TRIPAMLO 4mg+5mg+1.25mg tableta

Lek TRIPAMLO je indikovan za lečenje esencijalne hipertenzije, kao supstituciona terapija, kod pacijenata kod kojih je postignuta kontrola oboljenja istovremenom primenom perindoprila/indapamida i amlodipina, datih u istim dozama..

Doziranje

Pacijenti treba da koriste jačinu koja odgovara njihovoj prethodnoj terapiji. Uobičajena doza leka TRIPAMLO je jedna tableta dnevno kao pojedinačna doza.

Stariji (videti odeljak 4.4)

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2). Terapiju treba započeti nakon procene dejstva na krvni pritisak i funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4) Povezano sa perindoprilom/indapamidom

Terapija lekom TRIPAMLO je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (vrednost klirensa kreatinina manja od 30 mL/min),.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (vrednost klirens kreatinina 30 – 60 mL/min), kontraindikovana je primena leka TRIPAMLO u dozama 8 mg/5 mg/2,5 mg i 8 mg/10 mg/2,5 mg (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata čija je vrednost klirens kreatinina jednaka 60 mL/min ili veća, nije potrebno prilagođavanje doze. Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje čestu kontrolu koncentraciju kreatinina i kalijuma.

Povezano sa amlodipinom

Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije bubrega, pa se preporučuje uobičajeno doziranje. Amlodipin ne podleže dijalizi (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2)

Terapija je kontraindikovana kod teškog oštećenja funkcije jetre. Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, lek TRIPAMLO treba primenjivati sa oprezom, budući da kod tih pacijenata nisu utvrđene preporuke za doziranje amlodipina.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka TRIPAMLO kod dece i adolescenata nije utvrđena. Lek TRIPAMLO ne treba primenjivati kod dece i adolescenata.

Način primene

Tabletu je najbolje uzeti ujutru i pre obroka.

• Preosetljivost na aktivne supstance, druge sulfonamide, derivate dihidropiridina, neki drugi ACE inhibitor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenu u odeljku 6.1.

• Anamnestički podaci o angioedemu (Quincke-ov edem), povezan sa prethodnom primenom ACE inhibitora (videti odeljak 4.4).

• Istovremena primena sa terapijom sakubitrilom/valsartanom. Terapija lekom TRIPAMLO se ne sme započeti pre nego što protekne 36 sati od poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti takođe odeljke 4.4 i 4.5).

• Hereditarni/ idiopatski angioedem.

• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

• Istovremena primena sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

• Pacijenti na ekstrakorporalnim terapijama koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5).

• Pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili sa stenozom bubrežne arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).

• Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min).

• Umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 60 mL/min), za lek TRIPAMLO koje sadrže kombinaciju perindoprila i indapamida u dozama od 8 mg/2,5 mg (odnosno TRIPAMLO 8 mg/5 mg/2,5 mg i 8 mg/10 mg/2,5 mg).

• Hepatička encefalopatija.

• Teško oštećenje funkcije jetre.

• Hipokalemija.

• Kombinacija sa lekovima koji ne spadaju u grupu antiaritmika, a uzrokuju torsades de pointes

  (videti odeljak 4.5).

• Dojenje (videti odeljak 4.6).

• Pacijenti na dijalizi.

• Pacijenti sa nelečenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom.

• Teška hipotenzija.

• Šok (uključujući kardiogeni šok).

• Opstrukcija izlaznog trakta leve komore (npr. visok stepen aortne stenoze).

• Hemodinamički nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.

Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne komponente leka, a navedena su u nastavku, su primenljiva na lek leka TRIPAMLO kao fiksnu kombinaciju.

Upozorenja

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena, povećava rizik od pojave hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, ona se sme sprovoditi isključivo pod nadzorom lekara specijaliste i uz često pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smeju se istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Litijum

Kombinacija litijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida se obično ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija prijavljivane su kod pacijenata koji su primali ACE inhibitore. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija se retko javlja. Perindopril treba primenjivati sa velikim oprezom kod pacijenata sa kolagenim vaskularnim oboljenjima, na terapiji imunosupresivima, na terapiji sa alopurinolom ili prokainamidom, ili kod kombinacije ovih faktora koji mogu da dovedu do komplikacija, posebno ukoliko već postoji oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije, gde u nekoliko slučajeva nije došlo do odgovora na intenzivnu

antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril primenjuje kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijentima se savetuje da prijave bilo koji znak infekcije (zapaljenje grla, povišenu telesnu temperaturu) (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećan rizik od nastana ozbiljne hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se pacijent sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega leči ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji tome dodatno doprinosi. Do gubitka funkcije bubrega može da dođe i uz manje promene koncentracije kreatinina u serumu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Hipersenzitivnost/angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je bio retko prijavljen kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, uključujući perindopril (videti odeljak 4.8). Ovo se može dogoditi u bilo koje vreme u toku terapije. U ovim slučajevima, terapiju perindoprilom treba odmah prekinuti i treba sprovesti odgovarajuće praćenje kako bi se osiguralo potpuno povlačenje simptoma pre otpuštanja pacijenta. U slučajevima kada edem zahvati samo lice i usne, simptomi se obično povlače bez terapije, mada se antihistaminici mogu primeniti za ublažavanje simptoma. Angioedem udružen sa edemom larinksa može biti sa smrtnim ishodom. Kada su edemom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks, što će verovatno dovesti do opstrukcije disajnih puteva, odmah treba primeniti odgovarajuću terapiju, koja može uključivati supkutanu primenu rastvora adrenalina 1: 1000 (0,3 mL

- 0,5 mL) i/ili mere za oslobađanje disajnih puteva.

Prijavljeno je da je veća učestalost angioedema kod pripadnika crne rase koji primaju ACE inhibitore u poređenju sa onima koji nisu crne rase.

Pacijenti sa angioedemom u anamnezi koji nije povezan sa terapijom ACE inhibitorima, imaju povećan rizik za pojavu angioedema ukoliko su na terapiji ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Moguće je povećanje rizika od angioedema pri istovremenoj primeni drugih lekova koji mogu da dovedu do angioedema (videti odeljak 4.3 i odeljak 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od pojave angioedema. Terapija sakubitrilom/valsartanom ne sme se započeti pre nego što protekne 36 sati od uzimanja poslednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom ne sme se započeti pre nego što protekne 36 sati od poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od pojave angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez kada se započinje terapija racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenta koji već uzima ACE inhibitor.

Intestinalni angioedem je retko prijavljivan kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima. Ovi pacijenti su imali bol u stomaku (sa ili bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima nije bilo prethodne pojave angioedema lica i vrednosti C-1 esteraze su bile normalne. Angioedem je dijagnostikovan procedurama koje uključuju CT abdomena, ultrazvuk ili pri operativnom zahvatu, a simptomi su se povukli po ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, koji imaju bol u stomaku.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitizacije

Bilo je izolovanih izveštaja o pacijentima koji su imali životno ugrožavajuću anafilaktoidnu reakciju dok su primali ACE inhibitore, i to tokom terapije desenzitizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba primenjivati sa oprezom kod alergičnih pacijenata koji su bili podvrgnuti

desenzitizaciji i izbegavati kod onih koji su trenutno na imunoterapiji otrovima. Međutim, ove reakcije se mogu sprečiti privremenim ukidanjem ACE inhibitora najmanje 24 sata pre postupka desenzibilizacije kod pacijenata kojima se ordiniraju ACE inhibitori.

Anafilaktoidne reakcije tokom afereze lipoproteina male gustine (engl. low-density lipoproteins, LDL) Kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, retko se javljaju po život opasne anafilaktoidne reakcije prilikom afereze lipoproteina male gustine (LDL) dekstran sulfatom. Ove reakcije se izbegavaju privremenom obustavom ACE inhibitora pre svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije su zabeležene kod pacijenata na hemodijalizi membranama visoke propustljivosti (npr. AN 69^®) koji su istovremeno bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod tih pacijenata treba razmotriti upotrebu drugog tipa dijaliznih membrana ili primenu druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne odgovaraju na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sistema. Zbog toga se ne preporučuje primena ovog leka.

Trudnoća

Primenu ACE inhibitora ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako se smatra da je kontinuirana terapija ACE inhibitorom neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na druge antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se ustanovi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti i, ukoliko je prikladno, treba započeti sa drugom terapijom (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Hepatička encefalopatija

Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici mogu prouzrokovati pojavu hepatičke encefalopatije. Ukoliko se to dogodi, treba odmah obustaviti primenu diuretika.

Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamidi ili lekovi koji su derivati sulfonamida mogu uzrokovati idiosinkratsku reakciju koja rezultuje horoidalnom efuzijom sa defektom vidnog polja, prolaznom miopijom i akutnim glaukomom zatvorenog ugla. Simptomi uključuju iznenadno smanjenje oštrine vida ili bol u oku i obično se javljaju tokom prvih nekoliko sati do nekoliko nedelja po otpočinjanju terapije. Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je obustava primene leka što je pre moguće. Hitno medicinsko ili hirurško lečenje se može razmotriti ukoliko intraokularni pritisak ostane nekontrolisan. Faktori rizika za ravoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla uključuju alergije na sulfonamide ili na peniclin u anamnezi.

Fotosenzitivnost

Prijavljeni su slučajevi reakcija fotosenzitivnosti sa tiazidima i tiazidima-srodnim diureticima (videti odeljak 4.8). Ukoliko reakcija fotosenzitivnosti nastane tokom terapije, preporučuje se obustava terapije. Ukoliko se ponovna primena diuretika smatra neophodnom, potrebno je zaštiti izložene delove kože od sunčeve svetlosti ili veštačkog UVA zračenja.

Sportisti

Sportisti treba da znaju da ovaj lek sadrži aktivnu supstancu (indapamid) koja može da uzrokuje pozitivnu reakciju na doping testovima.

Mere opreza pri upotrebi

Funkcija bubrega

– U slučajevima teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), terapija kombinacijom perindopril/indapamid je kontraindikovana.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min), kontraindikovana je primena leka TRIPAMLO u dozama koje sadrže 8 mg/2,5 mg kombinacije perindopril/indpapamid (odnosno TRIPAMLO 8 mg/5 mg/2,5 mg i 8 mg/10 mg/2,5 mg).

Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom, bez prethodno postojećih jasnih renalnih lezija, a kod kojih analize krvi pokažu funkcionalnu insuficijenciju bubrega, treba prekinuti sa terapijom i eventualno je početi ponovo ili sa manjom dozom ili samo sa jednom aktivnom supstancom. Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje podrazumeva učestalu kontrolu koncentracije kalijuma i kreatinina, dve nedelje nakon početka terapije, a zatim svaka dva meseca tokom stabilnog terapijskog perioda. Oštećenje bubrega je prijavljeno uglavnom kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili već postojećom insuficijencijom bubrega, uključujući i stenozu bubrežne arterije.

Ovaj lek se obično ne preporučuje u slučaju bilateralne stenoze bubrežnih arterija ili stenoze arterije jedinog funkcionalnog bubrega.

• Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidima u potpunosti su efikasni samo kada je funkcija bubrega očuvana ili samo blago oštećena (vrednost kreatinina manja od približno 25 mg/L, tj. 220 mikromol/L kod odraslih).

  Kod starijih pacijenata, vrednost kreatinina u plazmi treba da budu usklađeni tako da se uzme u obzir starost, telesna masa i pol pacijenta, prema Cockfort-oj formuli:

  CL^cr = (140 - godine) x telesna masa/0,814 x nivo kreatinina u plazmi pri čemu je:

  • starost izražena u godinama,

  • telesna masa u kg,

  • vrednost kreatinina u plazmi u mikromol/L.

    Ova formula je prikladna za starije muškarce i treba je prilagoditi za žene tako što se rezultat množi sa 0,85.

    Hipovolemija, koja je rezultat gubitka vode i natrijuma usled primene diuretika na početku terapije, uzrokuje smanjenje glomerularne filtracije. To može da dovode do povećanja koncentracije uree i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna insuficijencija bubrega nema neželjene posledice kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, ali može da pogorša već postojeće oštećenje funkcije bubrega.

• Amlodipin može da se primenjuje u uobičajenim dozama kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije bubrega.

  Amlodipin ne podleže dijalizi.

  Hipotenzija i deplecija vode i natrijuma

  Kod pacijenata koji se leče perindoprilom/indapamidom postoji rizik od iznenadne hipotenzije u prisusutvu prethodnog smanjenja koncentracije natrijuma u krvi (naročito kod pojedinaca sa stenozom bubrežne arterije). Zato je potrebno sprovesti sistematsko ispitivanje kliničkih znakova koji ukazuju na depleciju vode i elektrolita, koji se mogu javiti usled interkurentne epizode dijareje ili povraćanja. Kod takvih pacijenata treba redovno pratiti koncentraciju elektrolite u plazmi.

  Ukoliko je prisutna izražena hipotenzija, može biti potrebno da se primeni intravenska infuzija fiziološkog rastvora.

  Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za nastavak terapije. Nakon ponovnog uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, može se ponovo započeti terapija bilo uz smanjenu dozu leka ili samo sa jednom aktivnom supstancom.

• Izrazita stimulacija sistema renin-angiotenzin-aldosteron je bila uočena prilikom primene perindoprila, naročito u prisusutvu prethodnog smanjenja koncentracije elektrolita i vode (striktna dijeta bez natrijuma ili produžena terapija diureticima), kod pacijenata čiji je krvni pritisak prvobitno bio nizak, u slučaju postojanja stenoze bubrežne arterije, kongestivne srčane insuficijencije ili ciroze sa edemima i ascitesima.

  Blokada ovog sistema ACE inhibitorom zato može da izazove, naročito za vreme prve primene i tokom prve dve nedelje terapije, iznenadni pad krvnog pritiska i/ili porast koncentracije kreatinina u plazmi, ukazujući na funkcionalnu insuficijenciju bubrega. Povremeno se dešava da do ovoga dođe naglo, mada je to retko, i vreme nastupa ove pojave varira. U takvim slučajevima terapiju treba otpočeti manjom dozom i postepeno je povećavati.

• Koncentracija natrijuma treba odrediti pre započinjanja terapije indapamidom, a zatim u redovnim intervalima. Smanjenje koncentracije natrijuma u početku može biti asimptomatsko, zato je redovno ispitivanje od suštnske važnosti. Ispitivanje treba da bude češće kod starijih i pacijenata sa cirozom (videti odeljke 4.8. i 4.9). Svaka terapija diureticima može izazvati hiponatremiju, ponekad sa veoma ozbiljnim posledicama. Hiponatremija sa hipovolemijom može biti odgovorna za dehidrataciju i ortostatsku hipotenziju.

  Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: učestalost i stepen ovog efekta su neznatni.

  Koncentracija kalijuma:

• Kombinacija indapamida sa perindoprilom ne sprečava pojavu hipokalemije, naročito kod pacijenata sa dijabetesom i pacijenata sa insuficijencijom bubrega.

  Kao sa bilo kojim antihipertenzivnim lekom koji sadrži diuretik, treba sprovoditi redovnu kontrolu koncentracije kalijuma u plazmi.

• ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalemiju, jer inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat uglavnom nije značajan kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Međutim, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i/ili kod pacijenata koji uzimaju suplemente kalijuma (uključujući zamene za kuhinjsku so), diuretike koji štede kalijum, trimetoprim, ili kotrimoksazol, poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol, i, posebno, antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora, može da se javi hiperkalemija. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore, i treba pratiti koncentraciju kalijuma u serumu i funkciju bubrega (videti odeljak 4.5).

• Povećanje koncentracije kalijuma u serumu je bio uočen kod nekih pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući perindopril. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju pacijente sa insuficijencijom bubrega, oštećenje funkcije bubrega, životna dob (> 70 godina), diabetes mellitus, interkurentne događaje, naročito dehidraciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primenu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolaktona, eplerenona, triamterena, ili amilorida), suplemenata kalijuma ili zamena za kuhinjsku so koje sadrže kalijum; ili pacijente koji uzimaju lekove koji se povezuju sa povećanjem koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol, poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol, druge ACE inhibitore, antagoniste angiotenzin II receptora, acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3 g/dan, COX-2 inhibitore i neselektivne NSAIL, imunosupresivne lekove poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim). Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamena za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, može da dovede do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad aritmije sa smrtnim ishodom. Ukoliko se istovremena primena navedenih lekova smatra prikladnom, treba ih primenjivati oprezno i često pratiti koncentraciju kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

• Smanjenje koncentracije kalijuma sa hipokalemijom je glavni faktor rizika pri primeni tiazidnih i tiazidima srodnih diuretika.

  Rizik od nastanka smanjenja koncentracije kalijuma (< 3,4 mmol/L) treba sprečiti u nekim visoko rizičnim populacijama kao što su starije i/ili pothranjene osobe, bez obzira na to da li uzimaju više lekova ili ne, kod pacijenata sa cirozom praćenom edemom i ascitesom, kao i kod pacijenata sa koronarnom bolešću i kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

  U ovim slučajevima hipokalemija povećava kardiotoksičnost srčanih glikozida i rizik od pojave poremećaja srčanog ritma.

  Pacijenti kod kojih je prisutan produžen QT interval takođe podležu riziku, bez obzira na to da li je uzrok kongenitalni ili jatrogeni. Hipokalemija, kao i bradikardija, deluje kao faktor koji pospešuje nastanak teških poremećaja ritma, posebno torsades de pointes, što može imati smrtni ishod.

  U svim slučajevima neophodno češće kontrolisanje koncentracije kalijuma. Prvo merenje koncentracije kalijuma u plazmi treba obaviti u prvoj nedelji terapije.

  Ako je utvrđen mala koncentracije kalijuma, neophodno ih je korigovati.

  Koncentracija kalcijuma:

  Tiazidni diuretici i tiazidima slični diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i time dovesti do blagog i prolaznog povećanja koncentracije kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracije kalcijuma može biti povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatireoidizmom. U ovim slučajevima terapiju treba prekinuti do ispitivanja paratireoidne funkcije.

  Mokraćna kiselina

  Verovatnoća za pojavu napada gihta može biti povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom, a koji su na terapiji indapamidom.

  Renovaskularna hipertenzija

  Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Ipak, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu biti od koristi kod pacijenata koji imaju simptome renovaskularne hipertenzije i koji čekaju na korektivnu operaciju ili kod pacijenata kod kojih operacija nije moguća. Ako se lek TRIPAMLO propisuje pacijentima sa potvrđenom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije, terapiju treba započeti u bolničkim uslovima sa malom dozom leka i istovremeno treba pratiti funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma, pošto se kod nekih pacijenata razvila funkcionalna insuficijencija bubrega, koja se povukla nakon prekida terapije.

  Ateroskleroza

  Rizik od pojave hipotenzije postoji kod svih pacijenata, ali posebno treba voditi računa o pacijentima sa ishemijskom bolešću srca ili insuficijencijom cerebralne cirkulacije, kod kojih terapiju perindoprilom treba započeti sa manjom dozom leka.

  Oštećenje funkcije jetre

• Primena ACE inhibitora je retko bila povezana sa sindromom koji počinje sa holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu i (ponekad) smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije poznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do izraženog povećanja vrednosti hepatičkih enzima tokom terapije ACE inhibitorima, treba obustaviti primenu ACE inhibitora, i treba obezbediti medicinsko praćenje (videti odeljak 4.8).

• Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, dok su vrednosti PIK povećane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre; nisu utvrđene preporuke za doziranje. Amlodipin treba zbog toga uvesti u manjim dozama iz preporučenog raspona i potreban je oprez i kod uvođenja terapije i prilikom povećavanja doze. Kod pacijenata sa težim oštećenjem jetre neophodna je sporija titracija doze, kao i pažljivo praćenje pacijenta.

  Srčana insuficijencija/teška srčana insuficijencija

• Pacijenti sa srčanom insuficijencijom moraju se oprezno lečiti. U dugotrajnom, placebo- kontrolisanom ispitivanju sa pacijentima sa teškom srčanom insuficijencijom (III i IV stepen prema NYHA klasifikaciji), učestalost pojave plućnog edema bila je viša u grupi lečenoj

  amlodipinom nego u grupi koja je dobijala placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, zato što oni mogu da povećaju rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

• Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen), lečenje perindoprilom treba započeti pod medicinskim nadzorom, sa smanjenom početnom dozom. Ne treba prekidati terapiju beta blokatorima kod hipertenzivnih pacijenata sa srčanom insuficijencijom; ACE inhibitor treba dodati beta-blokatoru.

Stenoza aorte ili mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija

ACE inhibitore treba oprezno koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom protoka krvi u levoj komori.

Hipertenzivna kriza

Bezbednost i efikasnost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nisu utvrđeni.

Pacijenti sa dijabetesom

Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (spontana tendencija za povećanje koncentracije kalijuma), terapiju bi trebalo započeti u manjim inicijalnim dozama i pod medicinskim nadzorom.

Vrednosti glikemije treba pažljivo da se prate kod pacijenata sa dijabetesom koji su ranije lečeni oralnim antidijabeticima ili insulinom, posebno tokom prvog meseca terapije ACE inhibitorom (videti odeljak 4.5) ili tokom terapije indapamidom, posebno kada su koncentracije kalijuma smanjene.

Etničke razlike

Kao i drugi inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, perindopril je očigledno manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod onih koji nisu crne rase, verovatno zbog učestalije pojave smanjene koncentracije renina kod crne populacije sa povišenim krvnim pritiskom.

Hirurška intervencija/anestezija

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu da dovedu do hipotenzije u slučajevima anestezije, posebno kada se kao anestetik koristi lek sa hipotenzivnim potencijalom.

Zbog toga se preporučuje prekid terapije inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima sa dugotrajnim dejstvom, kao što je perindopril, ukoliko je moguće jedan dan pre hirurške intervencije.

Kašalj

Tokom primene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima prijavljeni su slučajevi pojave suvog kašlja. On je karakterističan po svojoj upornosti i po tome što nestaje kada se prestane sa terapijom. Treba uzeti u obzir jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog simptoma.

Ako se i dalje daje prednost inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, može se razmotriti nastavak terapije.

Stariji pacijenti:

Pre započinjanja terapije perindoprilom treba ispitati funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u krvi. Početna doza leka se zatim prilagođava prema promeni krvnog pritiska, posebno u slučajevima deplecije vode i elektrolita, da bi se izbegao iznenadni nastanak hipotenzije.

Kod starijih pacijenata dozu amlodipina treba povećavati sa oprezom (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i podnošljivost leka TRIPAMLO kod dece i adolescenata nisu bile ustanovljene.

Upozorenje o pomoćnim supstancama

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, to jest suštinski je „bez natrijuma“.

Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin- aldosteron (RAAS), kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena, povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji dovode do hiperkalemije

Neki lekovi ili klase lekova mogu povećati pojavu hiperkalemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum, ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, NSAIL-i, heparini, imunosupresivni lekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim. Kombinacija ovih lekova povećava rizik od nastanka hiperkalemije.

Istovremena primena koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3)

Komponenta leka Interakcija sa Opis interakcije

perindopril aliskiren Kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa

oštećenjem funkcije bubrega, povećan je rizik od hiperkalemije, daljeg oštećenja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

sakubitril/valsartan Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom

sakubitril/valsartan je kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4).

ekstrakorporalne terapije

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama, kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa određenim membranama visoke propustljivosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran-sulfatom usled povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ako je takva terapija neophodna, treba razmotriti upotrebu druge vrste membrane za dijalizu ili druge vrste antihipertenzivnih lekova.

Komponenta leka Interakcija sa Opis interakcije

perindopril aliskiren Kod pacijenata koji ne spadaju u grupu onih sa

dijabetesom ili oštećenjem funkcije bubrega, rizik od pojave hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta (videti odeljak 4.4).

istovremena terapija sa ACE inhibitorima

i blokatorom receptora angiotenzina

U literaturi je zabeleženo da je kod pacijenata sa ustanovljenom aterosklerozom, srčanom insuficijencijom, ili dijabetesom sa oštećenjem krajnjeg organa, istovremena terapija sa ACE inhibitorom i blokatorom receptora angiotenzina povezana sa povećanom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na sistem renin-angiotenzin- aldosteron. Dvostruka blokada (npr. uporednom primenom ACE inhibitora i antagnoiste receptora angiotenzina II) treba da se ograniči na pojedinačne slučajeve, uz redovno praćenje funkcije bubrega, koncentracije kalijuma u krvi i krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

estramustin Postoji rizik od pojačanih neželjenih dejstava, kao što je

diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), suplementi kalijuma ili zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum

angioneurotski edem (angioedem).

Iako koncentracija kalijuma u serumu uglavnom ostaje u normalnim granicama, hiperkalemija može da se javi kod nekih pacijenata lečenih perindoprilom, posebno ukoliko postoji oštećenje funkcije bubrega (aditivno hiperkalemijsko dejstvo). Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren, ili amilorid), suplementi kalijuma, ili zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Zato se kombinacija perindoprila sa navedenim lekovima ne preporučuje. Ukoliko je istovremena primena indikovana, treba ih koristiti sa oprezom uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona u srčanoj insuficijenciji, videti „Istovremena primena koja zahteva poseban oprez”.

Perindopril/ indapamid

litijum Reverzibilna povećanja koncentracija litijuma u serumu i njegove toksičnosti bili su prijavljeni tokom istovremene primene litijuma i ACE inhibitora. Primena perindopril/indapamid kombinacije sa litijumom se ne preporučuje, ali ako se pokaže da je kombinacija neophodna, koncentraciju litijuma u serumu pacijenta treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4).

amlodipin dantrolen (infuzija)

Kod životinja se uočava letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps vezani za hiperkalemiju nakon primene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od pojave hiperkalemije, savetuje se izbegavanje istovremene primene blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata koji su podložni malignoj hipertermiji i u lečenju maligne hipertermije.

Istovremena primena koja zahteva poseban oprez

Komponenta leka Interakcija sa Opis interakcije

perindopril antidijabetici (insulin, oralni hipoglikemici)

Diuretici koji

ne štede kalijum

Epidemiološke studije su ukazale na to da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemijski lekovi) može dovesti do povećanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi, uz rizik od pojave hipoglikemije. Ova pojava je izgleda češća tokom prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Pacijenti na terapiji diureticima, naročito oni kod kojih je zapremina telesne tečnosti i/ili elektrolita u organizmu smanjena, mogu doživeti izrazito smanjenje krvnog pritiska nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom.

Mogućnost hipotenzivnih dejstava se može smanjiti obustavom primene diuretika, povećanim unosom tečnosti ili elektrolita pre započinjanja terapije malim i rastućim dozama perindoprila.

Kod arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapiija diureticima uzrokovala smanjenje koncentracije elektrolita/tečnosti, mora se ili isključiti diuretik pre početka terapije ACE inhibitorom, pri čemu se diuretik koji ne štedi kalijum može ponovo uvesti u terapiju, ili započeti terapiju malom dozom ACE inhibitora i

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton)

Racekadotril, mTOR

postepeno je povećavati.

Kod primene diuretika kod kongestivne srčane insuficijencije, primenu ACE inhibitora treba započeti veoma malom dozom, po mogućstvu nakon smanjenja doze povezanog diuretika koji ne štedi kalijum.

U svim slučajevima, funkcija bubrega (koncentracija kreatinina) mora se pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije ACE inhibitorom.

Kod terapije sa eplerenonom ili spironolaktonom u dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i sa malim dozama ACE inhibitora:

U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (NYHA), sa ejekcionom frakcijom < 40%, prethodno lečenom ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, postoji rizik od pojave hiperkalemije, potencijalno sa smrtnim ishodom, naročito u slučaju nepridržavanja propisanih preporuka vezanih za primenu ove kombinacije. Pre početka primene ove kombinacije, treba potvrditi da kod pacijenta nisu prisutne hiperkalemija i oštećenja funkcije bubrega. Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije kalijima i kreatina jednom nedeljno tokom prvog meseca terapije, a potom jednom mesečno.

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom i

inhibitori (npr. sirolimus, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus,

everolimus, temsirolimus) trimetoprim, kotrimoksazol (trimetoprim/ sulfametoksazol)

temsirolimus) može povećati rizik od pojave angioedema (videti odeljak 4.4).

Potreban je oprez pri istovremenoj primeni perindoprila sa drugim lekovima koji povećavaju koncentraciju kalijum u serumu, kao što su trimetoprim i ko- trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), budući da se za trimetoprim zna da deluje kao diuretik koji štedi kalijum slično amiloridu (videti odeljak 4.4).

ciklosporin Hiperkalemija se može pojaviti tokom istovremene

primene ACE inhibitora sa ciklosporinom. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin Hiperkalemija se može pojaviti tokom istovremene primene ACE inhibitora i heparina. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Indapamid lekovi koji izazivaju

torsades de pointes

Zbog rizika od pojave hipokalemije, indapamid treba oprezno primenjivati sa lekovima koji izazivaju torsades de pointes, kao što su: antiaritmici klase IA (hinidin, hidrohinidin, dizopiramid); antiaritmici klase III (amjodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol); neki neuroleptici (hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (droperidol, haloperidol), drugi neuroleptici (pimozid), drugi lekovi kao što su bepridil, cisaprid, difemanil, intravenski eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, intravenski vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin. Prevencija smanjene koncentracije kalijuma i korekcija ukoliko je neophodno: praćenje QT intervala.

Lekovi koji smanjuju Amfotericin B (intravenski način primene),

Perindopril

/indapamid

koncentraciju kalijuma glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemska primena),

tetrakosaktid, stimulantni laksativi: povećan rizik od smanjene koncentracije kalijuma (aditivno dejstvo). Praćenje koncentracije kalijuma i, po potrebi, korigovanje; treba posebno razmotriti slučajeve terapije kardiotoničnim glikozidima.

Treba koristiti nestimulantne laksative.

kardiotonični glikozida Mala koncentracija kalijuma potencira toksično dejstvo

kardiotoničnih glikozida. Treba pratiti koncentraciju kalijuma i EKG, i ukoliko je potrebno, ponovo proceniti terapiju.

alopurinol Istovremena primena sa indapamidom može dovesti do

povećanja incidence reakcija hipersenzitivnosti na alopurinol.

baklofen Pojačava antihipertenzivno dejstvo. Kontrolisati krvni pritisak i prilagoditi dozu antihipertenziva ako je neophodno.

nesteroidni antiinflamatorni lekovi

(NSAIL) (uključujući acetilsalicilnu kiselinu

≥ 3 g/dan)

Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (tj. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL), može doći do smanjenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena ACE inhibitora i lekova NSAIL grupe može da poveća rizik od oštećenja funkcije bubrega, uključujući moguću akutnu insufiicjenciju bubrega, kao i povećanje koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba oprezno primenjivati, posebno kod starijih pacijenata.

Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje funkcije bubrega nakon uvođenja istovremene terapije, i periodično nakon toga.

Amlodipin CYP3A4 inhibitori Istovremena primena amlodipina sa snažnim ili

umerenim CYP3A4 inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može dovesti do povećanja izloženosti amlodipinu, rezultujući povećanim rizikom od hipotenzije. Kliničke manifestacije ovih farmakokinetičkih variranja mogu biti izraženije kod starijih pacijenata. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata i može biti potrebno prilagođavanje doze.

Takrolimus Postoji rizik od povećanja koncentracije takrolimusa u

krvi kada se primenjuje istovremeno sa amlodipinom. Da bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenata lečenih takrolimusom zahteva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagođavanje njegove doze kada je potrebno.

Mehanistička meta rapamicina (mTOR) inhibitora

mTOR inhibitori kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su CYP3A supstrati. Amlodipin je slab CYP3A inhibitor. Pri istovremenoj primeni mTOR inhibitora, amlodipin može da poveća izloženost mTOR inhibitorima.

Istovremena primena koja zahteva poseban oprez

Drugi antihipertenzivni lekovi

ciklosporin

može da varira. Zbog toga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze i tokom i nakon istovremene terapije, naročito ako ona uključuje snažne CYP3A4 induktore (npr. rifampicin, kantarion).

Primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje, jer se može povećati bioraspoloživost kod nekih pacijenata, što dovodi do pojačanog dejstva na snižavanje krvnog pritiska.

Hipotenzivno dejstvo amlodipina se sabira sa dejstvima drugih lekova za sniženje krvnog pritiska ili sa drugim lekovima sa antihipeprtenzivnim osobinama.

Studije interakcija između ciklosporina i amlodipina nisu sprovedene kod zdravih dobrovoljaca, kao ni kod drugih populacija, osim kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija bubrega, gde je primećeno varijabilno povećanje minimalnih koncentracija ciklosporina(prosečno 0-40%). Kod pacijenata na amlodipinu kod kojih je izvršena transplantacija bubrega treba razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi.

simvastatin Istovremena primena ponovljenih doza amlodipina od 10

mg sa 80 mg simvastatina dovela je do povećanja bioraspoloživosti simvastinu od 77% u poređenju sa primenom samo simvastatina. Potrebno je ograničiti dozu simvastatina na 20 mg dnevno kod pacijenata koji primaju amlodipin.

Atorvastatin, digoksin, varfarin

U kliničkim studijama interakcija, amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Primena leka TRIPAMLO se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće. Lek TRIPAMLO je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Primena leka TRIPAMLO je kontraindikovana tokom perioda dojenja. Zbog toga se mora doneti odluka da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija lekom TRIPAMLO, uzevši u obzir značaj ove terapije za majku.

Trudnoća

U vezi sa perindoprilom:

Ne preporučuje se primena ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od nastanka teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće, nije se mogao doneti konačan zaključak, ali se malo povećanje rizika ne može isključiti. Osim ako se smatra da je kontinuirana terapija ACE inhibitorom neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na drugu antihipertenzivnu terapiju, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće.

Kada se trudnoća utvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti i ukoliko je prikladno, treba započeti sa drugom terapijom.

Poznato je da terapija ACE inhibitoroma tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva kod ljudi fetotoksičnost (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko su ACE inhibitori upotrebljavani od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i lobanje fetusa. Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Povezano sa indapamidom

Nema podataka ili su podaci o primeni indapamida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Produžena izloženost tiazidima tokom trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme kod majke, kao i uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentarnu ishemiju i usporavanje rasta.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Kao meru opreza, preporučljivo je izbegavati primenu indapamida tokom trudnoće.

Povezano sa amlodipinom

Bezbednost amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena.

U studijama na životinjama primećena je reproduktivna toksičnost pri velikim dozama (videti odeljak 5.3). Upotreba tokom trudnoće se preporučuje samo kada bezbednija druga terapija nije dostupna i kada sama bolest nosi veći rizik po majku i fetus od primene leka.

Dojenje

Primena leka TRIPAMLO je kontraindikovana tokom perioda dojenja (videti odeljak 4.3).

Povezano sa perindoprilom

Budući da nema dostupnih podataka o primeni perindoprila tokom perioda dojenja, perindopril se ne preporučuje tokom perioda dojenja, već se preporučuje druga terapija lekovima sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom, naročito tokom dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođenih beba.

Povezano sa indapamidom

Nema dovoljno podataka o izluičivanju indapamida/metabolita u majčino mleko. Može da se javi preosetljivost na lekove derivate sulfonamida i hipokalemija. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad.

Indapamid je srodan tiazidnim diureticima, koji su povezivani sa smanjenjem ili čak prestankom laktacije kada se primenjuju tokom dojenja.

Indapamid je kontraindikovan tokom dojenja.

Povezano sa amlodipinom

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze koju dobije odojče u odnosu na dozu koju primi majka se procenjuje sa interkvartilnim rasponom na 3–7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojčad nije poznato.

Plodnost

Povezano sa perindoprilom i indapamidom

Studije reproduktivne toksičnosti nisu pokazale uticaj na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (videti odeljak 5.3). Dejstvo na plodnost kod ljudi se ne očekuje.

Povezano sa amlodipinom

Reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida su bile prijavljene kod nekih pacijenata na terapiji blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalno dejstvo amlodipina na plodnost su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima su primećena neželjena dejstva na plodnost kod mužjaka (videti odeljak 5.3).

Lek TRIPAMLO umereno utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Ako se kod pacijenata na terapiji lekom TRIPAMLO javi vrtoglavica, glavobolja, zamor ili mučnina, sposobnost reagovanja može biti smanjena. Savetuje se oprez, posebno na početku terapije.

Povezana sa perindoprilom/indapamidom

Sažetak bezbednosnog profila

Primena perindoprila inhibira renin-angiotenzin-aldosteron osovinu i dovodi do smanjenja gubitka kalijuma izazvanog indapamidom.

Kod 4% pacijenata lečenih sa 5 mg perindopril-arginina/1,25 mg indapamida javlja se hipokalemija (koncentracija kalijuma < 3,4 mmol/L).

Kod 6% pacijenata lečenih sa 10 mg perindopril-arginina/2,5 mg indapamida javlja se hipokalemija (koncentracija kalijuma < 3,4 mmol/L).

Najčešće prijavljene neželjene reakcije su:

• za perindopril: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, disgeuzija, poremećaj vida, vertigo, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, bol u abdomenu, konstipacija, dispepsija, dijareja, mučnina, povraćanje, pruritus, osip, grčevi u mišićima i astenija;

• za indapamid: reakcije preosetljivosti, uglavnom dermatološke, kod osoba sa predispozicijom za alergijske i astmatične reakcije i makulopapularne osipe;

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Sledeća neželjena dejstva su bila primećena tokom terapije sa perindoprilom/indapamidom i razvrstana su prema sledećoj učestalosti: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* Učestalost izračunata iz kliničkih ispitivanja za neželjene događaje otkrivene iz spontane prijave. Povezano sa amlodipinom

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije tokom terapije su: pospanost, vrtoglavica, glavobolja, palpitacije, talasi crvenila praćeni vrućinom, abdominalni bol, mučnina, oticanje članaka, edemi i umor.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Sledeća neželjena dejstva su bila primećena i prijavljena tokom terapije sa amlodipinom sa sledećom učestalošću: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema ozbiljnosti, opadajućim redosledom.

* Uglavnom konzistentno sa holestazom

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave

svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoje podaci o predoziranju lekom TRIPAMLO. Simptomi

Povezano sa kombinacijom perindopril/indapamid

Najčešća neželjena dejstva u slučajevima predoziranja je hipotenzija, ponekad praćena mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može da se pogorša do anurije (usled hipovolemije). Može doći do poremećaja elektrolita i vode (male koncentracije natrijuma, male koncentracije kalijuma).

Povezano sa amlodipinom

Iskustvo sa namernim predoziranjem amlodipinom kod ljudi je ograničeno.

Dostupni podaci ukazuju da kod velikog predoziranja može nastati prekomerna periferna vazodilatacija i da je moguća refleksna tahikardija. Bilo je prijava izražene i verovatno dugotrajne sistemske hipotenzije uključujući stanje šoka sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su retki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posledice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati sa odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i

zahtevati respiratornu podršku. Rano uvedene mere reanimacije (uključujući hipervolemiju) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti izazivajući faktori.

Terapija

Povezano sa perindoprilom/indapamidom

Prve mere koje treba preduzeti su brza eliminacija unetog leka (lekova), gastričnom lavažom i/ili primenom aktivnog uglja, a zatim ponovno uspostavljanje ravnoteže tečnosti i elektrolita u specijalizovanom centru dok se ne vrate na normalu.

Ukoliko dođe do izražene hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa spuštenom glavom. Ukoliko je neophodno, može se dati intravenska infuzija fiziološkog rastvora ili se može primeniti neki drugi metod koji dovodi do ekspanzije volumena.

Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može se ukloniti dijalizom (videti odeljak 5.2).

Povezano sa amlodipinom

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanja mokraće.

Primena vazokonstriktora može pomoći u uspostavljanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, ukoliko nema kontraindikacija za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijum-glukonat može biti od koristi pri otklanjanju dejstava blokade kalcijumskih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca se pokazalo da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakon primene 10 mg amlodipina smanjuje stopu resorpcije amlodipina.

S obzirom na to da se amlodipin vezuje za proteine plazme u velikom procentu, korist od dijalize nije verovatna.