Ketorolac PEYTON 30mg/mL rastvor za injekciju

Lek Ketorolac PEYTON, rastvor za injekciju je indikovan za kratkotrajnu primenu u terapiji umerenog do teškog akutnog postoperativnog bola. Lečenje treba započeti u bolnici. Maksimalno trajanje terapije je dva dana.

Vreme početka analgetičkog dejstva nakon intramuskularne (i.m.) ili intravenske primene je slično i iznosi približno 30 minuta, gde maksimalna analgezija nastaje u roku od jednog do dva sata. Srednje vreme trajanja analgezije je obično četiri do šest sati.

Doziranje treba uskladiti sa težinom bola i odgovorom pacijenta na terapiju. Pojava neželjenih dejstava se može smanjiti upotrebom najmanje efektivne doze potrebne da se u najkraćem mogućem roku kontrolišu simptomi (videti odeljak 4.4).

Primena kontinuiranih višestrukih dnevnih doza ketorolaka primenjenog intramuskularno ili intravenski ne treba da bude duže od dva dana, jer posle duže upotrebe može doći do povećane pojave neželjenih dejstava. Iskustvo sa dužom primenom je ograničeno, jer većina pacijenata prelazi na oralne formulacije lekova ili im posle tog vremena više nije potrebna analgetska terapija.

Pojava neželjenih dejstava se može smanjiti primenom najmanje efektivne doze potrebne da se u najkraćem vremenskom roku kontrolišu simptomi.

Preporučena inicijalna doza leka Ketorolac PEYTON, rastvor za injekcije je 10 mg, posle čega sledi 10 do 30 mg na svaka četiri do šest sati, po potrebi. U inicijalnom postoperativnom periodu, lek Ketorolac PEYTON injekcije se mogu primeniti čak i na svaka dva sata, ukoliko je to potrebno. Treba primeniti najmanju efektivnu dozu. Ne sme se prekoračiti ukupna dnevna doza od 90 mg za odrasle (negerijatrijske) i 60 mg za gerijatrijske pacijente, pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega i one čija je telesna masa manja od 50 kg. Maksimalno trajanje terapije ne treba da pređe dva dana.

Dozu treba smanjiti kod pacijenata koji imaju manje od 50 kg telesne mase.

Opioidni analgetici (npr. morfin ili petidin) se mogu primenjivati istovremeno i mogu biti potrebni za postizanje optimalnog analgetskog dejstva u ranom postoperativnom periodu, kada je bol najjači. Lek Ketorolac PEYTON ne utiče na vezivanje opioida, i ne pogoršava respiratornu depresiju ili sedaciju koji su povezani sa opioidima. Kada se propisuje u kombinaciji sa lekom Ketorolac PEYTON, dnevna doza opioida je obično manja nego što je to uobičajeno normalno potrebno. Međutim, i dalje treba imati u vidu neželjena dejstva opioida, posebno kada se hirurška intervencija obavlja u dnevnoj bolnici.

Za pacijente koji primaju lek Ketorolac PEYTON, rastvor za injekcije a koji zatim prelaze na oralnu formulaciju ketorolaka, ukupna kombinovana dnevna doza ne sme da pređe 90 mg (60 mg za starije pacijente, pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega i pacijente čija je telesna masa manja od 50 kg), a oralna komponenta ne sme da pređe 40 mg na dan kada se menja formulacija. Pacijente koji primaju ketorolak treba prebaciti na oralnu formulaciju terapije što je moguće pre.

Kod pacijenata starijih od 65 godina treba koristiti krajnje doze raspona doza i ne treba prekoračiti ukupnu dnevnu dozu od 60 mg (videti odeljak 4.4). Stariji pacijenti su pod povećanim rizikom od pojave ozbiljnih posledica neželjenih reakcija. Ukoliko je neophodna terapija sa NSAIL, treba ih davati u najnižoj efektivnoj dozi i što kraće. Pacijente treba redovno pratiti tokom primanja NSAIL-a zbog mogućnosti razvijanja gastrointestinalnog krvarenja.

Bezbednost i efikasnost primene leka kod dece nisu ustanovljene. Prema tome, lek Ketorolac PEYTON rastvor za injekciju se ne preporučuje kod dece mlađe od 16 godina.

Primena leka KetorolacPEYTON rastvor za injekciju je kontraindikovana u slučajevima umerenog do teškog oštećenja funkcije bubrega. U slučaju blažeg oštećenja funkcije bubrega, preporučuje se smanjenje doze (ne preko60 mg/dan primenjenog intramuskularno ili intravenski) (videti odeljak 4.3).

Način primene:

Lek Ketorolac PEYTON, rastvor za injekciju je namenjen za intramuskularnu primenu ili za primenu bolus intravenskim injekcijama. Bolus intravenske doze treba primenjivati tokom najmanje 15 sekundi. Lek Ketrorolac PEYTON, rastvor za injekciju ne smete koristiti za epiduralnu ili spinalnu primenu.

Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa prethodno ustanovljenom preosetljivošću na ketorolak- trometamol, na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 ili na druge NSAIL i kod pacijenata kod kojih acetilsalicilna kiselina ili drugi inhibitori sinteze prostaglandina indukuju alergijske reakcije (kod ovih pacijenata su zabeležene i teške reakcije poput anafilaktičkih). Ove reakcije uključuju astmu, rinitis, angioedem ili urtikariju.

Ketorolak je takođe kontraindikovan kod:

• pacijenata sa astmom u istoriji bolesti;

• dece mlađe od 16 godina.

  Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim peptičkim ulkusom ili prethodnim gastrointestinalnim krvarenjem, ulceracijom ili perforacijom.

  Kao i ostali NSAIL, ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom, insuficijencijom jetre i bubrega (videti odeljak 4.4).

  Ketrolak je kontraindikovan kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (vrednost

  kreatinina u serumu >160 mikromol/L) ili kod pacijenata sa rizikom od bubrežne insuficijencije zbog gubitka volumena ili dehidratacije.

  Ketorolak je kontraindikovan tokom trudnoće, trudova, porođaja ili dojenja (videti odeljak 4.6).

  Ketorolak je kontraindikovan kao profilaktička analgezija pre hirurške intervencije zbog inhibicije agregacije trombocita i takođe je kontraindikovan intraoperativno zbog povećanog rizika od krvarenja.

  Ketorolak inhibira funkciju trombocita, pa je zbog toga kontraindikovan kod pacijenata sa suspektnim ili potvrđenim cerebrovaskularnim krvarenjem, kod pacijenata koji su podvrgnuti hirurškim intervencijama sa velikim rizikom od krvarenja ili nekompletne hemostaze, kao i onih sa velikim rizikom od krvarenja, kao što su pacijenti sa hemoragijskom dijatezom, uključujući poremećaje koagulacije.

  Primena ketorolaka je takođe kontraindikovana kod pacijenata na terapiji antikoagulansima, uključujući varfarin i male doze heparina (2500 - 5000 jedinica na 12 sati).

  Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata koji trenutno primaju acetilsalicilnu kiselinu ili druge NSAIL (uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2).

  Ketorolak, rastvor za injekciju je kontraindikovan za neuroaksijalnu (epiduralnu ili intratekalnu) primenu, zbog sadržaja alkohola.

  Kombinacija ketorolaka i pentoksifilina je kontraindikovana.

  Kontraindikovana je istovremena primena ketorolaka i probenecida ili soli litijuma.

  Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa kompletnim ili parcijalnim sindromom nazalnih polipa, angioedemom ili bronhospazmom.

Lekari treba da budu upozoreni da kod nekih pacijenata može doći do ublažavanja bola tek pošto prođe 30 minuta od intramuskularne ili intravenske primenne.

Istovremenu primenu leka Ketorolac PEYTON sa drugim NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2, treba izbegavati.

Rizik od pojave neželjenih dejstava se može svesti na minimum primenom najmanje efektivne doze neophodne za kontrolu simptoma, tokom što kraćeg vremenskog perioda (videti odeljak 4.2 i gastrointestinalne i kardiovaskularne rizike).

NSAIL, uključujući ketorolak, mogu biti povezani sa povećanim rizikom od gastrointestinalnog curenja iz anastomoze. Preporučuje se pažljiv medicinski nadzor i oprez pri primeni ketorolaka nakon gastrointestinalnog hirurškog zahvata.

Gastrointestinalno krvarenje, ulceracije ili perforacije, koje mogu biti životno ugrožavajuće, prijavljene su tokom lečenja sa svim NSAIL uključujući ketorolak, u bilo kom trenutku tokom terapije, sa ili bez upozoravajućih simptoma ili ozbiljnih gastrointestinalnih događaja u istoriji bolesti.

U nerandomizovanoj, bolničkoj postmarketinškoj studiji praćenja, povećanje stope ozbiljnog kliničkog gastrointestinalnog krvarenja zabeleženo je kod pacijenata < 65 godina koji su primali prosečnu dnevnu dozu

> 90 mg ketorolaka intramuskularno, u poređenju sa onima koji su primali opioide parenteralnim putem.

Kod starijih pacijenata je povećana učestalost nastanka neželjenih reakcija na NSAIL, posebno gastrointestinalno krvarenje i perforacije, koji mogu biti životno ugrožavajući (videti odeljak 4.2).

Rizik od nastanka gastrointestinalnog krvarenja, ulceracija ili perforacija je veći sa povećanjem doze NSAIL, uključujući ketorolak primenjen intravenski, kod pacijenata sa postojećom istorijom ulkusa, posebno ukoliko je bio komplikovan hemoragijom ili perforacijom (videti odeljak 4.3), kao i kod starijih osoba. Rizik od pojave klinički ozbiljnog gastrointestinalnog krvarenja zavisi od doze. Ovi pacijenti treba da započnu terapiju najmanjom mogućom dozom. Kod ovih pacijenata treba razmotriti primenu kombinovane terapije sa protektivnim lekovima (npr. misoprostol ili inhibitori protonske pumpe), kao i kod pacijenata koji zahtevaju istovremenu primenu malih doza acetilsalicilne kiseline ili drugih lekova koji mogu da povećaju rizik od nastanka gastrointestinalnih događaja (videti u nastavku i odeljak 4.5). Rizik od pojave gastrointestinalnih krvarenja i perforacija koji zavisi od godina je zajednički za sve NSAIL. U poređenju sa mlađim odraslim osobama, starije osobe imaju produženo poluvreme eliminacije ketorolaka i smanjeni klirens iz plazme. Preporučuje se duži interval doziranja (videti odeljak 4.2).

NSAIL treba primenjivati sa oprezom pacijentima koji imaju inflamatornu bolest creva u istoriji bolesti (ulcerozni kolitis, Kronova bolest), jer se ova stanja mogu pogoršati (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa istorijom gastrointestinalne (GI) toksičnosti, posebno stariji, treba da prijave sve neuobičajene abdominalne simptome (posebno GI krvarenje), naročito u inicijalnim stadijumima lečenja. Kada se GI krvarenje ili ulceracija javi kod pacijenata koji primaju ketorolak intravenskim putem, lečenje treba obustaviti.

Oprez treba savetovati pacijentima koji istovremeno primaju terapiju koja može povećati rizik od nastanka ulceracija ili krvarenja, kao što su oralni kortikosteroidi, selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ili inhibitori agregacije trombocita kao što je acetilsalicilna kiselina (videti odeljak 4.5).

Primena kod pacijenata koji uzimaju antikoagulanse kao što je varfarin je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Kao i kod primene drugih NSAIL, incidenca i težina gastrointestinalnih komplikacija se mogu povećati sa povećanjem doze i trajanjem terapije. Rizik od nastanka klinički ozbiljnog gastrointestinalnog krvarenja je dozno zavisan. Ovo je posebno značajno kod starijih pacijenata koji primaju prosečnu dnevnu dozu veću od 60 mg/dan ketorolaka primenjenog intravenski. Prisustvo peptičkog ulkusa u anamnezi povećava mogućnost od razvoja ozbiljnih gastrointestinalnih komplikacija tokom terapije ketorolakom.

Pacijenti sa poremećajima koagulacije ne smeju da primaju lek Ketorolac PEYTON. Pacijenti na antikoagulacionoj terapiji mogu biti izloženi većem riziku od krvarenja ako im se istovremeno primenjuje lek Ketorolac PEYTON . Istovremena primena ketorolaka i profilaktičkih malih doza heparina (2500 - 5000 jedinica na 12 sati) i dekstrana nije opsežnije ispitivana i takođe može biti povezana sa povećanim rizikom od krvarenja. Pacijenti koji već primaju antikoagulanse ili kojima su neophodne male doze heparina ne treba da primaju ketorolak. Pacijente koji primaju drugu medikamentoznu terapiju koja utiče na hemostazu treba pažljivo pratiti ukoliko im se primeni lek Ketorolac PEYTON. U kontrolisanim kliničkim studijama, incidenca klinički značajnog postoperativnog krvarenja bila je manja od 1%.

Ketorolak inhibira agregaciju trombocita i produžava vreme krvarenja. Kod pacijenata sa normalnom hemostazom dolazi do produženja vremena krvarenja u granicama normalnih vrednosti (2 – 11 min).

Funkcija trombocita se normalizuje unutar 24 – 48 sati nakon prekida primene ketorolaka, za razliku od produženog efekta acetilsalicilne kiseline.

Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljeno je postoperativno krvarenje rane, udruženo sa perioperativnom primenom ketorolaka intramuskularno/intravenski. Prema tome, ketorolak ne treba primenjivati kod pacijenata koji su podvrgavani hirurškim intervencijama sa velikim rizikom od hemoragije ili nepotpune hemostaze. Treba biti oprezan kada je potpuna hemostaza od ključnog značaja, npr. kada se rade hirurški zahvati u kozmetičke svrhe ili hirurške intervencije u dnevnoj bolnici, resekcija prostate ili tonzilektomija. Prijavljena je pojava hematoma i drugih znakova hemoragije rane i epistaksa nakon primene ketorolaka. Lekari treba da imaju u vidu farmakološku sličnost ketorolaka i drugih nesteroidnih antiinflamatornih lekova koji inhibiraju ciklooksigenazu i rizik od krvarenja, posebno kod pacijenata starijeg životnog doba.

Ozbiljne reakcije na koži, od kojih su neke bile životno ugrpžavajuće, uključujući eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, prijavljeni su veoma retko pri primeni NSAIL (videti odeljak 4.8). Izgleda da su pacijenti u najvećem riziku za nastanak ovakvih reakcija na početku terapije: početak reakcija javio se u većini slučajeva tokom prvog meseca terapije. Primenu leka Ketorolac PEYTON 30 mg/mL, rastvor za injekciju treba prekinuti pri prvoj pojavi osipa na koži, lezija na sluzokoži ili bilo kog drugog znaka preosetljivosti.

Kod pacijenata sa sistemskim eritemskim lupusom (engl. systemic lupus erythematosus, SLE) i mešovitim poremećajima vezivnog tkiva može postojati povećani rizik od nastanka aseptičnog meningitisa (videti odeljak 4.8).

Potreban je oprez kod pacijenata sa hipertenzijom i/ili srčanom insuficijencijom u istoriji bolesti, jer su zadržavanje tečnosti i pojava edema prijavljivani tokom terapije NSAIL.

Kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji NSAIL, uključujući i ketorolak, primećeno je zadržavanje tečnosti, nastanak hipertenzije i perifernog edema, pa ovaj lek treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa srčanom dekompenzacijom, hipertenzijom ili sličnim stanjima.

Odgovarajuće praćenje i savetovanje neophodno je za pacijente sa postojećom hipertenzijom i/ili blagom do umerenom kongestivnom srčanom insuficijencijom, jer su prijavljeni zadržavanje tečnosti i edem povezani sa NSAIL terapijom.

Kliničko ispitivanje i epidemiološki podaci ukazuju na to da primena koksiba i nekih NSAIL (posebno u velikim dozama) može biti povezana sa malim povećanjem rizika od arterijskih trombotičnih događaja (na primer infarkta miokarda ili šloga). Iako nije pokazano da ketorolak povećava rizik od trombotičnih događaja, kao što je infarkt miokarda, ne postoje dovoljni podaci da se isključi ovakav rizik pri primeni ketorolaka.

Pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom, kongestivnom srčanom insuficijencijom, utvrđenom ishemijskom bolešću srca, perifernom arterijskom bolešću, i/ili cerebrovaskularnom bolešću treba da uzimaju ketorolak posle pažljive procene. Slično treba razmotriti pre početka terapije pacijenata sa faktorima rizika za kardiovaskularna oboljenja (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus i pušenje).

Treba biti posebno oprezan kod pacijenata čije stanje dovodi do smanjenja volumena krvi i/ili cirkulacije kroz bubrege, tamo gde bubrežni prostaglandini imaju potpornu ulogu u održavanju perfuzije bubrega. Kod ovih pacijenata, primena NSAIL može da dovede do dozno zavisnog smanjenja u stvaranju bubrežnih prostaglandina i može da precipitira nastanak bubrežne insuficijencije. Najvećem riziku su izloženi oni pacijenti čiji je volumen smanjen zbog gubitka krvi ili teške dehidratacije, pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega, srčanom insuficijencijom, poremećajem funkcije jetre, starije osobe, kao i oni koji uzimaju diuretike. Treba pratiti funkciju bubrega kod ovih pacijenata. Po obustavljanju terapije NSAIL, po pravilu dolazi do oporavka na stanje pre uvođenja ove terapije. Neodgovarajuća nadoknada tečnosti/krvi tokom hirurške intervencije dovodi do hipovolemije i može da dovede do poremećaja funkcije bubrega, koja se dodatno pogoršava kada se primeni lek Zodol. Prema tome, treba korigovati depleciju tečnosti i pažljivo pratiti vrednosti ureje u serumu i kreatinina, kao i izlučivanje urina, sve dok pacijent ne postane euvolemičan. Kod pacijenata na hemodijalizi, klirens ketorolaka je smanjen približno na pola od normalne brzine, a terminalno poluvreme eliminacije je produženo približno tri puta (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili istorijom bubrežnih bolesti ketorolak, kao i druge NSAIL, treba primenjivati sa oprezom, jer je ovaj lek snažan inhibitor sinteze prostaglandina. Potreban je oprez jer je kod primene ketorolaka i drugih NSAIL primećeno toksično dejstvo na bubrege kod pacijenata sa stanjima kod kojih postoji smanjen volumen krvi i/ili protok krvi kroz bubrege i kod kojih bubrežni prostaglandini imaju suportivnu ulogu u održavanju perfuzije bubrega.

Kod ovih pacijenata primena ketorolaka ili drugih NSAIL može dovesti do dozno zavisnog smanjenja u stvaranju bubrežnih prostaglandina i može dovesti do očigledne dekompenzacije ili insuficijencije bubrega. Pacijenti u najvećem riziku od pojave ovih reakcija su oni sa oštećenom funkcijom bubrega, hipovolemijom, srčanom insuficijencijom, poremećajem funkcije jetre, pacijenti na terapiji diureticima i starije osobe. Prekid terapije ketorolakom ili drugim nesteroidnim antiinflamatornim lekom obično dovodi do oporavka pacijenta na stanje pre uvođenja terapije.

Kao i sa upotrebom drugih lekova koji inhibiraju sintezu prostaglandina i posle samo jedne doze ketorolak- trometamola prijavljeno je povećanje koncentracije ureje u serumu, kreatinina i kalijuma.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega: budući da se ketorolak-trometamol i njegovi metaboliti izlučuju prvenstveno preko bubrega, pacijenti sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (kreatinin u serumu veći od 160 mikromol/L) ne treba da primaju lek Zodol. Pacijenti sa manjim oštećenjem funkcije bubrega treba da primaju smanjenu dozu ketorolaka (ne preko 60 mg/dan intramuskularno ili intravenski), a njihovo stanje bubrežne funkcije treba pažljivo pratiti.

Primena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre: pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre usled ciroze nemaju nikakvih klinički značajnih promena u klirensu ketorolaka ili njegovom terminalnom poluvremenu eliminacije.

Može doći do pojave graničnih povećanja vrednosti jednog ili više funkcionalnih testova jetre. Ove promene mogu biti prolazne, mogu ostati neizmenjene, ili mogu da se pojačavaju tokom terapije. Do značajnih povećanja (veća od trostrukih normalnih vrednosti) glutamat piruvat transaminaze u serumu (SGPT/ALT) ili glutamat oksaloacetat transaminaze u serumu (SGOT/AST) dolazilo je kod manje od 1% ispitanika tokom kontrolisanih kliničkih ispitivanja. Ako se razviju klinički znaci i simptomi koji ukazuju na oboljenje jetre ili ako dođe do sistemskih manifestacija, terapiju lekom Zodol treba obustaviti.

Anafilaktičke (anafilaktoidne) reakcije (uključujući, ali nisu ograničene na anafilaksu, bronhospazam, nalete crvenila praćene osećajem vrućine, osipa, hipotenzije, edem larinksa i angioedem) mogu se javiti kod pacijenata koji su ranije imali ili nikada nisu imali reakcije preosetljivosti na acetilsalicilnu kiselinu, druge NSAIL ili ketorolak primenjen intravenski. Ovo se takođe može javiti kod osoba koje u istoriji bolesti imaju pojavu angioedema, bronhospastičnu reaktivnost (npr. astma) i nazalne polipe. Anafilaktoidne reakcije, kao što je anafilaksa mogu da imaju smrtni ishod. Zbog toga, ketorolak ne treba koristiti kod pacijenata sa astmom u istoriji bolesti i kod pacijenata sa kompletnim ili parcijalnim sindromom nazalnih polipa, angioedemom i bronhospazmom (videti odeljak 4.3).

Primena leka Ketorolac PEYTON, kao i bilo kog drugog leka koji inhibira sintezu ciklooksigenaze/prostaglandina, može da utiče na plodnost i ne preporučuje se kod žena koje pokušavaju da zatrudne. Kod žena koje imaju problema sa začećem ili su podvrgnute ispitivanjima plodnosti, treba razmotriti obustavu leka Ketorolac PEYTON.

Retencija tečnosti, hipertenzija i edemi su prijavljeni sa primenom ketorolaka, pa ga treba oprezno koristiti kod pacijenata sa srčanom dekompenzacijom, hipertenzijom ili sličnim stanjima.

Savetuje se oprez kada se metotreksat primenjuje istovremeno, jer je prijavljeno da neki lekovi koji inhibiraju sintezu prostaglandina smanjuju klirens metotreksata i na taj način možda povećavaju njegovu toksičnost.

Ketorolak ne izaziva zavisnost. Nisu primećeni apstinencijalni simptomi nakon naglog prestanka primene ketorolaka intravenskim putem.

Lek Ketorolac PEYTON sadrži etanol i natrijum

Lek Ketorolac PEYTON sadrži 12,4 vol % etanola (alkohola), odnosno 100 mg po dozi, što odgovara 2,4 mL

piva odnosno 1 mL vina. Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa oboljenjem jetre ili epilepsijom.

Lek Ketorolac PEYTON sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Ketorolak se vezuje za proteine humane plazme u velikom procentu (prosečno 99,2%) i ovo vezivanje ne zavisi od koncentracije leka.

Lek Ketorolac PEYTON ne sme da se primenjuje sa acetilsalicilnom kiselinom ili drugim NSAIL, uključujući i selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2, jer može biti povećan rizik od pojave ozbiljnih neželjenih događaja povezanih sa primenom NSAIL (videti odeljak 4.3).

Ketorolak inhibira agregaciju trombocita, smanjuje koncentraciju tromboksana i produžava vreme krvarenja. Za razliku od produženog dejstva acetilsalicilne kiseline, funkcija trombocita se normalizuje u roku 24 – 48 sati nakon prestanka primene ketorolaka.

Lek Ketorolac PEYTON je kontraindikovan u kombinaciji sa antikoagulansima, kao što je varfarin, jer istovremena primena NSAIL i antikoagulanasa može da dovede do pojačanog antikoagulantnog dejstva (videti odeljak 4.3).

Iako u studijama nije pokazana značajna interakcija ketorolaka i varfarina ili heparina, istovremena primena ketorolaka i terapije koja utiče na hemostazu, uključujući i terapijske doze antikoagulantne terapije (varfarina), profilaktičke male doze heparina (2500 - 5000 jedinica na 12 sati) i dekstrana može biti povezana sa povećanim rizikom od krvarenja.

Kod primene nekih lekova koji inhibiraju sintezu prostaglandina, prijavljena je inhibicija bubrežnog klirensa litijuma, što dovodi do povećane koncentracije litijuma u plazmi. Prijavljivani su slučajevi povećane koncentracije litijuma u plazmi i tokom terapije ketorolakom.

Probenecid se ne sme primenjivati istovremeno sa ketorolakom jer povećava koncentracije ketorolaka u plazmi i produžava njegovo poluvreme eliminacije.

NSAIL ne treba primenjivati osam do dvanaest dana nakon primene mifepristona, jer NSAIL mogu da smanje efekte mifepristona.

Kada se ketorolak primenjuje istovremeno sa pentoksifilinom postoji povećani rizik od krvarenja.

Kao i sa svim ostalim NSAIL, treba biti oprezan kada se istovremeno primenjuju kortikosteroidi zbog povećanog rizika od gastrointestinalnih ulceracija ili krvarenja (videti odeljak 4.4).

Postoji povećani rizik od gastrointestinalnog krvarenja (videti odeljak 4.4) kada se inhibitori agregacije trombocita i selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina primenjuju u kombinaciji sa NSAIL.

Prijavljeno je da neki lekovi koji inhibiraju sintezu prostaglandina smanjuju klirens metotreksata i na taj način možda povećavaju njegovu toksičnost.

Ketorolak-trometamol ne menja vezivanje digoksina za proteine plazme. In vitro studije su pokazale da pri terapijskim koncentracijama salicilata (300 mikrograma/mL), vezivanje ketorolaka se smanjuje sa otprilike 99,2% na 97,5%, što odgovara potencijalnom dvostrukom povećanju koncentracije slobodnog ketorolaka u plazmi. Terapijske koncentracije digoksina, varfarina, ibuprofena, naproksena, piroksikama, acetaminofena, fenitoina i tolbutamida nisu uticale na vezivanje ketorolaka za proteine plazme.

Kod euvolemičnih zdravih ispitanika, ketorolak, rastvor za injekciju smanjuje diuretički odgovor na furosemid za približno 20%, tako da se mora posebno voditi računa kod pacijenata sa srčanom dekompenzacijom.

Istovremena primena sa diureticima može da dovede do smanjenog diuretičnog dejstva i povećanog rizika od nefrotoksičnosti NSAIL.

Kao i kod ostalih NSAIL, savetuje se oprez kod istovremene primene sa ciklosporinom zbog povećanog rizika od nefrotoksičnosti.

Postoji mogući rizik od nefrotoksičnosti kada se NSAIL propisuje sa takrolimusom.

NSAIL mogu da smanje dejstvo diuretika i antihipertenziva. Kod nekih pacijenata sa ugroženom funkcijom bubrega (npr. dehidrirani ili stariji pacijenti) rizik od nastanka akutne bubrežne insuficijencije, koja je obično reverzibilna, se može povećati ako se kombinuju ACE inhibitori i/ili antagonisti angiotenzin II receptora sa NSAIL. Zbog toga, ova kombinacija treba da se primenjuje sa oprezom, naročito kod starijih pacijenata. Doza mora biti adekvatno titrirana, i treba pratiti bubrežnu funkciju po uvođenju ove kombinovane terapije i periodično nakon toga.

NSAIL mogu da pogoršaju srčanu insuficijenciju, smanje brzinu glomerularne filtracije i povećaju koncentracije kardiotoničnih glikozida u plazmi kada se primenjuju istovremeno sa kardiotoničnim glikozidima.

Pokazalo se da ketorolak smanjuje potrebu za istovremenom primenom opioidnih analgetika, kada se primenjuje da ublaži postoperativni bol.

Podaci dobijeni primenom na životinjama ukazuju na to da primena NSAIL može da poveća rizik od nastanka konvulzija povezanih sa primenom hinolonskih antibiotika. Pacijenti koji uzimaju NSAIL i hinolone mogu imati povećani rizik od razvoja konvulzija.

NSAIL primenjeni sa zidovudinom povećavaju rizik od nastanka hematološke toksičnosti. Postoji dokazano povećanje rizika za nastanak hemartroze i hematoma kod HIV (+) hemofiličara koji su primali istovremeno zidovudin i ibuprofen.

Nema dokaza iz studija sprovedenih na životinjama ili kod ljudi koje bi ukazale na to da ketorolak-trometamol indukuje ili inhibira enzime jetre koji mogu da metabolizuju ovaj lek ili druge lekove. Zbog toga se ne očekuje da lek Ketorolak PEYTON izmeni farmakokinetiku drugih lekova zbog indukcije ili inhibicije enzimskih mehanizama.

Trudnoća:

Imajući u vidu poznate efekate NSAIL na fetalni kardiovaskularni sistem (rizik od zatvaranja ductus arteriosus-a) ketorolak je kontraindikovan tokom trudnoće, porođaja ili dojenja.

Bezbednost primene leka Ketorolac PEYTON tokom trudnoće kod ljudi nije ustanovljena. Nema podataka o teratogenosti ketorolaka u ispitivanjima na pacovima ili kunićima, pri dozama koje ispoljavaju maternalnu tokičnost. Produženje gestacionog perioda i/ili odložen porođaj su zabeleženi kod pacova. Kongenitalne malformacije su prijavljene tokom primene NSAIL kod ljudi, međutim one su se retko javljale i nisu imale neki određen obrazac javljanja.

Inhibicija sinteze prostaglandina može nepovoljno da utiče na trudnoću i/ili razvoj embriona/fetusa. Podaci iz epidemioloških studija ukazuju na postojanje povećanog rizika od pobačaja i/ili srčanih malformacija i gastroshize nakon primene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Apsolutni rizik od kardiovaskularnih malformacija je bio povećan sa manje od 1% na približno 1,5%. Veruje se da rizik raste sa povećanjem doze i dužine trajanja terapije. Primena inhibitora sinteze prostaglandina kod životinja pokazala je da dolazi do preimplantacionog i postimplantacionog gubitka i smrti embriona/fetusa. Pored toga, povećana incidenca raznih malformacija uključujući kardiovaskularne, je prijavljena kod ženki životinja koje su primale inhibitor sinteze prostaglandina tokom perioda organogeneze.

Od 20. nedelje trudnoće pa nadalje, ketorolak može da uzrokuje oligohidramniozu, usled poremećaja rada bubrega ploda. Do ovoga može doći ubrzo nakon započinjanja terapije i obično se povlači nakon prekida terapije. Pored toga, zabeležene su konstrikcije ductus arteriosus-a nakon primene terapije u drugom trimestru trudnoće, od kojih se većina rešila nakon prekida primene terapije. Zbog toga, tokom prvog i drugog trimestra trudnoće, ketorolak ne treba primenjivati, ukoliko to nije neophodno.

Ukoliko se kod žena primenjuje ketorolak tokom pokušaja začeća, ili tokom prvog i drugog trimestra trudnoće, trebalo bi ga primenjivati u najmanjoj efektivnoj dozi i u što je kraćem vremenskom periodu moguće.

Treba razmotriti prenatalno praćenje oligohidroamnioze i konstrikcije ductus arteriosus-a nakon izlaganja ketorolaku tokom nekoliko dana od 20. nedelje gestacije pa nadalje. Treba prekinuti primenu ketorolaka ukoliko se utvrdi da je došlo do oligohidroamnioze i konstrikcije ductus arteriosus-a.

Tokom trećeg trimestra trudnoće, svi inhibitori sinteze prostaglandina kod fetusa mogu prouzrokovati:

• kardiopulmonalnu toksičnost (sa prevremenom konstrikcijom/zatvaranjem ductus arteriosus-a i plućnom hipertenzijom),

• poremećaj funkcije bubrega koji može progredirati do renalne insuficijencije sa oligohidramnionom.

  Kod majke i novorođenčeta, na kraju trudnoće mogu da izazovu:

• moguće produženje vremena krvarenja, kao rezultat antiagregacionog dejstva koje se može javiti čak i pri primeni veoma malih doza;

• inhibiciju kontrakcija materice sa posledičnim odloženim ili produženim porođajem.

Posledično, ketorolak je kontraindikovan tokom trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 5.3).

Dojenje:

Pokazano je da ketorolak i njegovi metaboliti prolaze u fetus i mleko kod laboratorijskih životinja. Ketorolak se u malim koncentracijama izlučuje u mleko dojilje, i zato je njegova primena kontraindikovana kod majki tokom perioda dojenja.

Kod nekih pacijenata lek Ketorolac PEYTON može da izazove vrtoglavicu, pospanost, zamor, poremećaje vida, glavobolju, vertigo, nesanicu ili depresiju. Ukoliko dođe do pojave ovih ili drugih neželjenih dejstava pacijent ne treba da upravlja vozilima ili da rukuje mašinama.

Sledeća neželjena dejstva se mogu javiti kod pacijenata koji su primali ketorolak; učestalost prijavljenih

neželjenih događaja je nepoznata, jer su prijavljena spontano, iz populacije ćiji broj nije pouzdan.

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva su se odnosili na gastrointestinalni sistem.

Peptički ulkus, ulkus, perforacija ili gastrointestinalno krvarenje, ponekad sa smrtnim ishodom, posebno kod starijih pacijenata se može javiti (videti odeljak 4.4). Mučnina, dispepsija, abdominalni bol, osećaj nelagodnosti u abdomenu, hematemeza, stomatitis, suva usta, ezofagitis, dijareja, podrigivanje, konstipacija, nadimanje, nadutost, melena, gastrointestinalne ulceracije, rektalno krvarenje, pankreatitis, ulcerativni stomatitis, povraćanje, pankreatitis, egzacerbacija kolitisa i Kronove bolesti (videti odeljak 4.4) su prijavljeni po primeni. Nešto ređe, uočen je gastritis.

Dodatno primećeni su purpura, neutropenija, agranulocitoza, aplastična anemija, hemolitička anemija.

Zabeleženi su još i stanje konfuzije i razfražljivost.

Klinička ispitivanja i epidemiološki podaci ukazuju na to da primena koksiba i nekih NSAIL (posebno u velikim dozama) može biti povezana sa malo povećanim rizikom od nastanka arterijske tromboze (npr. infarkt miokarda ili moždani udar). Iako nije pokazano da primena ketorolaka može da poveća rizik od trombotičnih događaja, kao što je infarkt miokarda, nema dovoljno podataka da bi se isključila mogućnost pojave takvog rizika pri primeni ketorolaka.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: eksfolijativni dermatitis, makulopapularni osip, pruritus, urtikarija, purpura, angioedem, pojačano znojenje, bulozne reakcije uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu (veoma retko).

Dodatno, primećeni su multiformni eritem i fotosenzitivnost kože.

Dodatno, primećeni su osećaj slabosti, zamor i povećanje telesne mase.

Videti odeljak Postmarketinško praćenje (Neželjena dejstva). Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje sa jednokratnom dozom u različitom stepenu može izazvati bol u trbuhu, mučninu, povraćanje, hiperventilaciju, peptički ulkus i/ili erozivni gastritis i poremećaj funkcije bubrega. Navedene pojave se spontano povlače po prekidu primene ketorolaka.

Gastrointestinalno krvarenje se može javiti. Hipertenzija, akutna bubrežna insuficijencija, depresija disanja i koma se takođe mogu javiti nakon oralne upotrebe NSAIL.

Takođe su primećeni glavobolja, bol u epigastrijumu, dezorijentacija, ekscitacija, pospanost, vrtoglavica, tinitus i gubitak svesti.

Retko su prijavljivani slučajevi dijareje i povremenih konvulzija.

Anafilaktoidne reakcije su prijavljene nakon oralne upotrebe terapijskih doza NSAIL i mogu se javiti i nakon predoziranja.

Nakon predoziranja NSAIL, pacijente treba lečiti simptomatskim i suportivnim merama. Ne postoje specifični antidoti. Hemodijaliza ne utiče značajno na uklanjanje ketorolaka iz krvotoka.

U toku jednog sata od uzimanja potencijalno toksične količine, treba razmotriti uzimanje aktivnog uglja. Kao alternativu, kod odraslih osoba, treba razmotriti ispiranje želuca u toku jednog sata od uzimanja doze potencijalno opasne po život.

Treba omogućiti dobru ekskreciju urina. Funkciju bubrega i jetre treba pažljivo pratiti. Pacijente treba pratiti najmanje četiri sata nakon uzimanja potencijalno toksične količine. Česte ili produžene konvulzije treba lečiti intravenski primenjenim diazepamom. Ostale mere mogu biti indikovane na osnovu kliničkog stanja pacijenta.