Cabazitaxel MEDIKUNION 10mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Cabazitaxel 10mg/mL
Lek Cabazitaxel MEDIKUNION u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, a koji su prethodno bili na režimu lečenja koji je uključivao docetaksel (videti odeljak 5.1).
Lek Cabazitaxel MEDIKUNION se može primenjivati samo na odeljenjima specijalizovanim za primenu citotoksičnih supstanci i to isključivo pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni antitumorske hemioterapije. Prostorije i oprema za lečenje teških reakcija preosetljivosti, kao što je hipotenzija i bronhospazam moraju biti dostupni (videti odeljak 4.4).
Premedikacija
Radi smanjivanja rizika i ozbiljnosti reakcija preosetljivosti, treba sprovesti preporučeni režim premedikacije najmanje 30 minuta pre svake primene leka Cabazitaxel MEDIKUNION i to intravenskom primenom sledećih lekova:
-
antihistaminik (dekshlorfeniramin 5 mg ili difenhidramin 25 mg ili ekvivalent),
-
kortikosteroid (deksametazon 8 mg ili ekvivalent) i
-
H2 antagonist (ranitidin ili ekvivalent, videti odeljak 4.4).
Preporučuje se profilaksa antiemeticima koji se mogu uzeti oralno ili intravenski, prema potrebi.
Tokom lečenja pacijentima treba obezbediti adekvatnu hidrataciju, kako bi se sprečile komplikacije kao što je insuficijencija bubrega.
Doziranje
Preporučena doza leka Cabazitaxel MEDIKUNION iznosi 25 mg/m2, primenjena kao intravenska infuzija u trajanju od jednog sata na svake 3 nedelje i to u kombinaciji sa 10 mg prednizona ili prednizolona koji se uzimaju oralno svakodnevno tokom terapije.
Prilagođavanje doze
Dozu treba prilagoditi ako se kod pacijenta pojave sledeće neželjene reakcije (stepeni su određeni na osnovu Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene reakcije, (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE, verzija 4.0]):
Tabela 1. – Preporučeno prilagođavanje doze prema neželjenim reakcijama kod pacijenata lečenih kabazitakselom
Neželjena dejstva Prilagođavanje doze Produžena neutropenija stepena ≥3 (duže od 1nedelje), uprkos odgovarajućoj terapiji koja uključuje G-CSF Odložiti lečenje dok broj neutrofila ne dostigne>1500 ćelija/mm3, zatim smanjiti dozu kabazitaksela sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2 Febrilna neutropenija ili neutropenijska infekcija Odložiti lečenje do poboljšanja ili povlačenja simptoma i dok broj neutrofila ne dosegne >1500ćelija/mm3, zatim smanjiti dozu kabazitaksela sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2 Dijareja stepena ≥3 ili perzistentna dijareja uprkosodgovarajućoj terapiji koja uključuje nadoknadu tečnosti i elektrolita Odložiti lečenje do poboljšanja ili povlačenjasimptoma, zatim smanjiti dozu kabazitaksela sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2 Periferna neuropatija stepena ≥2 Odložiti lečenje do poboljšanja, zatim smanjiti dozu kabazitaksela sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2 Ukoliko pacijenti i dalje imaju bilo koje od navedenih neželjenih reakcija pri primeni doze od 20 mg/m2, može se razmotriti dalje smanjenje doze na 15 mg/m2 ili prekid primene leka Cabazitaxel MEDIKUNION. Podaci o primeni leka kod pacijenata sa dozom manjom od 20mg/m2 su ograničeni.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Kabazitaksel se u velikoj meri metaboliše u jetri. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >1 do ≤1,5 x iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN) ili AST > 1,5 x GGN), potrebno je smanjiti dozu kabazitaksela na 20 mg/m2. Primenu kabazitaksela kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre treba sprovoditi uz oprez i pažljivo praćenje bezbednosti primene leka.
Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >1,5 do ≤ 3,0 x GGN), najviša podnošljiva doza bila je 15 mg/m2. Ako je lečenje predviđeno za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, doza kabazitaksela ne sme preći 15 mg/m2. Međutim, pri ovoj dozi dostupni su ograničeni podaci o efikasnosti. Kabazitaksel ne treba davati pacijentima sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin >3 x GGN (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Kabazitaksel se minimalno izlučuje putem bubrega. Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega, kojima nije potrebna hemodijaliza. Pacijente koji su u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (klirens kreatinina (CLCR < 15 mL/min/1,73 m2) prema njihovom stanju i ograničenoj dostupnosti podataka treba lečiti uz oprez i pažljivo ih nadzirati tokom lečenja ((videti odeljke 4.4 i 5.2).
Stariji pacijenti
Nema specifičnih preporuka za prilagođavanje doze kabazitaksela prilikom primene kod starijih pacijenata (videti takođe odeljke 4.4, 4.8 i 5.2).
Istovremena upotreba drugih lekova
Istovremenu upotrebu drugih lekova koji su snažni induktori ili snažni inhibitori enzima CYP3A treba izbegavati. Međutim, ukoliko je pacijentima neophodna istovremena primena snažnih CYP3A inhibitora
potrebno je razmotriti smanjenje doze kabazitaksela za 25% (videti odeljke 4.4 i 4.5).
Pedijatrijska populacija
Ne postoji relevantna primena leka Cabazitaxel MEDIKUNION u pedijatrijskoj populaciji.
Bezbednost primene i efikasnost leka Cabazitaxel MEDIKUNION kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni (videti odeljak 5.1).
Način primene
Za uputstvo o pripremi i primeni leka videti odeljak 6.6.
Ne smeju se koristiti PVC infuzioni kontejneri i poliuretanski infuzioni setovi.
Lek Cabazitaxel MEDIKUNION se ne sme mešati sa bilo kojim drugim lekovima osim onih navedenih u delu 6.6.
-
Preosetljivost na kabazitaksel, druge taksane ili polisorbat 80, ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.
-
Broj neutrofila manji od 1500 ćelija/mm3.
-
Teško oštećenje funkcije jetre (ukupni bilirubin >3 x GGN).
-
Istovremena vakcinacija protiv žute groznice (videti odeljak 4.5).
Reakcije preosetljivosti
Za sve pacijente potrebno je sprovesti premedikaciju pre početka primene infuzije kabazitaksela (videti odeljak 4.2).
Pacijente treba pažljivo pratiti zbog reakcija preosetljivosti, naročito tokom prve i druge infuzije. Reakcije preosetljivosti mogu se pojaviti unutar nekoliko minuta nakon početka primene infuzije kabazitaksela, pa treba imati dostupnu opremu i sredstva za lečenje hipotenzije i bronhospazma. Moguća je pojava teških reakcija preosetljivosti, koje uključuju generalizovani osip/eritem, hipotenziju i bronhospazam. Ako se pojave teške reakcije preosetljivosti potrebno je odmah prekinuti primenu kabazitaksela i primeniti odgovarajuću terapiju. Pacijenti kod kojih su se razvile reakcije preosetljivosti moraju prekinuti terapiju lekom Cabazitaxel MEDIKUNION (videti odeljak 4.3).
Supresija koštane srži
Supresija koštane srži se manifestuje kao neutropenija, anemija, trombocitopenija ili pancitopenija (videti dodatne informacije vezano za anemiju i neutropeniju, u tekstu u nastavku)
Rizik od neutropenije
Pacijenti koji se leče kabazitakselom mogu profilaktički primiti G-CSF, prema smernicama ASCO-a ("American Society of Clinical Oncology") i/ili važećim smernicama ustanove u kojoj se pacijent leči, radi smanjenja rizika ili kontrole neutropenijskih komplikacija (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Primarnu G-CSF profilaksu treba razmotriti kod pacijenata sa visoko rizičnim kliničkim stanjima (starost >65 godina, slabo funkcionalno stanje, prethodne epizode febrilne neutropenije, prethodno ekstenzivno zračenje, slaba uhranjenost ili neki drugi ozbiljni komorbiditeti) koja su predispozicija pacijentima za ozbiljne komplikacije od produžene neutropenije. Dokazano je da primena G- CSF-a smanjuje incidencu i težinu neutropenije.
Neutropenija je najčešće neželjeno dejstvo kabazitaksela (videti odeljak 4.8). Kontrola kompletne krvne slike je neophodna na nedeljnom nivou tokom 1. ciklusa i pre svakog sledećeg ciklusa lečenja, kako bi se, ako je to potrebno, doza prilagodila.
Dozu treba smanjiti u slučaju febrilne neutropenije ili produžene neutropenije, prisutne uprkos odgovarajućem lečenju (videti odeljak 4.2).
Terapiju treba nastaviti tek kada se broj neutrofila vrati na nivo ≥ 1500 ćelija/mm3 (videti odeljak 4.3). Gastrointestinalni poremećaji
Simptomi kao što su bolovi i osetljivost abdomena, povišena telesna temperatura, perzistentna konstipacija, proliv, sa ili bez neutropenije, mogu biti rana manifestacija ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti koju treba proceniti i lečiti odmah. Možda će biti neophodno odlaganje ili prekid terapije kabazitakselom.
Rizik od mučnine, povraćanja, dijareje i dehidratacije
Ako pacijenti nakon primene kabazitaksela dobiju dijareju, mogu se lečiti lekovima koji se obično uzimaju protiv dijareje. Potrebno je preduzeti odgovarajuće mere za rehidrataciju pacijenta. Dijareja se može češće pojaviti kod pacijenata koji su ranije imali abdominalno/karlično zračenje. Dehidratacija je češća kod pacijenata od 65 godina i starijih. Potrebno je preduzeti odgovarajuće mere za rehidrataciju pacijenta i praćenje i korekciju koncentracije elektrolita u serumu, posebno kalijuma. Odlaganje terapije ili smanjenje doze može biti neophodno u slučaju dijareje stepena ≥ 3 (videti odeljak 4.2). Ako se kod pacijenta javi mučnina ili povraćanje, mogu se lečiti antiemeticima.
Rizik od pojave ozbiljnih gastrointestinalnih reakcija
Gastrointestinalna (GI) hemoragija i perforacije, ileus, kolitis, uključujući smrtni ishod, su zabeleženi kod pacijenata lečenih kabazitakselom (videti odeljak 4.8). Savetuje se oprez pri lečenju pacijenata sa najvećim rizikom od razvoja gastrointestinalnih komplikacija: pacijenata sa neutropenijom, starijih osoba, pacijenata koji istovremeno primenjuju NSAIL, anti-trombocitnu terapiju ili antikoagulanse, i pacijenata koji u anamnezi imaju radioterapiju karlice ili gastrointestinalne bolesti, kao što su ulceracije i gastrointestinalna krvarenja.
Periferna neuropatija
Slučajevi periferne neuropatije, periferne senzorne neuropatije (npr. parestezija, dizestezija) i periferne motorne neuropatije uočeni su kod pacijenata koji su primali kabazitaksel. Pacijente koji su na terapiji kabazitakselom treba savetovati da obaveste svog lekara pre nastavka terapije ako se razviju simptomi neuropatije, kao što su bol, osećaj peckanja, mravinjanja, utrnulost ili slabost. Pre svake terapije lekari treba da procene postojanje ili pogoršanje neuropatije. Lečenje treba odložiti do poboljšanja simptoma. U slučaju perzistentne periferne neuropatije stepena ≥ 2 dozu kabazitaksela treba smanjiti sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2 (videti odeljak 4.2).
Anemija
Zabeležena je pojava anemije kod pacijenata koji su primali kabazitaksel (videti odeljak 4.8). Pre terapije kabazitakselom treba proveriti vrednosti hemoglobina i hematokrita, kao i da li se kod pacijenta javljaju znaci ili simptomi anemije ili gubitka krvi. Preporučuje je oprez kod pacijenata kojima je vrednost hemoglobina < 10 g/dL i treba preduzeti odgovarajuće mere u skladu sa kliničkom slikom.
Rizik od bubrežne insuficijencije
Prijavljeni su slučajevi poremećaja funkcije bubrega povezani sa sepsom, teškom dehidratacijom zbog dijareja, povraćanjem i opstruktivnom uropatijom. Takođe su zabeleženi slučajevi insuficijencije bubrega, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Ako se pojave takvi poremećaji, potrebno je preduzeti odgovarajuće mere za identifikaciju uzroka i preduzeti intenzivnu terapiju.
Tokom celog perioda lečenja kabazitakselom treba da se osigura odgovarajuća hidratacija. Pacijente treba savetovati da odmah prijave bilo kakvu značajnu promenu u dnevnom volumenu urina. Potrebno je proveriti vrednost kreatinina u serumu na početku terapije, prilikom svake kontrole broja krvnih ćelija i uvek kada pacijent prijavi promenu u volumenu urina. Lečenje kabazitakselom treba prekinuti u slučaju bilo kakvog pogoršanja funkcije bubrega do bubrežne insuficijencije stepena ≥ 3 prema CTCAE 4,0.
Respiratorni poremećaji
Prijavljivani su slučajevi intersticijalne pneumonije/pneumonitisa i intersticijalne bolesti pluća koji mogu biti povezani sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8).
Ukoliko dođe do pojave novih plućnih simptoma ili do pogoršanja postojećih, pacijente treba brižljivo nadzirati, izvršiti bez odlaganja sve neophodne analize i primeniti odgovarajuću terapiju. Preporučuje se prekid terapije kabazitakselom do postavljanja dijagnoze. Rana primena suportivnih mera može pomoći u popravljanju stanja pacijenta. Korist od ponovne primene kabazitaksela se mora pažljivo proceniti.
Rizik od srčanih aritmija
Prijavljeni su slučajevi srčanih aritmija, najčešće tahikardija i atrijalna fibrilacija (videti odeljak 4.8).
Stariji pacijenti
Za starije pacijente (≥65 godina) veća je verovatnoća razvoja određenih neželjenih reakcija, uključujući neutropeniju i febrilnu neutropeniju (videti odeljak 4.8).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Lečenje lekom Cabazitaxel MEDIKUNION je kontraindikovano za pacijente sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin > 3 x GGN) (videti odeljke 4.3 i 5.2).
Dozu treba smanjiti kod pacijenata sa blagim (ukupan bilirubin >1 do ≤1,5 x GGN ili AST >1,5 x GGN), oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2 i 5.2).
Interakcije
Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa snažnim CYP3A inhibitorima jer oni mogu uzrokovati povećanje koncentracije kabazitaksela u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5). Ukoliko se istovremena primena snažnih CYP3A inhibitora ne može izbeći treba razmotriti pažljivo praćenje pacijenata kao i smanjenje doze kabazitaksela (videti odeljke 4.2 i 4.5).
Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa snažnim CYP3A induktorima jer oni mogu smanjiti koncentraciju kabazitaksela u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).
Pomoćne supstance
Ovaj lek sadrži 1185 mg 96% etanola u jednoj bočici sa 6 mL koncentrata što odgovara količini od 30 mL piva ili 12,5 mL vina.
Nije verovatno da će količina alkohola prisutna u ovom leku imati dejstvo na odrasle i adolescente. Alkohol prisutan u ovom leku može izmeniti dejstvo drugih lekova. Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom ako uzimate druge lekove.
Ukoliko ste trudni ili dojite, razgovarajte sa Vašim lekarom ii farmaceutom pre nego što primite ovaj lek.
Ukoliko imate alkoholnu zavisnost, razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite te ovaj lek.
Doza od 60 mg ovog leka primenjenog odrasloj osobi telesne težine 70 kg može rezultirati izloženošću etanolu od 17 mg/kg što može uzrokovati porast koncentracije alkohola u krvi od oko 2,8 mg/100 mL .
Za poređenje, kod odrasle osobe koja popije čašu vina ili 500 mL piva, koncentracija alkohola u krvi će verovatno biti oko 50 mg/100 mL.
In vitro ispitivanja pokazala su da se kabazitaksel uglavnom metaboliše pomoću CYP3A enzima (80% do 90%) (videti odeljak 5.2).
CYP3A inhibitori
Ponovljena primena ketokonazola (400 mg jednom dnevno), snažnog inhibitora CYP3A, dovodi do smanjenja klirensa kabazitaksela za 20% što odgovara povećanju PIK za 25%. Zato, istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) treba izbegavati jer može doći do povećanja koncentracije kabazitaksela u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Istovremena primena aprepitanta, umerenog CYP3A inhibitora, nema uticaja na klirens kabazitaksela.
CYP3A induktori
Ponovljena primena rifampina (600 mg jednom dnevno), snažnog induktora CYP3A, dovodi do povećanja klirensa kabazitaksela za 21% što odgovara smanjenju PIK za 17 %. zbog toga, istovremenu primenu sa snažnim induktorima CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) treba izbegavati jer može doći do smanjenja koncentracije kabazitaksela u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.4). Osim toga, pacijenti ne bi smeli da uzimaju kantarion.
OATP1B1
In vitro, kabazitaksel je takođe pokazao da inhibira transportne proteine organskog anjonskog transportnog polipeptida OATP1B1. Rizik od interakcije sa OATP1B1 supstratima (npr. statinima, valsartanom, repaglinidom) je moguć, posebno tokom trajanja infuzije (1 sat) i do 20 minuta nakon završetka infuzije. Preporučuje se da se OATP1B1 supstrati ne daju u vremenskom intervalu od 12 sati pre infuzije i najmanje 3 sata nakon završetka infuzije.
Vakcinacija
Primena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata čiji je imunski sistem kompromitovan primenom hemioterapeutika može rezultirati teškim ili smrtonosnim infekcijama. Vakcinisanje živim atenuisanim vakcinama treba izbegavati kod pacijenata koji primaju kabazitaksel. Može se primeniti mrtva ili inaktivisana vakcina; odgovor na takve vakcine, međutim, može biti oslabljen.
Trudnoća
Nema podataka o primeni kabazitaksela kod trudnih žena. Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri primeni doza koje su toksične za majku (videti odeljak 5.3) i da kabazitaksel prolazi placentalnu barijeru (videti odeljak 5.3). Kao i drugi citotoksični lekovi, kabazitaksel može da dovede do oštećenja fetusa kod trudnica koje su izložene kabazitakselu.
Primena kabazitaksela se ne preporučuje u periodu trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Dostupni farmakokinetički podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se kabazitaksel i njegovi metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik za odojče.
Kabazitaksel ne treba primenjivati u periodu dojenja.
Plodnost
Studije sprovedene na životinjama pokazale su da kabazitaksel utiče na reproduktivni sistem kod mužjaka pacova i pasa, bez funkcionalnog efekta na plodnost (videti odeljak 5.3). Bez obzira na navedeno, a uzimajući u obzir farmakološku aktivnost taksana, njihov genotoksični potencijal i efekat nekoliko supstanci iz te grupe na plodnost tokom studija na životinjama, uticaj na plodnost kod muškaraca se ne može isključiti.
Zbog mogućeg efekta na muške gamete i moguću izloženost putem semene tečnosti, muškarci lečeni kabazitakselom treba da koriste efikasnu metodu kontracepcije sve vreme terapije i preporučuje se da nastave sa kontracepcijom do 6 meseci nakon zadnje doze kabazitaksela. Zbog moguće izloženosti putem semene tečnosti, muškarci lečeni kabazitakselom treba da spreče da druge osobe dolaze u kontakt sa ejakulatom za vreme trajanja lečenja. Muškarcima lečenim kabazitakselom preporučuje se da potraže savet o konzervisanju sperme pre početka terapije.
Kabazitaksel ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama, jer može izazvati umor i vrtoglavicu. Pacijente treba savetovati da ne upravljaju vozilima ili mašinama ako imaju ova neželjena dejstva tokom terapije.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednost primene kabazitaksela u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom procenjena je u 3 randomizovane, otvorene, kontrolisane studije (TROPIC, PROSELICA i CARD) sprovedene kod ukupno 1092 pacijenta sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su dobijali
25 mg/m2 kabazitaksela jednom na svake tri nedelje. Medijana trajanja lečenja pacijenata kabazitakselom je iznosila je 6 do 7 ciklusa.
Incidence iz objedinjene analize ova 3 ispitivanja prikazane su u nastavku u tabelarnom prikazu.
Najčešće prijavljene neželjene reakcije svih stepena bile su anemija (99,0%), leukopenija (93,0%), neutropenija (87,9%), trombocitopenija (41,1%), dijareja (42,1%), umor (25,0%) i astenija (15,4%). Najčešće prijavljene neželjene reakcije stepena ≥3 koje su se javile kod najmanje 5% pacijenata bile su neutropenija (73,1%), leukopenija (59,5%), anemija (12,0%), febrilna neutropenija (8,0%) i dijareja
(4,7%).
Lečenje je prekinuto zbog razvoja neželjenih reakcija sa sličnim učestalostima u sve 3 studije (18,3% u studiji TROPIC, 19,5% u studiji PROSELICA i 19,8% u studiji CARD). Najčešće neželjene reakcije (>1%) koje su uzrokovale prestanak terapije kabazitakselom bile su hematurija, umor i neutropenija.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene u tabeli 2 prema MedDRA klasifikaciji i kategorijama učestalosti. U svakoj grupi učestalost neželjenih reakciija je prikazana prema opadajućem stepenu ozbiljnosti. Intenzitet neželjenih reakcija podeljen je prema CTCAE 4,0 (stepen ≥3 = G ≥3). Kategorije učestalosti se baziraju na svim stepenima i definisane su na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznata učestalost (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka).
Tabela 2: Neželjene reakcije i hematološki poremećaji prijavljeni za kabazitaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom iz objedinjene analize (n=1092)
| Klase sistema organa | Neželjena reakcija | Svi stepeni n (%) | Stepen ≥3 n (%) | ||
| Veoma često | Često | Povremeno | |||
| Infekcije i infestacije | neutropenijska infekcija/sepsa* | 48 (4,4) | 42 (3,8) | ||
| septički šok | 10 (0,9) | 10 (0,9) | |||
| sepsa | 13 (1,2) | 13 (1,2) | |||
| celulitis | 8 (0,7) | 3 (0,3) | |||
| infekcija urinarnog trakta | 103 (9,4) | 19 (1,7) | |||
| grip | 22 (2,0) | 0 | |||
| cistitis | 22 (2,0) | 2 (0,2) | |||
| infekcija gornjih disajnih puteva | 23 (2,1) | 0 | |||
| herpes zoster | 14 (1,3) | 0 | |||
| kandidijaza | 11 (1,0) | 1 (<0,1) | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | neutropenija a* | 950 (87,9) | 790 (73,1) | ||
| anemija a | 1073 (99,0) | 130 (12,0) | |||
| leukopenija a | 1008 (93,0) | 645 (59,5) | |||
| trombocitopenija a | 478 (44,1) | 44 (4,1) | |||
| febrilna neutropenija | 87 (8,0) | 87 (8,0) | |||
| Poremećaji imunskog sistema | preosetljivost | 7 (0,6) | 0 | ||
| Poremećaji metabolizma i ishrane | smanjen apetit | 192 (17,6) | 11 (1,0) | ||
| dehidratacija | 27 (2,5) | 11 (1,0) | |||
| hiperglikemija | 11 (1,0) | 7 (0,6) | |||
| hipokalemija | 8 (0,7) | 2 (0,2) | |||
| Psihijatrijski poremećaji | nesanica | 45 (4,1) | 0 | ||
| anksioznost | 13 (1,2) | 0 | |||
| stanje konfuzije | 12 (1,1) | 2 (0,2) | |||
| Poremećaji nervnog sistema | disgeuzija | 64 (5,9) | 0 | ||
| poremećaj ukusa | 56 (5,1) | 0 | |||
| periferna neuropatija | 40 (3,7) | 2 (0,2) | |||
| periferna senzorna neuropatija | 89 (8,2) | 6 (0,5) | |||
| polineuropatija | 9 (0,8) | 2 (0,2) | |||
| vrtoglavica | 63 (5,8) | 0 | |||
| glavobolja | 56 (5,1) | 1 (<0,1) | |||
| parestezija | 46 (4,2) | 0 | |||
| letargija | 15 (1,4) | 1 (<0,1) | |||
| hipoestezija | 18 (1,6) | 1 (<0,1) | |||
| išijas | 9 (0,8) | 1 (<0,1) | |||
| Poremećaji oka | konjunktivitis | 11 (1,0) | 0 | ||
| pojačano suzenje | 22 (2,0) | 0 | |||
| Poremećaji uha i labirinta | tinitus | 7 (0,6) | 0 | ||
| vertigo | 15 (1,4) | 1 (<0,1) | |||
| Kardiološki poremećaji * | atrijalna fibriliacija | 14 (1,3) | 5 (<0,5) | ||
| tahikardija | 11 (1,0) | 1 (<0,1) | |||
| Vaskularni poremećaji | hipotenzija | 38 (3,5) | 5 (0,5) | ||
| tromboza dubokih vena | 12 (1,1) | 9 (0,8) | |||
| hipertenzija | 29 (2,7) | 12 (1,1) | |||
| ortostatska hipotenzija | 6 (0,5) | 1 (<0,1) | |||
| naleti vrućine | 23 (2,1) | 1 (<0,1) | |||
| crvenilo praćeno osećajem vrućine | 9 (0,8) | 0 | |||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | dispneja | 97 (8,9) | 9 (0,8) | ||
| kašalj | 79 (7,2) | 0 | |||
| orofaringealni bol | 26 (2,4) | 1 (<0,1) | |||
| pneumonija | 26 (2,4) | 16 (1,5) | |||
| plućna embolija | 30 (2,7) | 23 (2,1) | |||
| Gastrointestinalni poremećaji | dijareja | 460 (42,1) | 51 (4,7) | ||
| mučnina | 347 (31,8) | 14 (1,3) | |||
| povraćanje | 207 (19,0) | 14 (1,3) | |||
| konstipacija | 202 (18,5) | 8 (0,7) | |||
| abdominalni bol | 105 (9,6) | 15 (1,4) | |||
| dispepsija | 53 (4,9) | 0 | |||
| bol u gornjem abdomenu | 46 (4,2) | 1 (<0,1) | |||
| hemoroidi | 22 (2,0) | 0 | |||
| gastroezofagealna refluksna bolest | 26 (2,4) | 1 (<0,1) | |||
| rektalno krvarenje | 14 (1,3) | 4 (0,3) | |||
| suva usta | 19 (1,7) | 2 (0,2) | |||
| distenzija abdomena | 14 (1,3) | 1 (<0,1) | |||
| stomatitis | 46 (4,2) | 2 (0,2) | |||
| Ileus* | 7 (0,6) | 5 (0,5) | |||
| Gastritis | 10 (0,9) | 0 | |||
| Kolitis* | 10 (0,9) | 5 (0,5) | |||
| Gastrointestinalnaperforacija | 3 (0,3) | 1 (<0,1) | |||
| Gastrointestinalnokrvarenje | 2 (0,2) | 1 (<0,1) | |||
| Poremećaji kože i | alopecija | 80 (7,3) | 0 |
| potkožnog tkiva | suva koža | 23 (2,1) | 0 | ||
| eritem | 8 (0,7) | 0 | |||
| poremećaj noktiju | 18 (1,6) | 0 | |||
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva | bol u leđima | 166 (15,2) | 24 (2,2) | ||
| artralgija | 88 (8,1) | 9 (0,8) | |||
| bol u ekstremitetima | 76 (7,0) | 9 (0,8) | |||
| mišićni spazam | 51 (4,7) | 0 | |||
| mijalgija | 40 (3,7) | 2 (0,2) | |||
| mišićno-skeletni bol u grudnom košu | 34 (3,1) | 3 (0,3) | |||
| mišićna slabost | 31 (2,8) | 1 (0,2) | |||
| bol u bokovima | 17 (1,6) | 5 (0,5) | |||
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | akutna insuficijencija bubrega | 21 (1,9) | 14 (1,3) | ||
| insuficijencija bubrega | 8 (0,7) | 6 (0,5) | |||
| dizurija | 52 (4,8) | 0 | |||
| bubrežne kolike | 14 (1,3) | 2 (0,2) | |||
| hematurija | 205 (18,8) | 33 (3,0) | |||
| polakiurija | 26 (2,4) | 2 (0,2) | |||
| hidronefroza | 25 (2,3) | 13 (1,2) | |||
| retencija urina | 36 (3,3) | 4 (0,4) | |||
| urinarna inkontinencija | 22 (2,0) | 0 | |||
| uretralna opstrukcija | 8 (0,7) | 6 (0,5) | |||
| Poremećajireproduktivnog sistema i dojki | bol u karlici | 20 (1,8) | 5 (0,5) | ||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | umor | 333 (30,5) | 42 (3,8) | ||
| astenija | 227 (20,8) | 32 (2,9) | |||
| pireksija | 90 (8,2) | 5 (0,5) | |||
| periferni edem | 96 (8,8) | 2 (0,2) | |||
| zapaljenje sluzokože | 23 (2,1) | 1 (<0,1) | |||
| bol | 36 (3,3) | 7 (0,6) | |||
| bol u grudima | 11 (1,0) | 2 (0,2) | |||
| edem | 8 (0,7) | 1 (<0,1) | |||
| jeza | 12 (1,1) | 0 | |||
| slabost | 21 (1,9) | 0 | |||
| Ispitivanja | smanjenje telesne mase | 81 (7,4) | 0 | ||
| povećane koncentracijeaspartat aminotransferaze | 13 (1,2) | 1 (<0,1) | |||
| povećanekoncentracije transaminaza | 7 (0,6) | 1 (<0,1) |
a na osnovu laboratorijskih vrednosti
* videti detaljniji opis u nastavku Opis odabranih neželjenih dejstava
Neutropenija i povezani klinički događaji
Pokazalo se da primena G-CSF-a smanjuje incidencu i težinu neutropenije (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Incidenca netropenije stepena ≥3 prema laboratorijskim nalazima je varirala zavisno od primene G-CSF od 44,7% do 76,7% sa najmanjom prijavljenom incidencom kada je korišćena profilaksa G-CSF. Slično tome, incidenca febrilne neutropenije stepena ≥3 kretala se u opsegu od 3,2% do 8,6%. Komplikacije neutropenije (uključujući febrilnu neutropeniju, neutropenijsku infekciju/sepsu i neutropenijski kolitis), koje su u nekim slučajevima rezultovale smrtnim ishodom, prijavljene su kod 4,0% pacijenata kada je korišćena primarna profilaksa sa G-CSF, i kod 12,8% pacijenata kada ona nije korišćena.
Srčani poremećaji i aritmije
U objedinjenoj analizi, kardiološki događaji su prijavljeni kod 5,5% pacijenata od kojih je 1,1% imalo aritmiju stepena ≥3. Incidenca tahikardije u grupi koja je primala kabazitaksel iznosila je 1,0%, od kojih je manje od 0,1% bilo stepena ≥3. Incidenca atrijalne fibrilacije iznosila je 1,3%. Slučajevi insuficijencije srca bili su zabeleženi kod 2 pacijenta (0,2%), od kojih je jedan rezultovao smrtnim ishodom. Ventrikularna fibrilacija sa smrtnim ishodom prijavljena je kod jednog pacijenta (0,3%), a srčani zastoj kod 3 pacijenta (0,5%). Nijedan slučaj, po mišljenju ispitivača, nije bio povezan sa primenom leka.
Hematurija
U objedinjenoj analizi, učestalost hematurije svih stepena je bila 18,8% pri dozi od 25 mg/m2 (videti odeljak 5.1). Ometajući uzroci, poput progresije bolesti, manipulacije medicinskim instrumentima, infekcije ili terapije antikoagulansima/lekovima iz grupe NSAIL/acetilsalicilnom kiselinom (aspirin) identifikovani su kod gotovo polovine pacijenata.
Ostala odstupanja laboratorijskih vrednosti
U objedinjenoj analizi, na osnovu laboratorijskih rezultata, incidenca anemije stepena ≥3 iznosila je 12,0%, incidenca povećanih koncentracija AST 1,3%, incidenca povećanih koncentracija ALT 1,0%, a incidenca povećanih koncentracija bilirubina 0,5%.
Gastrointestinalni poremećaji
Zabeleženi su kolitis (uključujući enterokolitis i neutropenijski enterokolitis) i gastritis. Takođe su zabeleženi gastrointestinalno krvarenje i perforacije, i ileus (intestinalna opstrukcija) (videti odeljak 4.4).
Poremećaji respiratornog sistema
Prijavljivani su slučajevi intersticijalne pneumonije /pneumonitisa i intersticijalne bolesti pluća, ponekad sa smrtnim ishodom, i sa nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka) (videti odeljak 4.4)
Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema
Povremeno je prijavljen cistitis usled „radiation recall“ fenomena, uključujući hemoragični cistitis.
Pedijatrijska populacija Videti odeljak 4.2
Ostale posebne populacije
Starije osobe
Od 1092 pacijenta lečenih sa 25 mg/m2 kabazitaksela u studijama karcinoma prostate, 755 pacijenata bilo je starosti 65 godina ili više, uključujući 238 pacijenata starijih od 75 godina. Sledeće nehematološke neželjene reakcije prijavljene su sa stopama ≥ 5% većim kod pacijenata od 65 godina i starijih, u poređenju sa mlađim pacijentima: umor (33,5% prema 23,7%), astenija (23,7% prema 14,2%) konstipacija (20,4% prema 14,2%)
dispneja (10,3% prema 5,6%). Učestalosti neutropenije (90,9% prema 81,2%) i trombocitopenije (48,8% prema 36,1%) bile su takođe 5% veće kod pacijenata starosti 65 ili više godina u poređenju sa mlađim pacijentima.
Neutropenija stepena ≥3 i febrilna neutropenija prijavljene su sa najvećim stopama razlike među obema starosnim grupama (14%, odnosno 4% više kod pacijenata starosti ≥65 godina, u poređenju sa pacijentima starosti <65 godina) (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nema poznatog antidota za kabazitaksel. Očekivane komplikacije kod predoziranja mogle bi da dovedu do pogoršanja neželjenih reakcija, kao što su supresija koštane srži i gastrointestinalni poremećaji.
U slučaju predoziranja, pacijenta treba zadržati na specijalizovanom odeljenju i pod strogim nadzorom. Pacijenti treba da prime terapiju G-CSF-om što je moguće pre nakon otkrivanja predoziranja. Treba preduzeti i druge adekvatne mere lečenja.
Farmakološki podaci - Cabazitaxel 10mg/mL
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; Taksani
ATC šifra: L01CD04 Mehanizam delovanja
Kabazitaksel je antineoplastik koji deluje razaranjem mikrotubularne mreže u ćelijama. Kabazitaksel se vezuje na tubulin i podstiče sakupljanje tubulina u mikrotubulama uz istovremeno inhibiranje njihovog razdvajanja. To dovodi do stabilizacije mikrotubula, što ima za posledicu inhibiciju mitotičkih i interfaznih ćelijskih funkcija.
Farmakodinamski efekti
Kabazitaksel je pokazao široki spektar antitumorske aktivnosti prema uznapredovalim humanim tumorima presađenim kod miševa. Kabazitaksel je aktivan prema tumorima osetljivim na docetaksel. Osim toga, kabazitaksel je pokazao aktivnost prema tumorskim modelima neosetljivim na hemioterapiju koja uključuje docetaksel.
Klinička efikasnost i bezbednost primene
Efikasnost i bezbednost primene kabazitaksela kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom procenjena je u randomiziranoj, otvorenoj, internacionalnoj, multicentričnoj studiji faze III (EFC6193 studija) sprovedenoj kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su prethodno bili na režimu lečenja koji je uključivao docetaksel.
Primarni parametar praćenja efikasnosti studije bilo je ukupno preživljavanje.
Sekundarni parametar praćenja efikasnosti podrazumevao je preživljavanje bez progresije bolesti [PFS (engl. progression free survival); definisano kao vreme od randomizacije do progresije tumora, progresije PSA (prostata specifični antigen, engl. Prostatic Specific Antigen), progresije bola ili smrti zbog bilo kog uzroka, šta god da se desilo prvo], stopa tumorskog odgovora baziranog na RECIST kriterijumima (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), progresiju PSA (definisanu kao povećanje ≥25% kod pacijenata kod kojih nema odgovora ili povećanje >50% kod pacijenata kod kojih ima odgovora na terapiju),
PSA odgovor (smanjenje vrednosti PSA u serumu od najmanje 50%), progresiju bola [ocenjeno korišćenjem PPI skale (engl. Present Pain Intensity) iz McGill-Melzack upitnika i Analgetskog skora (engl. Analgesic Score, AS)] i efekat lečenja na bol (definisano kao smanjenje za 2 poena u odnosu na medijanu vrednosti PPI na početku, bez istovremenog povećanja AS, ili smanjenje upotrebe analgetika od ≥50% u odnosu na prosečnu početnu vrednost AS, bez istovremenog povećanja bola).
Ukupno je randomizovano 755 pacijenata koji su primali ili kabazitaksel 25 mg/m2 intravenski svake 3 nedelje do maksimalno 10 ciklusa, uz prednizon ili prednizolon 10 mg dnevno primenjen oralno (n=378) ili mitoksantron 12 mg/m2 intravenski svake 3 nedelje do maksimalno 10 ciklusa, uz prednizon ili prednizolon 10 mg dnevno primenjen oralno (n=377).
Navedena studija uključivala je pacijente starije od 18 godina sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, bilo merljivim prema kriterijumima RECIST ili nemerljivim sa rastućim vrednostima PSA ili sa pojavom novih lezija i sa ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) statusom od 0 do 2. Pacijenti su morali da imaju broj neutrofila >1500/mm3, trombocita >100000/ mm3, hemoglobin >10 g/dL, kreatinin <1,5 x GGN, ukupni bilirubin <1 x GGN, vrednost AST i ALT <1,5 x GGN.
Pacijenti sa kongestivnim zastojem srca u istoriji bolesti, ili pacijenti koji su imali infarkt miokarda u zadnjih 6 meseci ili pacijenti sa nekontrolisanim srčanim aritmijama, anginom pektoris i/ili hipertenzijom nisu bili uključeni u studiju.
Demografske karakteristike, uključujući starost, rasu i ECOG status (0 do 2) bile su uravnotežene između terapijskih grupa. U grupi koja je primala kabazitaksel, prosečna starost bila je 68 godina (raspon od 46 do 92), a distribucija rasa sledeća: 83,9% bela rasa, 6,9% azijska/orijentalna, 5,3% crna rasa i 4% ostali.
Medijana broja ciklusa bila je 6 u grupi koja je primala kabazitaksel, a 4 u grupi koja je primala mitoksantron. Procenat pacijenata u studiji koji su završili terapiju (10 ciklusa) iznosio je 29,4% za kabazitaksel i 13,5% za drugu grupu.
Ukupno preživljavanje bilo je značajno duže u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa grupom koja je primala mitoksantron (15,1 mesec prema 12,7 meseci), uz 30% smanjenje rizika od smrti u poređenju sa mitoksantronom (videti tabelu 3. i sliku 1.).
Podgrupa od 59 pacijenata prethodno je primila kumulativnu dozu docetaksela <225 mg/m2 (29 pacijenata u kabazitaksel grupi i 30 pacijenata u mitoksantron grupi). Nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljavanju u toj grupi pacijenata (HR (95%CI) 0,96 (0,49-1,86)).
Tabela 3. Efikasnost kabazitaksela u studiji EFC6193 u lečenju pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju
| kabazitaksel+prednizon n=378 | mitoksantron+ prednizonn=377 | |
| Ukupnopreživljavanje | ||
| Broj umrlihpacijenata (%) | 234 (61,9%) | 279 (74%) |
| Medijanapreživljenja (meseci) (95% CI) | 15,1 (14,1-16,3) | 12,7 (11,6-13,7) |
| Hazard Ratio(HR)1 (95% CI)p-vrednost | 0.70 (0.59-0.83) | |
| <0,0001 | ||
1 HR procenjen pomoću Cox modela; hazard ratio manji od 1 ukazuje na prednost kabazitaksela
Slika 1: Kaplan Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (EFC6193)
U grupi koja je primala kabazitaksel u odnosu na grupu koja je primala mitoksantron zabeleženo je poboljšanje u preživljavanju bez progresije bolesti (PFS) i to 2,8 (2,4-3,0) meseci prema 1,4 (1,4-1,7) meseci, HR (95%CI) 0,74 (0,64-0,86), p<0,0001.
Zabeležen je značajno veći nivo odgovora tumora na terapiju, 14,4% (95%CI: 9,6-19,3) kod pacijenata u kabazitaksel, u odnosu na 4,4% (95%CI: 1,6-7,2) za pacijente u mitoksantron grupi, p=0,0005.
PSA sekundarni parametri praćenja bili su pozitivni u grupi koja je primala kabazitaksel. Medijana progresije PSA iznosila je 6,4 meseci (95%CI: 5,1-7,3) za pacijente u kabazitaksel grupi, u poređenju sa 3,1 mesecom (95%CI: 2,2-4,4) u mitoksantron grupi, HR 0,75 meseci (95%CI: 0,63-0,90), p=0,0010. Terapijski odgovor u pogledu vrednosti PSA iznosio je 39,2% kod pacijenata u kabazitaksel grupi (95%CI: 33,9-44,5) prema 17,8% kod pacijenata u mitoksantron grupi (95% CI: 13,7-22,0), p=0,0002.
Među lečenim grupama pacijenata nisu zabeležene statističke razlike u progresiji bola i terapijskom odgovoru na bol.
U neinferiornoj, multicentričnoj, multinacionalnoj, randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III (EFC11785 studija), 1200 pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su prethodno bili na režimu lečenja koji je uključivao docetaksel, dobijali su randomizovano kabazitaksel 25 mg/m2 (n=602) ili 20 mg/m2 (n=598).
Ukupno preživljavanje je bio primarni parametar praćenja efikasnosti studije.
U studiji je ispunjen primarni cilj, da se dokaže neinferiornost kabazitaksela 20 mg/m2 u poređenju sa 25 mg/m2 (videti tabelu 4).
Statistički značajno veći procenat (p<0,001) pacijenata je pokazao PSA odgovor u grupi koja je dobijala 25 mg/m2 (42,9%) u poređenju sa grupom koja je dobijala 20 mg/m2 (29,5%).
Zabeležen je statistički značajno povećan rizik od porasta PSA u grupi sa 20 mg/m2 u odnosu na grupu sa 25 mg/m2 ((HR 1,195 ; 95%CI: 1,025 do 1,393). Nije bilo statistički značajnih razlika u odnosu na sekundarne parametre praćenja efikasnosti (preživljavanje bez progresije bolesti, terapijski odgovor na tumor i bol, progresija bola i tumora i četiri podkategorije FACT-P).
Tabela 4 - Ukupno preživljavanje u EFC11785 studiji u grupi sa 25 mg/m2 kabazitaksela u odnosu na grupu sa 20 mg/m2 kabazitaksela (Intent-to–treat analiza) - primarni parametar praćenja efikasnosti
| CBZ20+PRED | CBZ25+PRED | |
| n=598 | n=602 | |
| Ukupno preživljavanje | ||
| Broj smrtnih slučajeva, n (%) | 497 (83,1 %) | 501 (83,2%) |
| Medijana preživljavanja (95% CI) (meseci)Hazard Ratioa | 13,4 (12,19 do 14,88) | 14,5 (13,47 do 15,28) |
| u odnosu na CBZ25+PRED | 1,024 | - |
| jednostrano 98,89% UCI | 1,184 | - |
| jednostrano 95% LCI | 0,922 | - |
CBZ20= kabazitaksel 20 mg/m2, CBZ25= kabazitaksel 25 mg/m2, PRED=prednizon/prednizolon CI=interval pouzdanosti, LCI= donja granica intervala pouzdanosti (engl lower bound of the confidence interval), UCI= gornja granica intervala pouzdanosti (engl. upper bound ofthe confidence interval)
a Hazard Ratio je procenjen koristeći Koksov proporcionalni hazardni regresioni model. Hazard Ratio < 1 ukazuje na manji rizik od 20 mg/m2 u odnosu na 25 mg/m2.
Bezbedosni profil kabazitaksela 25 mg/m2 posmatran u studiji EFC11785 bio je kvantitativno i kvalitativno sličan kao i u studiji EFC6193. Studija EFC11785 je pokazala bolji bezbednosni profil za doze kabazitaksela od 20 mg/m2.
Tabela 5 - Sažetak bezbednosnog profila za grupu kabazitaksel 25 mg/m2 u odnosu na grupu kabazitaksel 20 mg/m2 u EFC11785 studiji
| CBZ20+PREDn=580 | CBZ25+PRED n=595 | |
| Medijana broja ciklusa/ Medijana trajanja lečenja | 6/ 18 nedelja | 7/ 21 nedelja |
| Broj pacijenata sa redukcijom doze n (%) | Sa 20 na 15 mg/m2: 58(10,0%)Sa 15 na 12 mg/m2: 9(1,6%) | Sa 25 na 20 mg/m2: 128(21,5%) Sa 20 na 15 mg/m2:19 (3,2%) Sa 15 to 12mg/m2: 1 (0,2%) |
| Neželjene reakcije svih stepenaa (%) | ||
| Dijareja | 30,7 | 39,8 |
| Mučnina | 24,5 | 32,1 |
| Umor | 24,7 | 27,1 |
| Hematurija | 14,1 | 20,8 |
| Astenija | 15,3 | 19,7 |
| Smanjenje apetita | 13,1 | 18,5 |
| Povraćanje | 14,5 | 18,2 |
| Konstipacija | 17,6 | 18,0 |
| Bol u leđima | 11,0 | 13,9 |
| Klinička neutropenija | 3,1 | 10,9 |
| Infekcija urinarnog trakta | 6,9 | 10,8 |
| Periferna senzorna neuropatija | 6,6 | 10,6 |
| Disgeuzija | 7,1 | 10,6 |
| Neželjene reakcije stepena ≥ 3 b (%) | ||
| Klinička neutropenija | 2,4 | 9,6 |
| Febrilna neutropenija | 2,1 | 9,2 |
| Hematološka odstupanjac (%) | ||
| Neutropenija stepena ≥ 3 | 41,8 | 73,3 |
| Anemija stepena ≥ 3 | 9,9 | 13,7 |
| Trombocitopenija stepena ≥ 3 | 2,6 | 4,2 |
CBZ20= kabazitaksel 20 mg/m2, CBZ25= kabazitaksel 25 mg/m2, PRED=prednizon/prednizolon
a Neželjene reakcije svih stepena sa incidencom pojavljivanja većom od 10%
b Neželjene reakcije stepena ≥ 3 sa incidencom pojavljivanja većom od 5%
c Zasnovano na laboratorijskim analizama
U prospektivnoj, multinacionalnoj, randomizovanoj, aktivno kontrolisanoj i otvorenoj kliničkoj studiji faze IV (studija LPS14201/CARD) 255 pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju (engl. metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC), prethodno lečenih hemioterapijskim protokolom koji je uključivao docetaksel i lekom koji cilja androgeni receptor (engl. androgen-targeted, AR) (abirateron ili enzalutamid, sa progresijom bolesti unutar 12 meseci od početka lečenja) u bilo kom redosledu, randomizovani su tako da primaju ili kabazitaksel u dozi od 25 mg/m2 svake 3 nedelje plus prednizon/prednizolon 10 mg dnevno (n=129) ili lekove koji ciljaju androgeni receptor (abirateron 1000 mg jednom dnevno plus prednizon/prednizolon 5 mg dva puta dnevno ili enzalutamid 160 mg jednom dnevno) (n=126). Preživljavanje bez radiografske progresije bolesti (engl. radiographic progression-free survival, rPFS), definisano prema kriterijumima PCWG2 (engl. Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2), bio je primarni parametar praćenja efikasnosti.
Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali ukupno preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti, PSA odgovor i tumorski odgovor.
Demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su ujednačene među terapijskim grupama. Na početku ispitivanja ukupna medijana starosti je bila 70 godina, 95% pacijenata imalo je ECOG status od 0 do 1, a medijana Gleason-ovog skora je bila 8. Šezdeset jedan procenat (61%) pacijenata prethodno je lečen lekom koji cilja androgeni receptor, nakon prethodnog lečenja docetakselom.
Ispitivanje je zadovoljilo svoj primarni parametar praćenja efikasnosti: preživljavanje bez radiografske progresije bolesti bilo je značajno duže kod primene kabazitaksela nego kod primene leka koji cilja androgeni receptor (8,0 meseci u odnosu na 3,7 meseci), uz smanjenje rizika od radiografske progresije za 46% u poređenju sa lekom koji cilja androgeni receptor (videti Tabelu 6 i Sliku 2).
Tabela 6 Efikasnost kabazitaksela u studiji CARD u lečenju pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju (analiza populacije predviđene za lečenje – preživljavanje bez radiografske progresije bolesti (rPFS)
| Kabazitaksel+ prednizon/prednizolon +G-CFS N=129 | Lek koji cilja androgeni receptor: abirateron+prednizon/prednizolon ili enzalutamidn=126 | |
| Broj dogadjaja na datum završetka prikupljanjapodataka ( cut-off date) (%) | 95 (73,6%) | 101 (80,2%) |
| Medijana rPFS ( meseci) (95%CI) | 8,0 (5,7 do 9,2) | 3,7 (2,8 do 5,1) |
| Hazard ratio ( HR) (95%CI) | 0,54(0,40 do 0,73) | |
| p-vrednost1 | <0,0001 | |
1 stratifikovani long-rang test, prag značajnosti =0,05
Slika 2 – Primarni parametar praćenja: Kaplan-Meier-ov prikaz preživljenja bez radiografske progresije bolesti (ITT populacija)
Preživljavanje bez radiografske progresije bolesti
+ cenzurisano P=<0,0001
Kaplan-Meier-ova procena
Kaplan-Meier-ove krive prema grupi lečenja ITT populacija
Vreme (meseci)
Planirane analize podgrupa za preživljavanje bez radiografske progresije bolesti na osnovu faktora za stratifikaciju prilikom randomizacije dale su hazard ratio 0,61 (95% CI: 0,39 do 0,96) kod pacijenata koji su prethodno primili lek koji cilja androgeni receptor pre primene docetaksela i hazard ratio 0,48 (95% CI: 0,32 do 0,70) kod pacijenata koji su prethodno primili lek koji cilja androgeni receptor nakon primene docetaksela.
Kabazitaksel je statistički bio superioran u odnosu na komparatore koji ciljaju androgeni receptor za svaki od alfa- zaštićenih ključnih sekundarnih parametara praćenja uključujući ukupno preživljavanje (13,6 meseci u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 11,0 meseci u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor; HR 0,64; 95% CI: 0,46 do 0,89; p=0,008), preživljavanje bez progresije bolesti (4,4 meseca u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 2,7 meseci u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor; HR 0,52; 95% CI: 0,40 do 0,68), potvrđeno dejstvo na vrednosti PSA (36,3% u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 14,3% u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor, p=0,0003) i najbolji tumorski odgovor (36,5% u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 11,5% u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor; p=0,004).
Bezbednosni profil kabazitaksela u dozi od 25 mg/m2 zabeležen u ispitivanju CARD sveukupno je bio u skladu sa onim zabeleženim u ispitivanjima TROPIC i PROSELICA (videti odeljak 4.8). Incidenca neželjenih dejstava stepena ≥ 3 iznosila je 53,2% u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 46,0% u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor. Incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava stepena ≥ 3 iznosila je 31,7% u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 37,1% u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor.
Incidenca pacijenata u ispitivanju koji su trajno prekinuli lečenje zbog štetnih događaja iznosila je 19,8% u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 8,1% u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor.
Incidenca neželjenih događaja koji su uzrokovali smrt iznosila je 5,6% u grupi koja je primala kabazitaksel u
poređenju sa 10,5% u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka koji sadrži aktivnu supstancu kabazitaksel u svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju karcinom prostate (videti odeljak 4.2. za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Kabazitaksel je procenjivan u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 1/2 sprovedenog kod 39 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 4 do 18 godina u fazi 1 ispitivanja i uzrasta između 3 i 16 godina u fazi 2 ispitivanja). U fazi 2 ispitivanja nije pokazana efikasnost samostalno primenjenog kabazitaksela u pedijatrijskoj populaciji sa rekurentnim ili refraktornim difuznim intrinzičkim gliomom ponsa (engl. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) i gliomom visokog stepena malignosti (engl. high grade glioma, HGG) lečenog dozom od 30 mg/m2.
Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena je kod 170 pacijenata, uključujući pacijente sa uznapredovalim solidnim tumorima (n=69), metastatskim karcinomom dojke (n=34) i metastatskim karcinomom prostate (n=67). Pacijenti su dobijali kabazitaksel u dozi od 10 do 30 mg/m2 nedeljno ili svake tri nedelje.
Resorpcija
Nakon intravenske primene 25 mg/m2 kabazitaksela u trajanju od 1 sata kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate (n=67), Cmax iznosila je 226 nanograma/mL (koeficijent varijacije (CV): 107%) i bio je dostignut na kraju infuzije (Tmax) koja je trajala 1 sat. Srednja vrednost PIK iznosila je 991 nanograma.h/mL (CV: 34%). Nije uočeno veliko odstupanje od proporcionalnosti doza u rasponu doza od 10 do 30 mg/m2 kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima (n=126).
Distribucija
Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosi 4870 L (2640 L/m2 za pacijente sa medijanom vrednosti telesne površine od 1,84 m2).
Vezivanje kabazitaksela za proteine u humanom serumu iznosi 89-92% in vitro i nije bilo zasićenja do nivoa od 50000 nanograma/mL, što pokriva maksimalne koncentracije zabeležene u kliničkim studijama.
Kabazitaksel se uglavnom vezuje za albumin u humanom serumu (82,0%) i lipoproteine (87,9% za HDL, 69,8% za LDL i 55,8% za VLDL). In vitro odnos koncentracija iz humane krvi i plazme bio je u rasponu od 0,90 do 0,99, što pokazuje da se kabazitaksel ravnomerno distribuira između krvi i plazme.
Biotransformacija
Kabazitaksel se u velikoj meri metaboliše u jetri (>95%), uglavnom pomoću izoenzima CYP3A (80% do 90%). Kabazitaksel je glavni cirkulišući metabolit u ljudskoj plazmi. Otkriveno je sedam metabolita u plazmi (uključujući 3 aktivna metabolita dobijenih O-demetilacijom), ali je procenat glavnog metabolita iznosio 5% početne izloženosti. Kod ljudi se oko 20 metabolita kabazitaksela izlučuje u urin i feces.
Na osnovu rezultata in vitro studija, postoji potencijalni rizik da kabazitaksel u klinički relevantnim koncentracijama inhibira delovanje lekova koji su većinom supstrati CYP3A.
Međutim, klinička studija je pokazala da kabazitaksel (25 mg/m2 primenjen jednom, putem infuzije u trajanju od 1 sata) nije modifikovao koncentraciju midazolama, probnog supstrata CYP3A, u plazmi. Stoga se pri istovremenoj primeni supstrata za CYP3A i kabazitaksela u terapijskim dozama, ne očekuje klinički uticaj kod pacijenata.
Nema rizika od inhibicije lekova koji su supstrati ostalih enzima CYP3A (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 i 2D6), kao ni rizika da kabazitaksel indukuje delovanje lekova koji su supstrati CYP1A, CYP2C9 i CYP3A enzima. U ispitivanjima in vitro, kabazitaksel nije inhibirao glavni put biotransformacije varfarina u 7- hidroksivarfarin, što je posredovano enzimom CYP2C9. Zato se ne očekuje farmakokoinetička interakcija kabazitaksela i varfarina in vivo.
U studijama in vitro, kabazitaksel nije inhibirao MRP proteine (engl. Multidrug-Resistant Proteins): MRP1 i
MRP2 ili organski katjonski transporter (OCT1). Kabazitaksel je inhibirao transport P-glikoproteina (PgP) (digoksin, vinblastin), BCR proteina (engl. Breast-Cancer-Resistant-Proteins) (metotreksat) i organskog anjonskog transportnog polipeptida OATP1B3 (CCK8), pri koncentracijama najmanje 15 puta većim od onih zabeleženih u kliničkim uslovima, dok je transport OATP1B1 (estradiol-17β-glukuronid) inhibiran u koncentracijama samo 5 puta većim od zabeleženih u kliničkim uslovima. Zato rizik od interakcije sa supstratima MRP, OCT1, PgP, i BCRP i transportera OATP1B3 nije verovatan u dozama od 25 mg/m2 in vivo. Rizik od interakcije sa OATP1B1 transporterom je moguć, naročito za vreme trajanja infuzije (1 sat) pa do 20 minuta nakon završetka infuzije (videti odeljak 4.5).
Eliminacija
Nakon intravenske infuzije u trajanju od 1 sata [14C]-kabazitaksela, pri čemu su pacijenti primili dozu od 25 mg/m2, oko 80% primenjene doze izlučeno je u roku od 2 nedelje. Kabazitaksel se uglavnom izlučuje putem fecesa u obliku brojnih metabolita (76% doze), a renalno izlučivanje kabazitaksela i metabolita iznosi manje od 4% doze (2,3% u obliku nepromenjenog leka u urinu).
Kabazitaksel ima veliki klirens iz plazme od 48,5 L/h (26,4 L/h/m² za pacijente sa medijanom vrednosti telesne površine od 1,84 m2) i dugo terminalno biološko poluvreme od 95 sati.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod 70 pacijenata starosti od 65 godina i starijih (57 pacijenata starih od 65 do 75 godina i 13 starih iznad 75 godina), nije zapažen uticaj godina na farmakokinetiku kabazitaksela.
Pedijatrijski pacijenti
Bezbednost i efektivnost kabazitaksela nije utvrđena kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.
Oštećenje funkcije jetre
Kabazitaksel se eliminiše primarno putem metabolizma u jetri.
U posebnoj studiji kod 43 onkološka pacijenta sa oštećenom funkcijom jetre pokazano je da blago (ukupan bilirubin >1 do ≤ 1,5 x GGN ili AST >1,5 x GGN) ili umereno (ukupan bilirubin >1,5 do ≤ 3 x GGN) oštećenje funkcije jetre ne utiče na farmakokinetiku kabazitaksela. Najveća podnošljiva doza kabazitaksela bila je 20 mg/m2, odnosno 15 mg/m2.
Kod 3 pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >3 GGN), zabeleženo je smanjenje klirensa od 39% u poređenju sa pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije jetre, što upućuje da ozbiljno oštećenje funkcije jetre ima određeni uticaj na farmakokinetiku kabazitaksela. Najveća podnošljiva doza kabazitaksela kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije ustanovljena.
Na osnovu podataka o bezbednosti i podnošljivosti, dozu kabazitaksela treba smanjiti kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.4). Lek Cabazitaxel MEDIKUNION je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).
Oštećenje funkcije bubrega
Kabazitaksel se minimalno izlučuje putem bubrega (2,3% doze). Populaciona farmakokokinetička analiza sprovedena kod 170 pacijenata, među kojima je bilo 14 pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u rasponu od 30 do 50 mL/min) i 59 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u rasponu od 50 do 80 mL/min), pokazala je da blago do umereno oštećenje funkcije bubrega nema značajan uticaj na farmakokinetiku kabazitaksela. Ovo je potvrđeno u posebnoj komparativnoj farmakokinetičkoj studiji kod pacijenata sa solidnim tumorom, sa očuvanom funkcijom bubrega (8 pacijenata), umerenim (8 pacijenata) i teškim (9 pacijenata) oštećenjem funkcije bubrega, koji su primili nekoliko ciklusa kabazitaksela putem jedne intravenske infuzije do 25 mg/m2.
Farmaceutski podaci - Cabazitaxel 10mg/mL
Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim koji su navedeni u odeljku 6.6.
PVC infuzioni kontejneri ili poliuretanski infuzioni setovi ne smeju da se koriste za pripremu i primenu rastvora za infuziju.
Rok upotrebe neotvorene bočice:
2 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja:
Dokazana hemijska,fizička i mikrobiološka stabilnost leka nakon prvog otvaranja 28 dana na temperaturi do 25 °C. Lek Cabazitaxel MEDIKUNION je pogodan za višedoznu primenu.
Rok upotrebe nakon razblaživanja u infuzionoj kesi/boci
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora za infuziju 48 sati, kada se čuva na temperaturi do 25
°C i do 14 dana, kada se infuzioni rastvor čuva u frižideru (na temperaturi od 2-8 ºC).Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog leka su odgovornost korisnika, a uobičajeno ne bi smeli da budu duži od 24 sata uz čuvanje na temperaturi do 25 °C, osim ako se razblaživanje nije sprovelo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Uslovi čuvanja neotvorene bočice:Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja Ne zamrzavati.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja i razblaživanja leka videti odeljak 6.3.
i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka
Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna staklena bočica (staklo tipa I), zatvorena sivim gumenim čepom od brombutil gume, aluminijumskim prstenom i plastičnim "flip- off" poklopcem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa koncentratom (6 mL) i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Lek Cabazitaxel MEDIKUNION sme da priprema i primenjuje samo osoblje obučeno za rukovanje citotoksičnim supstancama. Zdravstvene radnice koje su u drugom stanju ne smeju da rukuju ovim lekom. Kao i kod svih drugih antineoplastičnih supstanci potreban je oprez prilikom rukovanja i pripreme rastvora leka Cabazitaxel MEDIKUNION, što se odnosi na primenu zaštitnih sredstava, upotrebu lične zaštitne opreme (npr. rukavice) i postupke pripreme. Ako lek Cabazitaxel MEDIKUNION u bilo kojoj fazi rukovanja dođe u dodir sa kožom, to mesto treba odmah dobro i detaljno isprati sapunom i vodom. Ako lek Cabazitaxel MEDIKUNION dođe u dodir sa sluzokožom, mesto treba odmah dobro i detaljno isprati vodom.
Pažljivo pročitajte ovaj odeljak uputstva DO KRAJA Lek Cabazitaxel MEDIKUNION se pre primene mora se JEDNOM razblažiti. Pridržavajte se dole navedenih uputstava za pripremu.
Sledeći postupak razblaživanja za pripremu rstvora za infuziju, mora se sprovesti u aseptičnim uslovima. Za pripremu propisane doze može biti potrebno više bočica koncentrata.
Razblaživanje koncentrata za rastvor za infuziju Korak 1
Pod aseptičnim uslovima korišćenjem graduisanog šprica sa odgovarajućom iglom, izvucite potrebnu količinu koncentrata (10 mg/mL kabazitaksela). Na primer, za dozu od 45 mg leka Cabazitaxel MEDIKUNION potrebno je 4,5 mL koncentrata.
Lek Cabazitaxel MEDIKUNION, 10 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju sadrži volumen punjenja u višku. Ovakav volumen punjenja osigurava da se može izdvojiti zapremina od 4,5 mL, 5 mL ili 6 mL koja sadrži 10 mg/mL kabazitaksela
Korak 2
Ubizgajte izvučenu zapreminu u sterilne infuzione kontejnere bez PVC-a koji sadrže 5% rastvor glukoze ili 0,9% (9 mg/mL) rastvor natrijum-hlorida za infuziju. Koncentracija rastvora za infuziju treba da bude između 0,10 mg/mL i 0,26 mg/mL.
Korak 3
Uklonite špric i promešajte sadržaj infuzione kese ili boce ručno, rotacionim pokretima.
Korak 4
Kao što je slučaj sa svim parenteralnim preparatima, pripremljeni rastvor za infuziju mora vizuelno da se proveri pre primene. Kako je rastvor za infuziju prezasićen, vremenom može kristalisati. U tom slučaju, rastvor se ne sme koristiti i treba ga ukloniti.
Rastvor za infuziju mora se primeniti odmah. Međutim, vreme čuvanja pripremljenog rastvora može biti duže i to pod specifičnim uslovima navedenim u odeljku 6.3.
Ne smete koristiti PVC infuzione kontejnere niti poliuretanske infuzione setove za pripremu i primenu leka Cabazitaxel MEDIKUNION.
Lek Cabazitaxel MEDIKUNION se ne sme mešati sa bilo kojim drugim lekovima osim onih koji su navedeni.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima