1) inhibitori

Lek KEYTRUDA je humanizovano monoklonsko antitelo koje se vezuje za receptor programirane ćelijske smrti-1 (PD-1) i blokira njegovu interakciju sa ligandima PD-L1 i PD-L2. PD-1 receptor je negativni regulator aktivnosti T-ćelija za koji je pokazano da je uključen u kontrolu imunskog odgovora T-ćelija. Lek KEYTRUDA pojačava odgovore T-ćelija, uključujući odgovore protiv tumora, blokiranjem vezivanja PD-1 za PD-L1 i PD-L2 koji su eksprimirani na antigen prezentujućim ćelijama, a mogu da ih eksprimiraju tumorske ili druge ćelije u tumorskom mikrookruženju.

Antiangiogeno dejstvo lenvatiniba (inhibitora više tirozin kinaza) u kombinaciji sa imunostimulišućim dejstvom pembrolizumaba (antitela na PD-1) omogućava stvaranje tumorskog mikrookruženja sa većom aktivacijom T-ćelija kako bi se prevladala primarna i stečena rezistencija na imunoterapiju i može poboljšati tumorski odgovor u poređenju sa primenom bilo kojeg od ta dva leka zasebno. U pretkliničkim mišijim modelima, kombinovana primena inhibitora PD-1 sa inhibitorom tirozin kinaze ostvarila je jaču anti tumorsku aktivnost nego svaki lek zasebno.

Klinička efikasnost i bezbednost

U kliničkim studijama kod pacijenata sa melanomom ili prethodno lečenim NSCLC procenjivane su doze pembrolizumaba od 2 mg/kg svake 3 nedelje, 10 mg/kg svake 3 nedelje i 10 mg/kg svake 2 nedelje. Na osnovu modelovanja i simulacije odnosa doze i izloženosti za efikasnost i bezbednost pembrolizumaba, nema klinički značajnih razlika u efikasnosti ili bezbednosti između doze od 200 mg svake 3 nedelje, doze od 2 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje i doze od 400 mg svakih 6 nedelja (videti odeljak 4.2).

Melanom

KEYNOTE-006: Kontrolisana studija kod pacijenata sa melanomom koji prethodno nisu lečeni ipilimumabom

Bezbednost i efikasnost pembrolizumaba ispitivane su u studiji KEYNOTE-006, multicentričnoj, otvorenoj, kontrolisanoj studiji faze III u lečenju uznapredovalog melanoma kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni ipilimumabom. Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 10 mg/kg telesne mase svake 2 (n=279) ili 3 nedelje (n=277) ili za lečenje ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje (n=278). Pacijenti oboleli od melanoma sa mutacijom BRAF V600E nisu prethodno morali da primaju terapiju BRAF inhibitorom.

Pacijenti su bili lečeni pembrolizumabom do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Klinički stabilnim pacijentima koji su pokazivali početne znakove progresije bolesti bilo je dopušteno da nastave lečenje do potvrde progresije bolesti. Procena statusa tumora sprovedena je nakon 12 nedelja, zatim svakih 6 nedelja do 48. nedelje, a nakon toga svakih 12 nedelja.

Od 834 pacijenta, njih 60% bili su muškarci, 44% imalo je ≥ 65 godina (medijana starosti iznosila je 62 godine [raspon: 18-89]), a 98% pacijenata bili su belci. 65% pacijenata imalo je melanom stadijuma M1c, 9% imalo je metastaze u mozgu u istoriji bolesti, 66% prethodno nije primalo terapiju, dok je 34% pacijenata prethodno primalo jednu terapiju. 31% je imalo funkcionalni ECOG status 1, 69% je imalo funkcionalni ECOG status 0 i 32% je imalo povišeni LDH. Mutacije u BRAF genu prijavljene su kod 302 (36%) pacijenta. Među pacijentima obolelim od tumora sa mutacijom u BRAF genu, njih 139 (46%) prethodno je lečeno BRAF inhibitorom.

Primarni parametri efikasnosti bili su preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS; prema integrisanoj radiološkoj i onkološkoj proceni [engl. Integrated Radiology and Oncology Assessment, IRO] zasnovanoj na Kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora [engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST], verzije 1.1) i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Sekundarni parametri efikasnosti bili su stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i trajanje odgovora. U Tabeli 3 sažeto su prikazani ključni parametri efikasnosti kod pacijenata koji

prethodno nisu lečeni ipilimumabom u trenutku završne analize koja je sprovedena nakon najmanje 21 meseca praćenja. Slike 1 i 2 prikazuju Kaplan-Meier-ove krive za OS i PFS na osnovu završne analize.

* Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa ipilimumabom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda

† Na osnovu stratifikovanog Log rank testa

‡ Na osnovu pacijenata sa najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili parcijalnim odgovorom

^§ Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u ND = nije dostupno

100

90

80

Ukupno preživljavanje OS (%)

70

60

50

40

30

20

Lečena grupa Stopa OS u 24 mesecu HR (95% CI) p-vrednost

Pembrolizumab 10 mg/kg svake 2 nedelje 55.1% 0.68 (0.53, 0.87) 0.00085

10 Pembrolizumab 10 mg/kg svake 3 nedelje 55.3% 0.68 (0.53, 0.86) 0.00083

ipilimumab 43.0%

0

0 4 8 12 16 20 24 28

Vreme u mesecima

100

90

Lečena grupa Stopa PFS u 18. mesecu HR (95% CI) p-vrednost

80

Preživljavanje bez progresije bolesti (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

0 4 8 12 16 20 24 28

Vreme u mesecima

KEYNOTE-002: Kontrolisana studija kod pacijenata sa melanomom koji su prethodno lečeni ipilimumabom Efikasnost i bezbednost pembrolizumaba su ispitivani u multicentričnoj, dvostruko slepoj, kontrolisanoj studiji KEYNOTE-002 u lečenju uznapredovalog melanoma kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni ipilimumabom i ako su bili pozitivni na mutaciju BRAF V600, sa BRAF ili MEK inhibitorom. Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 2 (n=180) ili 10 mg/kg telesne mase (n=181) svake 3 nedelje ili hemioterapije (n=179; uključujući dakarbazin, temozolomid, karboplatin, paklitaksel ili karboplatin+paklitaksel). U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa autoimunskom bolešću ni oni koji su primali imunosupresivnu terapiju; dodatni kriterijumi za isključivanje bili su prethodne teške ili po život opasne imunski uzrokovane neželjene reakcije tokom lečenja ipilimumabom, definisane kao bilo koja toksičnost 4. stepena ili toksičnost 3. stepena koja je zahtevala lečenje kortikosteroidima (> 10 mg/dan prednizona ili ekvivalentne doze) duže od 12 nedelja; neželjene reakcije ≥ 2. stepena koje su nastupile tokom prethodnog lečenja ipilimumabom i koje su bile u toku; prethodna teška preosetljivost na druga monoklonska antitela; pneumonitis ili intersticijska bolest pluća u istoriji bolesti; infekcija HIV-om, virusom hepatitisa B ili hepatitisa C i funkcionalni ECOG status ≥ 2.

Pacijenti su bili lečeni pembrolizumabom do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Klinički stabilnim pacijentima koji su pokazivali početne znakove progresije bolesti bilo je dopušteno da nastave lečenje do potvrde progresije bolesti. Procena statusa tumora sprovedena je nakon 12 nedelja, zatim svakih 6 nedelja do 48. nedelje, a nakon toga svakih 12 nedelja. Pacijenti lečeni hemioterapijom kod kojih je došlo do nezavisne potvrde progresije bolesti nakon prve planirane procene bolesti mogli su da pređu u drugu grupu i primaju pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg telesne mase ili 10 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje prema principu dvostruko slepog ispitivanja.

Od 540 pacijenata, njih 61% bili su muškarci, 43% imali su ≥ 65 godina (medijana starosti iznosila je 62 godine [raspon: 15-89]), a 98% pacijenata bili su belci. 82% pacijenata imalo je stadijum M1c, 73% pacijenata je prethodno primalo najmanje dve, a njih 32% tri ili više sistemskih terapija za

uznapredovali melanom. 45% pacijenata imalo je funkcionalni ECOG status 1, 40% imalo je povišene vrednosti LDH, a njih 23% imalo je tumor sa mutiranim BRAF genom.

Primarni parametri efikasnosti bili su PFS, prema proceni IRO na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST i OS. Sekundarni parametri efikasnosti bili su ORR i trajanje odgovora. U Tabeli 4 sažeto su prikazani ključni parametri efikasnost u trenutku završne analize kod pacijenata prethodno lečenih ipilimumabom, dok je Kaplan-Meier-ova kriva za PFS prikazana na Slici 3. Obe grupe koje su primale pembrolizumab su bile superiorne u odnosu na hemioterapiju za PFS i nije bilo razlika između doza pembrolizumaba. Nije bilo statistički značajne razlike između pembrolizumaba i hemioterapije u završnoj analizi OS, koja nije bila prilagođena za moguće efekte koji bi mogli da ometaju prelaz pacijenata u drugu grupu. Od pacijenata koji su randomizovani za primanje hemioterapije, njih 55% je prešlo u drugu grupu i nakon toga primalo terapiju pembrolizumabom.

* Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa hemioterapijom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda

† Na osnovu stratifikovanog Log rank testa

‡ Nije statistički značajno nakon podešavanja za multipliciranost

§ Na osnovu pacijenata sa najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili parcijalni odgovorom

¶ Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

100

Lečena grupa Stopa PFS u 18. mesecu HR (95% CI) p-vrednost

90

80

Preživljavanje bez progresije bolesti (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

KEYNOTE-001: Otvorena studija kod pacijenata sa melanomom koji prethodno nisu lečeni i koji su lečeni ipilimumabom

Bezbednost i efikasnost pembrolizumaba kod pacijenata sa uznapredovalim melanomom su ispitivane u nekontrolisanoj, otvorenoj studiji KEYNOTE-001. Efikasnost se procenjivala kod 276 pacijenata iz dve definisane kohorte, od kojih je jedna uključivala pacijente prethodno lečene ipilimumabom (i sa BRAF ili MEK inhibitorom, ako su imali melanom pozitivan na mutaciju BRAF V600), a druga pacijente koji prethodno nisu bili lečeni ipilimumabom. Pacijentima je nasumično dodeljena terapija pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje ili 10 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje. Pacijenti su bili lečeni pembrolizumabom do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Klinički stabilnim pacijentima koji su pokazivali početne znakove progresije bolesti bilo je dopušteno da nastave lečenje do potvrde progresije bolesti. Kriterijumi za isključivanje bili su slični onima u studiji KEYNOTE-002.

Od 89 pacijenata prethodno lečenih ipilimumabom koji su primali pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg telesne mase, njih 53% bili su muškarci, 33% imalo je ≥ 65 godina, a medijana starosti iznosila je 59 godina (raspon: 18 - 88). Svi osim dvoje pacijenata bili su belci. 84% pacijenata imalo je stadijum M1c, dok je 8% pacijenata imalo moždane metastaze u anamnezi. 70% pacijenata prethodno je primalo najmanje dve, a njih 35% tri ili više sistemskih terapija za uznapredovali melanom. Mutacije u BRAF genu prijavljene su kod 13% pacijenata uključenih u studiji. Svi pacijenti oboleli od tumora sa mutacijom u BRAF genu prethodno su bili lečeni BRAF inhibitorom.

Od 51 pacijenta koji prethodno nije bio lečen ipilimumabom i koji je primao pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg telesne mase, njih 63% bili su muškarci, 35% imalo je ≥ 65 godina, a medijana starosti iznosila je 60 godina (raspon: 35-80). Svi osim jednog pacijenta bili su belci. 63% pacijenata imalo je melanom stadijuma M1c, dok je 2% pacijenata imalo metastaze u mozgu u anamnezi. 45% pacijenata prethodno nije primalo terapiju za uznapredovali melanom. Mutacije u BRAF genu prijavljene su kod 20 (39%) pacijenata. Među pacijentima obolelim od tumora sa mutacijom u BRAF genu, njih 10 (50%) prethodno je lečeno BRAF inhibitorom.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je ORR prema nezavisnoj oceni zasnovanoj na verziji

1.1 kriterijuma RECIST. Sekundarni parametri efikasnosti bile su stopa kontrole bolesti (uključujući potpun odgovor, parcijalni odgovor i stabilnu bolest), trajanje odgovora, PFS i OS. Odgovor tumora procenjivao se u 12-nedeljnim intervalima. U Tabeli 5 sažeto su prikazani ključni parametri efikasnost kod pacijenata prethodno lečenih ipilimumabom i onih koji prethodno nisu primali ipilimumab, a koji su primali pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg telesne mase na osnovu najmanje 30 meseci praćenja za sve pacijente.

* Uključuje pacijente bez merljive bolesti na početku studije, što je utvrđeno nezavisnom radiološkom procenom

† IRO = integrisana radiološka i onkološka procena na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST

‡ Na osnovu najboljeg odgovora stabilne bolesti ili boljeg ishoda

§ Na osnovu pacijenata sa potvrđenim odgovorom prema nezavisnoj oceni, počevši od datuma kada je odgovor prvi put zabeležen; n = 23 za pacijente prethodno lečene ipilimumabom; n=18 za pacijente koji prethodno nisu bili lečeni ipilimumabom

¶ Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

Rezultati postignuti kod pacijenata prethodno lečenih ipilimumabom (n=84) i onih koji prethodno nisu lečeni ipilimumabom (n=52), a koji su primali pembrolizumab u dozi od 10 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje, bili su slični onima zapaženim kod pacijenata koji su primali pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje.

Analize podgrupa pacijenata

Mutacije u BRAF genu kod melanoma

Kao deo završne analize studije KEYNOTE-002 sprovedena je analiza podgrupa kod pacijenata koji su imali divlji tip BRAF gena (n=414; 77%) ili mutaciju u BRAF genu i koji su prethodno primali BRAF terapiju (n=126; 23%), kao što je sažeto prikazano u Tabeli 6.

* Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa hemioterapijom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda

Kao deo završne analize studije KEYNOTE-006 sprovedena je analiza podgrupa kod pacijenata koji su imali divlji tip BRAF gena (n=525; 63%), pacijenata koji su imali mutaciju u genu, ali prethodno nisu primali BRAF terapiju (n=163; 20%) i pacijenata koji su imali mutaciju u BRAF genu i prethodno su primali BRAF terapiju (n=139; 17%), kao što je sažeto prikazano u Tabeli 7.

* Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa ipilimumabom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda

PD-L1 status kod melanoma

Kao deo završne analize studije sprovedena je analiza podgrupa iz studije KEYNOTE-002 kod pacijenata koji su bili PD-L1 pozitivni (PD-L1 ekspresija u ≥ 1% tumorskih ćelija i imunskih ćelija povezanih sa tumorom u odnosu na sve viabilne ćelije tumora – MEL skor ) naspram onih koji su bili PD-L1 negativni. Ekspresija PD-L1 određivala se retrospektivno imunohistohemijski (IHC) uz pomoć anti-PD-L1 antitela 22C3. Među pacijentima kod kojih je mogla da se odredi ekspresija PD-L1 (79%), njih 69% (n=294) bilo je PD-L1 pozitivno, a njih 31% (n=134) PD-L1 negativno. U Tabeli 8 sažeto su prikazani rezultati efikasnosti na osnovu ekspresije PD-L1.

* Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa hemioterapijom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda

Kao deo završne analize studije sprovedena je analiza podgrupa iz studije KEYNOTE-006 kod pacijenata koji su bili PD-L1 pozitivni (n=671; 80%) naspram onih koji su bili PD-L1 negativni (n=150; 18%). Među pacijentima kod kojih je mogla da se odredi ekspresija PD-L1 (98%), njih 82% bilo je PD-L1 pozitivno, a njih 18% PD-L1 negativno. U Tabeli 9 sažeto su prikazani rezultati efikasnosti na osnovu PD-L1 ekspresije.

* Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa ipilimumabom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda

Melanom oka

Kod 20 pacijenata sa očnim melanomom uključenih u studiji KEYNOTE-001 nije prijavljen nijedan objektivan odgovor; stabilna bolest prijavljena je kod 6 pacijenata.

KEYNOTE-716: Placebom kontrolisana studija adjuvantnog lečenja pacijenata podvrgnutih resekciji melanoma stadijuma IIB ili IIC

Efikasnost pembrolizumaba procenjivala se u studiji KEYNOTE-716, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji sprovedenoj kod pacijenata kojima je urađenaa resekcija melanoma stadijuma IIB ili IIC. Ukupno je 976 pacijenata bilo randomizovano (1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 200 mg svake tri nedelje (ili u dozi za pedijatrijske pacijente [uzrasta od 12 do 17 godina] od 2 mg/kg intravenski [do najviše 200 mg] svake tri nedelje) (n=487) ili placeba (n=489) tokom najviše godinu dana ili do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Randomizacija je bila stratifikovana na osnovu T stadijuma bolesti prema 8. izdanju klasifikacije Američkog udruženog komiteta za rak (engl. American Joint Committee on Cancer, AJCC). U studiji nisu mogli učestvovati pacijenti sa aktivnom autoimunskom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju, kao ni oni sa melanomom sluznice ili melanomom oka. U studiji nisu mogli učestvovati ni pacijenti koji su za lečenje melanoma prethodno primali neku drugu terapiju osim hirurškog lečenja. Pretraga snimanjem sprovodila se

svakih 6 meseci od randomizacije do kraja 4. godine, a nakon toga jednom godišnje u 5. godini nakon randomizacije ili do recidiva bolesti, šta god je nastupilo prvo.

Osnovne karakteristike među 976 pacijenata bile su sledeće: medijana starosti 61 godina (raspon: 16-87; 39% starosti od 65 ili više godina; 2 adolescentna pacijenta [po jedan u svakoj lečenoj grupi]); 60% muškaraca i funkcionalni ECOG status 0 (93%) i 1 (7%). Šezdeset i četiri posto pacijenata imalo je bolest stadijuma IIB, a 35% njih bolest stadijuma IIC.

Primarni parametar efikasnosti bilo je preživljavanje bez recidiva bolesti (engl. recurrence-free survival, RFS) prema oceni ispitivača u celokupnoj populaciji, pri čemu se RFS definisao kao vreme od datuma randomizacije do datuma prvog recidiva (lokalne, regionalne ili udaljene metastaze) ili smrti, šta god nastupi pre. Sekundarne mere ishoda bile su preživljavanje bez udaljenih metastaza (engl. distant metastasis-free survival, DMFS) i OS u celokupnoj populaciji. OS se nije formalno ocenjivao u trenutku sprovođenja ove analize. Prema unapred određenoj interim analizi studija je prvobitno pokazala statistički značajno poboljšanje RFS-a (HR: 0,65; 95% CI: 0,46; 0,92; p-vrednost = 0,00658) kod pacijenata randomizovanih za lečenje pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali placebo. Prijavljeni rezultati iz unapred određene završne analize RFS-a nakon medijane praćenja od 20,5 meseci sažeto su prikazani u Tabeli 10 i na Slici 4. Ažurirani rezultati za RFS nakon medijane praćenja od 26,9 meseci bili su u skladu s onima iz završne analize RFS-a kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala pembrolizumab u odnosu na one u grupi koja je primala placebo (HR: 0,64; 95% CI: 0,50; 0,84). Rezultati za DMFS iz interim analize DMFS-a nakon medijane praćenja od 26,9 meseci prikazani su u Tabeli 10 i na Slici 5.

* Na osnovu stratifikovanog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

^†Nominalna p-vrednost na osnovu log-rank testa stratifikovanog prema T stadijumu bolesti prema

8. izdanju klasifikacije AJCC-a. ND = nije dostignuto

KEYNOTE-054: Placebom kontrolisana studija adjuvantnog lečenja pacijenata sa potpunom resekcijom melanoma stadijuma III

Efikasnost pembrolizumaba procenjivana je u studiji KEYNOTE-054, multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa potpunom resekcijom melanoma stadijuma IIIA (metastaza u limfnom čvoru > 1 mm), IIIB ili IIIC. Ukupno 1019 odraslih pacijenata je bilo randomizovano (1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 200 mg svake tri nedelje (n=514) ili placeba (n=505) tokom najviše godinu dana, do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Randomizacija je bila stratifikovana na osnovu stadijuma bolesti prema 7. izdanju klasifikacije AJCC-a (IIIA, IIIB, IIIC uz 1-3 pozitivna limfna čvora ili IIIC uz ≥ 4 pozitivna limfna čvora) kao i geografske regije (Severna Amerika, evropske zemlje, Australija i ostale zemlje). Unutar 13 nedelja pre početka terapije pacijenti su morali da se podvrgnu disekciji limfnog čvora i ukoliko je potrebno, radioterapiji. U studiji nisu mogli da učestvuju pacijenti sa aktivnom autoimunskom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju, kao ni oni sa melanomom sluznice ili očnim melanomom. U studiji nisu mogli da učestvuju ni pacijenti koji su za lečenje melanoma prethodno primali neku drugu terapiju osim hirurškog lečenja ili interferona za primarne melanome velike debljine bez dokaza zahvaćenosti limfnih čvorova. Pacijenti su bili podvrgnuti snimanju na svakih 12 nedelja nakon prve doze pembrolizumaba tokom prve dve godine, zatim svakih 6 meseci od 3. do

5. godine, a nakon toga jednom godišnje.

Početne karakteristike kod 1019 pacijenata bile su sledeće: medijana starosti 54 godine (25% starosti od 65 ili više godina), 62% muškaraca i funkcionalni ECOG status 0 (94%) i 1 (6%). Šesnaest procenata (16%) pacijenata imalo je bolest stadijuma IIIA, 46% imalo je bolest stadijuma IIIB, 18% pacijenata imalo je bolest stadijuma IIIC (1-3 pozitivna limfna čvora), a 20% bolest stadijuma IIIC (≥ 4 pozitivna limfna čvora); 50% pacijenata bilo je pozitivno na mutaciju BRAF V600, a 44% njih imalo je divlji tip gena BRAF. Ekspresija PD-L1 određivala se retrospektivno IHC pretragom uz pomoć anti-PD-L1 antitela 22C3; 84% pacijenata

imalo je melanom pozitivan na PD-L1 (ekspresija PD-L1 u ≥ 1% tumorskih ćelija i imunskih ćelija povezanih sa tumorom u odnosu na sve vijabilne tumorske ćelije). Primenjen je isti sistem ocenjivanja kao i za metastatski melanom (MEL skor).

Primarni parametri efikasnosti su bili preživljavanje bez recidiva bolesti (engl. recurrence-free-survival, RFS) prema oceni istraživača u celokupnoj populaciji i u populaciji sa PD-L1-pozitivnim tumorima, pri čemu je RFS definisano kao vreme od datuma randomizacije do datuma prvog recidiva (lokalne, regionalne ili udaljene metastaze) ili smrti, šta god se prvo dogodi. Sekundarne mere ishoda bile su preživljavanje bez udaljenih metastaza (engl. distant metastasis-free survival, DMFS) i OS u celokupnoj populaciji i u populaciji sa PD-L1-pozitivnim tumorima. OS se nije formalno ocenjivao u trenutku sprovođenja tih analiza. Prema unapred određenoj interim analizi studija je inicijalno pokazala statistički značajno poboljšanje RFS-a (HR 0,57; 98,4% CI 0,43, 0,74; p-vrednost < 0,0001) kod pacijenata randomizovanih za lečenje pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali placebo. Ažurirani rezultati efikasnosti nakon medijane praćenja od 45,5 meseci sažeto su prikazani u Tabeli 11 i na Slikama 6 i 7.

* Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda ND = nije dostignuto

Preživljavanje bez udaljenih metastaza (%)

Lečena grupa stopa DMFS u 36. mesecu HR (95% CI) p-vrednost

Broj pod rizikom Pembrolizumab:

Placebo:

Vreme u mesecima

Korisni efekti na RFS i DMFS su bili konzistentno primećeni u svim podgrupama, uključujući podgrupe prema tumorskoj ekspresiji PD-L1, statusu mutacije gena BRAF i stadijuma bolesti (prema 7. izdanju AJCC klasifikacije). Ovi rezultati su bili konzistentni nakon ponovnog određivanja stadijuma bolesti u post-hoc analizi prema trenutnom, 8. izdanju AJCC klasifikacije.

Nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC)

KEYNOTE-024: Kontrolisana studija kod pacijenata sa NSCLC koji prethodno nisu bili lečeni

Bezbednost i efikasnost pembrolizumaba procenjivane su u studiji KEYNOTE-024, multicentričnoj, otvorenoj, kontrolisanoj studiji lečenja metastatskog NSCLC kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni. Pacijenti su imali PD-L1 ekspresiju sa ≥ 50% udela TPS određenu pomoću seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Pacijenti su bili randomizovani (1:1) da primaju pembrolizumab u dozi od 200 mg svake 3 nedelje (n=154) ili hemioterapiju koja sadrži platinu po izboru istraživača (n=151; uključujući pemetreksed + karboplatin, pemetreksed + cisplatin, gemcitabin + cisplatin, gemcitabin + karboplatin, ili paklitaksel + karboplatin. Neskvamozni pacijenti su mogli da primaju pemetreksed u dozi održavanja). Pacijenti su primali pembrolizumab do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Terapija je mogla biti nastavljena nakon progresije bolesti ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je istraživač smatrao da postoji klinička korist. Pacijenti bez progresije bolesti su mogli da primaju terapiju do 24 meseca. Studija nije uključivala pacijente koji su imali tumor sa aberacijama na EGFR ili ALK genu; autoimunsku bolest koja zahteva sistemsku terapiju u roku od 2 godine od lečenja, medicinsko stanje koje zahteva imunosupresiju; ili pacijente koji su primili više od 30 Gy radioterapije grudnog koša tokom prethodnih 26 nedelja. Status tumora je procenjivan svakih 9 nedelja. Pacijenti koji su primali hemioterapiju i kod kojih je nezavisno potvrđena progresija bolesti mogli su da pređu na terapiju pembrolizumabom.

Karakteristike na početku studije među 305 pacijenata uključenih u studiju KEYNOTE-024, bile su: medijana starosti 65 godina (54% starosti od 65 ili više godina); 61% muškaraca, 82% belaca, 15% Azijata; i ECOG funkcionalni status 0 i 1 kod 35% i 65%, respektivno. Karakteristike bolesti uključivale su: skvamozne (18%) i neskvamozne (82%); M1 (99%); i metastaze u mozgu (9%).

Primarni parametar efikasnosti bio je PFS procenjen od strane zaslepljene nezavisne centralne komisije (engl. blinded independent central review, BICR) na osnovu RECIST 1.1 kriterijuma. Sekundarni parametri efikasnosti bili su OS i ORR (procenjeni od strane zaslepljene nezavisne centralne komisije na osnovu RECIST 1.1 kriterijuma). U Tabeli 12 sažeto su prikazani ključni parametri efikasnosti za celokupnu populaciju koja je nameravana da bude lečena (ITT). Rezultati za PFS i ORR prijavljeni su iz interim analize sprovedene nakon medijane praćenja od 11 meseci. Rezultati za OS prijavljeni su iz završne analize sprovedene nakon medijane praćenja od 25 meseci.

* Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa hemioterapijom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

^† Na osnovu stratifikovanog Log rank testa

‡ Na osnovu pacijenata sa najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim kompletnim ili parcijalnim odgovorom

^§ Na osnovu Kaplan-Meier-ove procene: uključuje 43 pacijenta sa odgovorom od 6 meseci ili duže

^¶ Na osnovu Kaplan-Meier-ove procene: uključuje 16 pacijenta sa odgovorom od 6 meseci ili duže ND = nije dostupno

100

90

Lečena grupa Stopa PFS u 6 mesecuStopa PFS u 12 mesecu HR (95% CI) p-vrednost Pembrolizumab 62% 48% 0,50 (0,37; 0,68) <0,001

Hemioterapija 50% 15%

80

Preživljavanje bez progresije bolesti (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

0 3 6 9 12 15 18

Vreme u mesecima

100

90

80

70

Ukupno preživljavanje (%)

60

50

40

30

20

Lečena grupa Stopa OS u12 meseci Stopa OS u 24 mesecu HR (95% CI) p-vrednost Pembrolizumab 70% 52% 0,63 (0,47; 0,86) 0,002

10

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

U analizama podgrupa, smanjena korist od pembrolizumaba u poređenju sa hemioterapijom uočena je u maloj grupi pacijenata koji nikada nisu pušili; međutim, zbog malog broja pacijenata iz ovih podataka se ne mogu doneti konačni zaključci.

KEYNOTE-042: Kontrolisana studija kod prethodno nelečenih pacijenata sa NSCLC-om

Bezbednost i efikasnost pembrolizumaba ispitivane su i u studiji KEYNOTE-042, multicentrična, kontrolisana studija lečenja prethodno nelečenog lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC-a. Dizajn studije bio je sličan studiji KEYNOTE-024, osim što su pacijenti imali ekspresiju PD-L1 sa TPS ≥ 1%, što je određeno uz pomoć seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Pacijenti su bili randomizovani (1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 200 mg svake 3 nedelje (n=637) ili hemioterapije koja je sadržila platinu prema izboru ispitivača (n=637; uključujući pemetreksed+karboplatin ili paklitaksel+karboplatin. Pacijenti sa neskvamoznim NSCLC-om su mogli da primaju terapiju održavanja pemetreksedom.). Ocena statusa tumora sprovodila se svakih 9 nedelja tokom prvih 45 nedelja, a zatim svakih 12 nedelja.

Od 1274 pacijenta uključena u studiji KEYNOTE-042, njih 599 (47%) imalo je tumore koji su eksprimirali PD-L1 uz TPS ≥50%, što je određeno uz pomoć seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Početne karakteristike tih 599 pacijenata bile su sledeće: medijana starosti 63 godine (45% starosti od 65 ili više godina), 69% muškaraca, 63% belaca i 32% azijata, 17% hispanskog ili latinoameričkog porekla i 31% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0 i 69% njih sa funkcionalnim ECOG statusom 1. Karakteristike bolesti uključivale su skvamoznu (37%) i neskvamoznu (63%) histologiju stadijuma IIIA (0,8%), stadijuma IIIB (9%), stadijuma IV (90%) i lečene metastaze u mozgu (6%).

Primarni parametar efikasnosti je bio OS. Sekundarni parametri efikasnosti bili su PFS i ORR (prema oceni BICR na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST). Studija je pokazala statistički značajno poboljšanje OS-a kod pacijenata čiji su tumori eksprimirali PD-L1 sa TPS ≥1% randomizovanih za lečenje monoterapijom pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali hemioterapiju (HR: 0,82; 95% CI: 0,71; 0,93 u završnoj analizi) i kod pacijenata čiji su tumori eksprimirali PD-L1 sa TPS ≥ 50% randomizovanih za lečenje monoterapijom pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali hemioterapiju. Tabela 13 sažeto prikazuje ključne parametre efikasnosti za populaciju sa TPS-om ≥ 50% u trenutku završne analize, koja je sprovedena nakon medijane praćenja od 15,4 meseca. Slika 10 prikazuje Kaplan-Meier-ovu krivu za OS u populaciji sa TPS-om ≥ 50%, utemeljenu na rezultatima završne analize.

* Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa hemioterapijom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

^† Na osnovu stratifikovanog Log rank testa

‡ Na osnovu pacijenata sa najboljim ukupnim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili

parcijalnim odgovorom

Rezultati post-hoc eksploratorne analize podgrupa ukazali su na trend smanjenog povoljnog dejstva na preživljavanje sa lekom pembrolizumab u odnosu na hemioterapiju, i tokom prva 4 meseca i tokom celog trajanja studije, kod pacijenata koji nikada nisu pušili. Međutim, zbog eksploratorne prirode te analize podgrupa ne mogu se doneti konačni zaključci.

KEYNOTE-189: Kontrolisane studije kombinovane terapije kod prethodno nelečenih pacijenata sa NSCLC- om

Efikasnost pembrolizumaba u kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom zasnovanoj na platini ispitivana je u multicentričnoj, randomizovanoj, aktivno kontrolisanoj, dvostruko slepoj studiji KEYNOTE-

1. Glavni kriterijumi za uključivanje u studiju bili su metastatski neskvamozni nesitnoćelijski karcinom pluća, izostanak prethodnog sistemskog lečenja metastatskog NSCLC i nepostojanje tumorskih aberacija gena EGFR ili ALK. U studiju nisu uključivani pacijenti sa autoimunskom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 2 godine lečenja, pacijenti sa medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju, ili pacijenti koji su primili više od 30 Gy torakalne radioterapije unutar prethodnih 26 nedelja. Pacijenti su bili randomizovani (2:1) za primanje jednog od sledećih protokola:

   • pembrolizumab 200 mg u kombinaciji sa pemetreksedom 500 mg/m² i hemioterapijom po izboru istraživača, koja je mogla biti ili cisplatin 75 mg/m² ili karboplatin PIK 5 mg/mL/min, intravenski

     svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa, nakon čega su primenjivani pembrolizumab 200 mg i pemetreksed 500 mg/m² intravenski svake 3 nedelje (n=410)

   • placebo u kombinaciji sa pemetreksedom 500 mg/m² i hemioterapijom po izboru istraživača, koja je mogla biti ili cisplatin 75 mg/m² ili karboplatin PIK 5 mg/mL/min, intravenski svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa, nakon čega su primenjivani placebo i pemetreksed 500 mg/m² intravenski svake 3 nedelje (n=206)

Lečenje pembrolizumabom nastavilo se do progresije bolesti koju je utvrdio istraživač na osnovu RECIST

1.1 kriterijuma, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 meseca. Primena pembrolizumaba bila je dozvoljena i nakon progresije bolesti definisane RECIST kriterijumom na osnovu procene BICR ili nakon prekida lečenja pemetreksedom ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema proceni istraživača ostvarena klinička korist. Kod pacijenata koji su završili 24 meseca terapije ili ostvarili potpuni odgovor, lečenje pembrolizumabom moglo je ponovno da se uvede u slučaju progresije bolesti i terapiju je bilo moguće primenjivati do maksimum 1 dodatne godine. Procena statusa tumora rađena je u 6. i 12. nedelji, a zatim je rađena svakih 9 nedelja. Pacijentima koji su primali placebo plus hemioterapiju i kod kojih je došlo do nezavisno potvrđene progresije bolesti ponuđeno je lečenje pembrolizumabom kao monoterapijom.

Početne karakteristike kod 616 pacijenata u studiji KEYNOTE-189 bile su: medijana starosti 64 godine (49% bilo je starosti od 65 ili više godina); 59% muškaraca; 94% belaca i 3% Azijata; 43% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0 i 56% sa funkcionalnim ECOG statusom 1; 31% PD-L1 negativnih pacijenata (TPS < 1%) i 18% pacijenata sa lečenim ili nelečenim metastazama na mozgu na početku studije.

Primarni parametri efikasnosti bili su OS i PFS (prema oceni BICR na osnovu kriterijuma RECIST 1.1). Sekundarni parametri efikasnosti bili su ORR i trajanje odgovora prema proceni BICR na osnovu kriterijuma RECIST 1.1. U Tabeli 14 sažeto su prikazani ključni parametri efikasnosti i Slike 11 i 12 pokazuju Kaplan- Meier-ove krive za OS i PFS prikazane na osnovu završne analize nakon medijane praćenja od 18,8 meseci.

* Ukupno je 113 pacijenta (57%) koji su prekinuli lečenje u grupi koja je primala placebo plus hemioterapiju prešlo na

lečenje pembrolizumabom u monoterapiji ili je kao narednu terapiju primalo inhibitor kontrolnih tačaka imunskog sistema

^† Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

^‡ Na osnovu stratifikovanog log rank testa

§ Na osnovu pacijenata sa najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili parcijalnim odgovorom

^¶ Na osnovu metode po Miettinen-u i Nurminen-u stratifikovane prema PD-L1 statusu, hemioterapiji zasnovanoj na platini i pušačkom statusu

^# Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

U studiji KEYNOTE-189 sprovedena je analiza kod pacijenata koji su imali PD-L1 TPS < 1% [pembrolizumab u kombinovanoj terapiji: n=127 (31%) u poređenju sa hemioterapijom: n=63 (31%)], TPS

1-49% [pembrolizumab u kombinovanoj terapiji: n=128 (31%) u poređenju sa hemioterapijom: n=58 (28%)] ili ≥ 50% [pembrolizumab u kombinovanoj terapiji: n=132 (32%) u poređenju sa hemioterapijom: n=70 (34%)] (videti Tabelu 15).

• Na osnovu završne analize

  ^†Hazard ratio (pembrolizumab u kombinovanoj terapiji u poređenju sa hemioterapijom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

  Na osnovu završne analize u studiju KEYNOTE-189 je bilo uključeno ukupno 57 pacijenta sa NSCLC-om starosti ≥ 75 godina (35 u grupu koja je primala pembrolizumab u kombinovanoj terapiji i 22 u kontrolnoj grupu). U ovoj ispitivanoj podgrupi pacijenata prijavljen je Hazard ratio = 1,54 [95% CI 0,76; 3,14] za OS i odnos hazarda =1,12 [95% CI 0,56; 2,22] za PFS za pembrolizumab u kombinovanoj terapiji u poređenju sa hemioterapijom. Podaci o efikasnosti primene pembrolizumaba u kombinaciji sa hemioterapijom zasnovanoj na platini u toj populaciji pacijenata su ograničeni.

  KEYNOTE-407: Kontrolisana studija kombinovane terapije kod prethodno nelečenih pacijenata sa skvamoznim NSCLC-om

  Efikasnost pembrolizumaba u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom ili nab-paklitakselom ispitivana je u randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj, placebo kontrolisanoj studiji KEYNOTE-407.

  Glavni kriterijum za uključivanje u studiju bili su metastatski skvamozni NSCLC, nezavisno od statusa tumorske ekspresije PD-L1, i izostanak prethodnog sistemskog lečenja metastatske bolesti. U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa autoimunskom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 2 godine lečenja, pacijenti sa medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju ili pacijenti koji su primili više od 30 Gy torakalne radioterapije unutar prethodnih 26 nedelja. Randomizacija je bila stratifikovana prema tumorskoj PD-L1 ekspresiji (TPS < 1% [negativno] naspram TPS ≥ 1%), prema izboru istaživača za paklitaksel ili nab-paklitaksel i prema geografskom regiji (istočna Azija naspram ostalo). Pacijenti su bili randomizovani (1:1) za primanje jednog od sledećih protokola putem intravenske infuzije:

  • Pembrolizumab 200 mg u kombinaciji sa karboplatinom PIK 6 mg/mL/min primenjen 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tokom 4 ciklusa i paklitakselom 200 mg/m² primenjenog 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tokom 4 ciklusa ili nab-paklitakselom 100 mg/ m² primenjenog 1, 8. i 15. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tokom 4 ciklusa, nakon čega se primenjivao pembrolizumab 200 mg svake 3 nedelje. Pembrolizumab se primenjivao pre hemioterapije 1. dana.

  • Placebo u kombinaciji sa karboplatinom PIK 6 mg/mL/min primenjen 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tokom 4 ciklusa i paklitakselom 200 mg/m² primenjenog 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tokom 4 ciklusa ili nab-paklitakselom 100 mg/ m² primenjenog 1, 8. i 15. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tokom 4 ciklusa, nakon čega se primenjivao placebo svake 3 nedelje.

Lečenje pembrolizumabom ili placebom nastavljeno je do progresije bolesti definisane verzijom 1.1 kriterijuma RECIST utvrđene BICR, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše do 24 meseca. Primena pembrolizumaba bila je dopuštena i nakon progresije bolesti definisane RECIST kriterijumom ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema oceni ispitivača ostvario kliničku korist.

Pacijentima koji su bili u placebo grupi u trenutku progresije bolesti ponuđeno je lečenje pembrolizumabom kao monoterapijom.

Procena statusa tumora se sprovodila na svakih 6 nedelja do 18. nedelje, svakih 9 nedelja do 45. nedelje, a zatim svakih 12 nedelja.

Ukupno je randomizovano 559 pacijenata. Karakteristike studijske populacije bile su: medijana starosti 65 godina (raspon: 29 do 88); 55% starosti od 65 ili više godina; 81% muškaraca; 77% belaca; 29% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0 (29%) i 1 (71%); i 8% pacijenata sa lečenim metastazama na mozgu na početku studije. Trideset i pet procenata pacijenata imalo je tumorsku PD-L1 ekspresiju TPS < 1% [negativni]; 19% je bilo iz istočne Azije; a 60% je primalo paklitaksel.

Primarni parametri efikasnosti bili su OS i PFS (prema proceni BICR na osnovu RECIST 1.1). Sekundarni parametri efikasnosti bili su ORR i trajanje odgovora, prema proceni BICR na osnovu RECIST 1.1. U tabeli 16 sažeto su prikazani ključni parametri efikasnosti i Slike 13 i 14 prikazuju Kaplan-Meier-ove krive za OS i PFS na osnovu završne analize nakon medijane praćenja od 14,3 meseci.

* Ukupno je 138 pacijenta (51%) koji su prekinuli lečenje u grupi koja je primala placebo plus hemioterapiju prešlo na lečenje pembrolizumabom u monoterapiji ili je kao narednu terapiju primalo inhibitor kontrolnih tačaka imunskog sistema

^† Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

^‡ Na osnovu stratifikovanog log rank testa

^§ Na osnovu metode po Miettinen-u i Nurminen-u

^¶ Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

100

90

0

::!2. ⁸0

a.>

70

"E'

C1l

>

C1l

60

'5

;N

0..

0 50

c

0..

:::::s

40

..:.:

:::>

30

20

Lecena grupa Stoa OS u 12. mesecu Stoa OS u 18. mesecu HR {95% Cl) -vrednost

10

--- Pembrolizumab 65%

Kontrola 50%

48%

37%

0,71 (0,58; 0,88) 0,0006

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Broj pacijenata pod rizikom ^Vreme u mesecima

U studiji KEYNOTE-407 sprovedena je analiza kod pacijenata koji su imali PD-L1 TPS < 1% [grupa koja je primala pembrolizumab u kombinaciji sa hemioterapijom: n=95 (34%) naspram grupe koja je primala placebo u kombinaciji sa hemioterapijom: n=99 (35%)], TPS 1% do 49% [grupa koja je primala pembrolizumab u kombinaciji sa hemioterapijom: n=103 (37%) naspram grupe koja je primala placebo u kombinaciji sa hemioterapijom: n=104 (37%)] ili TPS ≥ 50% [grupa koja je primala pembrolizumab u kombinaciji sa hemioterapijom: n=73 (26%) naspram grupe koja je primala placebo u kombinaciji sa hemioterapijom: n=73 (26%)] (videti Tabelu 17).

† Hazard ratio (kombinovana terapija pembrolizumabom u poređenju sa hemioterapijom) na osnovu stratifikovanog

Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda.

Na osnovu završne analize, u studiji KEYNOTE-407 bilo je uključeno ukupno 65 pacijenata sa NSCLC-om starosti ≥75 godina (34 pacijenata u grupi koja je primala pembrolizumab u kombinovanoj terapiji i 31 pacijent u kontrolnoj grupi). U ovoj ispitivanoj podgrupi pacijenata prijavljen je hazard ratio 0,81 (95% CI 0,43; 1,55) za OS, hazard ratio 0,61 (95% CI 0,34; 1,09) za PFS i ORR od 62% i 45% za pembrolizumab u kombinovanoj terapiji u odnosu na hemioterapiju. Podaci o efikasnosti primene pembrolizumaba u kombinovanoj terapiji sa hemioterapijom baziranoj na platini su ograničeni u ovoj populaciji pacijenata.

KEYNOTE-010: Kontrolisana studija kod pacijenata sa NSCLC-om prethodno lečenih hemioterapijom Bezbednost i efikasnost pembrolizumaba ispitivane su u studiji KEYNOTE-010, multicentričnoj, otvorenoj, kontrolisanoj studiji lečenja uznapredovalog NSCLC-a kod pacijenata prethodno lečenih hemioterapijom koja je uključivala platinu. Pacijenti su imali PD-L1 ekspresiju sa ≥ 1% TPS određen pomoću seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Pacijenti koji su imali aktivirajuću mutaciju gena EGFR ili translokaciju gena ALK takođe su doživeli progresiju bolesti tokom lečenja odobrenom terapijom za te mutacije pre primanja pembrolizumaba. Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 2 mg/kg (n=344) ili 10 mg/kg telesne mase (n=346) svake 3 nedelje ili docetaksela u dozi od 75 mg/m²svake 3 nedelje (n=343) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. U studiji nisu bili uključeni pacijenti sa autoimunskom bolešću, pacijenti sa medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju ni pacijenti koji su primili više od 30 Gy radioterapije grudnog koša unutar prethodnih 26 nedelja. Ocena statusa tumora sprovodila se svakih 9 nedelja.

Početne karakteristike ove populacije uključivale su: medijana starosti 63 godine (42% starosti 65 ili više godina); 61% muškaraca; 72% belaca i 21% Azijata i 34% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0 i 66% njih sa funkcionalnim ECOG statusom 1. Karakteristike bolesti uključivale su skvamozne (21%) i neskvamozne (70%) ćelije; stadijum IIIA (2%); stadijum IIIB (7%); stadijum IV (91%); stabilne metastaze u mozgu (15%) i incidencu mutacija gena EGFR (8%) ili ALK (1%). Prethodna terapija uključivala je dvojnu terapiju koja je sadržala platinu (100%); pacijenti su primili jednu (69%) odnosno dve ili više (29%) terapijskih linija.

Primarni parametri efikasnosti bili su OS i PFS prema proceni BICR na osnovu RECIST 1.1 kriterijuma. Sekundarni parametri efikasnosti bili su ORR i trajanje odgovora. Tabela 18 sažeto prikazuje ključne parametre efikasnosti za celu populaciju (TPS ≥ 1%) i za pacijente koji su imali TPS ≥ 50%, dok Slika 15 prikazuje Kaplan-Meier-ovu krivu za OS (TPS ≥ 1%), baziranu na rezultatima završne analize uz medijanu praćenja od 42,6 meseci.

• Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa docetakselom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

  ^† Na osnovu stratifikovanog log rank testa

  ‡ Procena strane BICR na osnovu RECIST 1.1 kriterijuma

  § Na osnovu pacijenata sa najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili parcijalnim odgovorom

  ¶ Pacijenti sa odgovorom u toku obuhvataju sve pacijente sa odgovorom koji su u vreme trajanja analize bili živi, nisu doživeli progresiju bolesti, nisu započeli novu anti tumorsku terapiju i nisu bili izgubljeni iz praćenja

  Slika 15: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje prema lečenoj grupi u studiji KEYNOTE-010 (pacijenti sa PD-L1 ekspresijom TPS ≥ 1%, populacija koja je nameravana da bude lečena)

  Rezultati za efikasnost bili su slični u grupi lečenoj pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg telesne mase i grupi lečenoj pembrolizumabom u dozi od 10 mg/kg telesne mase. Poređenje između grupa pokazalo je da su rezultati efikasnosti s obzirom na OS bili dosledni nezavisno od starosti uzorka tumora (novi uzorak u odnosu na pohranjeni uzorak).

  U analizama podgrupa primećen je smanjen povoljan učinak pembrolizumaba na preživljavanje u poređenju sa docetakselom kod pacijenata koji nikada nisu pušili ili pacijenata koji su imali tumore sa aktivirajućim mutacijama gena EGFR i koji su primili najmanje hemioterapiju na bazi platine i inhibitor tirozin kinaze; međutim, zbog malog broja pacijenata iz tih podataka se ne mogu doneti konačni zaključci.

  Efikasnost i bezbednost pembrolizumaba kod pacijenata sa tumorima koji ne eksprimiraju PD-L1 nisu ustanovljene.

  Klasični Hodgkin-ov limfom

  KEYNOTE-204: Kontrolisana studija kod pacijenata sa relapsirajućim ili refraktornim klasičnim Hodgkin- ovim limfomom (cHL)

  Efikasnost pembrolizumaba se ispitivala u randomizovanoj, otvorenoj, aktivnim lekom kontrolisanoj studiji KEYNOTE-204 sprovedenoj kod 304 pacijenata sa relapsirajućim ili refraktornim cHL-om. U studiji nisu mogli da učestvuju pacijenti sa aktivnim neinfektivnim pneumonitisom, alogenim HSCT-om unutar proteklih 5 godina (ili > 5 godina ako je pacijent imao simptome GVHD-a), aktivnom autoimunskom bolešću, medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju ili aktivnom infekcijom koja je zahtevala sistemsku terapiju. Randomizacija je bila stratifikovana na osnovu prethodnog ASCT-a (da naspram ne) i statusa bolesti nakon prve linije lečenja (primarna refraktorna bolest ili relaps bolesti manji od 12 meseci

  nakon završetka lečenja ili relaps bolesti 12 ili više meseci nakon završetka lečenja). Pacijenti su bili randomizovani (1:1) za primanje jednog od sledećih protokola:

  • Pembrolizumab u dozi od 200 mg intravenski svake 3 nedelje

  • Brentuksimab vedotin (BV) u dozi od 1,8 mg/kg telesne mase intravenski svake 3 nedelje.

Pacijenti su primali pembrolizumab u dozi od 200 mg intravenski svake 3 nedelje do pojave neprihvatljive toksičnosti, dokumentovane progresije bolesti ili tokom najviše 35 ciklusa. Trenutno su dostupni ograničeni podaci o trajanju odgovora po završetku lečenja pembrolizumabom nakon 35 ciklusa. Odgovor na lečenje ocenjivao se svakih 12 nedelja, a prva planirana ocena nakon početka studije bila je u 12. nedelji.

Među 304 pacijenata koji su učestvovali u studiji KEYNOTE-204 postojala je podpopulacija koju je činilo 112 pacijenata sa neuspešnom transplantacijom pre uključivanja u studiju i 137 pacijenata koji nisu odgovorili na 2 ili više prethodnih terapija i koji u trenutku uključivanja u studiju nisu bili pogodni za ASCT. Početne karakteristike tih 249 pacijenata bile su sledeće: medijana starosti 34 godine (11% starosti od 65 ili više godina); 56% muškaraca; 80% belaca i 7% Azijata i 58% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0 i njih 41% sa funkcionalnim ECOG statusom 1. Približno 30% pacijenata bilo je refraktorno na

hemioterapiju u prvoj liniji lečenja, a ~45% pacijenata prethodno je bilo podvrgnuto ASCT-u. Najzastupljeniji histološki podtip cHL-a bila je nodularna skleroza (~81%), a približno 21% pacijenata imalo je veliko opterećenje tumorskom masom, njih 28% B simptome, a njih 4% zahvaćenu koštanu srž.

Primarni parametar efikasnosti bio je PFS, dok je sekundarni parametar efikasnosti bio ORR, u oba slučaja prema oceni BICR na osnovu revidiranih kriterijuma Međunarodne radne grupe (engl. International Working Group, IWG) iz 2007. godine. OS kao dodatni primarni parametar efikasnosti nije se formalno ocenjivao u trenutku sprovođenja analize. U ITT populaciji medijana praćenja za 151 pacijenta lečenog pembrolizumabom iznosila je 24,9 meseci (raspon: 1,8 do 42,0 meseci). U prvobitnoj analizi HR za PFS iznosio je 0,65 (95% CI: 0,48; 0,88), uz jednostranu p-vrednost od 0,0027. ORR je iznosio 66% za pembrolizumab, u poređenju sa 54% za standardno lečenje, uz p-vrednost od 0,0225. U Tabeli 19 sažeto su prikazani rezultati za efikasnost u navedenoj podpopulaciji. Rezultati za efikasnost u toj podpopulaciji odgovarali su onima opaženima u ITT populaciji. Kaplan-Meier-ova kriva za PFS u toj podpopulaciji prikazana je na Slici 16.

^* Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

‡ Na osnovu pacijenata sa najboljim objektivnim odgovorom kao potpuni ili parcijalni odgovor

^¶ Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

Lečena grupa Stopa PFS u 12 meseci Stopa PFS u 24 meseci HR (95% CI)

Broj pod rizikom Pembrolizumab:

Brentuksimab Vedotin:

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Vreme u mesecima

KEYNOTE-087 i KEYNOTE-013: Otvorene studije kod pacijenata sa relapsirajućim ili refraktornim cHL

Efikasnost pembrolizumaba ispitivana je u KEYNOTE-087 i KEYNOTE-013, dve multicentrične, otvorene studije lečenja 241 pacijenta sa cHL-om. U studije su bili uključeni pacijenti koji su neuspešno lečeni ASCT- om i BV-om, koji nisu ispunjavali uslove ze ASCT jer nisu ostvarili potpunu ili delimičnu remisiju uz salvage hemioterapiju i nisu odgovorili na BV, ili koji nisu odgovorili na ASCT i nisu primili BV. Pet pacijenata uključenih u studije nije ispunjavalo uslove za ASCT zbog drugih razloga, ne zbog neuspešnog lečenja salvage hemioterapijom. Obe studije uključivala su pacijente bez obzira na PD-L1 ekspresiju.

Pacijenti sa aktivnim, neinfektivnim pneumonitisom, alogenom transplantacijom u toku prethodnih 5 godina (ili > 5 godina ali sa GVHD), aktivnom autoimunskom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju nisu ispunjavali uslove za uključivanje ni u jedno od ove dve studije. Pacijenti su primali pembrolizumab u dozi od 200 mg svake 3 nedelje (n=210; KEYNOTE-087) ili 10 mg/kg telesne mase svake 2 nedelje (n=31; KEYNOTE-013) do pojave neprihvatljive toksičnosti ili dokazane progresije bolesti.

Početne karakteristike pacijenata uključenih u studiju KEYNOTE-087 bile su: medijana starosti 35 godina (9% starosti 65 ili više godina); 54% muškaraca; 88% belaca; 49% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0 i 51% sa funkcionalnim ECOG statusom 1. Medijana broja prethodno primenjenih terapijskih linija za lečenje cHL-a iznosila je 4 (raspon od 1 do 12). Osamdeset i jedan procenat pacijenata bio je refraktoran na najmanje jednu prethodnu terapiju, uključujući 34% njih koji su bili refraktorni na terapiju prve linije. Šezdeset i jedan procenat pacijenata primio je ASCT, 38% nije ispunjavalo uslove za transplantaciju; 17% prethodno nije primalo brentuksimab vedotin; i 37% pacijenata prethodno je primalo terapiju zračenjem. Podtipovi bolesti bili su: 81% nodularna skleroza, 11% bolest mešovitih ćelija, 4% sa povišenim brojem limfocita i 2% sa smanjenim brojem limfocita.

Početne karakteristike pacijenata uključenih u studiju KEYNOTE-013 bile su: medijana starosti od 32 godine (7% starosti 65 ili više godina); 58% muškaraca; 94% belaca; 45% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0 i 55% sa funkcionalnim ECOG statusom 1. Medijana broja prethodno primenjenih terapijskih linija za lečenje cHL-a iznosila je 5 (raspon od 2 do 15). Osamdeset i četiri procenata pacijenata bilo je refraktorno na najmanje jednu prethodnu terapiju, uključujući 35% njih koji su bili refraktorni na terapiju prve linije. Sedamdeset i četiri procenata pacijenata primilo je ASCT, 26% nije ispunjavalo uslove za transplantaciju i 45% pacijenata prethodno je primalo terapiju zračenjem. Podtipovi bolesti bili su: 97% nodularna skleroza i 3% bolest mešovitih ćelija.

Primarni parametri efikasnosti (ORR i CRR [engl. complete response rate - stopa potpunog odgovora ]) bili su procenjeni od strane BICR u skladu sa revidiranim kriterijumima Međunarodne radne grupe (engl.

International Working Group - IWG) iz 2007. godine. Sekundarni parametri efikasnosti bili su trajanje odgovora, PFS i OS. Odgovori su se procenjivali svakih 12 nedelja u studiji KEYNOTE-087 odnosno svakih 8 nedelja u studiji KEYNOTE-013, sa prvom planiranom procenom nakon početka studije u 12. nedelji.

Glavni rezultati efikasnosti su sažeto prikazani u Tabeli 20.

* Medijana praćenja 62,9 mesec

† Medijana praćenja 52,8 meseci

‡ Procena BICR u skladu sa revidiranim IWG kriterijumima iz 2007. godine na osnovu PET CT snimaka

§ Na osnovu pacijenata (n=150) sa odgovorom prema nezavisnoj proceni

¶ Na osnovu pacijenata (n=18) sa odgovorom prema nezavisnoj proceni

^# Na osnovu Kaplan-Meier procene; uključuje 62 pacijenta sa odgovorom od 12 ili više meseci

^Þ Na osnovu Kaplan-Meier procene; uključuje 7 pacijenata sa odgovorom od 12 ili više meseci

^ß Na osnovu Kaplan-Meier procene; uključuje 37 pacijenata sa odgovorom od 24 ili više meseci

^à Na osnovu Kaplan-Meier procene; uključuje 4 pacijenta sa odgovorom od 60 ili više meseci

Efikasnost kod starijih pacijenata

Ukupno 46 pacijenata sa cHL-om starosti ≥ 65 godina je lečeno pembrolizumabom u studijama KEYNOTE- 087, KEYNOTE-013 i KEYNOTE-204. Podaci dobijeni kod ovih pacijenata su nedovoljni da bi se doneo zaključak o efikasnosti pembrolizumaba u ovoj populaciji.

Urotelijalni karcinom

KEYNOTE-045: Kontrolisana studija kod pacijenata sa urotelijalnim karcinomom koji su prethodno lečeni hemioterapijom koja sadrži platinu

Bezbednost i efikasnost pembrolizumaba procenjivane su u studiji KEYNOTE-045, multicentričnoj, otvorenoj, randomizovanoj (1:1), kontrolisanoj studiji lečenja lokalno uznapredovalog ili metastatskog urotelijalnog karcinoma kod pacijenata kod kojih je bolest napredovala tokom ili nakon hemioterapije koja sadrži platinu. Pacijenti su prethodno morali da prime prvu liniju terapije protokolom koji je sadržao platinu za lokalno uznapredovalu/metastatsku bolest ili kao neoadjuvantno/adjuvantno lečenje, sa rekurencijom/progresijom ≤ 12 meseci nakon završetka terapije. Pacijenti su bili randomizovani (1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 200 mg svake 3 nedelje (n=270) ili bilo kog od sledećih hemioterapijskih protokola prema izboru istraživača, koji su se primenjivali intravenski svake 3 nedelje (n=272): paklitaksel 175 mg/m² (n=84), docetaksel 75 mg/m² (n=84) ili vinflunin 320 mg/m² (n=87).

Pacijenti su lečeni pembrolizumabom do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Lečenje je moglo da se nastavi i nakon progresije bolesti ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema proceni istraživača ostvarena klinička korist. Pacijenti bez progresije bolesti su mogli da primaju terapiju do najviše 24 meseca. U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa autoimunskom bolešću, pacijenti sa medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju i pacijenti koji su prethodno primili više od 2 linije sistemske hemioterapije za metastatski urotelijalni karcinom. Pacijenti sa funkcionalnim ECOG statusom 2 morali su da imaju vrednost hemoglobina ≥10 g/dL, nisu smeli da imaju metastaze na jetri i morali su da prime posednju dozu poslednjeg prethodnog hemioterapijskog protokola ≥3 meseca pre uključivanja u studiju.

Procena statusa tumora vršena je 9 nedelja nakon prve doze, zatim svakih 6 nedelja tokom prvih godinu dana, a nakon toga svakih 12 nedelja.

Početne karakteristike 542 pacijenta randomizovana u studiji KEYNOTE-045 bile su: medijana starosti 66 godina (raspon: 26 - 88), 58% bilo je starosti 65 ili više godina; 74% muškaraca; 72% belaca i 23% azijata; 56% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 1 i 1% sa funkcionalnim ECOG statusom 2; 96% sa M1 bolešću i 4% sa bolešću M0. Osamdeset sedam procenata pacijenata je imalo visceralne metastaze, uključujući 34% sa metastazama na jetri. Osamdeset šest procenata pacijenata je imalo primarni tumor u donjem delu urinarnog trakta i 14% je imalo primarni tumor u gornjem delu urinarnog trakta. Petnaest procenata pacijenata je imalo progresiju bolesti nakon prethodne neoadjuvantne ili adjuvantne hemioterapije koja sadrži platinu. Dvadeset jedan procenat pacijenata je primilo 2 prethodna sistemska protokola za metastatsku bolest. Sedamdeset šest procenata pacijenata prethodno je primalo cisplatin, 23% karboplatin, a 1% je lečen drugim protokolima koji su sadržali platinu.

Primarni parametri efikasnosti bili su OS i PFS prema proceni BICR na osnovu RECIST v 1.1. Sekundarni parametri efikasnosti bili su ORR (prema proceni BICR na osnovu RECIST v1.1) i trajanje odgovora. Tabela 21 sažeto prikazuje ključne parametre efikasnosti za ITT populaciju u završnoj analizi. Slika 17 prikazuje Kaplan-Meier-ovu krivu za OS na osnovu završne analize. Studija je pokazala statistički značajna poboljšanja OS i ORR kod pacijenata randomizovanih za primanje pembrolizumaba u poređenju sa hemioterapijom. Nije bilo statistički značajne razlike između pembrolizumaba i hemioterapije u odnosu na PFS.

* Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa hemioterapijom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

† na osnovu stratifikovanog Log rank testa

‡ procenjeno od strane BICR na osnovu RECIST 1.1

^§ na osnovu metode po Miettinen-u i Nurminen-u

¶ na osnovu pacijenata sa najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili parcijalnim odgovorom

^# na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

100

90

Lečena grupa Stopa OS u 6. mesecu Stopa OS u 12. mesecu HR (95% CI) p-vrednost

80

Ukupno preživljavanje (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

Broj pacijenata pod rizikom

Vreme u mesecima

KEYTRUDA:

270 226 195 170 148 132 116 105 98 86 80 76 67 52 33 14 7 0 0 0 0

Kontrolna grupa: 272 234 173 140 109 91 73 62 59 47 42 35 34 24 18 10 4 0 0 0 0

U studiji KEYNOTE-045 sprovedena je analiza pacijenata koji su imali PD-L1 CPS < 10 [pembrolizumab: n=186 (69%) u poređenju sa hemioterapijom: n= 176 (65%)] ili ≥10 [pembrolizumab: n=74 (27%) u poređenju sa hemioterapijom: n= 90 (33%)] i u grupi lečenoj pembrolizumabom i u onoj koja je primala hemioterapiju (videti Tabelu 22).

• Na osnovu završne analize

  ^†Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa hemioterapijom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

  Ishodi koje su prijavili pacijenti bili su procenjivani na osnovu upitnika EORTC QLQ-C30 [Upitnik o kvalitetu života (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire – Core 30, EORTC QLQ-C30)]. Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom zabeleženo je produženo vreme do pogoršanja opšteg zdravstvenog statusa/kvaliteta života prema upitniku EORTC QLQ- C30 u poređenju sa pacijentima koji su primali hemioterapiju prema izboru istraživača (HR: 0,70; 95% CI: 0,55 - 0,90). Tokom 15 nedelja praćenja pacijenti lečeni pembrolizumabom su imali stabilan opšti zdravstveni status/kvalitet života, dok su oni lečeni hemioterapijom po izboru istraživača imali pogoršanje opšteg zdravstvenog statusa/kvaliteta života. Ove rezultate treba tumačiti u kontekstu otvorenog dizajna studije i zbog toga ih treba razmatrati uz oprez.

  KEYNOTE-052: Otvorena studija kod pacijenata sa urotelijalnim karcinomom koji nisu bili pogodni za hemioterapiju koja sadrži cisplatin

  Bezbednost i efikasnost pembrolizumaba ispitivane su u studiji KEYNOTE-052, multicentričnoj, otvorenoj studiji lečenja lokalno uznapredovalog ili metastatskog urotelijalnog karcinoma kod pacijenata koji nisu bili pogodni za hemioterapiju koja sadrži cisplatin. Pacijenti su primali pembrolizumab u dozi od 200 mg svake 3 nedelje do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Lečenje je moglo da se nastavi i nakon progresije bolesti ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema oceni istraživača ostvarena klinička korist. Pacijenti bez progresije bolesti su mogli da primaju terapiju do najviše 24 meseca. U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa autoimunskom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju.

  Procena statusa tumora vršena je 9 nedelja nakon prve doze, zatim svakih 6 nedelja tokom prvih godinu dana, a nakon toga svakih 12 nedelja.

  Početne karakteristike 370 pacijenata sa urotelijalnim karcinomom koji nisu bili pogodni za lečenje hemioterapijom koja sadrži cisplatin bile su: medijana starosti 74 godine (82% bilo je starosti od 65 ili više godina); 77% muškaraca; 89% belaca i 7% azijata. Osamdeset osam procenata (88%) pacijenata je imalo bolest M1, a 12% bolest M0. Osamdeset pet procenata (85%) pacijenata je imalo visceralne metastaze, uključujući 21% sa metastazama na jetri. Razlozi zbog kojih pacijenti nisu bili pogodni za lečenje cisplatinom uključivali su: početni klirens kreatinina < 60 mL/min (50%), funkcionalni ECOG status 2 (32%), funkcionalni ECOG status 2 i početni klirens kreatinina < 60 mL/min (9%) i ostalo (srčana insuficijencija stadijuma III, periferna neuropatija 2. ili višeg stepena i gubitak sluha 2. ili višeg stepena; 9%). Devedeset procenata (90%) pacijenata prethodno nije bilo lečeno, i 10% je prethodno primilo adjuvantnu ili neoadjuvantnu hemioterapiju zasnovanu na platini. Osamdeset jedan procenat (81%) pacijenata je imao primarni tumor u donjem delu urinarnog trakta, i 19% u gornjem delu urinarnog trakta.

  Primarni parametar efikasnosti bio je ORR prema proceni BICR na osnovu RECIST 1.1. Sekundarni parametri efikasnosti bili su trajanje odgovora, PFS i OS. Tabela 23 sažeto prikazuje ključne parametre efikasnosti za ispitivanu populaciju u finalnoj analizi na osnovu medijane praćenja od 11,4 meseci (raspon: 0,1; 41,2 meseca) za sve pacijente.

  Tabela 23: Odgovor na pembrolizumab u dozi od 200 mg svake 3 nedelje kod pacijenata sa urotelijalnim karcinomom koji nisu bili pogodni za hemioterapiju koja sadrži cisplatin u studiji KEYNOTE-052

  Parametar efikasnosti	n=370
  Stopa objektivnog odgovora*
  ORR % (95% CI)	29% (24, 34)
  Stopa kontrole bolesti†	47%
  Potpuni odgovor	9%
  Parcijalni odgovor	20%
  Stabilna bolest	18%
  Trajanje odgovora

  Medijana u mesecima (raspon)	30,1 (1,4+; 35,9 +)
  % sa trajanjem ≥ 6-meseci	81%‡
  Vreme do odgovora
  Medijana u mesecima (raspon)	2,1 (1,3; 9,0)
  PFS*
  Medijana u mesecima (95% CI)	2,2 (2,1; 3,4)
  6-mesečna stopa PFS	33%
  12-mesečna stopa PFS	22%
  OS
  Medijana u mesecima (95% CI)	11,3 (9,7; 13,1)
  6-mesečna stopa OS	67%
  12-mesečna stopa OS	47%

  * Procenjeno od strane BICR na osnovu RECIST 1.1

  † Na osnovu najboljeg odgovora stabilne bolesti ili boljeg ishoda

  ^‡ Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u; uključujući 84 pacijenata sa odgovorom od 6 ili više meseci

  U studiji KEYNOTE-052 sprovedena je analiza kod pacijenata sa tumorima koji su eksprimirali PD-L1 sa CPS < 10 (n=251; 68%) ili ≥ 10 (n=110; 30%) određenim uz pomoć seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit (videti Tabelu 24).

  Tabela 24: ORR i OS prema ekspresiji PD-L1

  Parametar efikasnosti	CPS < 10 n=251	CPS ≥ 10 n=110
  Stopa objektivnog odgovora*
  ORR %, (95% CI)	20% (16, 26)	47% (38, 57)
  OS
  Medijana u mesecima (95% CI)	10 (8, 12)	19 (12, 29)
  12-mesečna stopa OS	41%	61%

• BICR koristeći RECIST 1.1

KEYNOTE-361 je randomizovana kontrolisana, otvorena klinička studija faze III u kojoj se ispituje pembrolizumab sa ili bez kombinovane hemioterapije na bazi platine (tj. ili cisplatin ili karboplatin sa gemcitabinom) u poređenju sa hemioterapijom kao prva linija lečenja kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim urotelijalnim karcinomom. Rezultati za pembrolizumab u kombinaciji sa hemioterapijom u studiji KEYNOTE-361 nisu pokazali statistički značajno poboljšanje PFS-a prema oceni BICR na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST (HR: 0,78; 95% CI: 0,65; 0,93; p=0,0033), kao ni statistički značajno poboljšanje OS-a (HR: 0,86; 95% CI: 0,72; 1,02; p=0,0407) u odnosu na samo hemioterapiju. Prema unapred određenom hijerarhijskom redosledu testiranja nisu se mogla sprovesti formalna testiranja statističkog značaja za primenu pembrolizumaba naspram hemioterapije. Ključni rezultati za efikasnost monoterapije pembrolizumaba kod pacijenata za koje je ispitivač odabrao karboplatin kao prikladniju hemioterapiju od cisplatina bili su u skladu sa rezultatima studije KEYNOTE-052. Rezultati za efikasnost kod pacijenata kod kojih su tumori eksprimirali PD-L1 sa CPS-om ≥ 10 bili su slični onima u celokupnoj populaciji za koju je karboplatin odabran kao najprikladnija hemioterapija. Videti Tabelu 25 i Slike 18 i 19.

• BICR koristeći RECIST 1.1

  ^† Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

  Slika 18: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljenje prema lečenoj grupi u studiji KEYNOTE- 361 (populacija koja je nameravana da bude lečena, karboplatin kao odabrana hemioterapija) Slika 19: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljenje prema lečenoj grupi u studiji KEYNOTE- 361 (pacijenti sa ekspresijom PD-L1 sa CPS-om ≥ 10, populacija koja je nameravana da bude lečena, karboplatin kao odabrana hemioterapija)

  Karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata

  KEYNOTE-048: Kontrolisana studija monoterapije i kombinovane terapije kod pacijenata sa HNSCC-om koji prethodno nisu primali terapiju za rekurentnu ili metastatsku bolest

  Efikasnost pembrolizumaba ispitivana je u studiji KEYNOTE-048, multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj, aktivnim lekom kontrolisanoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa histološki potvrđenim metastatskim ili rekurentnim HNSCC-om usne šupljine, ždrela ili grkljana koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za rekurentnu ili metastatsku bolest i kod kojih se izečenje lokalnim terapijama nije smatralo mogućim. U studiji nisu mogli da učestvuju pacijenti sa nazofaringealnim karcinomom, pacijenti sa aktivnom autoimunskom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija tokom 2 godine pre lečenja ni pacijenti sa medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratificirana prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (TPS ≥ 50% ili < 50%), HPV statusu (pozitivan ili negativan) i funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1). Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od sledećih terapijskih grupa:

  • Pembrolizumab 200mg svake 3 nedelje

  • Pembrolizumab 200mg svake 3 nedelje, karboplatin PIK 5 mg/mL/min svake 3 nedelje ili cisplatin 100 mg/m² svake 3 nedelje i 5-FU 1000 mg/m² na dan tokom 4 uzastopna dana svake 3 nedelje (najviše 6 ciklusa platine i 5-FU)

  • Cetuksimab u udarnoj dozi od 400 mg/m² i zatim u dozi od 250 mg/m² jedanput nedeljno, karboplatin PIK 5 mg/mL/min svake 3 nedelje ili cisplatin 100 mg/m² svake 3 nedelje i 5-FU 1000 mg/m² na dan tokom 4 uzastopna dana svake 3 nedelje (najviše 6 ciklusa platine i 5-FU)

Lečenje pembrolizumabom nastavilo se do progresije bolesti definisane verzijom 1.1 kriterijuma RECIST koju je utvrdio ispitivač, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 meseca. Primena pembrolizumaba bila je dopuštena i nakon progresije bolesti definisane kriterijuma RECIST ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema oceni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Ocena statusa tumora sprovedena je u 9. nedelji, nakon čega se sprovodila svakih 6 nedelja tokom prvih godinu dana, a zatim svakih 9 nedelja kroz 24 meseca.

Kod 882 pacijenata iz studije KEYNOTE-048, njih 754 (85%) je imalo tumore koji su eksprimirali PD-L1 sa CPS-om ≥ 1, određenim uz pomoć seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Početne karakteristike tih 754 pacijenata uključivale su sedeće: medijana starosti iznosila je 61 godinu (raspon: 20-94), a 36% pacijenata je bilo starosti od 65 ili više godina; 82% muškaraca; 74% belaca i 19% azijata; 61% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 1 i 77% bivših/aktivnih pušača. Karakteristike bolesti su bile sledeće: 21% pacijenata je bilo pozitivno na HPV, a 95% pacijenata je imalo bolest stadijuma IV (21% bolest stadijuma IVa, 6% bolesti stadijuma IVb, a 69% bolest stadijuma IVc).

Primarni parametri efikasnosti su bili OS i PFS (prema proceni BICR na osnovu RECIST 1.1). Studija je pokazala statistički značajno poboljšanje OS-a kod svih pacijenata randomizovanih za lečenje pembrolizumabom u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na one koji su primali standardno lečenje (HR: 0,72; 95% CI: 0,60-0,87) i kod pacijenata kojima su tumori eksprimirali PD-L1 sa CPS-om ≥ 1 randomizovanih za lečenje monoterapijom pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali standardno lečenje. Tabele 26 i 27 sažeto prikazuju ključne rezultate za efikasnost za pembrolizumab kod pacijenata kojima su tumori eksprimirali PD-L1 sa CPS-om ≥ 1 u studiji KEYNOTE-048 u trenutku završne analize sprovedene nakon medijane praćenja od 13 meseci za pembrolizumab u kombinaciji sa hemioterapijom, odnosno nakon medijane praćenja od 11,5 meseci za monoterapiju pembrolizumabom. Slike 20 i 21 prikazuju Kaplan-Meier-ove krive za OS na osnovu završne analize.

* Cetuksimab, platina i 5-FU

^† Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

^‡ Na osnovu stratifikovanog Log rank testa

§ Odgovor: najbolji objektivni odgovor kao potvrđen potpun ili parcijalan odgovor

^¶ Na osnovu metode po Miettinen-u i Nurminen-u stratifikovane sa ECOG (0 ili 1), HPV statusom (pozitivan ili negativan) i PD-L1 statusom (izrazito pozitivan ili nije izrazito pozitivan)

* Cetuksimab, platina i 5-FU

^† Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

^‡ Na osnovu stratifikovanog Log rank testa

§ Odgovor: najbolji objektivni odgovor kao potvrđen potpun ili parcijalni odgovor

^¶ Na osnovu metode po Miettinen-u i Nurminen-u stratifikovane sa ECOG (0 ili 1), HPV statusom (pozitivan ili negativan) i PD-L1 statusom (izrazito pozitivan ili nije izrazito pozitivan)

U studiji KEYNOTE-048 sprovedena je analiza kod pacijenata čiji su tumori eksprimirali PD-L1 s CPS-om

≥ 20 [pembrolizumab plus hemioterapija: n=126 (49%) naspram standardnog lečenja: n=110 (43%) i monoterapija pembrolizumabom: n=133 (52%) naspram standardnog lečenja: n=122 (48%)] (videti Tabelu 28).

* Cetuksimab, platina i 5-FU

^† Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

^‡ Na osnovu stratifikovanog Log rank testa

§ Odgovor: najbolji objektivni odgovor kao potvrđen potpun ili parcijalan odgovor

U studiji KEYNOTE-048 sprovedena je eksploracijska analiza podgrupa kod pacijenata čiji su tumori eksprimirali PD-L1 sa CPS-om ≥ 1 do < 20 [pembrolizumab plus hemioterapija: n=116 (45%) naspram standardnog lečenja: n=125 (49%) i monoterapija pembrolizumabom: n=124 (48%) naspram standardnog lečenja: n=133 (52%)] (videti Tabelu 29).

• Cetuksimab, platina i 5-FU

  ^† Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

  § Odgovor: najbolji objektivni odgovor kao potvrđen potpun ili parcijalan odgovor

  KEYNOTE-040: Kontrolisana studija kod pacijenata sa HNSCC-om prethodno lečenih hemioterapijom koja sadrži platinu

  Bezbednost i efikasnost pembrolizumaba ispitivani su u KEYNOTE-040, multicentričnoj, otvorenoj, randomizovanoj, kontrolisanoj studiji lečenja histološki potvrdjenog rekurentnog ili metastatskog HNSCC-a usne šupljine, grkljana ili ždrela kod pacijenata koji su imali progresiju bolesti tokom ili nakon primene hemioterapije koja sadrži platinu za rekurentni ili metastatski HNSCC, ili nakon hemioterapije koja sadrži platinu koja se primenjivala kao deo indukcijske, istovremene ili adjuvantne terapije, a koji nisu bili pogodni za lokalnu terapiju sa namerom izlečenja. Pacijenti su bili stratifikovani prema PD-L1 ekspresiji (TPS

  ≥ 50%), HPV statusu i ECOG statusu, a onda randomizovani (1:1) kako bi primali ili pembrolizumab u dozi od 200 mg svake 3 nedelje (n=247) ili jednu od 3 standardne terapije (n=248): metotreksat u dozi od 40 mg/m² jednom nedeljno (n=64), docetaksel u dozi od 75 mg/m² jednom na svake 3 nedelje (n=99) ili cetuksimab u udarnoj dozi od 400 mg/m² a zatim u dozi od 250 mg/m² jednom nedeljno (n=71). Terapija je mogla da se nastavi kod pacijenata i nakon progresije bolesti ukoliko je pacijent bio klinički stabilan i ukoliko je prema proceni istraživača ostvarena klinička korist. U studiji nisu bili uključeni pacijenti sa nazofaringealnim karcinomom, aktivnom autoimunskom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 2 godine lečenja, medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju, ili koji su prethodno lečeni sa 3 ili više sistemskih režima za rekurentni i/ili metastatski HNSCC. Procena statusa tumora vršena je u 9. nedelji, nakon toga svakih 6 nedelja do 52. nedelje, a zatim svakih 9 nedelja do 24. meseca.

  Od 495 pacijenata uključenih u studiju KEYNOTE-040, 129 (26%) pacijenata imalo je tumore koji eksprimiraju PD-L1 uz TPS ≥ 50% na osnovu seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Početne karakteristike kod 129 pacijenata bile su: medijana starosti 62 godine (40% starosti 65 ili više godina); 81% muškaraca; 78%

  belaca, 11% azijata, 2% pacijenata crne rase; 23% sa funkcionalnim ECOG statusom 0, 77% sa funkcionalnim ECOG statusom 1 i 19% sa HPV pozitivnim tumorima. Šezdeset i sedam procenata (67%) pacijenata imalo je bolest u stadijumu M1, a većina je imala bolest IV stadijuma (stadijum IV 32%, stadijum IVa 14%, stadijum IVb 4% i stadijum IVc 44%). Šesnaest procenata (16%) je imalo progresiju bolesti nakon neoadjuvantne ili adjuvantne hemioterapije koja sadrži platinu, a 84% pacijenata je ranije primilo 1-2 sistemska režima lečenja za metastatsku bolest.

  Primarni parametar efikasnosti bio je OS u populaciji koja je nameravana da bude lečena (ITT). Inicijalnom analizom dobijen je HR za OS od 0,82 (95% CI: 0,67; 1,01) uz jednostranu p-vrednost od 0,0316. Medijana OS za pembrolizumab iznosila je 8,4 meseca u poređenju sa 7,1 mesecom za stadardno lečenje. U Tabeli 30

  sažeto su prikazani ključni parametri efikasnosti za TPS ≥ 50% populaciju. Kaplan-Meier-ova kriva za OS za populaciju TPS ≥50% prikazana je na Slici 22.

  Tabela 30: Efikasnost pembrolizumaba u dozi od 200 mg svake 3 nedelje kod pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata sa TPS ≥ 50% prethodno lečenih hemioterapijom koja sadrži platinu u studiji KEYNOTE-040

  Parametar efikasnosti	Pembrolizumab 200 mg na svake 3 nedeljen=64	Standardna terapija* n=65
  OS
  Broj (%) pacijenata sa događajem	41 (64)	56 (86)
  Hazard ratio† (95% CI)	0,53 (0,35; 0,81)
  p-vrednost‡	0,001
  Medijana u mesecima (95% CI)	11,6(8,3; 19,5)	6,6(4,8; 9,2)
  PFS§
  Broj (%) pacijenata sa događajem	52 (81)	58 (89)
  Hazard ratio† (95% CI)	0,58 (0,39; 0,86)
  p-vrednost‡	0,003
  Medijana u mesecima (95% CI)	3,5 (2,1; 6,3)	2,1 (2,0; 2,4)
  Stopa (%) u 6. mesecu (95% CI)	40,1 (28,1; 51,9)	17,1 (8,8; 27,7)
  Stopa objektivnog odgovora§
  ORR% (95% CI)	26,6 (16,3; 39,1)	9,2 (3,5; 19,0)
  p-vrednost¶	0,0009
  Potpun odgovor	5%	2%
  Parcijalni odgovor	22%	8%
  Stabilna bolest	23%	23%
  Trajanje odgovora§,#
  Medijana u mesecima (raspon)	Nije postignuto (2,7; 13,8+)	6,9(4,2; 18,8)
  Broj (%Þ) pacijenata sa trajanjem odgovora ≥6meseci	9 (66)	2 (50)

  * Metotreksat, docetaksel, ili cetuksimab

  ^†Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa standardnom terapijom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

  ^‡ Jednostrana p-vrednost na osnovu Log rank testa

  § Procena BICR na osnovu RECIST 1.1

  ^¶ Na osnovu metode po Miettinen-u i Nurminen-u

  # Na osnovu pacijenata sa najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili parcijalnim odgovorom

  ^Þ Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

  Slika 22: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje prema lečenoj grupi u studiji KEYNOTE-040, pacijenti sa PD-L1 ekspresijom (TPS ≥ 50%)

  100

  90

  Lečena grupa Stopa OS u 12. mesecu HR (95% CI) p-vrednost Pembrolizumab 47% 0,53 (0,35; 0,81) 0,00136

  Standardna terapija 25%

  80

  70

  Ukupno preživljavanje (%)

  60

  50

  40

  30

  20

  10

  0

  0 5 10 15 20 25

  Vreme u mesecima

  Broj pod rizikom
  Pembrolizumab:	64	49	35	19	7	1
  Standardna terapija	65	38	22	9	2	0

  Karcinom bubrežnih ćelija

  KEYNOTE-426: Kontrolisana studija kombinovane terapije sa aksitinibom kod prethodno nelečenih pacijenata sa RCC-om

  Efikasnost pembrolizumaba u kombinaciji sa aksitinibom ispitivana je u randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj, aktivnim lekom kontrolisanoj studiji KEYNOTE-426, koje se sprovodilo kod pacijenata sa uznapredovalim RCC-om sa bistrom ćelijskom komponentom, nezavisno od statusa tumorske ekspresije PD- L1 i kategorijama rizičnih grupa prema kriterijumima Međunarodnog konzorcijuma za bazu podataka o metastatskom RCC-u (engl. International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC). U studiji nisu bili uključeni pacijenti sa autoimunskom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju.

  Randomizacija je bila podeljena prema kategorijama rizika (nizak naspram umerenog naspram visokog) i prema geografskom području (Severna Amerika naspram Zapadne Evrope naspram "ostatka sveta").

  Pacijenti su bili randomizovani (1:1) u jednu od sledećih terapiskih grupa:

  • pembrolizumab u dozi od 200 mg intravenski svake 3 nedelje u kombinaciji sa aksitinibom u dozi od 5 mg peroralno dvaput na dan. Kod pacijenata koji su podnosili lečenje aksitinibom u dozi od 5 mg dvaput na dan tokom 2 uzastopna ciklusa lečenja (tj. 6 nedelja) bez neželjenih reakcija

    > 2.stepena povezanih sa aksitinibom i uz dobro kontrolisani krvni pritisak od ≤ 150/90 mmHg, bilo je dopušteno povećanje doze aksitiniba na 7 mg dvaput na dan. Povećanje doze aksitiniba na 10 mg dvaput na dan bilo je dopušteno prema istim kriterijumima. Primena aksitiniba mogla se privremeno prekinuti ili se njegova doza mogla smanjiti na 3 mg dvaput na dan, a nakon toga i na 2 mg dvaput na dan radi zbrinjavanja toksičnosti.

  • sunitinib u dozi od 50 mg jedanput na dan peroralno tokom 4 nedelje, nakon čega je sledila 2- nedeljna pauza u lečenju.

Lečenje pembrolizumabom i aksitinibom nastavilo se do progresije bolesti na osnovu RECIST 1.1 kriterijuma koju je utvrdilo BICR ili potvrdio ispitivač, pojave neprihvatljive toksičnosti ili, u slučaju pembrolizumaba, tokom najviše 24 meseca. Primena pembrolizumaba i aksitiniba bila je dopuštena i nakon progresije bolesti definisane kriterijumima RECIST ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema oceni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Procena statusa tumora se radila na početku studije, 12 nedelja nakon randomizacije, zatim svakih 6 nedelja do 54. nedelja, a nakon toga svakih 12 nedelja.

Ukupno je randomizovano 861 pacijenata. Značajne karakteristike ispitivane populacije su bile sledeće: medijana starosti iznosila je 62 godina (raspon: 26 do 90); 38% pacijenata bilo je starosti od 65 ili više godina; 73% muškaraca; 79% belaca i 16% azijata; 80% pacijenata imalo je funkcionalni status prema Karnofskom (engl. Karnofsky Performance Score, KPS) 90-100, a njih 20% imalo je KPS 70-80; prema IMDC kriterijumima 31% pacijenata pripadalo je kategoriji niskog rizika, 56% kategoriji umerenog rizika, a njih 13% kategoriji visokog rizika.

Primarni parametri efikasnosti su bili OS i PFS (prema oceni BICR na osnovu RECIST 1.1 kriterijuma). Sekundarni parametri efikasnosti bili su ORR i trajanje odgovora prema oceni BICR na osnovu RECIST 1.1 kriterijuma. Prema unapred određenoj interim analizi, studija je pokazala statistički značajno poboljšanje

OS-a (HR 0,53; 95% CI 0,38, 0,74; p-vrednost = 0,00005) i PFS-a (HR 0,69; 95% CI 0,56, 0,84; p-vrednost

= 0,00012) kod pacijenata randomizovanih za lečenje pembrolizumabom u kombinovanoj terapiji u odnosu na one koji su primali sunitinib. Tabela 31 sažeto prikazuje ključne parametre efikasnosti, a na slikama 23 i 24 prikazane su Kaplan-Meier-ove krive za OS i PFS bazirane na završnoj analizi uz medijanu praćenja od 37,7 meseci.

^* Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

^† Nominalna p-vrednost na osnovu stratifikovanog Log rank testa

‡ Procena strane nezavisne centralne komisije BICR na osnovu RECIST 1.1 kriterijuma

§ Na osnovu pacijenata sa najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim kompletnim ili parcijalnim odgovorom

^¶ Nominalna p-vrednost na osnovu Miettinen-ove i Nurminen-ove metode podeljene prema grupama rizika na osnovu IMDC kriterijuma i prema geografskom području. U unapred određenoj interim analizi ORR-a (medijana praćenja od 12,8 meseci), postignuta je statistički značajna superiornost za ORR uz pembrolizumab u kombinaciji s aksitinibom u odnosu na sunitinib, p-vrednost < 0,0001

^# Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u ND = nije dostupno

1 00

90

80

.........

70

(!)

·c:

ro 60

>

.!!!_

>;N so

(^,_!)

a.

c

0 40

a^:.

::J

=> 30

20

Leeena grupa

StoDa OS u 12 mesecu Stooa OS u 36 mesecu HR (95 4 Cl! 1>-vrednost

1 0

Pembrolizumab + Aksitini b 90'4

Sunitinib 79%

63%

54%

0.73 (0.60, 0.88) 0.00062

0

0

Broj parijenara pod rizikom

6 12 18 24 30 36 42 48 54

reme u me ecinia

Pembrolizuma b ..- Aksiriruo

Sunitinib

432

429

407

379

384

336

345

306

318 286

279 252

259

224

141 16 0

110 12 0

U studiji KEYNOTE-426 sprovedene su analize podgrupa kod pacijenata koji su imali CPS za PD-L1 ≥1 [kombinacija pembrolizumab/aksitinib: n=243 (56%) naspram sunitiniba: n=254 (59%)], i kod pacijenata koji su imali CPS za PD-L1 < 1 [kombinacija pembrolizumab/aksitinib: n=167 (39%) naspram sunitiniba: n=158 (37%)]. Povoljan efekat na OS i PFS uočen je nezavisno od nivoa ekspresije PD-L1.

Studija KEYNOTE-426 nije imala statističku snagu za ocenu efikasnosti u pojedinačnim podgrupama.

U unapred određenoj interim analizi, prema kategorijama rizika na osnovu IMDC kriterijuma, odnos hazarda (HR) za OS za pacijente randomizovane u grupu lečenu pembrolizumabom u kombinovanoj terapiji u odnosu na sunitinib u grupi s kategorijom niskog rizika iznosio je 0,64 (95% CI 0,24; 1,68), za grupu s kategorijom umerenog rizika HR za OS bio je 0,53 (95% CI 0,35; 0,82), dok je za grupu s kategorijom visokog rizika HR za OS bio 0,43 (95% CI 0,23; 0,81). HR za PFS (95% CI) za grupu s kategorijom niskog rizika iznosio je 0,81 (0,53; 1,24), za grupu s kategorijom umerenog rizika 0,69 (0,53; 0,90), a za grupu s kategorijom visokog rizika 0,58 (0,35; 0,94). Razlika u ORR-u (95% CI) za grupu s kategorijom niskog rizika iznosila je 17,0% (5,3; 28,4), za grupu s kategorijom umerenog rizika 25,5% (16,7; 33,9), a za grupu s kategorijom visokog rizika 31,5% (15,7; 46,2).

U Tabeli 32 sažeto su prikazani parametri efikasnosti prema kategorijama rizika na osnovu IMDC kriterijuma prema završnoj analizi OS-a uz medijanu praćenja od 37,7 meseci.

• n (%) za kategorije niskog, umerenog i visokog rizika za pembrolizumab/aksitinib u odnosu na sunitinib iznosio je: 138 (32%) u odnosu na 131 (31%); 238 (55%) u odnosu na 246 (57%); odnosno 56 (13%) u odnosu na 52 (12%)

  KEYNOTE-581: Kontrolisana studija kombinovane terapije sa lenvatinibom kod prethodno nelečenih pacijenata sa RCC-om

  Efikasnost pembrolizumaba u kombinaciji sa lenvatinibom ispitivana je u multicentričnoj, otvorenoj, randomizovanoj studiji KEYNOTE-581, sprovedenoj kod 1069 pacijenata sa uznapredovalim RCC-om sa svetloćelijskom komponentom, uključujući druge histološke karakteristike kao što su sarkomatoidna i papilarna komponenta, lečenih u prvoj liniji. Pacijenti su se uključivali u studiju nezavisno od statusa tumorske ekspresije PD-L1. U studiji nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnom autoimunskom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratifikovana prema geografskom području (Severna Amerika naspram Zapadne Evrope naspram "ostatka sveta") i prognostičkim grupama prema kriterijumima Memorijalnog centra za rak Sloan Kettering (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC) (nizak naspram umerenog naspram visokog rizika).

  Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) u jednu od sledećih terapijskih grupa:

  • pembrolizumab u dozi od 200 mg intravenski svake 3 nedelje do 24 meseca u kombinaciji sa lenvatinibom u dozi od 20 mg peroralno jednom dnevno

  • lenvatinib u dozi od 18 mg peroralno jednom dnevno u kombinaciji sa everolimusom u dozi od 5 mg peroralno jednom dnevno

  • sunitinib u dozi od 50 mg peroralno jednom dnevno tokom 4 nedelje, nakon čega je sledila 2 nedeljna pauza u terapiji.

Lečenje se nastavilo do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti koju je utvrdio ispitivač i potvrdio BICR na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST. Primena pembrolizumaba i lenvatiniba bila je dopuštena i nakon progresije bolesti definisane kriterijumom RECIST ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema oceni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Lečenje pembrolizumabom trajalo je najviše

24 meseca; međutim, lečenje lenvatinibom moglo se nastaviti i nakon 24 meseca. Procena statusa tumora sprovodila se na početku studije, a zatim svakih 8 nedelja.

U ispitivanoj populaciji (355 pacijenata u grupi lečenoj pembrolizumabom i lenvatinibom i 357 u grupi lečenoj sunitinibom) početne karakteristike su bile sledeće: medijana starosti iznosla je 62 godine (raspon: 29 do 88 godina); 41% pacijenata bilo je starosti od 65 ili više godina; 74% muškaraca; 75% belaca,

21% Azijata, 1% crnaca i 2% pripadnika drugih rasa; 17% pacijenata imalo je početni KPS 70-80, a njih 83% imalo je KPS 90-100; prema IMDC kategorijama rizika, 33% pacijenata pripadalo je kategoriji niskog rizika, 56% kategoriji umerenog rizika, a njih 10% kategoriji visokog rizika, dok je prema MSKCC prognostičkim kriterijumima 27% pacijenata bilo u grupi niskog rizika, 64% u grupi umerenog rizika, a njih 9% u grupi visokog rizika. Metastatsku bolest imalo je 99% pacijenata, a lokalno uznapredovalu bolest

njih 1%. Česta metastatska mesta kod pacijenata bila su pluća (69%), limfni čvorovi (46%) i kosti (26%).

Primarni parametar efikasnosti bio je PFS prema proceni BICR oceni na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST. Ključni sekundarni parametri efikasnosti uključivali su OS i ORR. Studija je pokazala statistički značajna poboljšanja PFS-a, OS-a i ORR-a kod pacijenata randomizovanih za lečenje pembrolizumabom u kombinaciji sa lenvatinibom u odnosu na one koji su primali sunitinib. Medijana praćenja preživljavanja iznosila je 26,5 meseci. Medijana praćenja terapije pembrolizumabom i lenvatinibom iznosila je 17,0 meseci. Rezultati za efikasnost u studiji KEYNOTE-581 sažeto su prikazani u Tabeli 33 i na Slikama 25 i 26.

Rezultati za PFS bili su dosledni u svim unapred specifičnim podgrupama, prognostičkim grupama prema MSKCC kriterijumima i grupama prema statusu tumorske ekspresije PD-L1. Rezultati za efikasnost prema prognostičkim grupama na osnovu MSKCC kriterijuma sažeto su prikazani u Tabeli 34.

* Primarna analiza PFS-a uključivala je cenzurisanje za novu antitumorsku terapiju.

Rezultati za PFS sa cenzurisanjem i bez cenzurisanja za novu antitumorsku terapiju bili su dosledni.

^† Na osnovu stratificiranog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

^‡ Dvostrana, na osnovu stratificiranog log-rank testa

§ Odgovor: najbolji objektivan odgovor kao potvrđen kompletan ili parcijalni odgovor

^¶ Nominalna dvostrana p-vrednosti na osnovu stratificiranog Cochran-Mantel-Haenszel- ovog (CMH) testa. U ranijoj unapred određenoj završnoj analizi ORR-a (uz medijanu praćenja od 17,3 meseca) postignuta je statistički značajna superiornost za ORR uz pembrolizumab plus lenvatinib u odnosu na sunitinib (odnos izgleda: 3,84 [95% CI: 2,81; 5,26], p-vrednosti < 0,0001).

^# Na osnovu procena prema Kaplan-Meier-u

ND = nije dostignuto

Primarna analiza OS-a nije bila prilagođena da uzme u obzir nadnadne terapije.

Preživljavanje bez progresije bolesti (%)

Lečena grupa Stopa PFS-a u 12. m. Stopa PFS-a u 18. m. HR (95% CI) p-vrednost

Broj pacijenta pod rizikom Pembrolizumab + lenvatinib:

Sunitinib:

Vreme u mesecima

Ažurirana analiza OS-a napravljena je kada je medijana praćenja preživljavanja pacijenata koji su primali pembrolizumab i lenvatinib ili sunitinib bila 33,4 meseca. Hazard ratio iznosio je 0,72 (95% CI: 0,55; 0,93), uz 105/355 (30%) smrtnih ishoda u grupi koja je primala kombinovanu terapiju i 122/357 (34%) smrtnih ishoda u grupi na terapiji sunitinibom. Ova ažurirana analiza OS-a nije bila prilagođena da uzme u obzir naknadne terapije.

Ukupno preživljavanje (%)

Lečena grupa Stopa OS-a u 12. m. Stopa OS-a u 24. m. HR (95% CI)

Broj pacijenata pod rizikom Pembrolizumab + lenvatinib:

Sunitinib:

Vreme u mesecima

Studija KEYNOTE-581 nije imala statističku snagu za ocenu efikasnosti u pojedinačnim podgrupama.

Tabela 34 sažeto prikazuje parametre efikasnosti u prognostičkim grupama na osnovu MSKCC kriterijuma iz unapred određene primarne analize i ažurirane analize OS-a.

* Medijana praćenja: 26,5 meseci (završni datum prikupljanja podataka 28. avgust 2020.)

† Tumačenje HR-a ograničeno je zbog malog broja događaja (24/193 odnosno 34/193)

‡ Medijana praćenja: 33,4 meseca (završni datum prikupljanja podataka 31. mart 2021.)

KEYNOTE-564: Placebom kontrolisana studija adjuvantnog lečenja pacijenata podvrgnutih resekciji RCC-a Efikasnost pembrolizumaba kao adjuvantne terapije za RCC ispitivana je u studiji KEYNOTE-564, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji sprovedenoj kod 994 pacijenta sa povećanim rizikom od recidiva, koji se definisao kao umereno visok ili visok rizik ili stadijuma M1 bez znakova bolesti (engl. no evidence of disease, NED). Kategorija umereno visokog rizika uključivala je: stadijum pT2 i gradus 4 ili sarkomatoidne karakteristike; stadijum pT3 i bilo koji gradus bez zahvaćenosti limfnih čvorova (N0) ili udaljenih metastaza (M0). Kategorija visokog rizika uključivala je: stadijum pT4, bilo koji gradus, N0 i M0; bilo koji stadijum pT, bilo koji gradus uz zahvaćenost limfnih čvorova i M0. Kategorija M1 NED uključivala je pacijente sa metastatskom bolešću koji su bili podvrgnuti potpunoj resekciji primarnih i metastatskih lezija. Kod pacijenata je morala biti učinjena delimična nefroprotektivna ili radikalna potpuna nefrektomija (i potpuna resekcija solidnih, izolovanih metastatskih lezija mekog tkiva kod učesnika sa stadijumom M1 NED) uz negativne resekcijske rubove ≥ 4 nedelje pre skrininga. U studiji nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnom autoimunskom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju. Pacijenti sa RCC-om sa svetloćelijskom komponentom bili su randomizovani (1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 200 mg svake 3 nedelje (n=496) ili placeba (n=498) tokom najviše godinu dana, do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Randomizacija je bila stratifikovana prema metastatskom statusu (M0, M1 NED), a grupa sa statusom M0 dodatno je stratifikovana prema funkcionalnom ECOG statusu (0, 1) i geografskom području (SAD, ostalo). Počevši od randomizacije, snimanja su se sprovodila svakih 12 nedelja tokom prve 2 godine, zatim svakih 16 nedelja od

1. do 5. godine, a nakon toga svake 24 nedelje godišnje.

   Početne karakteristike među 994 pacijenta bile su sledeće: medijana starosti od 60 godina (raspon: 25 – 84), 33% bilo je starosti od 65 ili više godina, 71% muškaraca i 85% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0 i 15% njih sa funkcionalnim ECOG statusom 1. Njih 94% imalo je N0; 83% nije imalo sarkomatoidne karakteristike; 86% imalo je stadijum pT2 i gradus 4 ili sarkomatoidne karakteristike ili stadijum pT3; 8% imalo je stadijum pT4 ili zahvaćenost limfnih čvorova; a 6% imalo je stadijum M1 NED.

   Početne i demografske karkateristike u načelu su bile usporedive između grupe koja je primala pembrolizumab i one koja je primala placebo.

   Primarni parametar efikasnosti bilo je preživljenje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) prema oceni ispitivača. Ključni sekundarni parametar efikasnosti bio je OS. U unapred definisanoj interim analizi nakon medijane praćenja od 23,9 meseci, studija je pokazala statistički značajno poboljšanje DFS-a (HR: 0,68; 95% CI: 0,53; 0,87; p-vrednost = 0,0010) kod pacijenata randomizovanih za lečenje pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali placebo. Ažurirani rezultati za efikanost nakon medijane praćenja od 29,7 meseci sažeto su prikazani u Tabeli 35 i na Slici 27.

   Tabela 35: Rezultati za efikasnost u studiji KEYNOTE-564

   Parametar efikasnosti	Pembrolizumab 200 mg svake 3 nedeljen=496	Placebon=498
   DFS
   Broj (%) pacijenata sa događajem	114 (23%)	169 (34%)
   Medijana u mesecima (95% CI)	ND	ND
   Hazard ratio* (95% CI)	0,63 (0,50; 0,80)
   p-vrednost†	< 0,0001

   * Na osnovu stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

   ^† Nominalna p-vrednost na osnovu stratificiranog log-rank testa ND = nije dostignuto

   Slika 27: Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanje bez znakova bolesti prema lečenim grupama u studiji KEYNOTE-564 (populacija koja je nameravana da bude lečena)

   Preživljavanje bez znakova bolesti (%)

   Lečena grupa Stopa DFS-a u 12. m. Stopa DFS-a u 24. m. HR (95% CI) p-vrednost

   Pembrolizumab	86%	78%	0,63 (0,50; 0,80)	< 0,0001
   Placebo	76%	67%

   Broj pacijenata pod rizikom

   Pembrolizumab: Placebo:

   Vreme u mesecima

   U vreme ažurirane analize, hazardani odnos za DFS (95% CI) iznosio je 0,68 (0,52; 0,89) u podgrupi pacijenata sa stadijumom M0 i umereno visokim rizikom od recidiva, 0,60 (0,33; 1,10) u podgrupi pacijenata sa stadijumom M0 i visokim rizikom od recidiva i 0,28 (0,12; 0,66) u podgrupi pacijenata sa stadijumom M1 NED. Rezultati za OS još nisu bili zreli uz 23 smrtna slučaja među 496 pacijenata u grupi lečenoj pembrolizumabom i 43 smrtna slučaja među 498 pacijenata u grupi koja je primala placebo.

   MSI-H ili dMMR kanceri Kolorektalni kancer

   KEYNOTE-177: Kontrolisana studija kod pacijenata sa MSI-H ili dMMR CRC-om koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest

   Efikasnost pembrolizumaba ispitivana je u KEYNOTE-177, multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj, aktivnim lekom kontrolisanoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa prethodno nelečenim metastatskim MSI- H ili dMMR CRC-om. Status tumora određen je lokalno upotrebom testa lančane reakcije polimeraze (engl. polymerase chain reaction, PCR) za MSI ili ICH pretrage za MMR. Pacijenti sa autoimunskom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju nisu bili pogodni.

   Pacijenti su bili randomizovani (1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 200 mg intravenski svake 3 nedelje ili bilo kojeg od sledećih hemioterapijskih protokola prema izboru ispitivača, koji su primenjivani intravenski svake 2 nedelje:

   • mFOLFOX6 (oksaliplatin, leukovorin i FU) ili mFOLFOX6 u kombinaciji sa ili bevacizumabom ili cetuksimabom: oksaliplatin 85 mg/m², leukovorin 400 mg/m² (ili levoleukovorin 200 mg/m²), i FU

     400 mg/m² bolus 1. dana, onda FU 2400 mg/m² kroz 46-48 sati. Bevacizumab 5 mg/kg telesne mase

     1. dana ili cetuksimab 400 mg/m² prvom infuzijom, onda 250 mg/m² nedeljno.

   • FOLFIRI (irinotekan, leukovorin i FU) ili FOLFIRI u kombinaciji sa ili bevacizumabom ili cetuksimabom: irinotekan 180 mg/m², leukovorin 400 mg/m² (ili levoleukovorin 200 mg/m²), i FU 400 mg/m² bolus 1. dana, onda FU 2400 mg/m² kroz 46-48 sati. Bevacizumab 5 mg/kg telesne mase

1. dana ili cetuksimab 400 mg/m² prvom infuzijom, onda 250 mg/m² nedeljno.

Lečenje pembrolizumabom nastavilo se do progresije bolesti na osnovu RECIST 1.1 kriterijuma koju je utvrdio ispitivač ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Pacijente lečene pembrolizumabom bez progresije bolesti je bilo moguće lečiti do najviše 24 meseca. Procena statusa tumora sprovodila se svakih 9 nedelja. Pacijentima randomizovanim za hemioterapiju koji su doživeli progresiju bolesti ponuđeno je lečenje pembrolizumabom.

Ukupno je 307 pacijenta bilo uključeno i randomizovano za primanje pembrolizumaba (n=153) ili hemioterapije (n=154). Početne karakteristike tih pacijenata bile su sedeće: medijana starosti 63 godine (raspon: 24-93), a 47% pacijenata bilo je starosti od 65 ili više godina; 50% muškaraca; 75% belaca i 16% Azijata; 52% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0 i 48% njih sa funkcionalnim ECOG statusom 1. Status mutacije: 25% sa mutacijom BRAF V600E, 24% sa mutacijom KRAS/NRAS. Od 143 pacijenata koji su primali hemioterapiju, 56% je primalo mFOLFOX6 u kombinaciji sa ili bez bevacizumaba ili cetuksimaba, a 44% je primalo FOLFIRI u kombinaciji sa ili bez bevacizumaba ili cetuksimaba.

Primarni parametri efikasnosti su bili PFS, prema proceni BICR na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma,i OS. Sekundarni parametri efikasnosti su bili ORR i trajanje odgovora. U unapred određenoj završnoj analizi PFS-a studija je pokazala statistički značajno poboljšanje PFS-a (HR: 0,60; 95% CI: 0,45; 0,80; p vrednost: 0,0002) kod pacijenata randomizovanih za primanje pembrolizumaba u odnosu na one koji su primali hemioterapiju. Nije primećena statistički značajna razlika između pembrolizumaba i hemioterapije u završnoj analizi OS-a, u kojoj je 60% pacijenata koji su bili randomizovani za primanje hemioterapije naknadno prešlo na lečenje inhibitorima PD-1/PD-L1, uključujući pembrolizumab. Tabela 36 sažeto prikazuje ključne parametre efikasnosti završne analize za PFS i interim analize za OS sa medijanom praćenja od od 38,1 meseci (raspon: 0,2 do 58,7 meseca). Kaplan-Meier-ove krive za PFS i OS prikazane su na Slikama 28 i 29..

* Uz dodatnih 12 meseci praćenja nakon unapred određene završne analize PFS-a.

^† Na osnovu Cox-ovog regresijskog modela

‡ p-vrednost je nominalna

§ Nije statistički značajno nakon prilagođavanja za multiplicitet

^¶ Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u ND = nije dostignuto

* Nije statistički značajno nakon prilogađavanja za multiplicitet

KEYNOTE-164: Otvorena studija kod pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim MSI-H ili dMMR CRC- om koji su primili prethodnu terapiju

Efikasnost pembrolizumaba ispitivala se u KEYNOTE-164, multicentričnoj, nerandomizovanoj, otvorenoj studiji faze II s više kohorti, sprovedenom kod pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim MSI-H ili dMMR CRC-om koji je uznapredovao nakon prethodne terapije bazirane na fluoropirimidinu u kombinaciji s irinotekanom i/ili oksaliplatinom.

Pacijenti su primali pembrolizumab u dozi od 200 mg svake 3 nedelje do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Klinički stabilnim pacijentima koji su pokazivali početne znake progresije bolesti bilo je dopušteno nastaviti lečenje do potvrde progresije bolesti. Pacijenti bez progresije bolesti primali su terapiju do 24 meseca (do 35 ciklusa). Procena statusa tumora sprovodila se svakih 9 nedelja.

Početne karakteristike među 124 pacijenta uključena u studiju KEYNOTE-164 bile su sledeće:

medijana starosti 56 godina (35% starosti 65 ili više godina); 56% muškaraca; 68% belaca i 27% Azijata; 41% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0 i njih 59% s funkcionalnim ECOG statusom 1. Dvanaest posto (12%) pacijenata imalo je mutacije u genu BRAF, a njih 36% mutacije u genu RAS; status mutacija

gena BRAF i RAS nije bio utvrđen u 39% odnosno 34% pacijenata. Devedeset i sedam posto (97%) pacijenata imalo je bolest stadijuma M1, a 3% bolest stadijuma M0 (lokalno uznapredovala, neresektabilna). Sedamdeset i šest posto (76%) pacijenata primilo je 2 ili više prethodnih linija lečenja.

Primarni parametar efikasnosti bio je ORR prema proceni BICR na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST. Sekundarni parametri efikasnosti bili su trajanje odgovora, PFS i OS. Medijana praćenja iznosila je 37,3 meseca (raspon: 0,1 - 65,2). Rezultati efikasnosti sažeto su prikazani u Tabeli 37.

* Na osnovu pacijenata sa najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili delimičnim odgovorom

# Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

+ Označava da nije došlo do progresije bolesti do trenutka poslednje procene bolesti ND = nije dostignuto

Objektivni odgovori su uočeni nezavisno o statusu mutacija u genu BRAF ili RAS.

Drugi kanceri osim kolorektalnog kancera

KEYNOTE-158: Otvorena studija kod pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim MSI-H ili dMMR kancerom endometrijuma, želuca, tankog creva ili bilijarnog trakta koji su primili prethodnu

terapiju

Efikasnost pembrolizumaba ispitivala se u 355 pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim MSI-H ili dMMR solidnim tumorima osim CRC-a uključenih u multicentričnu, nerandomizovanu, otvorenu studiju faze II (KEYNOTE-158), uključujući pacijente sa kancerom endometrijuma, želuca, tankog creva ili bilijarnog trakta. Status tumora određen je prospektivno upotrebom PCR testa za MSI odnosno IHC ispitivanje za MMR.

Pacijenti su primali pembrolizumab u dozi od 200 mg svake 3 nedelje do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Klinički stabilnim pacijentima koji su pokazivali početne znake progresije bolesti bilo je dopušteno da nastave lečenje do potvrde progresije bolesti. Pacijenti bez progresije bolesti primali su lečenje do 24 meseca (do 35 ciklusa). Procena statusa tumora sprovodila se svakih 9 nedelja tokom prve godine, a zatim svakih 12 nedelja.

Početne karakteristike među 83 pacijenta sa kancerom endometrijuma bile su: medijana starosti 64 godine (raspon: 42 - 86), uz 46% starosti od 65 ili više godina; 84% belaca, 6% Azijata i 4% crnaca; te funkcionalni ECOG status 0 (46%) ili 1 (54%). Devedeset i osam posto (98%) pacijenata imalo je bolest stadijuma M1, a 2% bolest stadijuma M0. Četrdeset i sedam posto (47%) pacijenata primilo je 2 ili više prethodnih linija lečenja.

Početne karakteristike kod 51 pacijenta sa kancerom želuca bile su: medijana starosti 67 godina (raspon: 41 - 89), uz 57% starosti od 65 ili više godina; 65% muškaraca; 63% belaca, 28% Azijata; te funkcionalni ECOG status 0 (45%) i 1 (55%). Svi pacijenti su imali bolest stadijuma M1. Četrdeset i pet posto (45%) pacijenata primilo je 2 ili više prethodnih linija lečenja.

Početne karakteristike među 27 pacijenata s kancerom tankog creva bile su: medijana starosti 58 godina (raspon: 21 - 77), uz 33% starosti od 65 ili više godina; 63% muškaraca; 81% belaca, 11% Azijata; te funkcionalni ECOG status 0 (56%) i 1 (44%). Devedeset i šest posto (96%) pacijenata imalo je bolest

stadijuma M1, a 4% bolest stadijuma M0. Trideset i sedam posto (37%) pacijenata primilo je 2 ili više prethodnih linija lečenja. Histološki tip tumora kod svih pacijenata je bio adenokarcinom.

Početne karakteristike među 22 pacijenta sa kancerom bilijarnog trakta bile su: medijana starosti 61 godina (raspon: 40 - 77), uz 41% starosti 65 ili više godina; 73% muškaraca; 91% belaca, 9% Azijata; funkcionalni ECOG status 0 (45%) i 1 (55%). Osamdeset i dva posto (82%) pacijenata imalo je bolest stadijuma M1, a 18% bolest stadijuma M0. Četrdeset i jedan posto (41%) pacijenata primilo je 2 ili više prethodnih linija lečenja.

Primarni parametar efikasnosti bio je ORR prema proceni BICR na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST. Sekundarni parametri efikasnosti bili su trajanje odgovora, PFS i OS. Medijana praćenja iznosila je 21,9 meseci (raspon: 1,5 - 64,0) za kancerom endometrijuma, 13,9 meseci (raspon: 1,1 - 66,9) za karcinom želuca, 29,1 mesec (4,2 - 67,7) za kancer tankog ceva, te 19,4 meseca (raspon: 1,1 - 60,8) za karcinom bilijarnog trakta.

Rezultati efikasnosti sažeto su prikazani u Tabeli 38.

• Na osnovu pacijenata sa najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili delomičnim odgovorom

  # Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

  + Označava da nije došlo do progresije bolesti do trenutka poslednje procene bolesti ND = nije dostignut

  Karcinom jednjaka

  KEYNOTE-590: Kontrolisana studija kombinovane terapije kod prethodno nelečenih pacijenata sa karcinomom jednjaka

  Efikasnost pembrolizumaba u kombinaciji sa hemioterpaijom ispitivala se u multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji KEYNOTE-590, sprovedenoj kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim neresektabilnim ili metastatskim karcinomom jednjaka ili karcinomom gastroezofagealnog spoja (tipa I prema Siewertovoj klasifikaciji). U studiji nisu mogli da učestvuju pacijenti sa aktivnom autoimunskom bolešću, medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju ili sa

  potvrđenim HER-2 pozitivnim adenokarcinomom gastroezofagealnog spoja. Randomizacija je bila stratifikovana prema histološkom podtipu tumora (karcinom skvamoznih ćelija naspram adenokarcinoma), geografskoj regiji (Azija naspram ostatka sveta) i funkcionalnom ECOG statusu (0 naspram 1).

  Pacijenti su bili randomizovani (1:1) u jednu od sledećih lečenih grupa:

  • pembrolizumab u dozi od 200 mg 1. dana svakog 3-nedeljnog ciklusa u kombinaciji sa cisplatinom u dozi od 80 mg/m² i.v. 1. dana svakog 3-nedeljnog ciklusa tokom najviše šest ciklusa i 5-FU u dozi od 800 mg/m² i.v. na dan od 1. do 5. dana svakog 3-nedeljnog ciklusa ili u skladu sa lokalnim standardom za primenu 5-FU.

  • placebo 1. dana svakog 3-nedeljnog ciklusa u kombinaciji sa cisplatinom u dozi od 80 mg/m² i.v. 1. dana svakog 3-nedeljnog ciklusa tokom najviše šest ciklusa i 5-FU u dozi od 800 mg/m² i.v. na dan od 1. do 5. dana svakog 3-nedeljnog ciklusa ili u skladu sa lokalnim standardom za primenu 5-FU.

Lečenje pembrolizumabom ili hemioterapijom nastavilo se do pojave neprihvatljive toksičnosti, progresije bolesti ili tokom najviše 24 meseca. Ako su bili klinički stabilni, pacijenti randomizovani za primanje pembrolizumaba mogli su da nastave lečenje i nakon prve progresije bolesti definisane verzijom 1.1 kriterijuma RECIST sve dok prvi radiološki dokazi progresije bolesti nisu potvrđeni ponovljenim snimanjem nakon najmanje 4 nedelje. Procena statusa tumora sprovodila se svakih 9 nedelja.

Od 749 pacijenata uključenih u studiji KEYNOTE-590, 383 (51%) pacijenata su imali tumore koji su eksprimirali PD-L1 sa CPS-om ≥ 10, što je određeno uz pomoć seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Početne karakteristike tih 383 pacijenata bile su sledeće: medijana starosti 63 godine (raspon: 28 do 89), 41% pacijenata starosti od 65 ili više godina; 82% muškaraca; 34% belaca i 56% Azijata; 43% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0 i njih 57% sa funkcionalnim ECOG statusom 1. Devedeset tri posto (93%) pacijenata imalo je bolest stadijuma M1. Prema histološkom podtipu tumora, 75% pacijenata je imalo karcinom skvamoznih ćelija, a njih 25% adenokarcinom.

Primarni parametri efikasnosti bili su OS i PFS prema oceni ispitivača na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST kod pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija, pacijenata sa CPS-om ≥ 10 i svih pacijenata. Studija je pokazala statistički značajno poboljšanje OS-a i PFS-a u svim unapred određenim ispitivanim populacijama. Kod svih pacijenata randomizovanih za primanje pembrolizumaba u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na one lečene samo hemioterpijom HR za OS je iznosio 0,73 (95% CI: 0,62-0,86), dok je HR za PFS iznosio 0,65 (95% CI: 0,55-0,76). Sekundarni parametri efikasnosti bili su ORR i trajanje odgovora prema proceni ispitivača na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST. Tabela 39 sažeto prikazuje ključne parametre efikasnosti prema unapred određenoj analizi kod pacijenata iz studije KEYNOTE-590 čiji su tumori eksprimirali PD-L1 sa CPS-om ≥10, koja je provedena nakon medijana praćenja od 13,5 meseci (raspon: 0,5 do 32,7 meseci). Kaplan-Meier-ove krive za OS i PFS prikazane su na Slikama 30 i 31.

*Cisplatin i 5-FU

^†Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

^‡Na osnovu stratificiranog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

^§Jednostrana p-vrednost na osnovu log-rank testa stratificiranog prema geografskoj regiji (Azija naspram

ostatka sveta), histološkom podtipu tumora (adenokarcinom naspram karcinoma skvamoznih ćelija) i funkcionalnom ECOG statusu (0 naspram 1)

¶Prema oceni ispitivača na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST 1.1

#Jednostrana p-vrednost za testiranje. H0: razlika u % = 0 naspram H1: razlika u % > 0

ÞNajbolji objektivan odgovor kao potvrđen potpun odgovor ili parcijalan odgovor

U studiju KEYNOTE-590 bila su uključena ukupno 32 pacijenta starosti ≥ 75 godina sa ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 10 (18 u grupi lečenih pembrolizumabom u kombinovanoj terapiji i 14 u kontrolnoj grupi). Podaci o efikasnosti pembrolizumaba u kombinaciji sa hemioterapijom u toj populaciji pacijenata su previše ograničeni.

Ukupno preživljavanje(%)

Lečena grupa OS stopa u 12 mesecu OS stopa u 24 mesecu HR (95% CI) p-vrednost

Broj pod rizikom Pembrolizumab+SOC SOC

Vreme u mesecima

Preživljavanje bez progresije bolesti(%)

Lečena grupa PFS stopa u 12 mesecu PFS stopa u 18 mesecu HR (95% CI) p-vrednost

Broj pod rizikom Pembrolizumab+SOC SOC

Vreme u mesecima

Trostruko negativan kancer dojke

KEYNOTE-522: Kontrolisana studija neoadjuvantnog i adjuvantnog lečenja pacijenata sa lokalno uznapredovalim, upalnim ili ranim trostruko negativnim kancerom dojke s visokim rizikom od recidiva Efikasnost pembrolizumaba u kombinaciji sa hemioterapijom za neoadjuvantno lečenje, a zatim u monoterapiji za adjuvantno lečenje nakon hirurškog zahvata ispitivala se u randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj, placebom kontroliranoj studiji KEYNOTE-522. Ako je to bilo indikovano, pacijenti su pre adjuvantne terapije pembrolizumabom ili placebom ili istovremeno sa njom primali i adjuvantnu radioterapiju. Glavni ključni kriterijumi za ovu studiju bili su lokalno uznapredovali, upalni ili rani TNBC s visokim rizikom od recidiva (tumor > 1 cm, ali promera ≤ 2 cm i zahvaćenost limfnih čvorova ili tumor promera > 2 cm nezavisno od zahvaćenosti limfnih čvorova), nezavisno od statusa tumorske ekspresije PD- L1. U studiji nisu mogli učestvovati pacijenti sa aktivnom autoimunskom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 2 godine pre lečenja, ni pacijenti sa medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratifikovana prema statusu zahvaćenosti limfnih čvorova (pozitivan naspram negativnog), veličini tumora (T1/T2 naspram T3/T4) i odabranom režimu primene karboplatina (svake 3 nedelje naspram svake nedelje). Pacijenti su bili randomizovani (2:1) za primanje pembrolizumaba ili placeba intravenskom infuzijom:

• Četiri ciklusa neoadjuvantne primene pembrolizumaba u dozi od 200 mg svake 3 nedelje ili placeba, koji su se primenjivali 1. dana 1. - 4. ciklusa lečenja u kombinaciji sa sledećim lekovima:

  • Karboplatinom

    • PIK 5 mg/mL/min svake 3 nedelje, i to 1. dana 1. - 4. ciklusa lečenja ili PIK 1,5 mg/mL/min svake nedelje, i to 1, 8. i 15. dana 1. - 4. ciklusa lečenja i

  • paklitakselom 80 mg/m² jedanput nedeljno, i to 1, 8. i 15. dana 1. - 4. ciklusa lečenja

• Nakon toga su sledila dodatna 4 ciklusa neoadjuvantne primene pembrolizumaba u dozi od 200 mg svake 3 nedelje ili placeba, koji su se primenjivali 1. dana 5. - 8. ciklusa lečenja u kombinaciji sa sledećim lekovima:

  • doksorubicinom 60 mg/m² ili epirubicinom 90 mg/m² svake 3 nedelje, i to 1. dana 5. - 8. ciklusa lečenja i

  • ciklofosfamidom 600 mg/m² svake 3 nedelje, i to 1. dana 5. - 8. ciklusa lečenja

• Nakon hirurškog zahvata, adjuvantno je primenjeno 9 ciklusa pembrolizumaba u dozi od 200 mg svake 3 nedelje ili placeba.

Primena pembrolizumaba ili placeba nastavila se do završetka lečenja (17 ciklusa), progresije bolesti koja onemogućuje definitivan hirurški zahvat, recidiva bolesti tokom adjuvantnog lečenja ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Randomizovana su ukupno 1174 pacijenta. Karakteristike ispitivane populacije bile su sledeće: medijana starosti 49 godina (raspon: 22 - 80); 11% pacijenata starosti od 65 ili više godina; 99,9% žene; 64% belci; 20% Azijati, 5% crnci i 2% severnoamerički Indijanci ili domoroci Aljaske; funkcionalni ECOG status

0 (87%) i 1 (13%); 56% pacijenata bilo je u predmenopauzi, a 44% njih u postmenopauzi;

7% pacijenata imalo je primarni tumor stadijuma T1, 68% T2, 19% T3, a 7% T4; 49% njih imalo je status zahvaćenosti limfnih čvorova N0, 40% N1, 11% N2, a 0,2% N3; 1,4% pacijenata imalo je inflamatorni kancer dojke; 75% pacijenata sveukupno je imalo bolest stadijuma II, a njih 25% bolest stadijuma III.

Dvostruki primarni parametri efikasnosti bili su stopa patološkog potpunog odgovora (engl. pathological complete response, pCR) i preživljenje bez događaja (engl. event-free survival, EFS). pCR se definisao kao izostanak invazivnog kancera u dojci i limfnim čvorovima (ypT0/Tis ypN0), a procenjivao ga je lokalni patolog koji nije znao da li pacijent prima lek ili placebo, u vreme definitivnog hirurškog zahvata. EFS se definisao kao vreme od randomizacije do prvog nastupa bilo kojeg od sledećih događaja: progresije bolesti koja onemogućuje definitivan hirurški zahvat, lokalnog ili udaljenog recidiva bolesti, druge primarne zloćudne bolesti ili smrti zbog bilo kojeg uzroka. U studiji je utvrđeno statistički značajno povećanje razlike u stopi pCR-a u trenutku sprovođenja unapred određene primarne analize (n=602); stopa pCR-a iznosila je 64,8% (95% CI: 59,9%; 69,5%) u grupi lečenoj pembrolizumabom i 51,2% (95% CI: 44,1%; 58,3%) u onoj koja je primala placebo te je razlika između lečenja iznosila 13,6% (95% CI: 5,4%; 21,8%; p-vrednost: 0,00055). U studiji je utvrđeno i statistički značajno poboljšanje stope EFS-a u trenutku unapred određene analize. Sekundarni parametar efikasnosti bio je OS. U trenutku sprovođenja analize EFS-a rezultati za OS

još nisu bili zreli (45% potrebnog broja događaja za završnu analizu). U trenutku sprovođenja unapred određene interim analize medijana trajanja praćenja svih pacijenata iznosila je 37,8 meseci (raspon: 2,7 - 48 meseci). U Tabeli 40 sažeto su prikazani parametri efikasnosti iz unapred određenih analiza. Na Slikama 32 i 33 prikazane su Kaplan-Meier-ove krive EFS-a i OS-a.

* Na osnovu unapred specifikovane završne analize pCR-a (u odnosu na raspon značajnost od 0,0028)

† Na osnovu Miettinenove i Nurminenove metode stratifikovane prema statusu zahvaćenosti limfnih čvorova, veličini tumora i odabranom režimu primene karboplatina

‡ Jednostrana p-vrednost za testiranje. H0: razlika u % = 0 naspram H1: razlika u % > 0

§ Na osnovu unapred određene interim analize EFS-a (u odnosu na nivo značajnosti od 0,0052)

¶ Na osnovu Coxovog regresionog modela uz Efronovu metodu rešavanja višestrukih vrednosti, s lečenjem kao kovarijatom stratifikovanom prema statusu zahvaćenosti limfnih čvorova, veličini tumora i odabranom režimu primene karboplatina

# Jednostrana p-vrednost na osnovu log-rank testa stratificiranog prema statusu zahvaćenosti limfnih čvorova, veličini tumora i odabranom režimu primene karboplatina

Þ Rezultati za OS u interim analizi nisu dosegnuli unapred određenu granicu statističke značajnosti za delotvornost od 0,00085861.

KEYNOTE-355: Kontrolisana studija kombinovane terapije kod pacijenata sa TNBC-om koji prethodno nisu primili terapiju za metastatsku bolest

Efikasnost pembrolizumaba u kombinaciji sa paklitakselom, nab-paklitakselom ili gemcitabinom i karboplatinom ispitivana je u randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj, placebom kontroliranoj studiji KEYNOTE-355. Glavni kriterijumi za uključivanje u studiju bili su lokalno rekurenti neresektabilni

ili metastatski TNBC, nezavisno od tumorske ekspresije PD-L1, i izostanak prethodne primene hemioterapije za uznapredovalu bolest. U studiji nisu mogli da učestvuju pacijenti sa aktivnom autoimunskom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija tokom 2 godine pre lečenja, ni pacijenti sa medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratifikovana prema primenjenoj hemioterapiji (paklitaksel ili nab-paklitaksel naspram gemcitabina i karboplatina), tumorskoj ekspresiji PD-L1 (CPS ≥ 1 naspram CPS < 1) i prethodnoj primeni hemioterapeutika iz iste grupe u neoadjuvantim uslovima (da naspram ne). Pacijenti su bili randomizovani (u odnosu 2:1) za primanje jednog od sledećih protokola putem intravenske infuzije:

• Pembrolizumab 200 mg 1. dana svake 3 nedelje u kombinaciji sa nab-paklitakselom 100 mg/m² primenjenim 1, 8. i 15. dana svakih 28 dana ili paklitakselom 90 mg/m² primenjenim 1, 8. i 15. dana svakih 28 dana ili gemcitabinom 1000 mg/m² i karboplatinom PIK 2 mg/mL/min primenjenima 1. i

  8. dana svakih 21 dan.

• Placebo 1. dana svake 3 nedelje u kombinaciji sa nab-paklitakselom 100 mg/m² primenjenim 1, 8. i 15. dana svakih 28 dana ili paklitakselom 90 mg/m² primenjenim 1, 8. i 15. dana svakih

  28 dana ili gemcitabinom 1000 mg/m² i karboplatinom PIK 2 mg/mL/min primenjenima 1. i 8. dana

  svakih 21 dan.

  Primena pembrolizumaba ili placeba, oba u kombinaciji sa hemioterapijom, nastavila se do progresije bolesti definisane verzijom 1.1 kriterijuma RECIST koju je utvrdio ispitivač, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 meseca. Hemioterapija se može nastaviti u skladu sa standardnom terapijom. Primena

  pembrolizumaba bila je dopuštena i nakon progresije bolesti prema RECIST kriterijumima ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema oceni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Procena statusa tumora sprovodila se u 8, 16. i 24. nedelji, a zatim svakih 9 nedelja tokom prve godine i svakih 12 nedelja nakon toga.

  Među 847 pacijenta randomizovanih u studiji KEYNOTE-355, njih 636 (75%) imalo je tumore koji su eksprimirali PD-L1 uz CPS ≥ 1, a njih 323 (38%) tumore koji su eksprimirali PD-L1 uz CPS ≥ 10, što je određeno uz pomoć seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Početne karakteristike 323 pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 10 bile su sledeće: medijana starosti 53 godine (raspon: 22-83), a

  20% pacijenata je bilo starosti od 65 ili više godina; 100% žene; 69% belkinje, 20% Azijatkinje i

  5% crnkinje; funkcionalni ECOG status 0 (61%) i 1 (39%); 67% pacijentkinja bilo je u menopauzi; 3% njih imalo je moždane metastaze u anamnezi, a kod 20% njih je razdoblje bez znakova bolesti trajalo

  < 12 meseci.

  Dvojni primarni parametri efikasnosti bili su PFS (engl. progression-free-survival) prema oceni BICR na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST i OS (engl. overall sirvival). Sekundarni parametri efikasnosti bile su ORR (engl. objective response rate) i trajanje odgovora prema proceni BICR na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST. Studija je pokazala statistički značajno poboljšanje PFS-a u unapred određenoj interim analizi (HR: 0,65; 95% CI: 0,49; 0,86; p = 0,0012) i OS-a u završnoj analizi kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 10 randomizovanih u grupu lečenu pembrolizumabom u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na grupu koja je primala placebo u kombinaciji sa hemioterapijom. Tabela 41 sažeto prikazuje ključne parametre efikasnosti, a Slike 34 i 35 prikazuju Kaplan-Meier-ove krive PFS-a i

  OS-a za pacijente sa tumorskom ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 10 na osnovu završne analize uz medijanu praćenja od 20,2 meseca (raspon: 0,3 do 53,1 mesec).

  Tabela 41: Rezultati za efikasnost kod pacijenata sa CPS ≥ 10 u studiji KEYNOTE-355

  Parametar efikasnosti	Pembrolizumab i hemioterapija* n=220	Placeboi hemioterapija* n=103
  PFS†
  Broj (%) pacijenata sa događajem	144 (65%)	81 (79%)
  Hazard ratio‡ (95% CI)	0,66 (0,50; 0,88)
  p-vrednost§	0,0018
  Medijana u mesecima (95% CI)	9,7 (7,6; 11,3)		5,6 (5,3; 7,5)
  OS
  Broj (%) pacijenata sa događajem	155 (70%)		84 (82%)
  Hazard ratio‡ (95% CI)	0,73 (0,55; 0,95)
  p-vrednost¶	0,0093
  Medijana u mesecima (95% CI)	23,0 (19,0; 26,3)		16,1 (12,6; 18,8)
  Stopa objektivnog odgovora†
  ORR % (95% CI)	53% (46; 60)	41% (31; 51)
  Kompletan odgovor	17%	14%
  Parcijalan odgovor	36%	27%
  Trajanje odgovora†
  Medijana u mesecima (raspon)	12,8 (1,6+; 45,9+)	7,3 (1,5; 46,6+)
  % pacijenta sa trajanjem odgovora ≥ 6 meseci#	82%	60%
  % pacijenta sa trajanjem odgovora ≥ 12 meseci #	56%	38%

  • Hemioterapija: paklitaksel, nab-paklitaksel, ili gemcitabin i karboplatin

    † Prema oceni BICR na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST

    ^‡ Na osnovu Cox-ovog regresivnog modela uz Efronovu metodu rešavanja višestrukih vrednosti, sa terapijom kao kovarijatom stratifikovanom prema hemioterapiji primenjenoj u studiji (taksan naspram gemcitabina i karboplatina) i prethodnom terapijom hemioterapeutikom iz iste grupe u neoadjuvantnim uslovima (da naspram ne)

    ^§ Nominalna p-vrednost na osnovu log-rank testa stratifikovanog prema hemioterapiji primenjenoj u studiji (taksan naspram gemcitabina i karboplatina) i prethodnom lečenju hemioterapeutikom iz iste grupe u neoadjuvantnim uslovima (da naspram ne). U unapred određenoj interim analizi PFS-a (nakon medijane praćenja od 19,2 meseca), postignuta je statistički značajna superiornost za PFS uz pembrolizumab/hemioterapiju u odnosu na placebo/ hemioterapiju, p-vrednost = 0,0012.

    ^¶ Jednostrana p-vrednost na osnovu log-rank testa stratifikovanog prema hemioterapiji primenjenoj u studiji (taksan naspram gemcitabina i karboplatina) i prethodnom lečenju hemioterapeutikom iz iste grupe u neoadjuvantnim uslovima (da naspram ne). Rezultati za OS dostigli su unapred određenu granicu statističke

    značajnosti za efikasnost od 0,0113.

    ^# Na osnovu produkt-limit (Kaplan-Meier-ove) metode za cenzurisane podatke

    + Označava da nije došlo do progresije bolesti do trenutka poslednje procene bolesti

    Slika 34: Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti prema lečenoj grupi kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 10) iz studije KEYNOTE-355

    Preživljavanje bez progresije bolesti (%)

    Lečena grupa Stopa PFS-a u 12. m. HR (95% CI) p- vrednost

    Pembrolizumab + hemioterapija	39%	0,66 (0,50; 0,88)	0,0018
    Placebo + hemioterapija	23%

    Broj pacijenata pod rizikom Pembrolizumab + hemioterapija Placebo + hemioterapija

    Vreme u mesecima

    Ukupno preživljavanje (%)

    Slika 35: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje prema lečenoj grupi kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 10) iz studije KEYNOTE-355

    Lečena grupa Stopa OS-a u 24. m. HR (95% CI) p-vrednost

    Pembrolizumab + hemioterapija	48%	0,73 (0,55; 0,95) 0,0093
    Placebo + hemioterapija	34%

    Broj pacijenata pod rizikom Pembrolizumab + hemioterapija Placebo + hemioterapija

    Vreme u mesecima

    Karcinom endometrijuma

    KEYNOTE-775: Kontrolisana studija kombinovane terapije kod pacijentkinja sa uznapredovalim EC-om prethodno lečenih sistemskom hemioterapijom

    Efikasnost pembrolizumaba u kombinaciji sa lenvatinibom ispitivana je u randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj, aktivnim lekom kontrolisanoj studiji KEYNOTE-775, sprovedenoj kod pacijentkinja sa uznapredovalim EC-om koje su prethodno bile lečene najmanje jednim hemioterapijskim protokolom baziranim na platini u bilo kojoj fazi lečenja, uključujući neoadjuvantnu i adjuvantnu terapiju. Pacijentkinje su mogle ukupno da prime do 2 terapije koje sadrže platinu ukoliko je jedna primenjena u sklopu neoadjuvantnog ili adjuvantnog lečenja. U studiji nisu bile uključene pacijentkinje sa sarkomom endometrijuma, karcinosarkomom, postojećom fistulom ≥ 3. stepena, nekontrolisanim krvnim pritiskom (> 150/90 mmHg), značajnim kardiovaskularnim poremećajem ili događajem unutar proteklih 12 meseci i pacijentkinje sa aktivnom autoimunskom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratificirana prema statusu mehanizma popravke pogrešno sparenih baza (dMMR ili pMMR [adekvatna sposobnost popravke pogrešno sparenih baza, engl. mismatch repair proficient]) korišćenjem validiranog IHC testa. Grupa sa pMMR statusom dodatno je stratificirana prema funkcionalnom ECOG statusu, geografskom području i prethodnoj radioterapiji karlice. Pacijentkinje su bile randomizovane (1:1) u jednu od sledećih terapijskih grupa:

    • pembrolizumab u dozi od 200 mg intravenski svake 3 nedelje u kombinaciji sa lenvatinibom u dozi od 20 mg peroralno jedanput na dan

    • terapija po izboru ispitivača koja je mogla biti ili doksorubicin u dozi od 60 mg/m² svake

  3 nedelje ili paklitaksel u dozi od 80 mg/m² svake nedelje tokom 3 nedelje, nakon čega je sledila 1-nedeljna pauza u lečenju.

  Lečenje pembrolizumabom i lenvatinibom nastavilo se do progresije bolesti definisano na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST koju je potvrdio BICR, pojave neprihvatljive toksičnosti ili, u slučaju pembrolizumaba, najduže 24 meseca. Primena ispitivanog lečenja bila je dopuštena i nakon progresije bolesti definisane kriterijumom RECIST ako je nadležni ispitivač smatrao da pacijentkinja ostvaruje kliničku korist i ako je podnosila lečenje. Ukupno je 121/411 (29%) pacijentkinja lečenih pembrolizumabom i lenvatinibom nastavilo da prima ispitivanu terapiju nakon progresije bolesti definisane kriterijumom RECIST. Medijana praćenja terapije nakon progresije bolesti iznosila je 2,8 meseci. Ocena statusa tumora sprovodila se svakih 8 nedelja.

  U studiji je uključeno ukupno 827 pacijentkinja i randomizovano u grupu koja je primala pembrolizumab u kombinaciji sa lenvatinibom (n=411) ili u grupu koja je prema izboru ispitivača primala doksorubicin (n=306) ili paklitaksel (n=110). Početne karakteristike tih pacijentkinja bile su sledeće: medijana starosti iznosila je 65 godina (raspon: 30 do 86); 50% pacijentkinja bilo je starosti od 65 ili više godina; 61% belkinje, 21% Azijatkinje i 4% crnkinje; funkcionalni ECOG status 0 (59%) ili 1 (41%) i pMMR status tumora kod 84% pacijentkinja, a dMMR status tumora kod 16% pacijentkinja. Histološki podtipovi bili su sledeći: endometrioidni karcinom (60%), serozni karcinom (26%), svetloćelijski karcinom (6%), mešani tip (5%) i drugo (3%). Svih 827 pacijentkinja prethodno je primalo sistemsku terapiju za EC: 69% njih primilo je jednu, 28% dve, a 3% tri ili više prethodnih sistemskih terapija. 37% pacijentkinja prethodno je primilo samo neoadjuvantnu ili adjuvantnu terapiju.

  Primarni parametri efikasnosti su bili OS i PFS (prema proceni BICR na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST). Sekundarni parametri efikasnosti uključivale su ORR prema proceni BICR na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST. Medijana praćenja iznosila je 11,4 meseci (raspon: 0,3 do 26,9 meseci). Rezultati za efikasnost u podgrupama prema MMR statusu odgovarali su celokupnim rezultatima studije. Parametri efikasnosti sažeto su prikazani u Tabeli 42, a Kaplan-Meier-ove krivu za OS i PFS prikazane su na Slikama 36 i 37.

  Tabela 42: Rezultati za efikasnost u studiji KEYNOTE-775

  Parametar efikasnost	Pembrolizumab 200 mg svake3 nedelje ilenvatinibn=411	Hemioterapija*n=416
  OS
  Broj (%) pacijentkinja sa događajem	188 (46%)	245 (59%)
  Medijana u mesecima (95% CI)	18,3 (15,2; 20,5)	11,4 (10,5; 12,9)
  Hazard ratio† (95% CI)	0,62 (0,51; 0,75)
  p-vrednost‡	< 0,0001
  PFS
  Broj (%) pacijentkinja sa događajem	281 (68%)	286 (69%)
  Medijana u mesecima (95% CI)	7,2 (5,7; 7,6)	3,8 (3,6; 4,2)
  Hazard ratio (95% CI)	0,56 (0,47; 0,66)
  p-vrednost‡	< 0,0001
  Stopa objektivnog odgovora
  ORR§ (95% CI)	32% (27; 37)	15% (11; 18)
  Kompletan odgovor %	7%	3%
  Parcijalni odgovor %	25%	12%
  p-vrednost¶	< 0,0001
  Trajanje odgovora
  Medijana u mesecima# (raspon)	14,4 (1,6+; 23,7+)	5,7 (0,0+; 24,2+)

  * Doksorubicin ili paklitaksel

  ^† Na osnovu stratificiranog Cox-ovog regresijskog modela

  ^‡ Jednostrana p-vrednost na osnovu stratificiranog log-rank testa

  § Odgovor: najbolji objektivan odgovor kao potvrđen kompletni ili parcijalni odgovor

  ¶ Na osnovu Miettinenove i Nurminenove metode stratificirane prema MMR statusu, funkcionalnom ECOG statusu, geografskom području i prethodnoj radioterapiji karlice

  ^# Na osnovu procena prema Kaplan-Meier-u

  Slika 36: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje prema lečenim grupama u studiji KEYNOTE-775 (populacija koja je nameravana da bude lečena)

  Ukupno preživljavanje (%)

  Lečena grupa Stopa OS-a u 12. m. Stopa OS-a u 18 m. HR (95% CI) p-vrednost

  Pembrolizumab + lenvatinib	63%	51%	0,62 (0,51; 0,75) <0,0001
  Hemioterapija	48%	29%

  Broj pacijenata pod rizikom Pembrolizumab + lenvatinib:

  Hemioterapija:

  Vreme u mesecima

  Slika 37: Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti prema lečenim grupa u studiji KEYNOTE-775 (populacija koja je nameravana da bude lečena)

  Preživljavanje bez progresije bolesti (%)

  Lečena grupa Stopa PFS-a u 6. m. Stopa PFS-a u 12. m. HR (95% CI) p-vrednoost

  Pembrolizumab + lenvatinib	54%	31%	0,56 (0,47; 0,66)	<0,0001
  Hemioterapija	34%	13%

  Broj pacijenata pod rizikom Pembrolizumab + lenvatinib:

  Hemioterapija:

  Vreme u mesecima

  Kod pacijentkinja sa pMMR statusom tumora (n=697) HR za OS je iznosio 0,68 (95% CI: 0,56; 0,84), jednostrana p-vrednost = 0,0001; uz medijanu OS-a od 17,4 meseci uz pembrolizumab i lenvatinib naspram 12,0 meseci uz hemioterapiju. Kod pacijentkinja sa dMMR statusom tumora (n=130) nije sprovedeno formalno testiranje hipoteze. HR za OS iznosio je 0,37 (95% CI: 0,22; 0,62), a medijana OS-a uz pembrolizumab i lenvatinib nije dostignuta, dok je uz hemioterapiju iznosila 8,6 meseci.

  Kancer grlića materice

  KEYNOTE-826: Kontrolisana studija kombinovane terapije kod pacijenata sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice

  Efikasnost pembrolizumaba u kombinaciji s paklitakselom i cisplatinom ili paklitakselom i karboplatinom, uz bevacizumab ili bez njega, ispitivala se u studiji KEYNOTE-826, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji sprovedenoj kod 617 pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili prvom linijom lečenim metastatskim kancerom grlića materice koje prethodno nisu bile lečene hemioterapijom osim ako se ona nije istovremeno primenjivala kao radiosenzibilizator. Pacijenti su se uključivali u studiji nezavisno o statusu tumorske ekspresije PD-L1. U studiji nisu mogli učestvovati pacijenti sa autoimunskom bolešću koja je zahtevala sistemsku terapiju unutar 2 godine pre lečenja ili medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratifikovana prema metastatskom statusu pri prvoj dijagnozi, odluci ispitivača o primeni bevacizumaba i statusu PD-L1 (CPS < 1 naspram CPS 1 do < 10 naspram CPS ≥ 10). Pacijenti su bili randomizovani (1:1) u jednu od sledeće dve lečene grupe:

• Lečena grupa 1: pembrolizumab u dozi od 200 mg plus hemioterapija, uz bevacizumab ili bez njega

• Lečena grupa 2: placebo plus hemioterapija, uz bevacizumab ili bez njega

Pre randomizacije ispitivač je odabrao jedan od sledeća četiri terapijska protokola:

1. Paklitaksel 175 mg/m² + cisplatin 50 mg/m²

2. Paklitaksel 175 mg/m² + cisplatin 50 mg/m² + bevacizumab 15 mg/kg

3. Paklitaksel 175 mg/m² + karboplatin PIK 5 mg/mL/min

4. Paklitaksel 175 mg/m² + karboplatin PIK 5 mg/mL/min + bevacizumab 15 mg/kg

Svi ispitivani lekovi primenjivali su se intravenskom infuzijom. Svaka ispitivana terapija primenjivala se 1. dana svakog 3-nedeljnog ciklusa lečenja. Cisplatin se mogao primeniti 2. dana svakog 3-nedeljnog ciklusa lečenja. O primeni bevacizumaba odlučivao je ispitivač pre randomizacije. Lečenje pembrolizumabom nastavilo se do progresije bolesti definisane verzijom 1.1 kriterijuma RECIST, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najduže 24 meseca. Primena pembrolizumaba bila je dopuštena i nakon progresije bolesti prema RECIST kriterijumima ako je pacijentkinja bila klinički stabilna i ako je prema oceni ispitivača ostvarivala kliničku korist. Procena statusa tumora sprovodila se u 9. nedelji, a zatim svakih 9 nedelja tokom prve godine, te svakih 12 nedelja nakon toga.

Među 617 uključenih pacijentkinja, njih 548 (89%) imalo je tumore koji su eksprimirali PD-L1 uz CPS ≥ 1, što je određeno uz pomoć seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Među tih 548 uključenih pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1, njih 273 bilo je randomizovano u grupu lečenu pembrolizumabom u kombinaciji sa hemioterapijom uz bevacizumab ili bez njega, a 275 pacijenata bilo je randomizovano u grupu koja je primala placebo u kombinaciji sa hemioterapijom uz bevacizumab ili bez njega. Početne karakteristike tih 548 pacijentkinja bile su sledeće: medijana starosti 51 godina (raspon: 22 - 82), uz 16% starosti od 65 ili više godina; 59% belkinja, 18% Azijatkinja, 1% crnkinja; 37% pacijentkinja španskog ili latinoameričkog porekla; 56% pacijentkinja sa funkcionalnim ECOG statusom 0 i 43% njih sa funkcionalnim ECOG statusom 1; 63% pacijenata primalo je bevacizumab kao ispitivani lek; 21% njih je prema histološkom tipu imalo adenokarcinom, a 5% adenoskvamozni karcinom; među pacijentima sa perzistentnom ili rekurentnom bolešću, sa udaljenim metastazama ili bez njih, 39% prethodno je lečeno samo hemioradioterapijom, a njih 17% hemioradioterapijom i hirurškim zahvatom.

Primarni parametri efikasnosti bili su OS i PFS prema oceni ispitivača na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST. Sekundarni parametri efikasnosti bili su ORR i trajanje odgovora prema proceni ispitivača na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST. U unapred određenoj interim analizi koja je obuhvatila ukupnu populaciju, ispitivanje je pokazalo statistički značajna poboljšanja OS-a i PFS-a kod pacijenata randomizovanih za lečenje pembrolizumabom u kombinaciji sa hemioterapijom uz bevacizumab ili bez

njega u odnosu na one koje su primale placebo u kombinaciji sa hemioterapijom uz bevacizumab ili bez njega. Medijana praćenja iznosila je 17,2 meseca (raspon: 0,3 - 29,4 meseca). U Tabeli 43 sažeto su prikazani parametri efikasnosti za pacijentkinje sa tumorskom ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 1 iz unapred određene interim analize u studiji KEYNOTE-826.

Kaplan-Meier-ove krive za OS i PFS prikazane su na Slikama 38 i 39.

* Hemioterapija (paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i karboplatin)

† Na osnovu stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

‡ Na osnovu stratificiranog log-rank testa (u odnosu na graničnu vrednost alfa od 0,00549)

§ Na osnovu stratificiranog log-rank testa (u odnosu na graničnu vrednost alfa od 0,00144)

¶ Odgovor: Najbolji objektivan odgovor kao potvrđen potpun odgovor ili delimičan odgovor

# Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

ND = nije dostignut

• Hemioterapija (paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i karboplatin) uz bevacizumab ili bez njega

  Slika 39: Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti prema lečenoj grupi u studiji KEYNOTE-826, pacijenata sa ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

• Hemioterapija (paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i karboplatin) uz bevacizumab ili bez njega

Stariji pacijenti

Sveukupno nisu primećene razlike u bezbednosti kod pacijenata starosti ≥ 75 godina u odnosu na mlađe pacijente lečene pembrolizumabom u monoterapiji. Ograničeni podaci o bezbednosti prikupljeni kod pacijenata starosti ≥ 75 godina pokazali su da pacijenti starosti ≥ 75 godina teže podnose primenu pembrolizumaba u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na mlađe pacijente. Za podatke o efikasnosti kod pacijenata starosti ≥ 75 godina pogledajte relevantne delove za svaku indikaciju.

Pedijatrijska populacija

U studiji KEYNOTE-051 učestvovao je 161 pedijatrijski pacijent (62 dece starosti od 9 meseci do manje od 12 godina i 99 adolescenta uzrasta od 12 do 17 godina) sa uznapredovalim melanomom ili PD-L1 pozitivnim uznapredovalim, relapsirajućim ili refraktornim solidnim tumorima ili limfomom koja su primala pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje. Svi pacijenti su primili medijanu od 4 doze pembrolizumaba (raspon: 1 do 35 doza), a 138 pacijenta (85,7%) primilo je najmanje 2 doze pembrolizumaba. Uključeni su ispitanici sa 28 različitih tipova tumora prema primarnoj dijagnozi. Najčešći histološki tipovi tumora bili su Hodgkin-ov limfomom (13,7%), multiformni glioblastom (9,3%), neuroblastom (6,2%), osteosarkom (6,2%) i melanom (5,6%). Od 161 pacijenta, njih 137 je pri uključivanju u studiju imalo solidan tumor, 22 pacijenata imalo je Hodgkin-ov limfom, a 2 su imala druge limfome. Među pacijentima sa solidnim tumorima i drugim limfomima ORR je iznosio 5,8%, nijedan pacijent nije ostvario

kompletan odgovor, a 8 pacijenata (5,8%) imalo je parcijalni odgovor. U populaciji pacijenata sa Hodgkin-ov limfomom (n=22) uzrasta od 11 do 17 godina početne karakteristike pacijenata su bile sledeće: medijana starosti 15 godina; 64% dečaka; 68% belaca; 77% pacijenata sa rezultatom od 90 do 100 prema Lanskom/Karnofskom i 23% pacijenata sa rezultatom od 70 do 80 na toj lestvici. Osamdeset i šest posto pacijenata prethodno je primilo dve ili više linija lečenja, a njih 64% imalo je bolest stadijuma III ili višeg.

Kod tih pedijatrijskih pacijenata sa cHL-om, ORR prema oceni BICR na osnovu IWG kriterijuma iz 2007. iznosio je 54,5%, 1 pacijent (4,5%) ostvario je potpuni odgovor, a 11 pacijenta (50,0%) imalo je parcijalan odgovor, dok je ORR ocenjen na temelju Lugano kriterijuma iz 2014. iznosio 63,6%, 4 pacijenta (18,2%) ostvarila su potpuni odgovor, a 10 pacijenata (45,5%) imalo je delimičan odgovor. Podaci iz kliničkih studija

kod adolescentnih pacijenata sa melanomom vrlo su ograničeni pa su za utvrđivanje efikasnosti ekstrapolirani podaci dobijeni kod odraslih. Među 5 adolescentnih ispitanika sa uznapredovalim melanomom lečenih u studiji KEYNOTE-051 nijedan pacijent nije ostvario potpun ni delimičan odgovor, a 1 pacijent imao je stabilnu bolest.

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja pembrolizumaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju Hodgkin-ovog limfoma (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Farmakokinetika pembrolizumaba ispitivana je kod 2993 pacijenata sa metastatskim ili neresektabilnim melanomom, NSCLC-om ili karcinomom, koji su primali doze u rasponu od 1 do 10 mg/kg telesne mase svake 2 nedelje, 2 do 10 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje, ili 200 mg svake 3 nedelje.

Resorpcija

Pembrolizumab se primenjuje intravenskim putem i stoga je njegova bioraspoloživost trenutna i potpuna.

Distribucija

Shodno ograničenoj ekstravaskularnoj raspodeli, volumen distribucije pembrolizumaba u stanju ravnoteže je mali (~6,0 L; koeficijent varijacije: 20%). Kao što se i očekuje za antitiela, pembrolizumab se ne vezuje za proteine plazme na specifičan način.

Biotransformacija

Pembrolizumab se kataboliše nespecifičnim putevima; metabolizam ne doprinosi njegovom klirensu.

Eliminacija

Klirens pembrolizumaba je približno 23% niži (geometrijska srednja vrednost, 195 mL/dan [koeficijent varijacije (CV%): 40%]) nakon postizanja maksimalne promene u stanju ravnoteže u poređenju sa prvom dozom (252 mL/dan [CV%: 37%]); ovo smanjenje klirensa sa vremenom ne smatra se klinički značajnim. Geometrijska srednja vrednost (CV %) za terminalno poluvreme eliminacije iznosi 22 dana (32%) u stanju ravnoteže.

Linearnost/nelinearnost

Izloženost pembrolizumabu izražena kroz maksimalnu koncentraciju (C^max) ili površinom ispod krive, koncentracije u plazmi u funkciji vremena (PIK), povećavala se proporcionalno dozi unutar doznog opsega za efikasnost. Koncentracije pembrolizumaba u stanju ravnoteže postignute su do 16. nedelje terapije ponovljenim doziranjem na svake 3 nedelje, a sistemska akumulacija iznosila je 2,1 puta. Medijana koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže (C^min) iznosila je približno 22 mikrograma/mL pri primeni doze od 2 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje i 29 mikrograma/mL pri primeni doze od 200 mg svake 3 nedelje. Srednja vrednost površine ispod krive koncentracija-vreme u stanju ravnoteže tokom 3 nedelje (PIK^0-3nedelje) iznosio je 794 mikrograma∙dan/mL pri primeni doze od 2 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje i 1053 mikrograma∙dan/mL pri primeni doze od 200 mg svake 3 nedelje.

Nakon primene pembrolizumaba u dozi od 200 mg svake 3 nedelje kod pacijenata sa cHL, medijana C^min u stanju dinamičke ravnoteže bila je do 40% veća nego kod drugih vrsta tumora lečenih istom dozom; međutim raspon koncentracija je sličan. Nema značajnih razlika u medijani C^max između cHL i drugih vrsta tumora. Na osnovu dostupnih bezbednosnih podataka kod cHL-a i drugih vrsta tumora, ove razlike nisu klinički značajne.

Posebne populacije

Uticaji različitih kovarijabli na farmakokinetiku pembrolizumaba procenjivani su u populacionim farmakokinetičkim analizama. Sledeći faktori nisu imali klinički značajan uticaj na klirens pembrolizumaba: starost (raspon: 15-94 godine), pol, rasa, blago ili umereno oštećenje funkcije bubrega, blago oštećenje funkcije jetre i tumorsko opterećenje. Odnos između telesne mase i klirensa podržava primenu ili fiksne doze ili doziranje prema telesnoj masi za postizanje adekvatne i slične kontrole izloženosti.

Izloženost pembrolizumabu kod doziranja prema telesnoj masi (2 mg/kg svake 3 nedelje) kod pedijatrijskih pacijenata (≥ 3 do 17 godina) uporediva je sa onom koja se postiže kod odraslih kod primene iste doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Uticaj oštećenja funkcije bubrega na klirens pembrolizumaba procenjivao se u populacionim farmakokinetičkim analizama kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom. Nisu primećene klinički značajne razlike u klirensu pembrolizumaba između pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega i onih sa normalnom bubrežnom funkcijom. Pembrolizumab se nije ispitivao kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Uticaj oštećenja funkcije jetre na klirens pembrolizumaba procenjivao se u populacionim farmakokinetičkim analizama kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (definisanim prema kriterijumima za procenjivanje poremećaja funkcije jetre Američkog nacionalnog instituta za kancer (US National Cancer Institute)) u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Nisu primećene klinički značajne razlike u klirensu pembrolizumaba između pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i onih sa normalnom funkcijom jetre. Pembrolizumab se nije ispitivao kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

L-histidin

L-histidin-hidrohlorid, monohidrat Saharoza

Polisorbat 80 (E433) Voda za injekcije

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Neotvorena bočica 2 godine.

Rok upotrebe nakon razblaživanja

Sa mikrobiološkog stanovišta, razblaženi rastvor je potrebno upotrebiti odmah. Razblaženi rastvor se ne sme zamrzavati. Ako se ne upotrebi odmah, hemijska i fizička stabilnost pripremljenog leka KEYTRUDA je dokazana tokom 96 sati na temperaturi od 2°C do 8°C. Taj 96-časovni period čuvanja može da uključuje do 6 sati čuvanja na sobnoj temperaturi (ispod ili na 25°C). Ako se bočice i/ili kesa za intravensku primenu čuvaju u frižideru, pre primene treba sačekati da se ugreju na sobnu temperaturu.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (tip I) zapremine 10 mL sa 4 mL koncentrata, sa sivim čepom od hlorbutilgume ili brombutilgume i flip-off zatvaračem (aluminijumskim prstenom i plastičnim poklopcem tamno plave boje).

Spoljašnje pakovanje složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Priprema i primena infuzije

• Nemojte tresti bočicu.

• Sačekati da se bočica zagreje do sobne temperature (25°C ili manje).

• Bočica sa tečnošću se može pre razblaživanja čuvati van frižidera (na temperaturi od 25°C ili manje) najviše 24 sata.

• Lekove za parenteralnu primenu bi trebalo pre primene vizualno pregledati kako bi se uočilo moguće prisustvo čestica i promena boje. Koncentrat je bistar do blago opalescentan, bezbojan do bledo žut rastvor. Bacite bočicu ako se u njoj primete vidljive čestice.

• Trebalo bi izvući željeni volumen od najviše 4 mL (100 mg) koncentrata i preneti ga u kesu za intravensku primenu koja sadrži rastvor natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) ili rastvor glukoze od 50 mg/mL (5%) kako bi se pripremio razblaženi rastvor konačne koncentracije od 1 do 10 mg/mL. Svaka bočica sadrži višak punjenja od 0,25 mL (jedna bočica sadrži ukupno 4,25 mL) kako bi se osiguralo izvlačenje 4 mL koncentrata. Razblaženi rastvor treba promešati nežno ga okrećući.

• Sa mikrobiološkog stanovišta, razblaženi rastvor je potrebno upotrebiti odmah. Razblaženi rastvor ne sme se zamrzavati. Ako se ne upotrebi odmah, hemijska i fizička stabilnost pripremljenog leka KEYTRUDA je dokazana tokom 96 sati na temperaturi od 2°C do 8°C. Taj 96-časovni period čuvanja može da uključuje do 6 sati čuvanja na sobnoj temperaturi (ispod ili na 25 °C). Ako se bočice i/ili kesa za intravensku primenu čuvaju u frižideru, pre primene treba sačekati da se zagreju na sobnu temperaturu. U razblaženom rastvoru se mogu videti prozirne do bele proteinske čestice. Primeniti rastvor za infuziju intravenski tokom 30 minuta koristeći sterilan, nepirogen, ugrađeni (in-line) ili pričvršćeni (add-on) filter veličine 0,2-5 mikrometara male sposobnosti vezivanja proteina.

• Nemojte istovremeno primenjivati druge lekove istom infuzionom linijom.

• Lek KEYTRUDA je namenjen isključivo za jednokratnu upotrebu. Bacite sav lek koji je preostao u bočici.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.