Azot suboksid SOL 100% v/v medicinski gas, delimično tečni

• Lek Azot suboksid SOL u ekvimolarnoj količini sa kiseonikom (50% v/v azot suboksida i 50% v/v kiseonika) je indikovan za lečenje kratkotrajnih bolnih stanja blagog do umerenog intenziteta kada je potrebno postići brz efekat i povlačenje analgetičkog dejstva.

• Koristi se kao osnovni anestetik u kombinaciji sa ostalim inhalacionim ili intravenskim anesteticima kod odraslih i dece starije od mesec dana. Minimalna količina kiseonika u smeši ne sme biti manja od 21% v/v.

Doziranje

Analgezija

Upotreba azot suboksida u ekvimolarnoj smeši sa kiseonikom treba započeti kratko pre postizanja željenog analgetičkog efekta. Analgetski efekat se vidi nakon 4-5 udisaja i dostiže maksimum nakon 2-3 minuta. Lek Azot suboksid SOL treba koristiti sve vreme trajanja procedure ili koliko god je potrebno da se postigne analgetičko dejstvo. Po prekidanju administracije / inhalacije, efekat brzo prestaje, u roku od nekoliko minuta.

U zavisnosti od individualne tolerancije pacijenata prema bolu, dodatno, može biti potrebno nastaviti terapiju analgetikom.

Lek Azot suboksid SOL, kao analgetik, u ekvimolarnoj smeši sa kiseonikom, ne bi trebalo primenjivati duže od 1 sata kontinuirano i ne sme se koristiti duže od 15 uzastopnih dana.

Anestezija

Lek Azot suboksid SOL se upotrebljava kao osnovni anestetik tokom anestezije. Korišćen samostalno, sa maksimalnom dozvoljenom koncentracijom od 79% v/v, ne može uvesti u anesteziju. U kombinaciji sa drugim inhalacionim anesteticima, azot suboksid omogućava ubrzano delovanje oba inhalaciona anestetika

po čemu je poznat po tzv efektu "concentration and second gas" efektu. (efekat koncentracije drugog gasa). Vreme indukcije je 2 - 5 minuta.

Koncentracija azot suboksida tokom indukcione faze ne prelazi 79% v / v. Nakon indukcione faze, količina azot suboksida gde se primenjuje kao osnovni anestetik iznosi između 50 i 70% v/v, dopunjen medicinskim kiseonikom. Količina drugog inhalacionog anestetika se smanjuje za oko 1% njegove minimalne alveolarne koncentracije (MAC) za svakih 1% zapremine inhaliranog azot suboksida. Treba uzeti u obzir relevantne informacije o proizvodu za doze održavanja azot suboksida i dodatnog inhalacionog anestetika.

Ukoliko se kombinuje sa intravenskim anestetikom, smanjiti dozu intravenskog anestetika, na osnovu teoretske vrednosti minimalne alveolarne koncentracije azot suboksida (približno 105% v/v) izračunate unapred i administrirane. Koncentracija azot suboksida inhalaciono, ne sme da prelazi 70% v/v i treba biti prilagođena u zavisnosti od kliničkih parametara.

Neprekidna izloženost (> 24 sata) azot suboksidom povećava rizik od depresije koštane srži. Koncentracija kiseonika mora biti povećana u slučaju prevelike doze (vidi odeljak 4.9).

Način primene

Za inhalacionu upotrebu.

Lek Azot suboksid SOL se primenjuje samo nakon pripreme smeše sa najmanje 21% kiseonika i uz pomoć opreme namenjene za ovu svrhu, uz korišćenje dobro prijanjajuće maske.

Lek Azot suboksid SOL može da primenjuje samo adekvatno obučeno osoblje i u skladu sa nacionalnim smernicama. Lek Azot suboksid SOL se može primenjivati samo na mestima gde postoji adekvatna oprema na raspolaganju, koja može osigurati momentalni dovod svežeg vazduha i započeti hitnu kardiopulmonalnu reanimaciju, ukoliko bude neophodno.

Administracija gasa treba da se sprovodi u prisustvu obučenog osoblja, na dobro provetrenim mestima, korišćenjem npr. sistema za čišćenje i dvostruke maske. Upotreba dvostruke maske za nos se preporučuje za dentalnu hirurgiju. U vozilima hitne pomoći, oprema za administraciju može biti povezana sa sistemom za čišćenje ili se može koristiti dvostruka maska ili maska za bradu. Potrebno je pridržavati se trenutno važećih regulatornih smernica za zaštitu na radu a koje se odnose na administraciju azot suboksida, naročito kada je u pitanju osoblje u drugom stanju

Kada se azot suboksid koristi izvan operacione sale, postoji povećan rizik od gubitka svesti i kome. U takvim situacijama administracija azot suboksida kao analgetika je prihvatljiva samo u podjednakoj kombinaciji sa kiseonikom. Upotrebljena oprema mora onemogućiti primenu mešavine koja sadrže preko 50% azot suboksida.

Pedijatrijska populacija

Podaci o upotrebi azot suboksida kod novorođenčadi su oskudni i njegova upotreba se ne podržava. (vidi 4.4).

• Pacijenti koji su indikovani za inhalaciju 100% medicinskim kiseonikom

• Nakon kardiopulmonalnog bajpasa sa uređajem koji preuzima funciju srca i pluća ili koronarni bajpas bez uređaja koji zamenjuje srce.

• za analgetičku upotrebu kod pacijenata sa smanjenim nivoom svesti ili ograničenih sposobnosti da sarađuju i prate uputstva zbog eventualnog rizika tokom dalje sedacije azot suboksidom, koji može uticati na prirodne zaštitne reflekse.

• kod pacijenata kod kojih se mogu javiti šupljine ispunjene azot suboksidom (pneumotoraks, bulozna emfizema, Caissonova bolest ili dekompresijska bolest, slobodan vazduh u abdomenu)

• Intrakranijalna hipertenzija

• Akutna opstrukcija creva

• Trauma lica u području gde je maska postavljena na lice

• Nakon intraokularnog ubrizgavanja gasa (SF6, C3F8) zbog rizika od daljeg širenje gasnog balona sa potencijalom da izazove slepilo

• kod pacijenata kojima je dijagnostifikovana nelečena deficijencija vitamina B12 ili folne kiseline (uključujući i ranu trudnoću) ili dijagnostikovan genetski poremećaj u enzimskom sistemu koji je uključen u metabolizam ovih vitamina.

Pre primene, opremu za administraciju je potrebno očistiti od azota zbog visoke koncentracije azot suboksida koji se koristi za indukciju. Istovremeno, pacijent mora biti hiperventiliran kiseonikom.

Koncentracija kiseonika u gasnoj smeši (FiO2) mora biti najmanje 21% tokom indukcione faze. Za početak u praksi, obično se koristi 30%. Udahnuta koncentracija kiseonika može biti povećana na 100% ako je neophodno. Parcijalni pritisak kiseonika mora biti iznad 8.0 kPa ili 60 mmHg, sa saturacijom hemoglobina > 90%. Obavezan je redovni monitoring parcijalnog pritiska kiseonikom u arterijama (PaO2) ili upotreba pulsnog oksimetra (saturacija kiseonikom (SpO2)) i klinička procena. Cilj je postići efektivnu koncentraciju kiseonika u udahnutom vazduhu koji je bi trebao biti što niži za svakog pojedinačnog pacijenta.

U neočekivanim situacijama, ukoliko se javi cijanoza tokom anestezije, prvo treba prekinuti dovod azota suboksida u uređaju koji služi za administraciju kiseonika i azot suboksida.

Ukoliko se cijanoza ne povuče, na pacijentu je potrebno primeniti mehaničku ventilaciju. Ako se cijanoza ponovi, anestezija u prostoriji treba da se prekine i gasove treba dostaviti putem prethodno ispitanog ventila.

Hipoksija se može razviti nakon prestanka primene smeše azot suboksid/kiseonik, koja je rezultat ekskrecije azot suboksida iz telo u pluća. Preporučuje se da se pluća privremeno ventiliraju sa 100% medicinskim kiseonikom nakon prestanka primene terapije azot suboksidom.

Parcijalni pritisak kiseonika i saturaciju potrebno je pratiti 15 minuta nakon završetka administracije azot suboksidom.

Dugotrajna primena ili izloženost dejstvu azot suboksida može izazvati zavisnost. Potreban je oprez kod pacijenata sa zloupotrebom supstanci ili kod zdravstvenih radnika koji su zbog posla izloženi dejstvu azot- suboksida u svakodnevnom radu.

Potrebno je primeniti kontinuiranu terapiju u periodu od 6 sati sa oprezom zbog potencijalnog rizika od nastanka kliničkih manifestacija koji nastaju zbog inhibitornog efekta na metionin sintetazu (npr. megaloblastne promene srži, mijeloneuropatija i subakutna kombinovana degeneracija kičmene moždine).

Azot suboksid uzrokuje inaktivaciju Vitamina B12 koji je kofaktor metionin sintaze. Posledično, nakon produžene upotrebe azot suboksida, dolazi do poremećaja metabolizma folata i sinteze DNK. Produžena ili učestala upotreba azot suboksida može dovesti do megaloblastičnih promena koštane srži, mijeloneuropatije i subakutne kombinovane degeneracije kičmene moždine. Azot suboksid ne treba koristiti bez pomnog kliničkog nadzora i praćenja hematoloških parametara. U bilo kom slučaju, potrebno je potražiti savet hematologa.

Kod dugotrajne upotrebe, potrebno je izvršiti hematološku procenu pacijenta kao i eventualno nastale megaloblastične promene u eritrocitima i hipersegmentaciju neutrofila. Neurološka toksičnost može nastati bez anemije ili makrocitoze pri čemu nivo vitamina B12 može biti u normalnom opsegu.

Kod pacijenata sa nedijagnostikovanim subkliničkim nedostatkom Vitamina B12, došlo je do neurološke toksičnosti nakon jednokratnog izlaganja azot suboksidu tokom anestezije.

Preporučuje se praćenje megaloblastične anemije i hipersegmentacija neutrofila kod pacijenta u lošem nutritivnom stanju i slabog zdravstvenog stanja.

Usled prisustva azot suboksida, može doći do povećanja pritiska u srednjem uhu i u drugim šupljinama ispunjenim vazduhom (Vidi takođe poglavlje 4.3).

Primenu azot suboksida treba sprovoditi sa posebnim oprezom u sledećim situacijama:

• Upotreba azot suboksida može povećati pritisak u balon kateteru (npr.kod endotrahealnog tubusa)

• Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom ili teškim oštećenjem srčane funkcije (npr. nakon kardiohirurgije), kako bi se izbeglo dalje pogoršanje srčane funkcije

• Pacijenti koji su u riziku od nastanka hipovolemijskog šoka ili srčane disfunkcije (teška hipotenzija).

• Pacijenti sa pernicioznom anemijom, Kronovom bolešću ili vegetarijancima.

• Pacijenti koji se leče sa bleomicinom zbog povećane koncentracije kiseonika tokom inhalacione sedacije podrazumeva povećani rizik od pulmonarne toksičnosti.

• Srpasta anemija

• Tokom porođaja, gde istovremena primjena azot suboksida i opioidnih analgetika nije preporučljiva, jer može dovesti do gubitka svesti.

• Nakon primene intraokularne injekcije, potrebno je da prođe dovoljno vremena kako bi se izbegao rizik od vizuelnih problema.

• Istovremena upotreba benzodiazepina u terapiji anksioznosti i tokom stomatoloških intervencija jer to može dovesti do gubitka svesti.

• Posebno tokom anestezije sevofluranom kod pacijenata sa smanjenom sposobnošću autoregulacije i tokom neurohirurških intervencija, može doći do povećanja cerebralnog protoka krvi i smanjenja krvnog pritiska, ventilacija i srčani puls

Azot suboksid je bezbojan gas blago slatkastog ukusa. Nije toksičan niti zapaljiv, ali podržava gorenje; obzirom da je teži od vazduha, teži da se akumulira u donje slojeve atmosfere.

Prilikom korišćenja azot suboksida, nešto ovog gasa će se naći u ambijentalnom vazduha kada ga pacijent izdahne. Korišćenje maski sa dvostrukom funkcijom i visoka stopa provetravanja (20x/sat) treba da obezbede da srednja vrednost koncentacije u vazduhu ostane ispod postavljene MAC vrednosti (maksimalno dozvoljeno koncentracija, 50 ppm ili 152 mg/m³). Usled ponovnog izlaganja leku azot suboksid u slabo provetrenim prostorijama, zabeleženi su slučajevi smanjene plodnosti i nakon toga prijavljeni kongenitalni nedostaci kod medicinskog i nemedicinskog osoblja. Smatra se, da je za ovo posebno odgovorna maksimalna izloženost trudnica u drugom i trećem mesecu od njihove poslednje menstruacije. Ukoliko se maksimalna izloženost tokom trudnoće ne može izbeći, zaposleni ne bi smeli da sprovode aktivnosti na mestima u kojima se mogu pojaviti ove maksimalne koncentracije. Veoma je važno da azot suboksid bude prisutan u što nižoj koncentraciji u ambijentalnom vazduhu i ispod limita propisanih granićnih vrednosti.

Generalno, savetuje se zdravstvenim profesionalcima da izbegavaju direktnu izloženost gasu koju je pacijent izdahnuo u bilo kom trajanju.

Azot suboksid ostvaruje sinergistički efekat sa metotreksatom (MTKS) na metabolizam folata što može izazvati tolerantnost na MTKS. Zato bi trebalo razmotriti alternativne mogućnosti lečenja azot suboksidom kod pacijenata koji koriste MTKS.

Pedijatrijska populacija

Upotreba kod novorođenčadi (rođenih pre-termina ili u terminu) nije preporučljiva.

Ne postoje podaci o farmakokinetičkim interakcijama sa drugim lekovima.

Azot suboksid se direktno vezuje za opioidne receptore (podtipovi OP2 i OP3), GABA receptore (podtip A) i glutaminske receptore (podtip NMDA). Interakcije sa ostalim lekovima, mogu se objasniti na osnovu ovih efekata.

Svi (inhalacioni) anestetici reaguju sa GABA i glutamatskim receptorima i pojačavaju sedativni efekat azot suboksida.

Azot suboksid smanjuje potrebnu dozu ostalih anestetika ali i da skrati vreme potrebno za indukciju pri primeni inhalacionih anestetika.

Opijati takođe ostvaruju aditivni efekat na analgetičko i sedativno dejstvo azot suboksida.

Benzodiazepini i barbiturati se vezuju za benzodiazepinske receptore i alosterno vezujuće mesto, redom na GABA receptorskom kompleksu i pospešuju dejstvo azot suboksida.

Ukoliko se azot suboksid kombinuje sa sedativima, može doći do desaturacije hemoglobina.

Azot suboksid pojačava efekat mišićne relaksacije nastale primenom nedepolarizujućih neuromišićnih blokatora (uključujući cisatrakurijum, pankuronijum, galamin, tubokurarin, vekuronijum).

Azot suboksid inaktivira vitamin B12. Zbog toga, primena azot suboksida mora biti prekinuta na vreme. (Videti deo 4.4)

Ovaj efekat nestaje prestankom primene azot suboksida i istovremenom primenom Vitamina B12. Deaktivacija Vitamina B12 azot suboksidom uzrokuje povećanje toksičnosti natrijum nitroprusida i metotreksada (videti tačku 4.3 i 4.4).

Trudnoća

Ograničeni podaci koji se odnose na kratkotrajnu primenu azot suboksida u trudnoći ne ukazuju na povećani rizik od nastanka kongenitalnih malformacija. U retkim slučajevima, azot suboksid može dovesti do respiratorne depresije kod novorođenčadi. Studije na životinjama ukazuju na reproduktivnu toksičnost.

Azot suboksid se ne sme koristiti tokom trudnoće izuzev ukoliko je nužno neophodan. Takođe treba izbegavati dugotrajnu ili ponovljenu upotrebu. Novorođenčad trebaju biti kontrolisana od respiratorne depresije, ukoliko se azot suboksid koristio tokom porođaja.

Dojenje

Nema podataka o lučenju azot suboksida u humanom mleku. Svakako, kratkotrajna primena azot suboksida ne treba da uzrokuje prestanak dojenja.

Plodnost

Pri niskim dozama azot suboksida (< 1%), studije na životinjama ukazuju na blagu promenu u fertilitetu mužijaka i ženki. (videti deo 5.3.).

Azot suboksid utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rad na mašinama. Stoga se ne preporučuje vožnja tokom 24 sata nakon primene opšte anestezije azot suboksidom u kombinaciji sa drugim anesteticima ili analgeticima.

Nakon završene kratkotrajne primene azot suboksida za analgeziju, pacijenti na otpustu koji trebaju da upravljaju vozilima ili mašinama, moraju biti pod lekarskim nadzorom do povlačenja svih nuspojava; takođe, potrebno je pacijente informisati o prethodnoj primeni leka i upozoriti na moguće nuspojave.

Neželjeni efekti se klasifikuju prema različitim sistema organa. Klasifikacija bazirana na učestalosti nije u celosti moguća, jer nisu bila sprovedena ispitivanja u ovom kontekstu. Najpreciznija procena učestalosti može biti formirana na osnovu dostupnih literaturnih podataka:

Kategorije učestalosti određene su prema sledećem pravilu: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), retko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo retko (< 1/10 000)

Nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Teški hematološki poremećaji (megaloblastna anemija, granulocitopenija) su zabeleženi nakon duže primene od 24 sata. Pretpostavlja se da jedna izloženost do 6 sati ne uključuje ovaj rizik.

Psihijatrijski poremećaji:

Psihoze, konfuzija, anksiolitički i euforični egekti, glavobolja. Pojava zavisnosti (učestalost nije poznata).

Poremećaji nervnog sistema:

Smanjenje cerebralne cirkulacije i cerebralne potrošnje glukoze. Mogu se javiti halucinacije ukoliko se ne kombinuje sa drugim anestetičkim sredstvima. Kombinacija ove vrste je normalna jer azot suboksid deluje isključivo posredstvom opioidnih efekata.

Neurološki efekti: epilepsija, generalizovani napadi (frekfenca nije poznata), sedacija, vrtoglavica, povećan intrakranijalni pritisak, spastična paraparesa. Prijavljeni su neurološki efekti kao što su neuropatija osećaj bockanja kroz telo, mijeloneuropatija i subakutna degeneracija kičmene moždine (učestalos nije poznata) kod pacijenata sa izuzetno visokom i učestalom izloženosti.. Zabeležena je neurološka toksičnost nakon pojedinačne primene azot suboksida tokom anestezije kod pacijenti sa nedijagnostifikovanim subkliničkim deficitom vitamina B12.Temperaturni efekti: maligna hipotermija i hipertermija.

Poremećaji čula vida:

Ubrzano kretanje očiju. Prolazno povećanje intraokularnog pritiska i / ili zapremine nakon injekcije gasa.

Poremećaji uha i labirinta:

Umereno oštećenje uha i ruptura bubne opne.

Srčani poremećaji:

Azot suboksid može izazvati aritmiju, srčanu insuficijenciju, plućnu hipertenziju i sistemsku hipotenzija.

Poremećaji disanja, toraksa i medijastinuma:

Apnea, pneumomediastinum, subkutani emfizem i simptomi slični reverzibilnom bronhiolitisu. Difuzna hipoksija traje nekoliko minuta nakon prestanka davanje azot suboksida.

Nema dokaza da azot suboksid izaziva hipoksemiju ili pojačano lučenje sluzi.

Poremećaji gastrointestinalnog sistema:

Mučnina i povraćanje (veoma često).

Prolazno povećanje pritiska i / ili volumena u intersticijumu i abdomenu

Hepatobilijarni poremećaji:

Žutica i povećana koncentracija enzima jetre.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Posledice predoziranja azot suboksidom uključuju akutni nedostatak kiseonika i nisu povezane sa efektima koji nastaju vezivanjem azot suboksida za receptore ili efektima inaktivacije vitamina B12 azot suboksidom. Nedostatak kiseonika može dovesti do hipoksije ili cijanoze u zavisnosti od težine i trajanje.

U slučaju predoziranja, terapija azot suboksidom se mora prekinuti, a pacijent mora biti ventiliran aktivno ili pasivno vazduhom ili kiseonikom dok parametri saturacije ne dostignu normalnu vrednost.

Reverzibilna neurološka toksičnost i megaloblastične promene u koštanoj srži, moraju se kontrolisati nakon znatno produžene inhalacije.