Kanazol® 100mg kapsula, tvrda
- itrakonazol
- A1+B
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Kanazol 100mg
-
Vulvovaginalna kandidijaza
-
Pityriasis versicolor
-
Dermatofitoze prouzrokovane mikroorganizmima osetljivim na itrakonazol
-
Oralna kandidijaza
-
Fungalni keratitis
-
Sistemske mikoze
-
Onihomikoze.
Lek Kanazol je preparat za oralnu primenu i lek treba uzeti neposredno posle obroka sa ciljem maksimalne resorpcije. Kapsule se moraju progutati cele.
Doziranje kod odraslih osoba za svaku indikaciju:
| Indikacija | Doza |
| Vulvovaginalna kandidijaza | 200 mg (dve kapsule) dva puta dnevno (terapija traje 1 dan) ili200 mg (dve kapsule) jednom dnevno (terapija traje 3 dana) |
| Pityriasis versicolor | 200 mg (dve kapsule) jednom dnevnotokom 7 dana |
| Tinea corporis, tinea cruris | 100 mg jednom dnevno tokom 2 nedelje ili 200 mg (dve kapsule) jednom dnevnotokom 7 dana |
| Tinea pedis, tinea manuum | Kontinuirana terapija100 mg jednom dnevno tokom 4 nedeljePulsna terapijaJedna pulsna terapija se sastoji od 200 mg (dve kapsule) dva puta dnevno tokom 7dana. |
| Tinea pedis i/ili tinea manum: 1 pulsnitretman | |
| Oralna kandidijaza | 100 mg jednom dnevno tokom 2nedelje |
| Fungalni keratitis | 200 mg (dve kapsule) jednom dnevnotokom 3 nedelje |
Režim doziranja se razlikuje u zavisnosti od vrste infekcije:
| Indikacija | Doza* | Prosečno trajanje terapije |
| Onihomikoza | Kontinuirana terapija:200 mg (dve kapsule) jednom dnevno (200 mg/dnevno). | 3 meseca |
| Pulsna terapija:Jedan pulsna terapija se sastoji od 200 mg (dve kapsule) dva puta dnevno tokom 7 dana.Pulsne terapije su razdvojene sa 3 nedelje bez terapijeitrakonazolom. | Onihomikoza-nokti na rukama: 2 pulsne terapije. Onihomikoza-nokti na nogama: 3 pulsna terapije. | |
| Lečenje aspergiloze | 200 mg (dve kapsule) jednom dnevnoPovećati dozu na 200 mg (dve kapsule) dva puta dnevno kod pacijenata koji imaju invazivne ili diseminovane bolesti ili sunetolerantni na amfotericin B ili vorikonazol. | 2-5 meseci |
| Lečenje kandidijaze | 100-200 mg jednom dnevno | 3 nedelje-7 meseci |
| Lečenje nemeningealnekriptokokoze | 200 mg (dve kapsule) jednomdnevno | 1-6 meseci |
| Lečenje kriptokoknogmeningitisa | 200 mg (dve kapsule) dva putadnevno | 2 meseca-1 godina |
| Histoplazmoza | 200 mg (dve kapsule) jednom dnevno-200 mg (dve kapsule) dva puta dnevno | 8 meseci |
| Limfokutana i kutana sporotrihoza | 100 mg ili 200 mg jednom dnevno (lokalizovane lezije), ili 200 mgdvaput dnevno (opsežne lezije) | 3 – 6 meseci |
| Ekstrakutana sporotrihoza (lečenje nakon objektivnogpoboljšanja lečenja amfotericinom B) | 200 mg dva puta dnevno | 12 meseci |
| Lečenjeparakocidioidomikoze | 100 mg jednom dnevno | 6 meseci |
| Lečenje hromomikoze | 100-200 mg jednom dnevno | 6 meseci |
| Blastomikoza | 100 mg jednom dnevno-200 mg (dve kapsule) dva puta dnevno | 6 meseci |
Trajanje lečenja sistemskih mikoza treba prilagoditi na osnovu kliničkog odgovora.
Pedijatriska populacija:
Efikasnost i bezbednost itrakonazola kod dece i adolescenata do 18 godina starosti nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljku 4.8 i 5.2, ali se ne može preporučiti primena u ovoj starosnoj populaciji.
Stariji pacijenti:
Klinički podaci o upotrebi itrakonazola kod starijih pacijenata su ograničeni. Preporučuje se primena leka kod starijih pacijenata samo ako se utvrdi da potencijalna korist prevazilazi potencijalne rizike. Generalno, preporučuje se da se prilikom odabira doze kod starijih pacijenata uzmu u obzir češći slučajevi smanjene funkcije jetre, bubrega, ili srca, prateće bolesti ili upotreba drugih lekova (videti odeljak 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:
Podaci o upotrebi oralno primenjenog itrakonazola kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega su ograničeni. Kod pojedinih pacijenata sa renalnom insuficijencijom izloženost itrakonazolu je potencijalno smanjena. Potreban je oprez prilikom primene leka u ovoj populaciji i prilagođavanje doze treba uzeti u obzir.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:
Podaci o upotrebi oralno primenjenog itrakonazola kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre su ograničeni. Potreban je oprez prilikom primene leka u ovoj populaciji (videti odeljak 5.2).
Imunokompromitovani pacijenti:
Kod nekih imunokompromitovanih pacijenata (npr. pacijenti sa neutropenijom, pacijenti sa AIDS-om ili transplantiranim organima) potreban je oprez prilikom primene leka i prilagođavanje doze (videti odeljak 4.4). Smanjena resorpcija kod ovih pacijenata može dovesti do niskog nivoa itrakonazola u krvi i nedostatka efikasnosti, pa je potrebno prilagoditi dozu na osnovu kliničkog odgovora.
-
Kanazol kapsule su kontraindikovane kod pacijenata koji su preosetljivi na itrakonazol ili bilo koju pomoćnu supstancu koja ulazi u sastav leka.
-
Istovremena primena itrakonazola je kontraindikovana sa brojnim lekovima koji se metabolišu u jetri pomoću izoenzima CYP3A4. Ovo uključuje:
Analgetici; Anestetici Ergot alkaloidi(npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergometrin) Antibiotici za sistemsku upotrebu; Antimikotici; Antimikotici za sistemskuupotrebu Isavukonazol Antihelmintici; Antiprotozoici Halofrantin Antihistaminici za sistemsku upotrebu Astemizol Mizolastin Terfenadin Antineoplastici Irinotekan Venetoclax (kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom u toku inicijacije i titracije dozelečenja lekom venetoclax) Antitrombotički lekovi Dabigatran Ticagrelor Antivirotici za sistemsku upotrebu Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (sa ili bezDasabuvir) Kardiovaskularni sistem (sredstva koja deluju na sistem renin-angiotenzin; Antihipertenzivi; Betablokatori; Blokatori kalcijumskih kanala;Kardiološka terapija; diuretici) Aliskiren Eplerenon Hinidin Bepridil Finerenon Ranolazin Disopiramid Ivabradin Sildenafil (plućnahipertenzija) Dofetilid Lercanidipin Dronedaron Nizoldipin Gastrointestinalni lekovi, uključujući lekove protiv dijareje; Anti-inflamatorna/anti- infektivna sredstva; Antiemetici i sredstva protiv mučnine; Lekovi za konstipaciju; Lekovi za funkcionalne gastrointestinalneporemećaje Cisaprid Domperidon Naloksegol Imunosupresivi Voklosporin Lekovi za regulisanje nivoa lipida u krvi Lovastatin Lomitapid Simvastatin Analeptici; (npr. antipsihotici, anksiolitici ihipnotici) Lurasidon Pimozid Sertindol Midazolam (oralno) Quetiapin Triazolam Uroški lekovi Avanafil Darifenacin Solifenacin (kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega ili umerenim doteškim oštećenjem jetre) Dapoksetin Fesoterodin (kod pacijenata sa umerenim iliteškim oštećenjem bubrega ilijetre) Vardenafil (kod pacijenata starijih od 75 godina). Razne droge i druge supstance Kolhicin (kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i jetre) Eliglustat(kod pacijenata koji su CYP2D6 spori metabolizeri (SM), CYP2D6 srednji metabolizeri (IM) ili ekstenzivni metabolizeri (EM) koji uzimaju snažne ili umerene CYP2D6 inhibitore). -
Kanazolse ne treba davati pacijenatima sa ventrikularnom disfunkcijom kao što je kongestivna srčana insuficijencija ili sa istorijom ove bolesti, izuzev kao terapija životno-ugrožavajućih ili drugih ozbiljnih infekcija (videti odeljak 4.4.).
Kanazol se ne sme koristiti za vreme trudnoće, osim ukoliko je infekcija životno-ugrožavajuća (videti odeljak 4.6.).
-
Žene u reproduktivnom periodu prilikom primene leka Kanazol treba da sprovode preventivne mere kontracepcije. Efektivna kontracepcija treba da se nastavi sve do menstruacije nakon završetka terapije lekom Kanazol kapsule.
Unakrsna preosetljivostNema podataka o postojanju unakrsne preosetljivosti između itrakonazola i ostalih antifungalnih azola. Potreban je oprez ukoliko se lek propisuje pacijentima preostljivim na druge azole.
Dejstvo na srce
Studija u kojoj je itrakonazol intravenski primenjen kod zdravih dobrovoljaca, pokazala je prolazno, asimptomatsko smanjenje ejekcione frakcije leve komore; dejstvo koje se gubi pre primene sledeće infuzije. Nepoznato je u kojoj meri se ovaj klinički nalaz može odnositi na oralnu formulaciju leka.
Itrakonazol poseduje negativno inotropno dejstvo i postoje izveštaji o kongestivnoj srčanoj insuficijenciji povezani sa njegovom primenom. Srčana insuficijencija je češće zabeležena u spontanim prijavama pri primeni ukupne dnevne doze od 400 mg itakonazola, nego pri primeni manjih dnevnih doza, sugerišući da se rizik za nastanak srčane insuficijencije povećava sa porastom dnevne doze itrakonazola.
Itrakonazol ne bi trebalo koristiti kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom ili onih sa srčanom insuficijencijom u anamnezi, sem ukoliko korist od njegove primene jasno ne prevazilazi rizik. U individualnoj proceni odnosa koristi/rizika potrebno je uzeti u obzir ozbiljnost indikacije, režim doziranja leka (npr. ukupna dnevna doza) i individualne faktore rizika za nastanak kongestivne srčane insuficijencije. Ti faktori rizika podrazumevaju srčana oboljenja, poput ishemijskih i valvularnih oboljenja miokarda; značajna oboljenja pluća, poput hronične obstruktivne bolesti pluća; bubrežnu insuficijenciju i ostala oboljenja povezana sa pojavom edema. Ovakve pacijente treba obavestiti o tome koji su znaci i simptomi kongestivne srčane insuficijencije, terapiju sprovoditi oprezno i pratiti da li tokom primene itrakonazola dolazi do pojave znakova i simptoma kongestivne srčane insuficijencije; ukoliko se pojave, terapiju treba prekinuti.
S obzirom da kalcijimski antagonisti mogu imati negativno inotropno dejstvo, njihovom primenom može doći do sumiranja ovog dejstva sa onim koje poseduje itrakonazol. Takođe, itrakonazol inhibira metabolizam kalcijumskih antagonista. Zbog toga je potrebno s oprezom istovremeno primeniti itrakonazol i kalcijumske antagoniste (videti odeljak 4.5), zbog povećanog rizika od kongestivne srčane insuficijencije.
Dejstvo na jetru
Tokom primene itrakonazola zabeleženi su veoma retki slučajevi ozbiljne hepatotoksičnosti, uključujući i neke slučajeve fatalne akutne insuficijencije jetre. Većina ovih slučajeva odnosi se na pacijente koji su imali već postojeće oboljenje jetre, koji su uzimali lek za terapiju sistemskih infekcija, imali ostala značajna oboljenja i/ili su uzimali druge hepatotoksične lekove. Neki pacijenti nisu imali očigledne faktore rizika za nastanak hepatičkog oboljenja. Neki od ovih slučajeva pojavili su se tokom prvog meseca lečenja, a neki tokom prve nedelje. U slučaju upotrebe itrakonazola preporučuje se kontrola funkcije jetre. Potrebno je ukazati pacijentima na potrebu da obaveste svog lekara o pojavi znakova i simptoma koji ukazuju na pojavu hepatitisa, kao što su anoreksija, mučnina, povraćanje, slabost, abdominalni bol ili taman urin. Kod ovih pacijenata potrebno je lečenje odmah obustaviti i uraditi testove za utvrđivanje funkcije jetre.
Podaci o upotrebi oralno primenjenog itrakonazola kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre su ograničeni. Potreban je oprez prilikom primene leka u ovoj populaciji. Preporučuje se da se pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre koji koriste itrakonazol pažljivo prate. Preporučuje se da se produženo poluvreme eliminacije itrakonazola, zabeleženo u kliničkom ispitivanju pojedinačne oralne doze itrakonazol kapsula kod pacijenata sa cirozom, uzme u obzir prilikom odlučivanja da se započne terapija sa drugim lekovima koji se metabolišu pomoću izoenzima CYP3A4.
Kod pacijenata sa povišenim ili abnormalnim koncentracijama enzima jetre, sa aktivnom bolešću jetre ili pacijenti koji su imali oštećenje funkcije jetre izazvano korišćenjem hepatotoksičnih lekova, lečenje ne treba započinjati osim ukoliko je u pitanju ozbiljna ili životno-ugrožavajuća situacija gde očekivana korist prevazilazi rizik. Preporučuje se praćenje funkcije jetre kod pacijenata sa prethodno prisutnim oštećenjem funkcije jetre ili kod pacijenata koji su imali oštećenje jetre izazvano korišćenjem hepatotoksičnih lekova (videti odeljak 5.2).
Smanjen želudačni aciditet
U slučaju smanjene kiselosti želudačnog soka resorpcija itrakonazola je oslabljena. Kod pacijenata sa smanjenom kiselošću želuca, bilo od bolesti (npr. pacijenti sa ahlorhidrijom) ili zbog istovremene primene lekova (npr. pacijenti koji uzimaju lekove koji smanjuju kiselost želuca), preporučljivo je da se itrakonazol kapsule primene sa kiselim pićem (kao što je nedijetalna kola). Antifungalnu aktivnost treba pratiti i dozu itrakonazola povećati po potrebi. Pogledati odeljak 4.5.
Pedijatriska populacija
Bezbednost i efikasnost Kanazola kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18 godina nije utvrđena (videti odeljke 4.8 i 5.2.)
Stariji pacijenti
Klinički podaci o upotrebi itrakonazola kod starijih pacijenata su ograničeni. Preporučuje se primena leka kod starijih osoba samo ako se utvrdi da potencijalna korist prevazilazi potencijalne rizike. Generalno, preporučuje se da se prilikom odabira doze kod starijih pacijenata uzmu u obzir češći slučajevi smanjene funkcije jetre, bubrega ili srčane funkcije, pridruženih bolesti ili upotrebe dru odgovarajućih lekova.
Oštećena funkcija bubrega
Raspoloživi podaci o oralnoj primeni itrakonazola kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega su ograničeni. Izloženost itrakonazolu može biti nešto manja kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom. Potreban je oprez prilikom primene leka u ovoj populaciji i prilagođavanje doze treba uzeti u obzir.
Gubitak sluha
Zabeleženi su slučajevi prolazanog ili trajanog gubitka sluha, kod pacijenata lečenih itrakonazolom. Kod nekih od ovih slučajeva istovremeno se primenjivao hinidin, što je kontraindikovano (videti odeljke 4.3 i 4.5). Gubitak sluha se obično povlači sa prekidom lečenja, ali kod nekih pacijenata može perzistirati.
Imunokompromitovani pacijenti
Kod nekih imunokompromitovanih pacijenata (npr. pacijenti sa neutropenijom, pacijenti sa AIDS-om ili transplantiranim organima) oralna bioraspoloživost itrakonazola može biti smanjena.
Pacijenti u trenutnoj životnoj opasnosti prouzrokovanoj sistemskim gljivičnim infekcijama
Kanazolkapsule, zbog svojih farmakokinetičkih osobina (videti odeljak 5.2), se ne preporučuju u inicijalnom lečenju sistemskih gljivičnih infekcija koje ugrožavaju život pacijenta.
Pacijenti sa AIDS-om
Kod pacijenata sa AIDS-om koji su lečeni od sistemskih gljivičnih infekcija, kao što su sporotrihoza, blastomikoza, histoplazmoza ili kriptokokoza (meningealna ili nemeningealna), kao i kod onih koji imaju rizik za nastanak relapsa, potrebno je da ordinirajući lekar razmotri da li postoji potreba za terapijom održavanja.
Neuropatija
Ukoliko tokom primene leka dođe do pojave neuropatije, koja se može povezati sa njegovom primenom, potrebno je obustaviti lečenje.
Cistična fibroza
Kod pacijenata sa cističnom fibrozom, varijabilnost terapijskih koncentracija itrakonazola je primećena sa doziranjem peroralnog rastvora itakonazola u stacionarnom stanju primenom 2,5 mg / kg dva puta dnevno. Ravnotežne koncentracije > 250 nanograma / mL su postignute u približno 50% ispitanika starijih od 16 godina, ali kod nijednog pacijenta mlađeg od 16 godina. Ako pacijent ne reaguje na terapiju lekom Kanazol, treba razmotriti prelazak na drugu odgovarajuću terapiju.
Poremećaji metabolizma ugljenih hidrata
Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharoza-izomaltaze, ne smeju da koriste ovaj lek.
Unakrsna rezistencija
Ukoliko se u slučaju sistemske kandidijaze sumnja na flukonazol-rezistentan soj Candida spp., ne može se sa sigurnošću znati da li je osetljiv na itrakonazol, pa je neophodno testiranje osetljivosti soja pre početka upotrebe itrakonazola.
Potencijal za interakcije
Istovremena primena specifičnih lekova i itrakonazola može dovesti do promena u efikasnosti itrakonazola i/ili istovremeno primenjenih lekova, životno ugrožavajućih efekata i/ili iznenadne smrti. Lekovi koji su kontraindikovani, ne preporučuju se ili preporučuju se za upotrebu sa oprezom u kombinaciji sa itrakonazolom su navedeni u odeljku 4.3 Kontraindikacije i odeljku 4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.
Itrakonazol se metaboliše uglavnom putem enzima citohrom CYP3A4. Ostale supstance koje ili imaju isti ovaj metabolički put ili menjaju aktivnost CYP3A4 mogu da utiču na farmakokinetiku itrakonazola. Itrakonazol je moćan inhibitor CYP3A4 i inhibitor P-glikoproteina i inhibitor proteina otpornosti na rak dojke (BCRP).
Itrakonazol može modifikovati farmakokinetiku drugih supstanci koje imaju isti ovaj metabolički put ili puteve transportera proteina.
Primeri lekova koji mogu uticati na koncentraciju itrakonazola u plazmi prikazani su po klasama lekova u tabeli 1 u nastavku.
Primeri lekova na čije koncentracije u plazmi može uticati itrakonazol su predstavljeni u tabeli 2 u nastavku.
Zbog velikog broja interakcija, nisu uključene potencijalne promene u bezbednosti ili efikasnosti lekova koji intereaguju. Za više informacija pogledajte uputstvo o primeni leka koji intereaguje.
Interakcije opisane u ovim tabelama su kategorisane kao kontraindikovane, ne preporučuju se ili se koriste sa oprezom sa itrakonazolom, uzimajući u obzir stepen povećanja koncentracije i bezbednosni profil leka u interakciji (videti takođe odeljke 4.3 i 4.4 za dalje informacije). Potencijal interakcije navedenih lekova je procenjen na osnovu humanih farmakokinetičkih studija sa itrakonazolom, i/ili humanih farmakokinetičkih studija sa drugim jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol) i/ili in vitro podataka:
-
"Kontraindikovana” : Ni pod kojim okolnostima se lek ne primenjuje sa itrakonazolom, čak i do dve nedelje posle prekida terapije sa itrakonazolom.
-
"Ne preporučuje se” : Preporučuje se da upotrebu leka treba izbegavati u toku terapije itrakonazolom i do dve nedelje posle prestanka terapije sa itrakonazolom, osim ako korist prevazilazi potencijalno veći rizik od pojave neželjenih efekata. Ako se istovremena primena ne može izbeći, preporučuje se kliničko praćenje znaka i simptoma povećanog ili produženog terapeutskog efekta ili neželjenih efekta ovih lekova i, po potrebi, smanjiti dozu ili prekinuti terapiju. Kada je potrebno, preporučuje se određivanje koncentracije ovih lekova u plazmi.
-
"Upotreba sa oprezom” : Preporučuje se pažljivo praćenje kada se lek primenjuje sa itrakonazolom. Po istovremenoj primeni, preporuka je da se pažljivo prate znaci ili simptomi povećanja ili produženog farmakološkog efekta ili neželjenih efekata ovih lekova i ukoliko se smatra da je neophodno, smanji doza leka. Kada je potrebno, preporučuje se određivanje koncentracije ovih lekova u plazmi.
Interakcije navedene u ovim tabelama su okarakterisane u sprovedenim studijama sa primjenom itrakonazola u preporučenim dozama. Međutim, stepen interakcije može zavisiti od doze primijenjenog itrakonazola. Jača interakcija se može javiti pri višoj dozi ili sa kraćim intervalom doziranja. Nalaze dobijene primenom raznih drugih doza ili različitih lekova treba ekstrapolisati sa oprezom.
Kada se tretman prekine, plazma koncentracije itrakonazola se smanjuju do gotovo nevidljive koncentracije u roku od 7 do 14 dana, u zavisnosti od doze i trajanja lečenja. Kod pacijenata sa cirozom jetre ili kod osoba koje primaju inhibitore CYP3A4, pad plazma koncentracije može biti još postepeniji. Ovo je posebno važno prilikom pokretanja terapija lekovima na čiji metabolizam utiče itrakonazol. (Pogledajte odeljak 5.2).
Tabela 1 : Primeri lekova koji mogu uticati na koncentraciju itrakonazola u plazmi, predstavljeni su po klasama lekova
| Lekovi (Per os [PO]pojedinačna doza osim akonije drugačije navedeno) u okviru klase | Očekivani/potencijalni efekti na nivoe itrakonazola(↑ = porast; ↔ = nema promene; ↓ = smanjenje | Kliničke napomene (pogledati gore navedenedodatne informacije, kao i dodatno odeljke 4.3 i 4.4) |
| Antibakterijski lekovi za sistemsku upotrebu; | ||
| Izoniazid | Iako nije direktno proučavan,izoniazid verovatno smanjuje koncentraciju itrakonazola. | Ne preporučuje se |
| Rifampicin PO 600 mg OD | Itrakonazol AUC ↓ | Ne preporučuje se |
| Rifabutin PO 300 mg OD | Itrakonazol Cmax ↓ 71%, AUC ↓ 74% | Ne preporučuje se |
| Ciprofloxacin PO 500 mgBID | Itrakonazol Cmax ↑ 53%, AUC ↑ 82% | Upotreba sa oprezom |
| Eritromycin 1g | Itrakonazol Cmax ↑ 44%, AUC ↑ 36% | Upotreba sa oprezom |
| Klaritromicin PO 500 mgBID | Itrakonazol Cmax ↑ 90%, AUC ↑ 92% | Upotreba sa oprezom |
| Antiepileptici | ||
| Karbamazepin, Fenobarbiton | Iako nisu direktno proučavani, ovi lekovi verovatno smanjuju koncentracijuitrakonazola. | Ne preporučuje se |
| Fenitoin PO 300 mg OD | Itrakonazol Cmax ↓ 83%, AUC ↓ 93% Hidroksiitrakonazol Cmax ↓ 84%, AUC ↓ 95% | Ne preporučuje se |
| Antineoplastici | ||
| Idelalisib | Iako nije direktno proučavan, Idelalisib verovatno povećavakoncentraciju itrakonazola. | Upotreba sa oprezom |
| Antivirotici za sistemsku upotrebu | ||
| Ombitasvir/Paritaprevir/ Ritonavir(sa ili bez Dasabuvir) | Iako nisu direktno proučavani, ovi lekovi verovatno povećavaju koncentracijuitrakonazola. | Kontraindikovano |
| Efavirenz 600 mg | Itrakonazol Cmax ↓ 37%, AUC ↓ 39%; Hidroksiitrakonazol Cmax ↓ 35%, AUC ↓37%; | Ne preporučuje se |
| Nevirapin PO 200 mg OD | Itrakonazol Cmax ↓ 38%, AUC ↓ 62%; | Ne preporučuje se |
| Kobicistat,Darunavir (bustovan), Elvitegravir (ritonavir- bustovan), Fosamprenavir (ritonavir- bustovan),Ritonavir,Saquinavir (ritonavir- bustovan) | Iako nisu direktno proučavani, ovi lekovi verovatno povećavaju koncentraciju itrakonazola. | Upotreba sa oprezom |
| Indinavir PO 800 mg TID | Itrakonazol koncentracija ↑ | Upotreba sa oprezom |
| Blokatori kalcijumskih kanala | ||
| Diltiazem | Iako nije direktno proučavan, diltiazem verovatno povećava koncentracijuitrakonazola. | Upotreba sa oprezom |
| Lekovi za lečenje poremećaja sekrecije želudačne kiseline | ||
| Antacidi (aluminijum, kalcijum, magnezijum ili natrijum bikarbonat) antagonisti H2 receptora (npr. cimetidin, ranitidin), Inhibitori protonske pumpe (npr. lansoprazol, omeprazol,rabeprazol) | ranolazineItraconazole Cmax ↓, AUC ↓ | Upotreba sa oprezom |
| Respiratorni sistem: Ostali produkti | ||
| Lumacaftor/Ivacaftor PO 200/250 mg BID | Itraconazol koncentracija ↓ | Ne preporučuje se |
| Ostali lekovi | ||
| Kantarion(Hypericum perforatum) | Iako nije direktno proučavan, kantarionverovatno smanjuje koncentraciju itrakonazola. | Ne preporucuje se |
Tabela 2 Primeri lekova na čije koncentracije u plazmi može uticati itrakonazol, predstavljeni po klasama lekova
| Lekovi (Per OS [PO] pojedinačna doza osim ako nije drugačije navedeno) u okviru klase | Očekivani/potencijalni efekti itrakonazola (↑ = povećanje; ↔ = nema promene; ↓ = smanjenje | Kliničke napomene (pogledati gorenavedene dodatne informacije, kao i dodatno odeljke 4.3 i4.4) |
| Analgetici; anestetici | ||
| Ergot alkaloidi (npr.dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metillergometrin) | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentraciju ovih lekova. | Kontraindikovano |
| Eletriptan, Fentanil | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentraciju ovih lekova. | Ne preporučuje se |
| Alfentanil,Buprenofrin (IV I sublingvalno), Kanabinoidi, Metadon, | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentraciju ovih lekova. | Upotreba sa oprezom |
| Sufentanil | ||
| Oksikodon PO 10 mg, | Oksikodon PO: Cmax ↑45%, AUC ↑ 2.4-puta | Upotreba sa oprezom |
| Oksikodon IV 0.1 mg/kg | Oksikodon IV: AUC ↑51% | Upotreba sa oprezom |
| Antibakterijski lekovi za sistemsku upotrebu | ||
| Isavukonazol | Iako nije direktno proučavan, itrakonazolverovatno povećava koncentraciju isavukonazol. | Kontraindikovano |
| Bedaquilin | Iako nije direktno proučavan, itrakonazolverovatno povećava koncentraciju bedaquilin. | Ne preporučuje se |
| Rifabutin PO 300 mg OD | Koncentracija rifabutina↑ (stepen nepoznat) | Ne preporučuje se |
| Klaritromicin PO 500 mg BID | Klaritromicin koncentracija ↑ | Upotreba sa oprezom |
| Delamanid | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol ćeverovatno povećava koncentraciju delaminida. | Upotreba sa oprezom |
| Antiepileptici | ||
| Karbamazepin | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećava koncentracijukarbamazepina. | Ne preporučuje se |
| Anti-inflamatorni i Antireumatični produkti | ||
| Meloksikam 15 mg | Meloksikam Cmax ↓64%, AUC ↓ 37% | Upotreba sa oprezom |
| Antihelmintici; Antiprotozoici | ||
| Halofantrin | Iako nije direktno proučavan, itrakonazolverovatno povećava koncentraciju halofantrina. | Kontraindikovano |
| Artemeter-lumefantrin,prazikvantel | Iako nije direktno proučavan, itrakonazolverovatno povećava koncentracije ovih lekova. | Upotreba sa oprezom |
| Kinin 300 mg | Kinin Cmax↔, AUC ↑ 96% | Upotreba sa oprezom |
| Antihistaminici za sistemsku upotrebu | ||
| Astemizol, mizolastin,terfenadin | Iako nije direktno proučavan, itrakonazolverovatno povećava koncentracije ovih lekova. | Kontraindikovano |
| Ebastin 20 mg | Ebastin Cmax↑ 2.5 puta, AUC 6.2 puta, Karabastin Cmax ↔, AUC ↑ 3.1 puta | Ne preporučuje se |
| Bilastin, Rupatidin | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećava koncentracije ovih lekova. | Upotreba sa oprezom |
| Antineoplastični lekovi | ||
| Irinotekan | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećava koncentraciju irinotekanai njegovih aktivnih metabolita. | Kontraindikovano |
| Venetoclax | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol će verovatno povećati koncentraciju venetoklaksa. | Kontraindikovana kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom tokom faze inicijacije i titracije doze venetoclaxa. Inače, ne preporučuje se osim ako su prednosti veće od rizika. Pogledajte informacije opropisivanju |
| venetoclaxa. | ||
| Aksitinib, Bosutinib, Kabacitaksel, Kabozantinib, Ceritinib, Krizotinib, Dabrafenib, Dasatinib, Docetaksel, Everolimus,Glasdegib,Ibrutinib, Lapatinib,Nilotinib, Pazopanib, Regorafenib, Sunitinib, Temsirolimus, Trabectedin, Trastuzumab emtansin,Vinka alkaloidi (npr, vinflunin, vinorelbin) | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećava koncentracije ovih lekova izuzev kabazitaksel i regorafenib.Nije statistički značajnapromena u izloženosti kabacitakselu, ali je primiećena visoka varijabilnost u rezultatima. Očekuje se da će se smanjiti AUC za regorafenib (procenom aktivnog dela). | Ne preporučuje se |
| Kobimetinib 10 mg, | Kobimetinib Cmax ↑3.2 puta, AUC ↑ 6.7 puta | Ne preporučuje se |
| Entrectinib | Entrectinib Cmax ↑73% AUC ↑ 6 puta | Ne preporučuje se |
| Olaparib 100 mg | Olaparib Cmax ↑ 40%,AUC ↑ 2,7 puta | Ne preporučuje se |
| Talazoparib | Talazoparib Cmax ↑ 40%,AUC ↑ 56% | Ne preporučuje se |
| Alitretinoin (oralni oblik), Bortezomib,Brentuximab vedotin, Erlotinib, Idelalisib, Imatinib, Nintedanib, Panobinostat, Ponatinib, Ruxolitinib, Sonidegib,Tretinoin (oralni oblik) | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentracije ovih lekova. | Upotreba sa oprezom |
| Busulfan 1 mg/kg Q6h | Busulfan Cmax ↑, AUC↑ | Upotreba sa oprezom |
| Gefitinib 250 mg | Gefitinib 250 mg Cmax↑, AUC ↑ 78% | Upotreba sa oprezom |
| Pemigatinib | Pemigatinib Cmax ↑17%, AUC ↑ 91% | Upotreba sa oprezom |
| Antitrombotici | ||
| Dabigatran, Tikagrelor | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentracije ovih lekova. | Kontraindikovano |
| Apixaban, Edoksaban, Rivaroksaban,Vorapaksar | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentracije ovih lekova. | Ne preporučuje se |
| Cilostazol,Kumarini (npr. varfarin) | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentracije ovih lekova. | Upotreba sa oprezom |
| Antivirotici za sistemsku upotrebu | ||
| Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (sa ili bez Dasabuvir) | Itrakonazol može da poveća koncentracijuparitaprevira | Kontraindikovano |
| Elbasvir/Grazoprevir, Tenofovir alefenamide fumarate (TAF),Tenofovir disoproxil fumarate | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentracije ovih lekova | Ne preporučuje se |
| (TDF) | ||
| Kobicistat, Elvitegravir (ritonavir- bustovan),Glekaprevir/Pibrentasvir, Maravirok, Ritonavir,Saquinavir | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentracije ovih lekova | Upotreba sa oprezom |
| Indinavir PO 800 mg TID | Indinavir Cmax ↔,AUC ↑ | Upotreba sa oprezom |
| Kardiovaskularni sistem (Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; Antihipertenzivi; Betablokatori; blokatori kalcijumskih kanala; Antiaritmici; Diuretici) | ||
| Bepridil, Dizopiramid, Dofetilid, Dronedaron, Eplerenon, Finerenon, Ivabradin, Lerkanidipin, Nizoldipin, Ranolazin,Sildenafil (plućna hipertenzija) | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentracije ovih lekova | Kontraindikovano |
| Aliskiren 150 mg, | Aliskiren Cmax ↑5,8 puta, AUC ↑ 6,5 puta | Kontraindikovano |
| Hinidin 100 mg | Hinidin Cmax ↑ 59%,AUC ↑ 2,4 puta | Kontraindikovano |
| Felodipin 5 mg | Felodipine Cmax ↑ 7,8 puta, AUC ↑ 6,3 puta | Ne preporučuje se |
| Riociguat,Tadalafil(plućna hipertenzija) | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentracije ovih lekova | Ne preporučuje se |
| Bosentan, Diltiazem, Guanafacin,Ostali Dihidropiridini (npr, amlodipin, isradipin, nefidipin, nimodipin),Verapamil | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentracije ovih lekova | Upotreba sa oprezom |
| Digoksin 0.5 mg | Digoxin Cmax ↑ 34%, AUC ↑ 68% | Upotreba sa oprezom |
| Nadolol 30 mg | Nadolol Cmax ↑4,7 puta, AUC ↑ 2,2 puta | Upotreba sa oprezom |
| Kortikosteroidi za sistemsku upotrebu; Lekovi u terapiji opstruktivne bolesti pluća | ||
| Ciklesonid, Salmeterol | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećava koncentraciju salmeterolai aktivnog metabolita ciklesonida | Ne preporučuje se |
| Budesonid INH 1 mg SD, | Budesonid INH Cmax ↑ 65%, AUC ↑ 4.2 puta;Koncentracije budesonida (ostale formulacije)↑ | Upotreba sa oprezom |
| Deksamethason IV 5 mg Deksamethason PO 4.5 mg | Deksamethason IV:Cmax ↔, AUC ↑ 3.3 puta Deksamethason PO: Cmax ↑ 69%, AUC ↑ 3.7 puta | Upotreba sa oprezom |
| Flutikazon INH 1 mg BID, | Koncentracija Flutikazona INH↑ | Upotreba sa oprezom |
| Metilprednizolon 16 mg, | Metilprednizolon POCmax ↑ 92%, AUC ↑ 3.9 puta Metilprednizolon IVAUC ↑ 2.6 puta | Upotreba sa oprezom |
| Flutikazon nazalna primena | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećava koncentracije nazalnoprimenjenog flutikazona. | Upotreba sa oprezom |
| Antidijabetici | ||
| Repaglinid 0.25 mg | Repaglinid Cmax ↑ 47%, AUC ↑ 41% | Upotreba sa oprezom |
| Saksagliptin | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol | Upotreba sa oprezom |
| verovatno povećava koncentracijusaksagliptina | ||
| Gastrointestinalni lijekovi i Antidijaroici, Intestinalni Aatiinflamatorni/Antiinfektivni lijekovi;Antiemetici i Lijekovi protiv mučnine; Lijekovi u terapiji konstipacije; Lijekovi za funkcionalne gastrointestinalne poremećaje | ||
| Cisaprid, Naloksegol | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavaKoncentracije ovih lekova. | Kontraindikovano |
| Domperidon 20 mg | Domperidone Cmax ↑2.7-puta, AUC ↑ 3.2-puta | Kontraindikovano |
| Aprepitant, Loperamid, Netupitant | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentracije ovih lekova. | Upotreba sa oprezom |
| Imunosupresori | ||
| Voclosporin | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentraciju leka Volcosporin | kontraindikovano |
| Sirolimus (rapamicin) | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentraciju leka sirolimusa. | Ne preporučuje se |
| Ciklosporin, Takrolimus | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentracije ovih lekova. | Upotreba sa oprezom |
| Takrolimus IV 0.03 mg/kg OD | Takrolimus IV 0.03 mg/kg OD | Upotreba sa oprezom |
| Lekovi za regulisanje nivoa lipida u krvi | ||
| Lomitapid | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentraciju lomitapida. | Kontraindikovano |
| Lovastatin 40 mg, | Lovastatin Cmax ↑14.5->20 puta, AUC ↑ >14.8 - >20 putaLovastatin kiselina Cmax ↑ 11.5-13 puta, AUC ↑15.4-20 puta | Kontraindikovano |
| Simvastatin 40 mg | Simvastatin kiselina Cmax↑ 17 puta, AUC ↑ 19 puta | Kontraindikovano |
| Atorvastatin | Atorvastatin acid: Cmax↔ to ↑2.5 puta, AUC ↑ 40% to 3 puta | Ne preporučuje se |
| Psihoanaleptici; Psiholeptici (npr. antipsihotici, anksiolitici, i hipnotici) | ||
| Lurasidon, Pimozid, Kuetiapin, Sertindol | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentracije ovih lekova. | Kontraindikovano |
| Midazolam (oralna primena) 7.5mg | Midazolam (oral) Cmax ↑ 2.5 to 3.4 puta,AUC ↑ 6.6 to 10.8 puta | Kontraindikovano |
| Triazolam 0.25 mg | Triazolam Cmax ↑, AUC ↑ | Kontraindikovano |
| Alprazolam 0.8 mg | Alprazolam Cmax ↔, AUC ↑ 2.8-puta | Upotreba sa oprezom |
| Aripiprazol 3 mg | Aripiprazole Cmax ↑ 19%, AUC ↑ 48% | Upotreba sa oprezom |
| Brotizolam 0.5 mg | Brotizolam Cmax ↔, AUC ↑ 2.6-puta | Upotreba sa oprezom |
| Buspiron 10 mg | Buspirone Cmax ↑13.4-puta, AUC ↑ 19.2-puta | Upotreba sa oprezom |
| Midazolam (iv) 7.5 mg | Midazolam (iv) 7.5 mg:koncentracija ↑; Iako nije direktno proučavan, | Upotreba sa oprezom |
| itrakonazol verovatno povećava koncentracijemidazolama nakon primene. | ||
| Risperidon 2-8 mg/dnevno | Koncentracije risperidona i aktivnogmetabolita ↑ | Upotreba sa oprezom |
| Zopiclon 7.5 mg | Zopiclon Cmax ↑ 30%,AUC ↑ 70% | Upotreba sa oprezom |
| Cariprazin, Galantamin,Haloperidol, Reboxetin, Venlaksaxin | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentracije ovih lekova. | Upotreba sa oprezom |
| Respiratorni sistem; Ostali lekovi | ||
| Lumakaftor/Ivacaftor PO200/250 mg BID | Ivacaftor Cmax ↑ 3.6-puta, AUC ↑ 4.3-putaLumacaftor Cmax ↔, AUC ↔ | Ne preporučuje se |
| Ivakaftor | Iako nije direktno proučavan, itrakonazolverovatno povećava koncentraciju ivakaftora | Upotreba sa oprezom |
| Polni hormoni i Modulatori funkcije genitalnog sistema; Ostali lekovi | ||
| Kabergolin, Dienogest,Ulipristal | Iako nije direktno proučavan, itrakonazolverovatno povećava koncentracije ovih lekova. | Upotreba sa oprezom |
| Urološki lekovi | ||
| Avanafil, Dapoxetin, Darifenacin | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentracije ovih lekova. | Kontraindikovano |
| Fesoterodin | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol vjerovatno povećava koncentracije aktivnih metabolita, 5-hidroksimetil-tolterodin. | Umjereno ili teško oštećenje bubrega ili jetre: kontraindikovano. Blaže oštećenje bubrega ili jetre: treba izbijeći istovremenu primjenu. Uobičajeno oštećenje bubrega ili jetre: upotreba sa oprezom sa maksimalnom dozomfesoterodina od 4 mg. |
| Solifenacin | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentraciju solifenacina | Teško oštećenje bubrega: kontraindikovano.Umjereno ili teško oštećenje jetre: kontraindikovano. Upotreba sa oprezom kod svih ostalih pacijenata samaksimalnom dozom fsolifenacina od 5 mg. |
| Vardenafil | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećava koncentraciju vardenafila | Kontraindikovano kod pacijenata starijih od 75 godina; u ostalim slučajevima se nepreporučuje. |
| Alfuzosin, Silodosin,Tadalafil (erektilna disfunkcija i benigna hiperplazija prostate). Tamsulosin, Tolterodin | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentracije ovih lekova. | Ne preporučuje se |
| Dutasterid, Imidafenacin, Sildenafil (erektilna disfunkcija) | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentracije ovih lekova. | Upotreba sa oprezom |
| Oxybutynin 5 mg | Oxybutynin Cmax ↑ 2-puta, AUC ↑ 2-putaN-desethyloxybutynin Cmax ↔, AUC ↔Nakon transdermalne primene:Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentracije oksibutinina nakon transdermalne primene. | Upotreba sa oprezom |
| Razni lekovi i druge supstance | ||
| Kolhicin | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentraciju kolhicina | Kontraindikovano kod pacijenata sa oštećenjem bubrega ili jetre. Ne preporučuje se kodostalih pacijenata. |
| Eliglustat | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentraciju eliglustata. | Kontraindikovano kod CYP2D6 sporih metabolizera (PM).Kontraindikovano kod CYP2D6 umjerenih metabolizera (IM) ili ekstenzivnih metabolizera (EM) koji uzimaju snažne ili umjerene CYP2D6 inhibitore.Upotreba sa oprezom kod CYP2D6 IM i EM.Kod CYP2D6 EM sa blažim oštećenjem jetre, treba uzeti u obzir dozu eliglustata od84 mg/dnevno. |
| Cinakalcet | Iako nije direktno proučavan, itrakonazol verovatno povećavakoncentraciju cinakalceta. | Upotreba sa oprezom |
Trudnoća
Kanazol se ne sme koristiti tokom trudnoće, izuzev kao terapija kada je pacijent u životnoj opasnosti gde potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalni rizik za fetus (videti odeljak 4.3.).
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost leka (videti odeljak 5.3.).
Iskustvo o upotrebi itrakonazola u trudnoći je ograničeno. U postmarketinškom periodu zabeleženi su slučajevi kongenitalnih malformacija. Slučajevi su uključivali skeletne, urogenitalne, kardiovaskularne malformacije, malformacije na oku, kao i malformacije na hromozomima i multiple malformacije. U navedenim slučajevima nije utvrđena uzročno-posledična veza sa primenom itrakonazola.
Epidemiološki podaci o izloženosti itrakonazolu tokom prvog trimestra trudnoće - na kratkotrajnoj terapiji vulvovaginalne kandidijaze - nisu pokazali povećan rizik od malformacija u poređenju sa onima koji nisu bili izloženi bilo kakvom teratogenom uticaju.
Žene u reproduktivnom periodu:
Kod žena u fertilnom dobu preporučuje se upotreba kontraceptivnih mera predostrožnosti. Efikasna kontracepcija treba da se nastavi sve do menstruacije nakon završetka terapije itrakonazolom.
Period dojenja:
Veoma mala količina itrakonazola se izlučuje u mleko. Očekivana korist terapije itrakonazolom mora biti veća od potencijalnog ispoljavanja neželjenih efekata leka na detetu. U slučaju sumnje, majka ne treba da doji dok je na terapiji sa itrakonazolom.
Plodnost
Kod pacova, itrakonazol nije uticao na plodnost mužjaka ili ženke u dozama koje su pokazale znake opšte toksičnosti (videti odeljak 5.3). Efekat kod ljudi nije poznat.
Nisu sprovedene studije o uticaju itrakonazola na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rada na mašinama. Prilikom upravljanja vozilom ili rada na mašinama treba uzeti u obzir neželjene reakcije koje se mogu pojaviti u nekim slučajevima, kao što su vrtoglavica, poremećaj vida i gubitak sluha (videti odeljak 4.8).
Sažeti prikaz bezbednosnog profila itrakonazola
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lek itrakonazol kapsule zabeležene u kliničkim ispitivanjima i/ili spontanim prijavljivanjem su glavobolja, abdominalni bol i mučnina. Najozbiljnije neželjene reakcije su ozbiljne alergijske reakcije, srčana insuficijencija/kongestivna srčana insuficijencija/plućni edem, pankreatitis, ozbiljna hepatotoksičnost (uključujući i neke slučajeve fatalne akutne insuficijencije jetre) i ozbiljne kožne reakcije. Pogledajte odeljak Tabelarni prikaz neželjenih reakcija sa podacima o učestalosti i svim zabeleženim neželjenim reakcijama. Pogledajte odeljak 4.4 za dodatne informacije o drugim ozbiljnim neželjenim efektima.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Podaci o neželjenim reakcijama u tabeli su zabeleženi u otvorenim i dvostruko slepim kliničkim studijama koje su uključivale 8499 pacijenata koji su primali itrakonazol kapsule u terapiji dermatomikoza ili onihomikoza, kao i kroz spontana prijavljivanja.
Tabela ispod predstavlja neželjena dejstva koja su klasifikovana prema sistemima organa. Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava su definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1.000 i <1/100), retko (≥1/10.000 i <1/1.000) i veoma retko (<1/10.000).
| Neželjene reakcije | |
| Infekcije i infestacije | |
| povremeno | Sinusitis, infekcije gornjih respiratornih puteva, rinitis |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| retko | Leukopenija |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| povremeno | Hipersenzitivnost* |
| retko | Serumska bolest, anafilaktične reakcije, angioneurotski edem |
| Poremećaji endokrinogsistema | |
| Retko | Pseudoaldosteronizam |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| retko | hipertrigliceridemija |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| često | Glavobolja |
| retko | Tremor, Parestezija, hipoastezija, dizgezija |
| Poremećaji oka | |
| retko | Poremećaji vida (uključujući zamućen vid i diplopiju) |
| Poremećaji uha i centra zaravnotežu | |
| retko | Prolazni ili trajni gubitak sluha*, Tinitus (Zujanje u ušima) |
| Kardiološki poremećaji | |
| retko | Kongestivna srčana insuficijencija* |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| retko | Dispneja |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| često | Abdominalni bol, mučnina |
| povremeno | Dijareja, povraćanje, konstipacija, dispepsija, flatulencija |
| retko | Pankreatitis |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| povremeno | Abnormalna funkcija jetre |
| retko | Ozbiljna hepatotoksičnost (uključujući neke slučajeve fatalne akutneinsuficijencije jetre)*, hiperbilirubinemija |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | |
| povremeno | Urtikarija, osip, pruritus |
| retko | Toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson sindrom, akutna generalizovana egzantematozna pustuloza, Erythema Multiforme, eksfolijativni dermatitis, leukocitoklastični vaskulitis, alopecija,fotosenzitivnost |
| Poremećaji bubrega iurinarnog sistema | |
| retko | Polakiurija (učestalo mokrenje) |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | |
| povremeno | Poremećaji menstrualnog ciklusa |
| retko | Erektilna disfunkcija |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| retko | Edem |
| Ispitivanja | |
| retko | povećanje vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi |
*pogledati odeljak 4.4
Pedijatrijska populacija
Bezbednost primene itrakonazol kapsula je procenjena na 165 pedijatrijskih pacijenata starosti od 1 do 17 godina, koji su učestvovali u 14 kliničkih ispitivanja (4 dvostruko-slepe, placebo kontrolisane studije;
9 otvorenih studija i 1 studija započeta kao otvorena studija posle koje je usledila dvostruko-slepa faza studije). Ovi pacijenti dobijali su najmanje jednu dozu itrakonazol kapsula za lečenje gljivičnih infekcija i na taj način su obezbeđeni podaci o bezbednosti primene.
Na osnovu bezbednosnih podataka objedinjenih iz ovih kliničkih ispitivanja, najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek u pedijatrijskoj populaciji su: glavobolja (3,0%), povraćanje (3,0%), abdominalni bol (2,4%), dijareja (2,4%), abnormalna funkcija jetre (1,2%), hipotenzija (1,2%), mučnina (1,2%) i urtikarija (1,2%). Generalno, priroda neželjenih reakcija u pedijatrijskoj populaciji je sličn kao kod odraslih ispitanika, ali učestalost je veća kod pedijatrijskih pacijenata.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi i znaci
Generalno, neželjeni efekti zabeleženi pri predoziranju su isti kao i neželjeni efekti koji se javljaju prilikom terapije itrakonazolom. (Pogledati odeljak 4.8)
Terapija
U slučaju predoziranja, terapija je simptomatska. Itrakonazol se ne može ukloniti hemodijalizom. Ne postoji specifični antidot.
Farmakološki podaci - Kanazol 100mg
Farmakoterapijska grupa: antimikotici za sistemsku primenu, derivati triazola i tetrazola
ATC šifra: J02AC02
Mehanizam dejstva
Itrakonazol inhibira 14a-demetilazu gljivica, što dovodi do smanjenja ergosterola i poremećaja sinteze membrane gljivica.
PK / PD odnos
Odnos PK / PD za itrakonazol, i za triazole uopšte, je slabo shvaćeno.
Mehanizmi rezistencije
Rezistencija na azole se uglavnom javlja polako i često je rezultat nekoliko genetskih mutacija. Opisani mehanizmi su:
-
prevelika ekspresija gena ERG11, koji kodira 14α-demetilazu (ciljni enzim)
-
tačkaste mutacije gena ERG11 koje dovode do smanjenog afiniteta ciljne 14α-demetilaze za itrakonazol
-
prevelika ekspresija transportera koja vodi do pojačanog efluksa iz ćelije gljivice (npr. uklanjanje itrakonazola sa mesta delovanja). Unakrsna rezistencija između različitih lekova iz grupe azola primećena je kod Candida spp., iako rezistencija na jednog pripadnika klase ne podrazumeva rezistenciju i na druge azole.
Granične vrednosti
Granične vrednosti za itrakonazol su utvrđene u Evropskom komitetu za ispitivanje osetljivosti na antimikrobne lekove. (EUCAST) granične tačke za antifungalne agense, verzija 10.0, važi od 04.02.2020
| Candida i Aspergillus species1 | granična vrednost minimalne inhibitorne koncentracije (engl. minimuminhibitory concentracion, MIK)(mg/L) | |
| ≤S (osetljiv) | >R (rezistentan) | |
| Candida albicans | 0.06 | 0.06 |
| Candida dubliniensis | 0.06 | 0.06 |
| Candida parapsilosis | 0.125 | 0.125 |
| Candida tropicalis | 0.125 | 0.125 |
| A. flavus1,2 | 1 | 1 |
| A. fumigatus1,2 | 1 | 1 |
| A. nidulans1,2 | 1 | 1 |
| A. terreus1,2 | 1 | 1 |
Trenutno nema dovoljno dokaza za postavljanje kliničkih graničnih vrednosti za Candida glabrata3, C. krusei3, C. guilliermondi3, Criptococcus neoformans i granične vrednosti koje se ne odnose na vrstu Candida.
Trenutno nema dovoljno dokaza za postavljanje kliničkih graničnih vrednosti za Aspergillus niger4,5i granične tačke koje se ne odnose na vrste za Aspergillus spp5.
1 Preporučuje se praćenje koncentracije azola kod pacijenata lečenih od gljivične infekcije.
2Oblast tehničke nesigurnosti (ATU) je 2. Prijavite kao R sa sledećim komentarom: „U nekim kliničkim situacijama (neinvazivne infekcije) itrakonazol se može koristiti pod uslovom da se obezbedi dovoljna izloženost“.
3 Epidemiološke granične vrednosti (ECOFFs) za ove vrste su generalno veće nego za C. albicans.
4 Epidemiološke granične vrednosti (ECOFFs) za ove vrste su generalno jedno dvostruko veće razblaživanje nego za A. fumigatus.
5 Vrednosti MIC za izolate A. niger i A. versicolor su generalno veće od onih za A. fumigatus. Nije poznato da li se ovo prevodi u slabiji klinički odgovor.
Granične vrednosti za tumačenje za itrakonazol nisu utvrđene za vrste Candida i filamentozne gljive, korišćenjem metoda Instituta za kliničke i laboratorijske standarde (CLSI), M60 Standardi performansi za testiranje antifungalne osetljivosti kvasaca. 2. izdanje, 2020.
Prevalenca stečene rezistencije može se razlikovati geografski i vremenom za odabrane vrste, a poželjne su lokalne informacije o rezistenciji, posebno kada se leče teške infekcije. Po potrebi treba tražiti savet stručnjaka kada je lokalna prevalencija rezistencije u pitanju.
In vitro osetljivost gljivica na itrakonazol zavisi od veličine inokuluma, temperature inkubacije, faze rasta glivica i korišćene hranljive podloge. Iz ovih razloga, minimalna inhibitorna koncentracija itrakonazola može se značajno razlikovati. Osetljivost gljivica bazirana je na MIC90 <1 mg itrakonazol/L i prikazana je u donjoj tabeli. Ne postoji korelacija između in vitro osetljivosti i kliničke efikasnosti.
| Najčešće osetljive vrste |
| Aspergillus spp.2 |
| Blastomyces dermatitidis1 |
| Candida albicans |
| Candida parapsilosis |
| Candida dubliniensis |
| Cladosporium spp. |
| Coccidioides immitis1 |
| Cryptococcus neoformans |
| Epidermophyton floccosum |
| Fonsecaea spp. 1 |
| Geotrichum spp. |
| Histoplasma spp. |
| Malassezia (formerly Pityrosporum) spp. |
| Microsporum spp. |
| Paracoccidioides brasiliensis1 |
| Talaromyces (formerly Penicillium) marneffei1 |
| Pseudallescheria boydii |
| Sporothrix schenckii |
| Trichophyton spp. |
| Trichosporon spp. |
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može da bude problem |
| Candida glabrata3 |
| Candida krusei |
| Candida guillermondi |
| Prirodno rezistentni mikroorganizmi |
| Absidia spp. |
| Fusarium spp. |
| Mucor spp. |
| Rhizomucor spp. |
| Rhizopus spp. |
| Scedosporium proliferans |
| Scopulariopsis spp. |
1 Ovi mikroorganizmi se mogu sresti kod pacijenata koji su se vratili sa putovanja van Evrope
2Prijavljeni su sojevi Aspergillus fumigatus rezistentni na itrakonazol.
3Prirodno intermedijarne osetljivosti.
Osnovne farmakokinetičke karakteristike:
Maksimalna plazma koncentracija itrakonazola se postiže u roku od 2 do 5 sati nakon oralne primene. Kao posledica nelinearne farmakokinetike, itrakonazol se akumulira u plazmi tokom višestrukog doziranja. Koncentracije u stanju ravnoteže se generalno postižu u roku od oko 15 dana, sa Cmax vrednostima od 0,5 mikrograma/mL, 1,1 mikrograma/mL i Cmax od 2,0 mikrograma/mL se dostižu nakon oralne primene 100 mg jednom dnevno, 200 mg jednom dnevno i 200 mg dva puta dnevno, tim redom. Terminalno poluvreme eliminacije itrakonazola se kreće od 16 do 28 sati nakon pojedinačne doze leka i povaćava se od 34 do 42 sata prilikom ponovljenog doziranja. Posle završene terapije, koncentracije itrakonazola u plazmi se smanjuju toliko da se za 7 do 14 dana, u zavisnosti od primenjene doze i dužine trajanja terapije, skoro ne mogu detektovati. Srednja vrednost ukupnog plazma klirensa itrakonazola nakon intravenske primene je 278 mL/min. Itrakonazol klirens opada pri većim dozama zbog zasićenosti hepatičnog metabolizma.
Resorpcija:
Nakon oralne primene, itrakonazol se brzo resorbuje. Maksimalna koncentracija nepromenjenog leka u plazmi postiže se u roku od 2 do 5 sati nakon oralne primene kapsula. Apsolutna biološka raspoloživost itrakonazola iznosi oko 55 %. Oralna biološka raspoloživost je najveća kada se kapsule uzimaju odmah nakon glavnog obroka.
Resorpcija itrakonazola je smanjena kod osoba sa smanjenom kiselošću želuca, kao što su osobe koje su uzimale lekove koji smanjuju sekreciju želudačne kiseline (npr. antagonisti H2 receptora, inhibitori protonske pumpe) ili kod osoba sa ahlorhidrijom izazvanom određenom bolešću (videti odeljke 4.4 i 4.5). Resorpcija itrakonazola kod ovih osoba u uslovima bez hrane se povećava kada se kapsule primene sa kiselim pićem (kao što su nedijetna kola). Kada su se itrakonazol kapsule primenile u pojedinačnoj dozi od 200 mg, u uslovima bez hrane sa nedijetnom kolom posle predhodne terapije lekom ranitidin, antagonistom H2-receptora, resorpcija itrakonazola je bila uporediva sa resorpcijom itrakonazola kada se kapsule primenjuju same. (Videti odeljak 4.5).
Izloženost itrakonazola je manja sa formulacijom kapsule u poređenju sa oralnim rastvorom kada se primenjuje ista doza leka (videti odeljak 4.4)
Distribucija:
Itrakonazol se u visokom stepenu vezuje za protein plazme (99,8%) i to uglavnom za albumine (99.6% za hidroksi-metabolit). Takođe ima i značajan afinitet za lipide. Samo 0.2 % itrakonazola u plazmi je prisutno u slobodnom obliku. Itrakonazol ima veliki prividni volumen distribucije (>700 L), što ukazuje na njegovu obimnu distribuciju u tkiva: koncentracije u plućima, bubrezima, jetri, kostima, želucu, slezini i mišićima su dva do tri puta veće u odnosu na koncentracije koje lek postiže u plazmi i preuzimanje leka u keratinska tkiva, posebno u kožu, je do četiri puta veće u odnosu na koncentracije leka u plazmi. Efikasnost kod infekcija cerebrospinalne tečnosti je dokazana, iako je koncentracija leka u cerebrospinalnoj tečnosti mnogo manja nego u plazmi.
Metabolizam:
Itrakonazol se u velikoj meri metaboliše u jetri i tada nastaju brojni metaboliti. In vitro studije su pokazale da je CYP3A4 glavni enzim u metabolizmu itrakozanola. Jedan od glavnih metabolita je hidroksi-itrakonazol, čija se antifungalna aktivnost u in vitro uslovima može porediti sa itrakonazolom; koncentracija hidroksi- itrakonazola u plazmi je oko dva puta veća u odnosu na koncentraciju itrakonazola.
Eliminacija:
Itrakonazol se eliminiše uglavnom kao inaktivni metabolit putem urina (35%) i putem fecesa (54%), u toku jedne nedelje, nakon primene doze u obliku oralnog rastvora. Procenjuje se da se manje od 1% od intravenske doze itrakonazola i aktivnog metabolita hidroksi-itrakonazola eliminiše putem bubrega. Eliminacija fecesom nepromenjenog leka varira između 3-18% od doze.
Kako je redistribucija itrakonazola iz keratinoznih tkiva zanemarljiva, eliminacija itrakonazola iz ovih tkiva je povezana sa regeneracijom epiderma. Suprotno plazmi, koncentracija u koži perzistira 2 do 4 nedelje nakon prekida tretmana od 4 nedelje, a koncentracija u keratinu nokta - gde se itrakonazol može detektovati već 1 nedelju nakon početka lečenja perzistira najmanje šest meseci posle završetka tromesečnog tretmana.
Posebne populacije
Oštećena funkcija jetre
Itrakonazol se uglavnom metaboliše u jetri. Farmakokinetička studija je sprovedena sa šest zdravih ispitanika i 12 pacijenata sa cirozom jetre; obe grupe su dobile pojedinačnu dozu itrakonazola od 100 mg. Zabeležena je statistički značajno smanjenje u prosečnoj vrednosti Cmax (47%) i dvostruki porast poluvremena eliminacije itrakonazola (37 ± 17 u odnosu na 16 ± 5 sati) kod pacijenata sa cirozom u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Međutim, ukupna izloženost itrakonazolu, na osnovu PIK, bila je slična kod pacijenata sa cirozom jetre i kod zdravih osoba. Nisu dostupni podaci o dugotrajnoj primeni itrakonazola kod pacijenata sa cirozom jetre (Videti odeljak 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Podaci o oralnoj upotrebi itrakonazola kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega su ograničeni. Farmakokinetička studija, u kojoj se primenjivala pojedinačna doza itrakonazola od 200 mg (četri doze od 50 mg) je sprovedena u tri grupe pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (uremija: n=7, hemodijaliza: n=7, a kontinuirana ambulantna peritonealna dijaliza: n=5). Kod uremičnih ispitanika sa srednjim klirensom kreatinina 13 mL/min. × 1,73 m2, izlaganje itrakonazolu, na osnovu PIK, bilo je neznatno smanjeno u poređenju sa parametrima kod zdravih ispitanika. Ova studija nije pokazala nikakav značajan efekat hemodijalize ili kontinuirane ambulantne peritonealne dijalize na farmakokinetiku itrakonazola (Tmax, Cmax, a PIK0-8h). Poređenje plazma koncentracije i vremenskih profila pokazali su široke varijacije među ispitanicima u sve tri grupe.
Posle pojedinačne intravenske doze, srednje vrednosti terminalnog poluvremena eliminacije itrakonazola kod pacijenata sa blagim (definisano u ovoj studiji kao CLKR 50-79 mL/min), umerenim (definisano u ovoj studiji kao CLKR 20-49 mL/min), i teškim oštećenjem bubrega (definisano u ovoj studiji kao CLKR<20 mL/min) su slične sa vrednostima zabeleženim kod zdravih ispitanika (srednje vrednosti u opsegu od 42-49 sati kod pacijenata sa oštećenjem bubrega u poređenju sa 48 sati kod zdravih ispitanika). Ukupna izloženost itrakonazolu, na osnovu PIK, je bila smanjena kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem bubrega za oko 30%, tj. 40%, u poređenju sa podacima kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega.
Nisu dostupni podaci o dugotrajnoj primeni itrakonazola kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Dijaliza nema nikakav uticaj na poluvreme eliminacije ili klirens itrakonazola ili hidroksi-itrakonazola. (Videti odeljke 4.2).
Pedijatrijska populacija
Podaci o farmakokinetici itrakonazola u pedijatrijskoj populaciji su ograničeni. Sprovedene su kliničke farmakokinetičke studije kod dece i adolescenata uzrasta od 5 meseci do 17 godina u kojima se primenjivao itrakonazol kao kapsula, oralni rastvor ili intravenska formulacija. Pojedinačne doze leka u kapsuli i oralnog rastvora su bile u rasponu od 1,5 do 12,5 mg/kg/dan, primenjene jednom dnevno ili dva puta dnevno. Intravenska formulacija je bila primenjena ili kao jednokratna infuzija u dozi 2,5 mg/kg, ili kao infuzija 2,5 mg/kg jednom dnevno ili dva puta dnevno. Za iste dnevne doze, pri doziranju dva puta dnevno u poređenju sa pojedinačnom dnevnom dozom, obezbeđuju maksimalnu i minimalnu koncentraciju uporedivu sa pojedinačnim dnevnim doziranjem kod odraslih. Nisu zabeležene značajne razlike između različitih starostnih grupa posmatrajući PIK i ukupni klirens itrakonazola, ali je primećena slaba povezanost između starostnih grupa i volumena distribucije, Cmax i terminalne konstante eliminacije itrakonazola. Prividni klirens itrakonazola i volumen distribucije zavise od telesne mase.
Farmaceutski podaci - Kanazol 100mg
Hipromeloza,
Bazni butil-metakrilat kopolimer; Saharoza,
Makrogol 20 000
Sastav kapsule
Kapa kapsule:
Titan-dioksid, Želatin,
Sunset yellow (E 110) Quinoline yellow (E 104)
Telo kapsule:
Želatin,
Titan-dioksid,
Sunset-yelow (E 110) Quinoline yelow (E 104)
Čuvati na temperaturi do 25ºC, u originalnom pakovanju. Lek čuvati van vidokruga i domašaja dece.
Kanazol, kapsule tvrde, 10 x 100 mg
Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-Aluminijumski blister sa po 5 kapsula, tvrdih.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera (ukupno 10 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.