razlika u stopi terapijskog neuspeha nije bila statistički značajna između dve terapijske grupe (27,6% i 20,0%, u grupi koja je primala iNO istovremeno sa sildenafilom primenjenim intravenski i u grupi koja je primala iNO istovremeno sa placebom, redom). Kod pacijenata bez terapijskog neuspeha, prosečno vreme trajanja terapije iNO nakon početka intravenske primene ispitivanog leka je bilo isto, otprilike 4,1 dan, za obe terapijske grupe.
Neželjeni događaji nastali tokom terapije i ozbiljni neželjeni događaji prijavljeni su kod 22 (75,9%) i 7 (24,1%) ispitanika u grupi koja je primala iNO i intravenski sildenafil, redom, odnosno 19 (63,3%) i 2
(6,7%) ispitanika u grupi koja je primala iNO i placebo, redom. Najčešće prijavljeni neželjeni događaji nastali tokom terapije bili su hipotenzija (8 [27,6%] ispitanika), hipokalemija (7 [24,1%]) ispitanika),
anemija (4 [13,8%] ispitanika), apstinencijalni sindrom (4 [13,8%] ispitanika) i bradikardija (3 [10,3%] ispitanika) u grupi koja je primala iNO + intravenski sildenafil, odnosno pneumotoraks (4 [13,3%] ispitanika), anemija (3 [10,0%] ispitanika), edem (3 [10,0%] ispitanika), hiperbilirubinemija (3 [10,0%]
ispitanika), povećane vrednosti C-reaktivnog proteina (3 [10,0%] ispitanika), i hipotenzija (3 [10,0%] ispitanika) u grupi koja je primala iNO i placebo (videti odeljak 4.2).
Resorpcija
Sildenafil se brzo resorbuje. Maksimalne zapažene koncentracije u plazmi dostižu se u roku od 30 do 120 minuta (u proseku 60 minuta) posle oralne primene leka na prazan želudac. Srednja vrednost apsolutne oralne bioraspoloživosti je 41 % (raspon 25-63%). Nakon oralne primene sildenafila tri puta dnevno, PIK i Cmax rastu proporcionalno primenjenoj dozi u preporučenom rasponu doza 20 – 40 mg. Nakon oralnih doza od 80 mg tri puta dnevno, primećeno je više nego proporcionalno povećanje nivoa sildenafila u plazmi. Kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, oralna bioraspoloživost sildenafila nakon doziranja od 80 mg tri puta dnevno bila je u proseku 43% (90% CI: 27% - 60%) viša u odnosu na niže doze.
Kada se sildenafil primenjuje sa hranom, brzina resorpcije se smanjuje sa srednjom vrednošću odlaganja Tmax od 60 minuta i srednjom redukcijom vrednosti Cmax od 29%, iako to nije značajno uticalo na obim resorpcije (PIK smanjen za 11%).
Distribucija
Srednja vrednost volumena distribucije sildenafila u stanju ravnoteže (Vss) je 105 L, što ukazuje na prelazak leka u tkiva. Nakon oralne primene sildenafila u dozi od 20 mg tri puta dnevno, srednja vrednost maksimalne koncentracije sildenafila u plazmi u stanju ravnoteže je u proseku 113 nanog/mL. Sildenafil i njegov glavni N-demetil metabolit u cirkulaciji su vezani za proteine plazme približno 96%. Vezivanje za proteine plazme ne zavisi od ukupne koncentracije leka.
Biotransformacija
Sildenafil se pretežno eliminiše preko hepatičkih mikrozomalnih izoenzima CYP3A4 (glavni put) i CYP2C9 (sporedni put). Glavni metabolit u cirkulaciji nastaje N-demetilacijom sildenafila. Ovaj metabolit poseduje profil selektivnosti za fosfodiesterazu sličan sildenafilu dok je njegova potentnost u in vitro uslovima za PDE5 približno 50% od matičnog leka. N-demetil metabolit se dalje metaboliše, a njegovo terminalno poluvreme eliminacije je približno 4 sata. Kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, koncentracije N-demetil metabolita u plazmi iznose približno 72% onih kod sildenafila nakon primene doze od 20 mg tri puta dnevno (što se prenosi na doprinos od 36% na farmakološko delovanje sildenafila). Naknadni uticaj na efikasnost nije poznat.
Eliminacija
Ukupni klirens sildenafila u organizmu je 41 L/h sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 3 – 5 sati. Posle oralne ili intravenske primene, sildenafil se eliminiše u obliku metabolita pretežno preko fecesa (približno 80% od oralno primenjene doze) i u manjem obimu preko urina (približno 13% od oralno primenjene doze).
Farmakokinetika u specijalnim grupama pacijenata
Stariji pacijenti
Zdravi stariji dobrovoljci (65 godina i stariji) imali su smanjen klirens sildenafila, što je za posledicu imalo povećanu koncentraciju sildenafila i aktivnog N-demetil metabolita u plazmi za približno 90% u odnosu na one primećene kod zdravih mlađih dobrovoljaca (18-45 godina). Zbog razlika u vezivanju za proteine plazme u zavisnosti od uzrasta, odgovarajuće povišenje koncentracije slobodnog sildenafila u plazmi bilo je približno 40%.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod dobrovoljaca sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina = 30–80 mL/min), nakon primene pojedinačne oralne doze od 50 mg farmakokinetika sildenafila nije bila promenjena. Kod dobrovoljaca sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), klirens sildenafila bio je smanjen, što je za posledicu imalo srednje povećanje vrednosti PIK i Cmax od 100% i 88%, redom, u odnosu na dobrovoljce odgovarajuće starosti bez oštećenja bubrega. Dodatno, vrednosti PIK i Cmax N- demetil metabolita značajno su se povećale za 200% i 79%, redom, kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na ispitanike sa normalnom bubrežnom funkcijom.
Oštećenje funkcije jetre
Kod dobrovoljaca sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh klase A ili B) klirens sildenafila bio je smanjen, što je za posledicu imalo povećanje vrednosti PIK ( 85%) i Cmax (47%) u poređenju sa dobrovoljcima odgovarajuće starosti, ali bez oštećenja funkcije jetre.
Dodatno, vrednosti PIK i Cmax N-demetil metabolita značajno su se povećale za 154% i 87%, redom, kod ispitanika sa cirozom u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre. Farmakokinetika sildenafila kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije ispitivana.
Populaciona farmakokinetika
Kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, prosečne koncentracije u stanju ravnoteže bile su 20 – 50% veće od ispitivanog opsega doze od 20 – 80 mg tri puta dnevno u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Došlo je do udvostručenja vrednosti Cmin u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Oba podatka ukazuju na niži klirens i/ili veću oralnu biološku raspoloživost sildenafila kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom u poređenju sa zdravim dobrovoljcima.
Pedijatrijska populacija
Na osnovu analize farmakokinetičkog profila sildenafila kod pacijenata koji su učestvovali u pedijatriskoj kliničkoj studiji, pokazano je da je telesna masa dobar pokazatelj izloženosti leku kod dece. Vrednosti poluvremena eliminacije sildenafila u plazmi bile su u rasponu od 4,2 do 4,4 sata za raspon telesne mase od 10 do 70 kg i nisu uočene razlike koje bi mogle biti od kliničkog značaja. Procenjuje se da nakon jedne oralne doze sildenafila od 20 mg, vrednost Cmax iznosi 49 nanograma/mL kod pacijenta telesne mase 70 kg, 104 nanograma/mL kod pacijenata telesne mase 20 kg i 165 nanograma/mL kod pacijenata telesne mase
10 kg. Procenjuje se da nakon jedne oralne doze sildenafila od 10 mg, vrednost Cmax iznosi 24 nanograma/mL kod pacijenata telesne mase 70 kg, 53 nanograma/mL kod pacijenata telesne mase 20 kg i
85 nanograma/mL kod pacijenata telesne mase 10 kg. Procenjen Tmax je približno jedan sat i skoro je nezavisan od telesne mase.
Farmaceutski podaci - Sildenafil 20mg
Jezgro tablete:
kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat celuloza, mikrokristalna magnezijum-stearat
silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni kroskarmeloza-natrijum
Film tablete:
hipromeloza
titan-dioksid (E171) makrogol 6000
talk
Unutrašnje pakovanje je Aluminijumski/PVC blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 10 tableta. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 9 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 90 film tableta) i Uputstvo za lek.