Oralna kontracepcija.

Prilikom donošenja odluke o propisivanju leka Legravan treba uzeti u obzir postojeće faktore rizika kod svake žene ponaosob, naročito faktore rizika za vensku tromboemboliju (VTE), kao i razlike u riziku od VTE pri primeni leka Legravan u poređenju sa drugim kombinovanim hormonskim kontraceptivima (KHK) (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Tablete uzimati oralno, redom određenim na pakovanju, svakog dana otprilike u isto vreme sa malo vode, ukoliko je potrebno.

Prvi terapijski ciklus:

Uzeti 1 tabletu dnevno tokom 21 dana, počevši od prvog dana menstrualnog ciklusa. Kontraceptivna zaštita počinje odmah.

Naredni terapijski ciklusi:

Tablete iz sledećeg pakovanja leka Legravan se uzimaju nakon 7-dnevne pauze i to istog dana u nedelji kada je započeto i prvo pakovanje. U toku vremenskog intervala u kojem se ne uzimaju tablete, uobičajeno se pojavljuje obustavno krvarenje.

Prelazak sa kombinovanih oralnih kontraceptiva koji se uzimaju 21 dan:

Prvu tabletu leka Legravan treba uzeti prvog dana, odmah nakon završetka prethodne kontraceptivne terapije. Nisu potrebne dodatne mere kontracepcije.

Prelazak sa kombinovanih oralnih kontraceptiva koji se uzimaju svakog dana (tablete za 28 dana):

Primenu leka Legravan treba započeti nakon uzimanja poslednje aktivne tablete za kontracepciju iz pakovanja tableta koje se koriste svaki dan (engl. every day pill). Prvu film tabletu leka Legravan treba uzeti narednog dana. Nisu potrebne dodatne mere kontracepcije.

Prelazak sa tableta koje sadrže samo progestagen (POP, engl. progestogen-only pill):

Prvu film tabletu leka Legravan treba uzeti prvog dana menstrualnog krvarenja, čak i kad je tog dana već uzeta tableta koja sadrži samo progestagen. Nisu potrebne dodatne mere kontracepcije. Preostale tablete koje sadrže samo progestagen treba odbaciti.

Upotreba nakon porođaja ili pobačaja:

Nakon trudnoće, sa upotrebom oralne kontracepcije se može započeti 21 dan posle vaginalnog porođaja, pod uslovom da je pacijentkinja potpuno pokretna i da nema komplikacija u puerperijumu. Neophodne su dodatne kontraceptivne mere u toku prvih 7 dana primene leka. S obzirom na to da prva ovulacija nakon porođaja može da prethodi prvom krvarenju, trebalo bi koristiti dodatne mere kontracepcije u periodu između porođaja i primene prvog ciklusa kontraceptivne terapije. Sa primenom oralne kontraceptivne terapije se može započeti odmah nakon pobačaja u prvom trimestru trudnoće, pri čemu nije potrebna dodatna kontraceptivna zaštita.

Posebne okolnosti koje zahtevaju dodatne kontraceptivne mere

Nepravilna upotreba:

Jedna propuštena tableta treba da se nadoknadi što je pre moguće, i ukoliko se to uradi u roku od 12 h u odnosu na predviđeno vreme, kontraceptivna zaštita je očuvana. Ukoliko je prošlo više od 12 sati, neophodne su dodatne mere kontracepcije. Treba uzeti samo poslednju tabletu sa čijim se uzimanjem zakasnilo, uz preskakanje prethodno propuštenih tableta, pri čemu narednih 7 dana u toku kojih se uzima sledećih 7 tableta, treba koristiti druge nehormonske metode kontracepcije (osim metode plodnih i neplodnih dana i metode merenja bazalne temperature). Dodatno, ukoliko se primena tablete (tableta) propusti u toku poslednjih 7 dana terapijskog ciklusa, ne treba praviti pauzu pre početka sledećeg pakovanja. U ovoj situaciji, obustavno krvarenje ne treba očekivati pre završetka drugog pakovanja leka. Može da dođe do probojnog krvarenja u toku uzimanja tableta, ali ono nema klinički značaj. Ukoliko pacijentkinja nema krvarenje tokom perioda kada se ne uzimaju tablete, a nakon završetka drugog pakovanja leka, mogućnost trudnoće se mora isključiti pre nego što se započne naredno pakovanje.

Gastrointestinalni poremećaji:

Povraćanje i dijareja mogu smanjiti efikasnost oralnih kontraceptiva, sprečavanjem njihove potpune resorpcije. Ukoliko povraćanje ili dijareja nastupe 4 sata od uzimanja leka Legravan, treba nastaviti sa uzimanjem tableta iz trenutnog pakovanja. Treba koristiti dodatnu nehormonsku metodu kontracepcije (osim metode plodnih i neplodnih dana i metode merenja bazalne temeperature) tokom gastrointestinalnih poremećaja i tokom sledećih 7 dana. Ukoliko nema dovoljno tableta za ovih 7 dana u pakovanju koje se trenutno koristi, treba započeti sa uzimanjem tableta iz sledećeg pakovanja bez pauze. U ovoj situaciji, obustavno krvarenje ne treba očekivati pre završetka drugog pakovanja leka. Ukoliko pacijentkinja nema krvarenje tokom perioda kada se ne uzimaju tablete, a nakon završetka drugog pakovanja leka, mogućnost trudnoće se mora isključiti pre nego što se započne naredno pakovanje. Ako postoji mogućnost da će gastrointestinalni poremećaj biti produžen, treba da se razmotre druge metode kontracepcije.

Deca: Nije primenjivo.

Starije osobe: Nije primenjivo.

Kombinovani hormonski kontraceptivi (KHK) ne smeju se primenjivati ukoliko je prisutno neko od navedenih stanja u nastavku teksta. Ako se neko stanje pojavi prvi put tokom upotrebe KHK, treba odmah prekinuti sa upotrebom ovog leka.

• Prisutna venska tromboembolija ili rizik od venske tromboembolije (VTE)

  • Venska tromboembolija (VTE) – postojeća VTE (na antikoagulantnoj terapiji) ili VTE u anamnezi (npr. tromboza dubokih vena ili plućna embolija);

  • Poznata nasledna ili stečena predispozicija za VTE, kao što je rezistencija na aktivirani protein C (uključujući Faktor V Leiden), nedostatak antitrombina III, nedostatak proteina C, nedostatak proteina S;

  • Velika hirurška intervencija sa produženom imobilizacijom (videti odeljak 4.4);

  • Visok rizik od VTE usled prisustva više faktora rizika (videti odeljak 4.4).

• Prisustvo ili rizik od arterijske tromboembolije (ATE)

  • Arterijska tromboembolija - postojeća arterijska tromboembolija, arterijska tromboembolija u anamnezi (npr. infarkt miokarda) ili prodromalno stanje (npr. angina pektoris);

  • Cerebrovaskularna bolest - postojeći moždani udar, moždani udar u anamnezi ili prodromalno stanje (npr. tranzitorni ishemijski atak, TIA);

  • Poznata nasledna ili stečena predispozicija za arterijsku tromboemboliju, kao što je hiperhomocisteinemija i prisustvo antifosfolipidnih antitela (antikardiolipidna antitela, lupus antikoagulans);

  • Migrena sa fokalnim neurološkim simptomima u anamnezi;

  • Visok rizik od arterijske tromboembolije, usled prisustva više faktora rizika (videti odeljak 4.4) ili prisustvo jednog ozbiljnog faktora rizika kao što je:

    • dijabetes melitus sa vaskularnim simptomima;

    • teška hipertenzija;

    • teška dislipoproteinemija.

• Prisustvo teškog oboljenja jetre ili teškog oboljenja jetre u anamnezi, npr. aktivni virusni hepatitis i težak oblik ciroze jetre, sve dok se parametri funkcije jetre ne vrate na normalu;

• Postojeći ili ranije prisutni tumori jetre (benigni ili maligni);

• Postojeći ili ranije prisutni karcinom dojke;

• Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

  Lek Legravan se ne sme primenjivati istovremeno sa lekovima koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, glecaprevir/pibrentasvir i ofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (videti odeljke 4.4 i 4.5)

Upozorenja

• Ukoliko je prisutno bilo koje od sledećih stanja ili faktora rizika, potrebno je prodiskutovati sa ženom da li je lek Legravan odgovarajući za nju.

• U slučaju pogoršanja ili prve pojave nekog od ovih stanja ili faktora rizika, ženu treba posavetovati da se obrati svom lekaru koji će doneti odluku da li treba prekinuti terapiju lekom Legravan.

  Rizik od venske tromboembolije (VTE)

  Upotreba bilo kog kombinovanog hormonskog kontraceptiva (KHK) povećava rizik od venske tromboembolije (VTE) u odnosu na nekorišćenje leka.

  Lekovi koji sadrže levonorgestrel (kao što je lek Legravan), norgestimat ili noretisteron su povezani sa najnižim rizikom za VTE. Odluku o primeni leka Legravan treba doneti tek nakon razgovora sa pacijentkinjom kako bi bili sigurni da ona razume rizik od VTE povezan sa primenom leka Legravan, kako njeni trenutni faktora rizika utiču na ovaj rizik i da je rizik od VTE najveći tokom prve godine primene leka. Takođe, postoje neki dokazi da je rizik povećan kada se primena KHK ponovo započne nakon pauze od 4 nedelje ili duže.

  Kod približno 2 žene od njih 10000 koje ne koriste KHK i nisu trudne razviće se VTE tokom perioda od godinu dana. Međutim, kod pojedinih žena taj rizik može biti daleko veći, u zavisnosti od njihovih postojećih faktora rizika (videti u nastavku).

  Procenjuje se da od 10000 žena koje koriste KHK koji sadrži levonorgestrel, kod 6¹ žena će doći do razvoja VTE tokom godinu dana.

  Ovaj broj slučajeva VTE koji se javlja godišnje, manji je od broja koji se očekuje kod žena tokom trudnoće ili postpartalnog perioda.

  VTE može da ima smrtni ishod u 1-2% slučajeva.

  1 Srednja vrednost raspona od 5-7 na 10000 žena-godina, na osnovu relativnog rizika kod uzimanja KHK koji sadrži levonorgestrel naspram njihovog neuzimanja od približno 2,3 do 3,6.

  Kod pacijentkinja koje koriste KHK veoma retko zabeležena je pojava tromboze u drugim krvnim sudovima, npr. hepatičnim, mezenteričkim, renalnim, cerebralnim ili retinalnim venama i arterijama.

  Faktori rizika za VTE

  Rizik od venskih tromboembolijskih komplikacija kod pacijentkinja koje koriste KHK može da bude značajno povećan u slučaju prisustva dodatnih faktora rizika, posebno ako je prisutan veći broj faktora rizika (videti tabelu).

  Legravan je kontraindikovan kod žena sa većim brojem faktora rizika, zbog kojih imaju visok rizik od venske tromboze (videti odeljak 4.3).

  Ako žena ima više od jednog faktora rizika, povećanje rizika može biti veće od zbira pojedinačnih faktora - u tom slučaju treba razmotriti njen ukupan rizik od VTE. Ako se smatra da je odnos koristi i rizika negativan, KHK se ne sme propisati (videti odeljak 4.3).

  Tabela: Faktori rizika za VTE

  Faktor rizika	Komentar
  Gojaznost (indeks telesne mase (BMI) veći od 30kg/m2)	Rizik se značajno povećava sa povećanjem indeksatelesne mase.

  	Posebno je važno razmotriti da li su prisutni i drugi faktori rizika.
  Produžena imobilizacija, velika hirurška intervencija,bilo kakva hirurška intervencija nogu ili karlice, neurohirurška intervencija ili velika trauma.Napomena: privremena imobilizacija, koja uključuje putovanje avionom duže od 4 sata, takođe može biti faktor rizika za VTE, posebno kod žena koje imaju i druge faktore rizika.	U ovim situacijama savetuje se prekid primenetableta (u slučaju planirane hirurške intervencije najmanje 4 nedelje pre intervencije) i nastavak sa primenom tek nakon što prođu 2 nedelje od remobilizacije. Potrebno je primenjivati druge metode kontracepcije da bi se izbegla neplanirana trudnoća.Ako primena leka Legravan nije bila prethodno prekinuta, potrebno je razmotriti primenuantitrombotičke terapije.
  Pozitivna porodična anamneza (VTE kod braće ilisestara ili kod roditelja, bilo kada a posebno u relativno ranom životnom dobu, npr. pre 50. godineživota).	Ako se sumnja na naslednu predispoziciju,pacijentkinju treba uputiti kod specijaliste radi savetovanja, pre nego što se donese odluka o primenibilo kog KHK.
  Druga medicinska stanja povezana sa VTE	Karcinom, sistemski eritemski lupus, hemolitičko-uremijski sindrom, hronična inflamatorna bolest creva (Kronova bolest ili ulcerozni kolitis) i bolestsrpastih ćelija.
  Starije životno doba	Naročito posle 35. godine života.

  Ne postoji konsenzus o mogućoj ulozi varikoznih vena i površinskog tromboflebitisa u nastanku ili progresiji venske tromboze.

  Mora se uzeti u obzir povećan rizik od venske tromboembolije u trudnoći, a posebno u periodu od 6 nedelja posle porođaja (za dodatne informacije videti odeljak 4.6).

  Simptomi VTE (tromboza dubokih vena i plućna embolija)

  U slučaju pojave simptoma VTE, pacijentkinjama treba savetovati da odmah potraže hitnu medicinsku pomoć i da obaveste lekara da uzimaju KHK.

  Simptomi tromboze dubokih vena (DVT) mogu uključivati:

  • unilateralno oticanje noge i/ili stopala ili oticanje duž vene na nozi;

  • bol ili osetljivost noge koja može da se oseća samo tokom stajanja ili hodanja;

  • povećanu toplotu zahvaćene noge; crvenilo ili promenu boje kože na nozi.

    Simptomi plućne embolije (PE) mogu uključivati:

  • iznenadnu pojavu neobjašnjivog nedostatka vazduha ili ubrzanog disanja;

  • iznenadni kašalj, koji može biti udružen sa hemoptizijom;

  • oštar bol u grudima;

  • jaku ošamućenost ili vrtoglavicu;

  • ubrzan ili nepravilan rad srca.

    Neki od ovih simptoma (npr. nedostatak vazduha, kašalj) su nespecifični i mogu da se pogrešno protumače kao uobičajeni ili manje ozbiljni neželjeni događaji (npr. infekcija respiratornog trakta).

    Drugi znaci okluzije krvnog suda mogu uključivati: iznenadni bol, oticanje i plavičastu prebojenost ekstremiteta.

    Ako okluzija nastane u oku, simptomi se mogu kretati u rasponu od bezbolnog zamućenja vida koje može da progredira do gubitka vida. Ponekad gubitak vida nastupa skoro trenutno.

    Rizik od arterijske tromboembolije (ATE)

    Epidemiološke studije su povezale primenu KHK sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (infarkta miokarda) ili cerebrovaskularnih događaja (npr. tranzitorni ishemijski atak, moždani udar). Arterijski tromboembolijski događaji mogu biti sa smrtnim ishodom.

    Faktori rizika za ATE

    Rizik od arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili cerebrovaskularnih događaja kod pacijentkinja koje koriste KHK, povećan je u slučaju prisustva dodatnih faktora rizika (videti tabelu). Primena leka Legravan je kontraindikovana ako je kod pacijentkinje prisutan jedan ozbiljan ili više faktora rizika za ATE, zbog kojih je izložena većem riziku od arterijske tromboze (videti odeljak 4.3). Ako je kod pacijentkinje prisutno više od jednog faktora rizika, povećanje rizika može biti veće od zbira pojedinačnih faktora – u tom slučaju treba razmotriti njen ukupan rizik. Ako se smatra da je odnos koristi i rizika negativan, KHK se ne sme propisati (videti odeljak 4.3).

    Tabela: Faktori rizika za ATE

    Faktor rizika	Komentar
    Starije životno doba	Posebno kod žena starijih od 35 godina.
    Pušenje	Pacijentkinjama treba savetovati da ne puše ako žele da koriste KHK. Pacijentkinjama starijim od 35godina koje nastavljaju da puše, treba strogo savetovati da odaberu drugu metodu kontracepcije.
    Hipertenzija
    Gojaznost (indeks telesne mase (BMI) veći od 30 kg/m2)	Rizik se značajno povećava sa povećanjem indeksa telesne mase.Posebno važno kod pacijentkinja sa dodatnimfaktorima rizika.
    Pozitivna porodična anamneza (ATE kod braće ili sestara ili kod roditelja, bilo kada, a posebno u relativno ranom životnom dobu, npr. pre 50. godineživota).	Ako se sumnja na naslednu predispoziciju, pacijentkinju treba uputiti kod specijaliste radi savetovanja, pre nego što se donese odluka o primenibilo kog KHK.
    Migrena	Povećana učestalost ili težina migrene tokom primene KHK (koja može biti prodromalni znak cerebrovaskularng događaja) mogu biti razlogtrenutnog prekida primene KHK.
    Druga medicinska stanja povezana sa neželjenim vaskularnim događajima	Dijabetes melitus, hiperhomocisteinemija, valvularna bolest srca i atrijalna fibrilacija, dislipoproteinemija isistemski eritemski lupus.

    Simptomi ATE

    U slučaju pojave ovih simptoma, pacijentkinjama treba savetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć i da obaveste lekara da uzimaju KHK.

    Simptomi cerebrovaskularnog događaja mogu uključivati:

  • iznenadnu utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, posebno na jednoj strani tela;

  • iznenadne probleme sa hodom, vrtoglavicu, gubitak ravnoteže ili koordinacije;

  • iznenadnu konfuziju, otežan govor ili razumevanje;

  • iznenadne probleme sa vidom na jednom ili oba oka;

  • iznenadnu, jaku ili dugotrajnu glavobolju nepoznatog uzroka;

  • gubitak svesti ili nesvesticu sa ili bez epileptičnog napada.

    Prolazni simptomi ukazuju na to da se radi o tranzitornom ishemijskom ataku (TIA).

    Simptomi infarkta miokarda (IM) mogu uključivati:

  • bol, nelagodnost, pritisak, težinu, osećaj stezanja ili punoće u grudima, ruci ili iza grudne kosti;

  • nelagodnost koja se širi u leđa, vilicu, grlo, ruku, želudac;

  • osećaj punoće, problemi sa varenjem ili gušenje;

  • preznojavanje, mučninu, povraćanje ili vrtoglavicu;

  • izrazitu slabost, anksioznost ili nedostatak vazduha;

  • ubrzan ili nepravilan rad srca.

    Medicinski pregled/konsultacije

    Pre uvođenja ili ponovnog uvođenja leka Legravan, treba uzeti kompletnu anamnezu (uključujući porodičnu anamnezu) i isključiti trudnoću. Potrebno je izmeriti krvni pritisak i obaviti fizikalni pregled, uzimajući u obzir kontraindikacije (videti odeljak 4.3) i upozorenja (videti odeljak 4.4). Važno je pacijentkinji skrenuti pažnju na informacije o venskoj ili arterijskoj trombozi, uključujući rizik od leka Legravan u poređenju sa drugim KHK, na simptome VTE i ATE, poznate faktore rizika i kako postupiti u slučaju sumnje na trombozu.

    Pacijentkinju bi takođe trebalo uputiti da pažljivo pročita Uputstvo za lek i da se pridržava datih saveta. Učestalost i vrsta pregleda trebalo bi da se zasnivaju na utvrđenim vodičima i da budu prilagođeni svakoj pacijentkinji ponaosob.

    Pacijentkinjama treba objasniti da primena hormonskih kontraceptiva, uključujući lek Legravan, ne štiti od HIV infekcije (AIDS) i drugih polno prenosivih bolesti.

    Treba ispitati vaginalno krvarenje čiji je uzrok nepoznat, a pobuđuje sumnju da je izazvano nekim zdravstvenim problemom.

    Stanja koja zahtevaju strogi medicinski nadzor

    Odluka da se propiše KOK mora da se donese na osnovu kliničke procene i u konsultaciji sa pacijentkinjom. Pogoršanje ili prva pojava bilo kog od ovih stanja ili faktori rizika mogu da ukažu na to da primenu tableta za kontracepciju treba prekinuti. Pacijentkinja treba da se obrati svom lekaru, koji zatim treba da donese odluku o tome da li primena KOK treba da se prekine:

    • dijabetes melitus sa blagim oštećenjem krvnih sudova ili blagom nefropatijom, retinopatijom ili neuropatijom;

    • dobro kontrolisana hipertenzija tj. sistolni pritisak > 140 do 159 mm Hg ili dijastolni pritisak > 90 do 94 mm Hg (videti takođe odeljak 4.4 deo Razlozi zbog kojih treba odmah obustaviti primenu oralnih kontraceptiva);

    • porfirija;

    • gojaznost;

    • migrena;

    • kardiovaskularna oboljenja.

  Razlozi zbog kojih treba odmah obustaviti primenu oralnih kontraceptiva

  Kada se prekida primena oralnih kontraceptiva, da bi se osiguralo održavanje kontraceptivne zaštite, treba koristiti nehormonsku kontracepciju.

  1. Prva pojava ili pogoršanje migrenoznih glavobolja ili pojava neuobičajeno čestih ili jakih glavobolja.

  2. Iznenadan poremećaj vida, sluha ili drugi poremećaj percepcije.

  3. Prvi znaci tromboze ili ugrušaka krvi (npr. neuobičajeni bolovi u nogama ili otoci noge(u), probadajući bolovi pri disanju ili kašljanje bez nekog očiglednog razloga). Osećaj bola ili stezanja u grudima.

  4. Najmanje četiri nedelje pre elektivne hirurške intervencije (npr. abdominalna, ortopedska hirurgija), bilo koje operacije nogu, medicinskog lečenja varikoznih vena ili produžene imobilizacije, npr. nakon nezgode ili operacije. Ne počinjati ponovo primenu sve dok se ne navrše dve nedelje potpune pokretljivosti. U slučaju hitnih operacija, obično je indikovana profilaktička terapija za sprečavanje tromboze, npr. heparin primenjen supkutano.

  5. Pojava žutice, hepatitisa, svraba po celom telu.

  6. Značajno povišenje krvnog pritiska.

  7. Jak bol u gornjem delu abdomena ili uvećanje jetre.

  8. Jasno pogoršanje stanja za koja se zna da se pogoršavaju tokom primene oralnih kontraceptiva ili tokom trudnoće (videti odeljak 4.4 deo Stanja koja se pogoršavaju tokom trudnoće ili tokom prethodne primene KOK pod Ostala stanja).

  Tumori

  Postoje brojni podaci iz epidemioloških studija koji govore o riziku nastanka karcinoma ovarijuma, endometrijuma, cerviksa i dojke kod žena koje koriste kombinovane oralne kontraceptive. Postoje jasni dokazi da visoke doze kombinovanih oralnih kontraceptiva pružaju značajnu zaštitu od karcinoma jajnika i endometrijuma. Nije jasno, međutim, da li niske doze KOK imaju zaštitni efekat istog stepena.

  Karcinom dojke

  Rezultati meta analize 54 epidemiološke studije, pokazali su da postoji neznatno povećanje relativnog rizika (RR=1,24) od nastanka karcinoma dojke koji je dijagnostikovan kod žena koje trenutno koriste kombinovane oralne kontraceptive. Posmatrani model povećanog rizika može da bude posledica ranije dijagnostikovanog karcinoma dojke kod žena koje koriste kombinovane oralne kontraceptive, bioloških efekata kombinovanih oralnih kontraceptiva, ili kombinacije oba faktora. Dodatni slučajevi raka dojke će verovatno biti češće dijagnostikovani kod žena koje koriste kombinovane oralne kontraceptive ili kod žena koje su koristile ove lekove u poslednjih 10 godina, nego kod žena koje nikada nisu koristile kombinovane oralne kontraceptive.

  Karcinom dojke se retko javlja kod žena koje su mlađe od 40 godina, bez obzira da li koriste kombinovane oralne kontraceptive ili ne. Dok se osnovni rizik povećava sa godinama života, povećanje broja dijagnoza karcinoma dojke kod tekućih i nedavnih korisnica KOK je malo u odnosu na ukupan rizik od karcinoma dojke (videti grafikon).

  Najznačajniji faktor rizika za karcinom dojke kod korisnica KOK jesu godine života kada žene prekinu sa KOK; što je starost pri prestanku veća, više je dijagnoza karcinoma dojke. Ukupna dužina upotrebe je od manje važnosti, a povećani rizik postepeno opada tokom 10 godina nakon prestanka uzimanja kombinovanih oralnih kontraceptiva, tako da 10 godina nakon prestanka uzimanja kombinovanih oralnih kontraceptiva rizik, čini se, više nije povećan.

  Pacijentkinjama se mora skrenuti pažnja na potencijalno povećanje rizika od nastanka karcinoma dojke i proceniti korist kombinovane oralne kontraceptivne terapije, imajući u vidu činjenicu da ovi lekovi pružaju značajnu zaštitu od pojave drugih vrsta karcinoma (npr. ovarijuma i endometrijuma).

  Na grafikonu koji sledi, prikazan je procenjeni kumulativni broj karcinoma dojke na 10000 žena koji je dijagnostikovan kod žena koje su koristile kombinovane oralne kontraceptive (KOK) tokom 5 godina i do 10 godina od momenta prekida terapije, u poređenju sa brojem karcinoma dojke koji je dijagnostikovan kod 10000 žena koje nikad nisu koristile kombinovane oralne kontraceptive.

  Karcinom grlića materice

  Najvažniji faktor rizika za nastanak karcinoma grlića materice je perzistentna HPV infekcija. Neke epidemiološke studije ukazuju da dugotrajna primena KOK može doprineti daljem povećanju ovog rizika, ali i dalje postoje kontroverze o obimu u kojem se ovaj nalaz može pripisati pridruženim činiocima, npr. skrining grlića materice i seksualno ponašanje, uključujući i korišćenje tzv. barijerne kontracepcije.

  Karcinom jetre

  U retkim slučajevima primećeni su benigni, a u još ređim slučajevima i maligni, tumori jetre koji su u izolovanim slučajevima doveli do životno ugrožavajućeg intraabdominalnog krvarenja, nakon upotrebe hormonskih supstanci, kao što su supstance koje sadrži lek Legravan. Ukoliko se pojave ozbiljne tegobe u gornjem delu abdomena, uvećanje jetre ili znaci intraabdominalnog krvarenja, mogućnost postojanja tumora jetre treba da se uključi u diferencijalnoj dijagnozi.

  Ostala stanja

  Ne može se isključiti mogućnost da se u toku korišćenja kombinovanih oralnih kontraceptiva neke hronične bolesti pogoršaju.

  Poznate hiperlipidemije

  Žene sa hipertrigliceridemijom ili porodičnom istorijom hipertrigliceridemije, mogu imati veći rizik za nastanak pankreatitisa prilikom upotrebe kombinovanih oralnih kontraceptiva.

  Žene sa hiperlipidemijom imaju povećan rizik od nastanka arterijske bolesti (videti odeljak 4.4 deo Rizik od arterijske tromboembolije (ATE)). Rutinski skrining žena koje koriste KOK nije pogodan.

  Krvni pritisak

  Hipertenzija je faktor rizika za nastanak moždanog udara i infarkta miokarda (videti odeljak 4.4 deo Rizik od arterijske tromboemolije (ATE)). Iako je primećeno blago povećanje krvnog pritiska kod mnogih žena koje koriste KOK, klinički značajna povećanja su retka. Međutim, ukoliko se u toku korišćenja KOK razvije stalna hipertenzija, treba uvesti antihipertenzivnu terapiju i to kod vrednosti 160/100 mm Hg kod pacijentkinja koje nemaju komplikacije ili kod vrednosti krvnog pritiska 140/90 mm Hg kod pacijentkinja kod kojih postoji oštećenje ciljnih organa, ustanovljeno kardiovaskularno oboljenje, dijabetes ili kod onih sa povećanim kardiovaskularnim faktorima rizika. Odluke o nastavku korišćenja KOK trebalo bi doneti kada se postignu niže vrednosti krvnog pritiska, a moguće je predložiti i alternativnu metodu kontracepcije.

  Stanja koja se pogoršavaju tokom trudnoće ili tokom prethodne primene KOK

  Prijavljeno je da su se sledeća stanja pojavila ili pogoršala i u trudnoći i tokom korišćenja KOK. Potrebno je uzeti u obzir prekid uzimanja leka Legravan, ako se tokom njegove primene javi neko od sledećih stanja:

  • žutica i/ili pruritus povezan sa holestazom;

  • KOK mogu da povećaju rizik od formiranja kamena u žučnoj kesi i pogoršaju postojeću bolest;

  • sistemski eritemski lupus;

  • gestacijski herpes;

  • gubitak sluha povezan sa otosklerozom;

  • anemija srpastih ćelija;

  • poremećaj funkcije bubrega;

  • hereditarni angioedem;

  • svako drugo stanje koje se kod žene pogoršava u toku trudnoće ili ranijeg korišćenja kombinovanih oralnih kontraceptiva.

  Angioedem

  Egzogeni estrogeni mogu izazvati ili pojačati simptome hereditarnog ili stečenog angioedema.

  Poremećaji funkcije jetre

  Akutni ili hronični poremećaji funkcije jetre mogu da iziskuju prekid upotrebe kombinovanih oralnih kontraceptiva sve do normalizacije vrednosti parametara funkcije jetre. Rekurencija holestatske žutice i/ili pruritusa povezanog sa holestazom, koja se javlja tokom trudnoće ili prethodne upotrebe polnih hormona, zahteva prekid upotrebe KOK.

  Dijabetes (bez vaskularnih komplikacija)

  Pacijentkinje sa insulin-zavisnim dijabetesom kod kojih nema oboljenja krvnih sudova, mogu da upotrebljavaju KOK. Potrebno je, međutim, upamtiti da su svi pacijenti sa dijabetesom izloženi povišenom riziku od nastanka arterijske bolesti i ovo treba uzeti u obzir kada se propisuju KOK. Primena KOK kod pacijentkinja sa vaskularnim komplikacijama dijabetesa je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

  Iako KOK mogu da imaju dejstvo na perifernu insulinsku rezistenciju i toleranciju glukoze, ne postoji dokaz o potrebi promene terapijskog režima kod žena sa dijabetesom koje uzimaju niske doze KOK (sadrže < 0,05 mg etinilestradiola). Žene sa dijabetesom potrebno je pažljivo posmatrati tokom primene KOK.

  Psihijatrijski poremećaji

  Depresivno raspoloženje i depresija su poznata neželjena dejstva hormonskih kontraceptiva (videti odeljak 4.8). Depresija može biti ozbiljna i predstavlja poznat faktor rizika za suicidalno ponašanje i suicid. U slučaju promene raspoloženja i pojave simptoma depresije, čak i kratko nakon uvođenja terapije, pacijentkinje treba savetovati da se jave svom lekaru.

  Hloazma

  Hloazma može povremeno da se javi, pogotovu kod žena kod kojih se hloazma javila u trudnoći. Pacijentkinje koje imaju sklonost ka pojavi hloazme treba da izbegavaju izlaganje sunčevoj svetlosti i ultraljubičastom zračenju tokom terapije KOK.

  Menstrualne promene

  Oskudno menstrualno krvarenje: ovo nije abnormalna pojava i može da se očekuje kod nekih pacijentkinja. Štaviše, može da bude i od koristi ako su prethodna menstrualna krvarenja bila obilna.

  Izostanak menstruacije: povremeno može da izostane krvarenje nakon prekida uzimanja leka. Ukoliko su tablete uzimane onako kako je propisano, malo je verovatno da je došlo do trudnoće. Ukoliko ne dođe do krvarenja kada se završi sa uzimanjem poslednje tablete iz drugog pakovanja, mogućnost trudnoće se mora isključiti pre nego što se nastavi sa uzimanjem leka iz sledećeg pakovanja.

  Intermenstrualno krvarenje: neregularno krvarenje (tačkasto ili probojno krvarenje) može da se javi, naročito u toku prvih meseci upotrebe leka. Zbog toga, procena neregularnog krvarenja ima smisla tek nakon perioda prilagođavanja, što je otprilike tri ciklusa. Ukoliko neregularno krvarenje potraje ili se javi nakon prethodno regularnih ciklusa, onda treba razmotriti mogućnost da postoje nehormonski uzroci i treba uraditi odgovarajuća dijagnostička određivanja u cilju isključivanja maligniteta ili trudnoće. Ovo može uključiti i kiretažu.

  Pacijentkinje treba obavestiti da može doći do pojave amenoreje ili oligomenoreje nakon prekida terapije oralnim kontraceptivima, naročito u slučajevima u kojima su ova stanja postojala i pre primene kombinovane oralne kontracepcije.

  Smanjenje efikasnosti

  Dejstvo kombinovanog oralnog kontraceptiva može da bude smanjeno u slučaju propuštanja doze leka, povraćanja ili dijareje ili istovremene primene drugih lekova.

  Povećanje ALT

  Tokom kliničkih ispitivanja u kojima su pacijenti lečeni od HCV infekcije primenom lekova koji su sadržavali ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, sa ili bez ribavirina, primećeno je da kod žena koje su koristile lekove sa etinil-estradiolom, kao što su KHK, znatno češće dolazi do povećanja ALT na vrednosti koje su preko 5 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti. Povećanja ALT su primećena i pri primeni antivirusnih lekova koji sadrže glecaprevir/pibrentasvir i sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (videti odeljak 4.3 i 4.5).

  Netolerancija na latozu

  Lek Legravan sadrži laktozu, monohidrat. Pacijentkinje sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Napomena:

Potrebno je obratiti pažnju na informacije za propisane lekove koji se uzimaju istovremeno, radi identifikovanja potencijalnih interakcija.

Interakcije

Induktori enzima jetre

Do interakcija može doći sa lekovima koji indukuju mikrozomalne enzime (naročito citohrom P450 3A4), što može dovesti do povećanja klirensa polnih hormona i probojnog krvarenja i/ili izostanka kontraceptivnog efekta.

Indukcija enzima može se zapaziti već nakon par dana lečenja. Do maksimalne indukcije enzima obično dolazi nakon par nedelja. Nakon prestanka primene leka, indukcija može trajati i do 4 nedelje.

Žene na kratkoročnom lečenju bilo kojim od ovih lekova privremeno treba da koriste metod barijere kontracepcije kao dodatak uz KOK ili da odaberu neki drugi metod kontracepcije. Metode barijere kontracepcije treba da se koriste tokom istovremene primene ovih lekova, kao i 28 dana nakon njihove obustave. Ukoliko period tokom koga se koristi metod barijere prevazilazi trenutno pakovanje leka, treba započeti narednu kutiju leka bez pravljenja pauze. U tom slučaju, obustavno krvarenje ne treba očekivati pre završetka drugog pakovanja leka. Ukoliko kod pacijentkinje po završetku primene drugog pakovanja leka, tokom intervala u kom ne uzima tablete, izostane obustavno krvarenje, prvo se mora isključiti mogućnost trudnoće pre nego što se nastavi sa sledećim pakovanjem leka.

Pacijentkinje koje su na dugotrajnoj terapiji lekovima koji indukuju enzime jetre, treba da koriste neki drugi metod kontracepcije.

Za sledeće supstance je pokazano da dovode do klinički značajnih interakcija sa kombinovanim oralnim kontraceptivima:

Antikonvulzivi: barbiturati (uključujući fenobarbiton), primidon, fenitoin, karbamazepin, okskarbazepin, topiramat.

Antibiotici/antimikotici: grizeofulvin, rifampicin. Biljni lekovi: kantarion (Hypericum perforatum). Antiretrovirusni lekovi: ritonavir, nelfinavir, nevirapin.

Napomena: Postoje i drugi antiretrovirusni lekovi koji mogu da dovedu do povećanja koncentracije polnih hormona u plazmi.

Supstance koje smanjuju klirens kombinovanih oralnih kontraceptiva (inhibitori enzima jetre)

Snažni i umereni CYP3A4, poput azolnih antimikotika (itrakonazol, vorikonazol, flukonazol) i makrolida (eritromicin) mogu povećati koncentraciju estrogena i/ili progestina u plazmi.

Pokazano je da etorikoksib u dozi od 60 do 120 mg/dan, povećava koncentraciju etinilestradiola u plazmi respektivno 1,4 do 1,6 puta, pri istovremenoj upotrebi sa kombinovanim hormonskim kontraceptivima, koji sadrže 0,035 mg etinilestradiola.

Dejstvo na druge lekove

Oralni kontraceptivi mogu da utiču na metabolizam nekih lekova, tako da njihove koncentracije u plazmi i tkivima mogu biti ili povećane (npr. ciklosporin, tizanidin, teofilin) ili smanjene (nrp. lamotrigin).

Farmakodinamske interakcije

Istovremena primena lekova koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, sa ili bez ribavirina, kao i primena lekova koji sadrže glecaprevir/pibrentasvir i sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, može povećati rizik od povećanja vrednosti ALT (videti odeljke 4.3 i 4.5)

Zbog toga je, pre uvođenja ovih lekova, neophodno početi sa primenom alternativnih metoda kontracepcije (npr. tablete koje sadrže samo progestagen ili nehormonske metode kontracepcije). Nakon završetka terapije sa prethodno pomenutim kombinacijama lekova, primena leka Legravan može početi nakon dve nedelje.

Laboratorijski testovi

Korišćenje oralnih kontraceptiva može da utiče na rezultate nekih laboratorijskih testova, uključujući biohemijske parametre jetre, tireoidee, funkcije nadbubrega i bubrega, koncentracije transportnih proteina u plazmi, npr. globulin koji vezuje kortikosteroide i frakcije lipida/lipoproteina, parametre metabolizma ugljenih hidrata i parametre koagulacije i fibrinolize. Prema tome, pre početka laboratorijskih testova, osoblje laboratorije treba da se obavesti o korišćenju tableta za kontracepciju.

Trudnoća

Lek Legravan nije indikovan za primenu tokom trudnoće. Ako do trudnoće dođe tokom terapije lekom Legravan, dalje uzimanje treba da se prekine. Obimne epidemiološke studije, međutim, nisu otkrile ni povećan rizik od urođenih mana kod dece čije su majke pre trudnoće uzimale kombinovane oralne kontraceptive, niti teratogeni efekat kada su kombinovani oralni kontraceptivi slučajno uzeti tokom rane trudnoće.

Povećan rizik od VTE tokom postpartalnog perioda mora se uzeti u obzir prilikom ponovnog uvođenja leka Legravan (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Dojenje

Korišćenje leka Legravan tokom dojenja može da dovede do smanjenja količine izlučenog mleka i promene njegovog sastava. Male količine aktivnih supstanci se izlučuju putem mleka. Te količine mogu da utiču na odojče, naročito tokom prvih 6 nedelja nakon porođaja. Majkama koje doje može da se preporuči da kao zamenu koriste neki drugi metod kontracepcije.

Etinilestradiol/levonorgestrel nemaju ili imaju zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije kod primene leka Legravan su mučnina, abdominalni bol, povećanje telesne mase, glavobolja, depresivno raspoloženje, promenljivo raspoloženje, bol u dojkama, osetljivost dojki. Ove neželjene reakcije se javljaju kod ≥ 1% pacijentkinja.

Ozbiljne neželjene reakcije su arterijske i venske tromboembolije.

Sledeći neželjeni događaji su prijavljeni tokom korišćenja etinilestradiola/levonorgestrela:

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kod žena koje koriste KHK uočen je povećan rizik od arterijskih i venskih trombotičkih i tromboembolijskih događaja, uključujući infarkt miokarda, moždani udar, tranzitorni ishemijski atak, vensku trombozu i plućnu emboliju, što je detaljnije opisano u odeljku 4.4.

Kod žena koje koriste KOK prijavljeni su sledeći ozbiljni neželjeni događaji, o kojima se govori u odeljku 4.4:

• venski tromboembolijski poremećaji;

• arterijski tromboembolijski poremećaji;

• moždani udar (npr. prolazni ishemijski atak, ishemijski moždani udar, hemoragijski moždani udar);

• hipertenzija;

• tumori jetre (benigni i maligni);

• egzogeni estrogen može izazvati ili pojačati simptome hereditarnog ili stečenog angiedema.

Učestalost dijagnoze karcinoma dojke je veoma blago povećana među korisnicima KOK. Pošto se karcinom dojke retko javlja kod žena mlađih od 40 godina, povišeni broj je mali u odnosu na ukupni rizik od

karcinoma dojke. Uzročno-posledična povezanost sa korišćenjem KOK je nepoznata. Za dodatne informacije videti odeljke 4.3 ,,Kontraindikacije” i 4.4 ,,Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”.

Stanja za koja je prijavljeno da su se pogrošavala tokom trudnoće ili prethodnog korišćenje KOK

Žutica i/ili pruritus povezani sa holestazom; stvaranje kamena u žuči; sistemski eritemski lupus; gestacijski herpes; gubitak sluha povezan sa otosklerozom; srpasta anemija; bubrežna disfunkcija; nasledni angioedem; porfirija; karcinom cerviksa.

Promene tolerancije glukoze ili dejstvo na perifernu rezistenciju na insulin su prijavljeni kod žena koje koriste KOK (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nije bilo izveštaja o ozbiljnim efektima usled predoziranja. Predoziranje može da izazove mučninu, povraćanje i krvarenje tokom prekida uzimanja. Krvarenje može da se javi čak i kod devojčica pre menarhe, ukoliko slučajno uzmu ovaj lek.

Ne postoje specifični antidoti, a lečenje treba da bude simptomatsko.