Vidaza® 25mg/mL prašak za suspenziju za injekciju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Vidaza 25mg/mL
Lek Vidaza je indikovan za lečenje odraslih pacijenata kod kojih nije moguća transplantacija hematopoeznih matičnih ćelija (engl. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), a koji boluju od:
-
mijelodisplastičnih sindroma (MDS) srednjeg 2 ili visokog rizika, prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja (International Prognostic Scoring System - IPSS);
-
hronične mijelomonocitne leukemije (engl. chronic myelomonocytic leukaemia, CMML) sa 10-29% blasta u koštanoj srži bez mijeloproliferativnog poremećaja;
-
akutne mijeloidne leukemije (AML) sa 20-30% blasta i displazijom više loza, prema klasifikaciji Svetske zdravstvene organizacije (SZO);
-
AML sa > 30% blasta u koštanoj srži, prema klasifikaciji SZO.
Potrebno je da terapiju lekom Vidaza započne i prati lekar koji ima iskustva u primeni hemioterapije. Pacijentima kao premedikaciju treba primeniti antiemetike kao premedikaciju radi prevencije mučnine i povraćanja.
Doziranje
Za sve pacijente, bez obzira na početne hematološke laboratorijske vrednosti, preporučena početna doza za prvi ciklus terapije je 75 mg/m2 površine tela na dan, a primenjuje se supkutano tokom 7 dana, nakon čega sledi pauza od 21 dan (28-dnevni ciklus lečenja).
Preporučuje se primena terapije u najmanje 6 ciklusa. Terapiju treba nastaviti sve dok pacijent pokazuje dobar odgovor ili do pojave znakova progresije bolesti.
Kod pacijenata je potrebno pratiti hematološki odgovor/toksičnost i renalnu toksičnost (videti odeljak 4.4); može biti neophodno odložiti početak sledećeg ciklusa ili smanjiti dozu kao što je opisano u nastavku.
Lek Vidaza injekcije ne treba primenjivati naizmenično sa azacitidinom za oralnu primenu. Zbog razlika u izloženosti, preporuke za dozu i raspored doziranja za oralni azacitidin se razlikuju od onih za azacitidin primenjen u obliku injekcije. Preporučuje se da zdravstveni radnici provere naziv leka, dozu i način primene.
Laboratorijska ispitivanja
Testove funkcije jetre, određivanje koncentracija kreatinina i bikarbonata u serumu potrebno je izvršiti pre početka terapije i pre svakog ciklusa terapije. Potrebno je proveriti kompletnu krvnu sliku pre početka terapije, a tokom terapije onoliko često koliko je potrebno za praćenje terapijskog odgovora i toksičnosti, ali najmanje pre svakog ciklusa lečenja.
Prilagođavanje doze zbog hematološke toksičnosti
Hematološka toksičnost se definiše kao najmanja dostignuta vrednost (nadir) u datom ciklusu ako je broj trombocita ≤ 50,0 x 109/L i/ili ako je ukupan broj neutrofila (eng. absolute neutrophil count, ANC) ≤ 1 x 109/L.
Oporavak se definiše kao porast ćelijskih linija kod kojih je uočena hematološka toksičnost najmanje na zbir nadira i polovine razlike početne i najmanje vrednosti, uvećanu za najmanju vrednost (tj. krvna slika u oporavku ≥ nadir + (0,5 x [početna vrednost – nadir]).
Pacijenti koji nemaju smanjene vrednosti početne krvne slike (tj. leukociti (engl. White Blood Cells, WBC) ≥ 3,0 x 109L ili ANC ≥ 1,5 x 109L ili trombociti ≥ 75,0 x 109L) pre početka prve terapije.
Ako se nakon primene leka Vidaza pojavi hematološka toksičnost, sledeći ciklus terapije potrebno je odložiti sve dok se ne poprave vrednosti trombocita i ANC vrednosti. Ako je oporavak postignut u roku od 14 dana, prilagođavanje doze nije neophodno. Međutim, ako oporavak nije postignut u roku od 14 dana, dozu treba smanjiti prema sledećoj tabeli. Nakon prilagođavanja doze trajanje ciklusa treba da se vrati na 28 dana.
| Vrednosti nadira u ciklusu | Doze u sledećem ciklusu, ako oporavak* nije postignut u roku od14 dana (%) | |
| ANC (x 109/L) | trombociti (x 109/L) | |
| ≤ 1,0 | ≤ 50,0 | 50% |
| > 1,0 | > 50,0 | 100% |
*Oporavak = vrednost≥ nadir + (0,5 x [početna vrednost –nadir])
Pacijenti koji imaju smanjene vrednosti početne krvne slike (tj. leukociti (WBC) < 3,0 x 109/L ili ANC <1,5 x 109/L ili trombociti < 75,0 x 109/L) pre početka prve terapije
Sledeći ciklus ne treba odlagati i dozu ne treba prilagođavati ako je nakon primene leka Vidaza smanjenje vrednosti leukocita ili ANC-a ili trombocita u odnosu na vrednosti pre početka lečenja ≤ 50% ili veće od 50%, ali uz poboljšanje diferencijacije bilo koje ćelijske linije.
Ako je smanjenje vrednosti leukocita ili ANC-a ili trombocita veće od 50% u odnosu na vrednosti pre početka terapije i pri tome nema poboljšanja u diferencijaciji ćelijske linije, sledeći ciklus lečenja lekom Vidaza treba odložiti sve dok se vrednosti trombocita i ANC-a ne poprave. Ako je oporavak postignut u roku od 14 dana nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, ako oporavak nije postignut u roku od 14 dana, treba odrediti celularnost koštane srži. Prilagođavanje doze nije potrebno ako je celularnost koštane srži >50%. Ako je celularnost koštane srži ≤ 50% lečenje treba odložiti i dozu smanjiti prema sledećoj tabeli:
| Celularnost koštane srži | Doze u sledećem ciklusu ako oporavak nijepostignut u roku od 14 dana (%) | |
| oporavak* ≤ 21 dan | oporavak* > 21 dan | |
| 15-50% | 100% | 50% |
| < 15% | 100% | 33% |
*Oporavak = vrednost ≥ nadir + (0,5 x [početna vrednost –nadir])
Nakon prilagođavanja doze trajanje sledećeg ciklusa treba da se vrati na 28 dana. Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nisu preporučena posebna prilagođavanja doze kod starijih pacijenata. S obzirom na to da kod starijih pacijenata postoji veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, bilo bi korisno pratiti funkciju bubrega.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Azacitidin se može primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega bez prilagođavanja početne doze (videti odeljak 5.2). Ako dođe do neobjašnjivog smanjenja koncentracije bikarbonata u serumu na vrednost manju od 20 mmol/L, u sledećem ciklusu dozu treba smanjiti za 50%. Ako dođe do neobjašnjivog povećanja kreatinina u serumu ili uree u krvi (engl. blood urea nitrogen, BUN) na vrednosti ≥ 2 puta iznad početne vrednosti i iznad gornje granične vrednosti ( engl. upper limit of normal, ULN), potrebno je sledeći ciklus odložiti sve dok se vrednosti ne vrate na normalnu ili početnu vrednost, a dozu u sledećem ciklusu terapije smanjiti za 50% (videti odeljak 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4). Stanje pacijenata sa teškim oštećenjem jetre potrebno je pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava. Pre početka terapije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nisu preporučena posebna prilagođavanja početne doze; naknadne izmene doza potrebno je zasnivati na hematološkim laboratorijskim vrednostima. Lek Vidaza je kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim malignim tumorima jetre (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Pedijatrijski pacijenti
Bezbednost i efikasnost leka Vidaza kod dece uzrasta od 0 do 17 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci prikazani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuke o doziranju.
Način primene
Rekonstituisan lek Vidaza primenjuje se supkutano u nadlakticu, butinu ili abdomen. Mesto injiciranja treba menjati. Novu injekciju treba primeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mesta injiciranja i nikada na osetljivim, modrim, crvenim ili tvrdim mestima.
Suspenziju dobijenu nakon rekonstitucije ne treba filtrirati.
Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.
Hematološka toksičnost
Lečenje azacitidinom je udruženo sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom, naročito tokom prva dva ciklusa (videti odeljak 4.8). Kompletnu krvnu sliku treba uraditi po potrebi da bi se pratio odgovor i toksičnost, ali najmanje pre svakog ciklusa lečenja. Nakon primene preporučene doze za prvi ciklus, dozu za sledeće cikluse treba smanjiti ili primenu leka odložiti na osnovu vrednosti nadira i hematološkog odgovora (videti odeljak 4.2). Pacijente treba uputiti da što pre prijave povišenje telesne temperature. Pacijentima i lekarima takođe se savetuje da obrate pažnju na znake i simptome krvarenja.
Oštećena funkcija jetre
Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Prijavljeni su izveštaji o pojavi progresivne hepatičke kome i smrti tokom terapije azacitidinom kod pacijenata sa opsežnim metastatskim tumorom, pogotovo kod pacijenata sa početnim vrednostima albumina u serumu < 30 g/L. Azacitidin je kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim malignim tumorima jetre (videti odeljak 4.3).
Oštećena funkcija bubrega
Prijavljeni su izveštaji o izmenjenosti funkcije bubrega u rasponu od povećane koncentracije kreatinina u serumu do insuficijencije bubrega i smrti kod pacijenata lečenih intravenski azacitidinom u kombinaciji sa
drugim hemioterapijskim lekovima. Dodatno, kod pet pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) lečenih azacitidinom i etopozidom, zabeležena je pojava tubularne acidoze bubrega, koja je definisana na osnovu smanjenja koncentracije bikarbonata u serumu na < 20 mmol/L u kombinaciji sa alkalnom reakcijom urina i hipokalemijom (kalijum u serumu < 3 mmol/L). Ako dođe do neobjašnjivog smanjenja koncentracije bikarbonata u serumu (< 20 mmol/L) ili povećanja koncentracija kreatinina u serumu ili azota iz uree u krvi, potrebno je smanjiti dozu ili odložiti primenu (videti odeljak 4.2).
Pacijente treba upozoriti da lekaru odmah prijave oliguriju ili anuriju.
Iako nisu uočene klinički značajne razlike u učestalosti neželjenih reakcija između ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega i onih sa oštećenom funkcijom bubrega, pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega treba pažljivo pratiti na pojavu toksičnosti jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti prvenstveno izlučuju putem bubrega (videti odeljak 4.2).
Laboratorijska ispitivanja
Pre početka lečenja i pre svakog ciklusa lečenja treba uraditi testove funkcije jetre, odrediti koncentracije kreatinina u serumu i bikarbonata u serumu. Da bi se pratili terapijski odgovor i toksičnost treba proveriti kompletnu krvnu sliku pre početka terapije i prema potrebi, ali barem pre svakog ciklusa lečenja, videti takođe odeljak 4.8.
Bolesti srca i pluća
Pacijenti sa anamnezom teške kongestivne insuficijencije srca, klinički nestabilne bolesti srca ili bolesti pluća bili su isključeni iz glavnih registracionih ispitivanja (AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA-AML-001) pa zato bezbednost i efikasnost azacitidina kod takvih pacijenata nije utvrđena. Nedavni podaci iz kliničke studije kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali su značajno povećanu incidencu srčanih događaja pri upotrebi azacitidina (videti odeljak 4.8). Zato se savetuje oprez kad se azacitidin propisuje ovim pacijentima. Treba razmotriti kardiopulmonalnu procenu pre i tokom terapije.
Nekrotizirajući fasciitis
Kod pacijenata lečenih lekom Vidaza prijavljen je nekrotizirajući fasciitis, uključujući i smrtne slučajeve. Kod pacijenata kod kojih se razvije nekrotizirajući fasciitis, terapiju lekom Vidaza treba prekinuti i brzo započeti odgovarajuće lečenje.
Sindrom lize tumora
Pacijenti sa rizikom od sindroma lize tumora su oni koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom pre početka terapije. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.
Sindrom diferencijacije
Kod pacijenata koji su primali azacitidin u obliku injekcije prijavljeni su slučajevi sindroma diferencijacije (poznat kao sindrom retinoične kiseline). Sindrom diferencijacije može imati smrtni ishod, a simptomi i klinički nalazi uključuju respiratorni distres, plućne infiltrate, povišenu telesnu temperaturu, osip, edem pluća, periferni edem, ubrzano povećanje telesne mase, pleuralni izliv, perikardijalni izliv, hipotenziju i poremećaj rada bubrega (videti odeljak 4.8). Pri prvoj pojavi simptoma ili znakova koji ukazuju na sindrom diferencijacije potrebno je razmotriti lečenje velikim dozama i.v. kortikosteroida i pratiti hemodinamiku. Treba razmotriti privremeni prekid azacitidin u obliku injekcije, do povlačanja simptoma, a ukoliko se nastavi sa terapijom, savetuje se oprez.
Na osnovu podataka in vitro ispitivanja utvrđeno je da metabolizam azacitidina nije posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYP), UDP-glukuronozil transferazama (UGT), sulfotransferazama (SULT) i glutation transferazama (GST); zato su in vivo interakcije povezane sa tim metabolišućim enzimima malo verovatne.
Klinički značajni inhibitorni ili induktivni efekti azacitidina na enzime citohroma P450 malo su verovatni (videti odeljak 5.2).
Nisu sprovedena klinička ispitivanja interakcija sa azacitidinom.
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivnu kontraceptivna sredstva tokom terapije i najmanje 6 meseci nakon terapije. Muškarce treba upozoriti da ne treba da planiraju potomstvo, kao i da tokom terapije i do 3 meseca nakon terapije moraju primenjivati efektivnu kontracepciju.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primeni azacitidina kod trudnica. Ispitivanja na miševima su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Na osnovu podataka prikupljenih iz ispitivanja na životinjama i zbog mehanizma delovanja, azacitidin ne treba primenjivati tokom trudnoće, naročito tokom prvog trimestara, osim kada je to neophodno. Prednosti lečenja treba proceniti u odnosu na mogući rizik za fetus u svakom pojedinačnom slučaju.
Dojenje
Nije poznato da li se azacitidin/metaboliti izlučuju u majčino mleko. Zbog mogućih ozbiljnih štetnih reakcija na odojče azacitidin je kontraindikovan tokom perioda dojenja.
Plodnost
Nema podataka o uticaju azacitidina na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama su pokazala da azacitidin ima štetan uticaj na plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3). Pre početka terapije pacijente muškog pola treba informisati da potraže savet o deponovanju sperme.
Azacitidin ima mali ili umeren uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pri primeni azacitidina zabeležen je zamor. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Odrasla populacija sa MDS, CMML i AML (20-30 % blasta u koštanoj srži)
Neželjene reakcije za koja se smatra da su možda ili verovatno povezana sa primenom leka Vidaza pojavila su se kod 97% pacijenata.
Najčešće ozbiljne neželjene reakcije zabeležena u pivotalnoj studiji (AZA PH GL 2003 CL 001) uključivale su febrilna neutropenija (8,0%) i anemija (2,3%), koje su takođe bile prijavljene i u dodatnim studijama (CALGB 9221 i CALGB 8921). Druga ozbiljna neželjena dejstva iz ove 3 studije uključivala su infekcije kao što su neutropenijska sepsa (0,8%) i pneumonija (2,5%) (neke sa smrtnim ishodom), trombocitopenija (3,5%), reakcije preosetljivosti (0,25%) i hemoragijski događaji (npr. moždano krvarenje [0,5%], gastrointestinalno krvarenje [0,8%] i intrakranijalno krvarenje [0,5%]).
Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod lečenja azacitidinom bile su hematološke reakcije (71,4%) uključujući trombocitopeniju, neutropeniju i leukopeniju (najčešće 3.-4. stepena), gastrointestinalni poremećaji (60,6%) uključujući mučninu, povraćanje (najčešće 1.-2. stepena) ili reakcije na mestu primene (77,1%; najčešće 1.-2. stepena).
Odrasla populacija životnog doba 65 godina ili stariji sa AML sa >30 % blasta u koštanoj srži
Najčešća ozbiljne neželjene reakcije (≥ 10 %) zabeležena u studiji AZA-AML-001 u grupi lečenoj azacitidinom uključivala su febrilnu neutropeniju (25,0 %), pneumoniju (20,3 %) i pireksiju (10,6 %). Druge manje često zabeležene ozbiljne neželjene reakcije u grupi lečenoj azacitidinom uključivala su sepsu (5,1 %), anemiju (4,2 %), neutropenijsku sepsu (3,0 %), infekciju urinarnog trakta (3,0 %), trombocitopeniju (2,5 %), neutropeniju (2,1 %), celulitis (2,1 %), vrtoglavicu (2,1 %) i dispneju (2,1 %).
Najčešća zabeležena (≥ 30 %) neželjene reakcije prilikom terapije azacitidinom bila su gastrointestinalni
poremećaji, uključujući konstipaciju (41,9 %), mučninu (39,8 %) i dijareju (36,9 %; obično 1.-2. stepena), opšte poremećaje i reakcije na mestu primene uključujući pireksiju (37,7 %; obično 1.-2. stepena) i hematološke događaje, koji su uključivali febrilnu neutropeniju (32,2 %) i neutropeniju (30,1 %; obično 3.-4. stepena).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Tabela 1 koja sledi sadrži neželjene reakcije nastala tokom primene azacitidina, koja su zabeležena tokom glavnih kliničkih studija za MDS i AML i postmarketinškog praćenja.
Učestalost neželjenih dejstava definisana je kako sledi: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato ( učestalost ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena od najozbiljnijih do najblažih. Neželjene reakcije u tabeli u nastavku prikazana su prema najvećoj učestalosti zabeleženoj u bilo kojoj od glavnih kliničkih studija.
Tabela 1: Neželjene reakcije zabeležena kod pacijenata sa MDS ili AML lečenih azacitidinom (klinička ispitivanja i postmarketinško praćenje)
| Klase sistemaorgana | Veoma često | Često | Povremeno | Retka | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije | pneumonija*, (uključujući bakterijsku, virusnu i gljivičnu), nazofaringitis | sepsa* (uključujući bakterijsku, virusnu i gljivičnu), neutropenijska sepsa*, infekcija disajnih puteva (uključuje gornje disajne puteve i bronhitis), infekcija mokraćnih puteva, celulitis, divertikulitis, oralna gljivična infekcija, sinuzitis, faringitis, rinitis, herpes simplex,infekcija kože | nekrotizirajući fasciitis* | ||
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući cistei polipe) | sindrom diferencijaci- je*,a | ||||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | febrilna neutropenija*, neutropenija, leukopenija, trombocitopenijaanemija | pancitopenija*, depresija koštane srži | |||
| Poremećajiimunskog sistema | reakcije preosetljivos ti | ||||
| Poremećaji metabolizma i | anoreksija, smanjen apetit, | dehidracija | sindromlize tumora |
| ishrane | hipokalemija | ||||
| Psihijatrijskiporemećaji | nesanica | konfuzno stanje, anksioznost | |||
| Poremećaji nervnog sistema | vrtoglavica, glavobolja | Intrakranijalno krvarenje*, sinkopa, somnolencija,letargija | |||
| Poremećaji oka | krvarenje u oku, krvarenjekonjunktive | ||||
| Kardiološkiporemećaji | Perikardijalna efuzija | perikarditis | |||
| Vaskularni poremećaji | hipotenzija*, hipertenzija, ortostatska hipotenzija,hematom | ||||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | dispneja, epistaksa | pleuralni izliv, dispnea u naporu,faringolaringealnibol | intersticijal na bolest pluća | ||
| Gastrointestinalni poremećaji | proliv, povraćanje, konstipacija, mučnina, abdominalni bol (uključuje nelagodnost u gornjem delu i abdomenu) | gastrointestinalno krvarenje* (uključuje krvarenje u ustima), krvarenje iz hemoroida, stomatitis, krvarenje iz gingiva,dispepsija | |||
| Hepatobilijarni poremećaji | insuficijencij a jetre*, progresivna hepatičkakoma | ||||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | petehije, svrab (uključujući generalizovani) osip, ekhimoze | purpura, alopecija, urtikarija, eritem, makularni osip | akutna febrilna neutrofilna dermatoza, gangrenoznapioderma | vaskulitis kože | |
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva | artralgija,mišićno-koštani bol (uključuje bol u leđima, kostima i ekstremitetima) | mišićni spazmi, mijalgija | |||
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | insuficijencija bubrega*, hematurija, povećana koncentracijakreatitnina u | renalna tubularna acidoza |
| serumu | |||||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | pireksija*, zamor, astenija,bol u grudima, crvenilo na mestu primene, bol na mestu primene, reakcija na mestu primene (nespecifična) | modrica, hematom, induracija, osip, svrab, inflamacija, depigmentacija, čvorić, krvarenje(na mestu primene), slabost, jeza, krvarenje namestu katetera | nekroza na mestu primene | ||
| Ispitivanja | smanjenje telesnemase |
* Retko su prijavljeni slučajevi sa smrtnim ishodom.
a videti odeljak 4.4
Opis izabranih neželjenih dejstava
Hematološke neželjene reakcije
Najčešće prijavljene (≥ 10%) hematološke neželjene reakcije povezane sa primenom azacitidina uključuju anemiju, trombocitopeniju, neutropeniju, febrilnu neutropeniju i leukopeniju, obično 3. i 4. stepena. Najveći rizik za pojavu tih događaja postoji tokom prva dva ciklusa, nakon čega se javljaju sa manjom učestalošću kod pacijenata kod kojih je primećen oporavak hematološke funkcije. Većina hematoloških neželjenih reakcija rešava se rutinskim praćenjem kompletne krvne slike i odgađanjem sledećeg ciklusa primene azacitidina i, ako je potrebno, profilaktičkom primenom antibiotika i/ili stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije i transfuzije kod anemije ili trombocitopenije.
Infekcije
Mijelosupresija može dovesti do neutropenije i povećanog rizika za infekcije. Kod pacijenata koji su primali azacitidin prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije kao što je sepsa, uključujući neutropenijsku sepsu i pneumoniju, od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. Infekcije se mogu suzbiti primenom anti-infektiva i stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije.
Krvarenje
Krvarenje se može javiti kod pacijenata koji primaju azacitidin. Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih neželjenih reakcija kao što su gastrointestinalna krvarenja i moždana krvarenja. Pacijente treba nadzirati kako bi se primetili znaci i simptomi krvarenja, a posebno treba nadzirati one pacijente kod kojih je pre početka lečenja postojala trombocitopenija i one kod kojih se razvila tokom lečenja.
Preosetljivost
Kod pacijenata lečenih azacitidinom prijavljene su ozbiljne reakcije preosetljivosti. U slučaju reakcije nalik na anafilaksiju lečenje azacitidinom treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuće simptomatsko lečenje.
Neželjene reakcije na koži i potkožnom tkivu
Većina neželjenih reakcija na koži i potkožnom tkivu povezana je sa mestom primene. Ni jedna od tih neželjenih reakcija nije dovela do obustavljanja primene azacitidina niti do smanjenja doza u pivotalnim studijama. Većina neželjenih reakcija pojavila se tokom prva dva ciklusa terapije, sa tendencijom smanjenja u sledećim ciklusima. Neželjene reakcije na potkožnom tkivu kao što su osip/inflamacije/svrab na mestu primene i osip, eritem i lezija na koži, mogu zahtevati istovremenu primenu lekova kao što su antihistaminici, kortikosteroidi i nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID). Ove reakcije na koži treba razlikovati od infekcija mekih tkiva koje se nekada javljaju na mestu primene. Infekcije mekih tkiva, uključujući celulitis i nekrotizirajući fasciitis koji u retkim slučajevima može dovesti do smrti, prijavljene su kod primene azacitidina u post marketinškom okruženju. Za kliničko zbrinjavanje infekcija kao neželjenih reakcija, videti odeljak 4.8. Infekcije.
Gastrointestinalne neželjene reakcije
Najčešće prijavljivane gastrointestinalne neželjene reakcije koje su povezane sa primenom azacitidina su konstipacija, dijarea, mučnina i povraćanje. Ove neželjene reakcije su lečene simptomatski, antiemeticima kod mučnine i povraćanja, antidijaroicima kod dijareje i laksativima i/ili agensima koji omekšavaju stolicu kod konstipacije.
Neželjene reakcije povezane sa bubrezima
Kod pacijenata lečenih azacitidinom prijavljeni su poremećaji funkcije bubrega, u rasponu od povećanih koncentracija kreatinina u serumu i hematurije do renalne tubularne acidoze, insuficijencije bubrega i smrti (videti odeljak 4.4).
Neželjene reakcije povezane sa jetrom
Kod pacijenata sa obimnim metastatskim tumorom tokom lečenja azacitidinom prijavljeni su insuficijencija jetre, progresivna hepatička koma i smrt (videti odeljak 4.4).
Kardiološki događaji
Podaci iz kliničke studije koja je dopustila uključivanje pacijenata sa kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali su povećanje srčanih događaja kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom AML koji su bili lečeni azacitidinom (videti odeljak 4.4).
Starija populacija
Dostupni podaci o bezbednosti primene azacitidina kod pacijenata životnog doba ≥85 godina (sa 14 [5,9%] pacijenata životnog doba ≥85 godina, koji su primili terapiju u studiji AZA-AML-001) su ograničeni.
Pedijatrijska populacija
U studiji AZA-JMML-001, 28 pedijatrijskih pacijenata (uzrast od jednog meseca do manje od 18 godina) dobijalo je lek Vidaza u terapiji MDS (n=10) ili juvenilne mijelomonocitne leukemije (JMML) (n=18) (videti odeljak 5.1).
Kod svih 28 pacijenata došlo je bar do jednog neželjenog događaja i 17 (60,7%) je imalo bar jedan neželjeni događaj povezan sa terapijom. Najčešće prijavljeni neželjeni događaji u ukupnoj pedijatrijskoj populaciji su bili pireksija, hematološki događaji uključujući anemiju, trombocitopeniju i febrilnu neutropeniju, kao i gastrointestinalni događaji uključujući konstipaciju i povraćanje.
Kod tri (3) ispitanika ispoljio se neželjeni događaj tokom terapije koji je doveo do prekida primene leka (pireksija, napredovanje bolesti i abdominalni bol).
U studiji AZA-AML-004, 7 pedijatrijskih pacijenata (uzrast 2 do 12 godina), obolelih od AML u molekularnom relapsu posle prve potpune remisije [CR1], dobijalo je lek Vidaza (videti odeljak 5.1.).
Svih 7 pacijenata doživelo je najmanje 1 neželjeni događaj povezan sa terapijom. Najčešće prijavljeni neželjeni događaji bili su neutropenija, nauzeja, leukopenija, trombocitopenija, dijareja i povećane vrednosti alanin aminotransferaze (ALT). Kod dva pacijenta neželjeni događaj povezan sa terapijom doveo je do prekida terapije (febrilna neutropenija, neutropenija).
Nisu identifikovani novi bezbednosni signali kod ograničenog broja pedijatrijskih pacijenata koji nsu dobijali lek Vidaza tokom ove kliničke studije. Ukupan bezbednosni profil je bio u skladu sa onim kod odraslih.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
faks: +381 (0)11 39 51 131
web site: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Tokom kliničkih studija prijavljen je jedan slučaj predoziranja azacitidinom. Nakon primene pojedinačne intravenske doze od približno 290 mg/m2, gotovo 4 puta veće od preporučene početne doze, kod pacijenta su se pojavili dijareja, mučnina i povraćanje.
U slučaju predoziranja pacijentu treba proveriti krvnu sliku i ako je potrebno primeniti suportivno lečenje. Nema poznatog antidota za azacitidin.
Farmakološki podaci - Vidaza 25mg/mL
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, analozi pirimidina
ATC šifra: L01BC07 Mehanizam dejstva
Veruje se da azacitidin ostvaruje svoje antineoplastično delovanje brojnim mehanizmima koji uključuju citotoksičnost prema izmenjenim hematopoetskim ćelijama u koštanoj srži i hipometilaciju DNK. Citotoksično delovanje azacitidina može biti rezultat više mehanizama, uključujući inhibiciju sinteze DNK, RNK i proteina, ugrađivanje u RNK i DNK i aktivaciju puteva oštećenja DNK. Neproliferativne ćelije su relativno neosetljive na azacitidin. Ugradnja azacitidina u DNK rezultira inaktivacijom DNK metiltransferaze sa posledičnom hipometilacijom DNK.
Hipometilacija DNK aberantno metilovanih gena, uključenih u regulaciju normalnog ćelijskog ciklusa, diferencijaciju i ćelijsku smrt, može rezultirati ponovnom ekspresijom gena i obnavljanjem njihove funkcije supresije maligne aktivnosti u tumorskim ćelijama. Relativni značaj hipometilacije DNK u odnosu na citotoksičnost ili druge aktivnosti azacitidina na klinički ishod nije utvrđen.
Klinička efikasnost i bezbednost
Odrasla populacija (MDS, CMML i AML [20-30 % blasta u koštanoj srži])
Efikasnost i bezbednost leka Vidaza ispitivane su u fazi 3 internacionalne, multicentrične, kontrolisane, otvorene, randomizirane, paralelne, komparativne studije (AZA PH GL 2003 CL 001) sprovedene kod odraslih pacijenata sa: mijelodisplastičnim sindromom (MDS) srednjeg 2 ili velikog rizika prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja (engl. International Prognostic Scoring System, IPSS), refraktornom anemijom sa viškom blasta (engl. refractory anaemia with excess blasts (RAEB), refraktornom anemijom sa viškom blasta u transformaciji (engl. refractory anaemia with excess blasts in transformation, RAEB-T) i modifikovanom hroničnom mijelomonocitnom leukemijom (engl. modified chronic myelomonocytic leukaemia, mCMML) prema francusko-američko-britanskom (FAB) sistemu klasifikacije. Pacijenti sa RAEB-T (21-30% blasta) danas se, prema sistemu klasifikacije Svetske zdravstvene organizacije, svrstavaju u grupu pacijenata sa AML. Azacitidin sa najboljom suportivnom terapijom (engl. best supportive care, BSC) (n = 179) upoređivan je sa režimom konvencionalne terapije (engl. conventional care regimens, CCR). CCR je uključivao samo BSC (n = 105), male doze citarabina sa BSC (n = 49) ili standardnu indukcijsku hemoterapiju sa BSC (n = 25).
Pre radomizovanog ispitivanja pacijentima su njihovi lekari odredili 1 od 3 CCR. Ako pacijenti nisu bili randomizovani na lek Vidaza, primili bi prethodno odabrani režim. U skladu sa kriterijumima za uključivanje, pacijenti su morali, prema lestvici Istočne kooperativne onkološke grupe (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) imati indeks stanja zdravlja 0 – 2. Pacijenti sa sekundarnim MDS bili su isključeni iz studije. Primarni parametar praćenja u studiji bilo je sveukupno preživljavanje. Lek Vidaza je
primenjivan supkutano u dozi od 75 mg/m2 dnevno tokom 7 dana, zatim je sledio odmor od 21 dan (28- dnevni ciklus lečenja) za medijanu od 9 ciklusa (raspon = 1-39) i prosek od 10,2 ciklusa. Unutar populacije koju je trebalo lečiti (engl. Intent to Treat population, ITT) prosečno životno doba je bilo 69 godina (raspon od 38 do 88 godina).
Udeo preživljavanja
U ITT analizi 358 pacijenata (179 lečenih azacitidinom i 179 lečenih CCR-om) lečenje lekom Vidaza bilo je udruženo sa medijanom preživljavanjem od 24,46 meseci u poređenju sa 15,02 meseci kod pacijenata lečenih CCR-om, razlika od 9,4 meseca sa stratifikovanom log-rank p-vrednošću od 0,0001. Hazard ratio (HR)) za efekte lečenja bio je 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77). Stopa dvogodišnjeg preživljavanja kod pacijenata lečenih azacitidinom je bila 50,8% u poređenju sa 26,2% kod pacijenata lečenih CCR-om (p<0,0001).
Log-rank p = 0,0001
HR = 0,58 [95% CI: 0,43 -0,77]
Smrtnost: AZA = 82, CCR=113
meseci
meseci
Vreme (meseci) od randomizacije
# rizik
Skraćenice: AZA = azacitidin; CCR = režim konvencionalne terapije; CI = interval pouzdanosti; HR = hazard ratio
Koristan efekat leka Vidaza na vreme preživljavanja bio je konzistentan bez obzira na vrstu lečenja primenjenu u kontrolnoj grupi tokom lečenja CCR-om (samo BSC-om, male doze citarabina sa BSC-om ili standardna indukcijska hemioterapija sa BSC-om).
Analizom citogenetskih podgrupa IPSS zabeleženi su slični rezultati u pogledu medijane ukupnog preživljavanja u svim grupama (dobra, srednja, slaba citogenetika, uključujući monosomiju 7).
U analizi starosnih podgrupa zabeleženo je povećanje medijane ukupnog preživljavanja kod svih grupa (< 65, ≥ 65 godina i ≥ 75 godina).
Kod lečenja lekom Vidaza medijana vremena do smrti ili transformacije u AML je bila 13,0 meseci u poređenju sa 7,6 meseci za pacijente lečene CCR-om, što je poboljšanje od 5,4 meseca sa stratifikovanom log-rank p-vrednošću od 0,0025.
Lečenje lekom Vidaza takođe je bilo udruženo sa smanjenjem citopenije i simptoma povezanih sa citopenijom. Lečenje lekom Vidaza smanjilo je potrebu za transfuzijom crvenih krvnih zrnaca (engl. red
blood cell, RBC) i trombocita. Od pacijenata u grupi lečenoj azacitidinom koji su na početku zavisili od transfuzije eritrocita, tokom lečenja 45% je postalo nezavisno od transfuzje eritrocita što je, u poređenju sa 11,4% pacijenata u kombinovanim grupama lečenih CCR-om, statistički značajna (p < 0,0001) razlika od 33,6% (95% CI: 22,4; 44,6). Kod pacijenata koji su na početku zavisili od transfuzije eritrocita, a zatim postali nezavisni, u grupi lečenoj azacitidinom medijana trajanja nezavisnosti od transfuzije eritrocita bilo je 13 meseci.
Terapijske odgovore su procenjivali istraživači ili nezavisna stručna komisija (engl. Independent Review Committee, IRC). Ukupni odgovor (potpuna remisija [CR] + parcijalna remisija [PR]) utvrđen od strane istraživača bio je 29% u grupi lečenoj azacitidinom i 12% u kombinovanim grupama lečenim CCR-om (p = 0,0001). Ukupni odgovor (CR + PR) koji je utvrdio IRC u AZA PH GL 2003 CL 001 bio je 7% (12/179) u grupi lečenoj azacitidinom prema 1% (2/179) u kombinovanim grupama lečenim CCR-om (p = 0,0113). Razlike između procena odgovora IRC-a i istraživača posledice su kriterijuma Međunarodne radne grupe (engl. International Working Group, IWG) koji zahtevaju poboljšanje periferne krvne slike i održavanje tog poboljšanja tokom najmanje 56 dana. Takođe je dokazano poboljšanje preživljavanja kod pacijenata kod kojih nije postignut potpuni/delimični odgovor nakon lečenja azacitidinom. Hematološko poboljšanje (veće ili manje) koje je ustanovio IRC postignuto je kod 49% pacijenata koji su primali azacitidin u odnosu na 29% pacijenata koji su lečeni kombinovano CCR-om (p < 0,0001).
Kod pacijenata sa jednom ili više citogenetskih nepravilnosti na početku lečenja, procenat pacijenata sa znatnim citogenetskim odgovorom bio je sličan u grupi lečenoj azacitidinom i kombinovanim grupama lečenim CCR-om. Slabiji citogenetski odgovor bio je statistički znatno veći (p = 0,0015) u grupi lečenoj azacitidinom (34%) u odnosu na kombinovane grupe lečene CCR-om (10%).
Odrasla populacija životnog doba 65 godina ili starija sa AML sa >30 % blasta u koštanoj srži
Podaci prikazani u nastavku odnose se na populaciju koju je trebalo lečiti (ITT) u ispitivanju AZA-AML- 001 (videti odeljak 4.1 za odobrene indikacije).
Efikasnost i bezbednost leka Vidaza ispitivane su u internacionalnoj, multicentričnoj, kontrolisanoj, otvorenoj studiji faze 3 sa paralelnim grupama pacijenata životnog doba od 65 ili stariji sa novodijagnostikovanom de novo ili sekundarnom AML sa >30% blasta u koštanoj srži prema klasifikaciji SZO-a, koji nisu zadovoljavali kriterijume za HSCT. Lek Vidaza sa BSC (n = 241) upoređivana je sa CCR. CCR se sastojao od samo BSC (n = 45), male doze citarabina sa BSC (n = 158) ili standardne intenzivne hemoterapije citarabinom i antraciklinom sa BSC (n = 44). Pre randomizacije pacijentima su njihovi lekari odredili 1 od 3 CCR. Ako pacijenti nisu bili randomizovani na lek Vidaza, primili bi prethodno odabrani režim. U skladu sa kriterijumima za uključivanje, pacijenti su morali, prema ECOG imati funkcionalni status 0 – 2 i citogenetske nepravilnosti srednjeg ili velikog rizika. Primarni parametar praćenja ishoda u ispitivanju bilo je sveukupno preživljavanje.
Lek Vidaza je primenjivan supkutano u dozi od 75 mg/m2 dnevno tokom 7 dana, zatim je sledio odmor od 21 dan (28-dnevni ciklus lečenja), tokom medijane od 6 ciklusa (raspon: od 1 do 28), pacijenti koji su primali samo BSC tokom medijane od 3 ciklusa (raspon: od 1 do 20), pacijenti koji su primali malu dozu citarabina tokom medijane od 4 ciklusa (raspon: od 1 do 25) i pacijenti koji su primali standardnu intenzivnu hemioterapiju tokom medijane od 2 ciklusa (raspon: od 1 do 3, uvodni ciklus plus 1 ili 2 ciklusa konsolidacije).
Početni parametri pojedinih pacijenata bili su uporedivi između grupa koje su primale lek Vidaza i grupa koje su primale CCR. Medijana starosti ispitanika bilo je 75,0 godina (raspon: od 64 do 91 godina), 75,2% bili su pripadnici bele rase i 59,0% bili su muškarci. Na početku je njih 60,7% bilo kategorizovano kao AML koja nije dodatno klasifikovana, 32,4% kao AML sa promenama povezanim sa mijelodisplazijom, 4,1% kao mijeloidne neoplazme povezane sa terapijom, a 2,9% kao AML sa recidivirajućim genetskim nepravilnostima prema klasifikaciji SZO.
U ITT analizi 488 pacijenata (od kojih je 241 primao lek Vidaza, a 247 CCR), lečenje lekom Vidaza bilo je udruženo sa medijanom preživljavanjem od 10,4 meseca u poređenju sa 6,5 meseci za one koji su lečeni sa CCR, što je razlika od 3,8 meseci, uz stratifikovanu log-rang p-vrednost od 0,1009 (dvostrana). Hazard ratio
1.0
Lečenje
Azacitidin
CCR
Cenzurisani
0.9
0.8
0.7
0.6
Nestratifikovani log-rang = 0,0829 , stratifikovani log-rang p = 0,1009
Medijana preživljavanja: Azacitidin = 10,4 (8,0; 12,7); CCR = 6,5 (5,0; 8,6)
Događaji N(%): Azacitidin = 193 (80,1); CCR = 201 (81,4)
Cenzurisani N(%): Azacitidin = 48 (19,9), CCR = 46 (18,6)
Nestratifikovani HR = 0,84 [95%CI: 0,69 – 1,02 ], stratifikovani HR = 0,85 [95%
CI: 0,69 – 1,03]
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Broj pod rizikom
CCR
Azacitidin
Vreme (meseci) od randomizacije
Verovatnoća preživljavanja
za efekte lečenja bio je 0,85 (95% CI = 0,69; 1,03). Stope jednogodišnjeg preživljavanja iznosile su 46,5% kod pacijenata koji su primali lek Vidaza u poređenju sa 34,3% kod pacijenata koji su primali CCR.
Prema Cox-ovom PH modelu prilagođenom za prethodno određene početne prognostičke faktore, određen je HR za lek Vidaza u poređenju sa CCR od 0,80 (95% CI = 0,66; 0,99; p = 0,0355).
Pored toga, iako ispitivanje nije imalo dovoljnu snagu da dokaže statistički značajnu razliku između grupe lečene azacitidinom i grupe lečene sa CCR pre selekcije, preživljavanje pacijenata lečenih lekom Vidaza bilo je duže u poređenju sa mogućnostima lečenja CCR - samo BSC, malom dozom citarabina uz BSC, a bilo je slično kada se uporedilo sa standardnom intenzivnom hemioterapijom uz BSC.
Trend koristi za ukupno preživljavanje išao je u prilog leku Vidaza u svim unapred određenim podgrupama (po starosti [ < 75 godina i ≥ 75 godina], polu, rasi, ECOG funkcionalnom statusu [0 ili 1 i 2], početnom citogenetskom riziku [srednji i slab], geografskoj regiji, klasifikaciji AML prema SZO [uključujući AML sa promenama povezanim sa mijelodisplazijom], početnom broju leukocita [≤ 5 x 109/L i > 5 x 109/L], blastima u koštanoj srži na početku [≤ 50% i > 50%] i prethodnom MDS u anamnezi). HR ukupnog preživljavanja dostigao je statističku značajnost u nekoliko unapred određenih podgrupa uključujući pacijente sa slabim citogenetskim rizikom, pacijente sa AML sa promenama povezanim sa mijelodisplazijom, pacijente starosti < 75 godina, žene i pacijente bele rase.
Hematološke i citogenetske odgovore procenili su istraživač i IRC sa sličnim rezultatima. Stopa ukupnog odgovora (potpuna remisija [CR] + potpuna remisija sa nepotpunim oporavkom krvne slike [CRi]) kako je utvrdio IRC bila je 27,8% u grupi lečenoj lekom Vidaza i 25,1% kombinovanoj grupi lečenoj sa CCR (p = 0,5384). Kod pacijenata koji su postigli CR ili CRi, medijana trajanja remisije iznosila je 10,4 meseca (95% CI = 7,2; 15,2) kod ispitanika lečenih lekom Vidaza i 12,3 meseca (95% CI = 9,0; 17,0) kod ispitanika sa CCR. Korist za preživljavanje je takođe bila dokazana kod pacijenata koji nisu bili postigli potpuni odgovor na lek Vidaza u poređenju sa CCR.
Lečenje lekom Vidaza poboljšalo je perifernu krvnu sliku i dovelo do smanjenja potrebe za transfuzijama eritrocita i trombocita. Smatralo se da je pacijent zavisan od transfuzija eritrocita odnosno trombocita na početku ako je taj ispitanik primio jednu ili više transfuzija eritrocita ili trombocita tokom 56 dana (8 nedelja) prilikom ili pre randomizacije. Smatralo se da pacijent nije zavisan od transfuzija eritrocita ili
trombocita tokom razdoblja lečenja ako taj ispitanik nije primio transfuziju eritrocita odnosno trombocita tokom bilo kojih uzastopnih 56 dana tokom razdoblja izveštavanja.
Od pacijenata u grupi lečenoj lekom Vidaza koji su na početku bili zavisni od transfuzija eritrocita, 38,5% (95% CI = 31,1; 46,2) postalo je nezavisno od transfuzija eritrocita tokom perioda lečenja, u poređenju sa 27,6% (95% CI = 20,9; 35,1) pacijenata u kombinovanim grupama lečenim sa CCR. Kod pacijenata koji su bili zavisni od transfuzija eritrocita na početku i postigli nezavisnost od transfuzija uz lečenje, medijana trajanja nezavisnosti od transfuzija eritrocita iznosila je 13,9 meseci u grupi koja je primala lek Vidaza i nije bila postignuta u grupi koja je primala CCR.
Od pacijenata u grupi lečenoj lekom Vidaza koji su na početku bili zavisni od transfuzija trombocita, 40,6% (95% CI = 30,9; 50,8) postalo je nezavisno od transfuzija trombocita tokom perioda lečenja, u poređenju sa 29,3% (95% CI = 19,7; 40,4) pacijenata u kombinovanim grupama lečenim sa CCR. Kod pacijenata koji su na početku bili zavisni od transfuzija trombocita i postigli nezavisnost od transfuzija uz lečenje, medijana trajanja nezavisnosti od transfuzija trombocita bila je 10,8 meseci u grupi lečenoj lekom Vidaza i 19,2 meseca u grupi lečenoj sa CCR.
Kvalitet života povezana sa zdravljem (engl. Health-Related Quality o Life, HRQoL) bio je procenjen pomoću glavnog upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i lečenje raka (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire [EORTC QLQ-C30]). HRQoL podaci mogu se analizirati za jednu podgrupu ukupne ispitivane populacije. Iako su u analizi postojala ograničenja, dostupni podaci pokazuju da pacijenti nemaju značajno pogoršanje kvaliteta života tokom lečenja lekom Vidaza.
Pedijatrijska populacija
Studija AZA-JMML-001 je bila internacionalna, multicentrična, studija faze 2 otvorenog dizajna, sprovedena kako bi se procenile farmakokinetika, farmakodinamika, bezbednosti i aktivnosti leka Vidaza pre HSCT kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostifikovanim uznapredovalim MDS ili JMML. Primarni cilj kliničke studije bio je da se proceni efekat leka Vidaza na stopu odgovora u ciklusu 3, dan 28.
Pacijenti (MDS, n=10; JMML, n = 18, uzrast 3 meseca do 15 godina; 71% muškog pola) dobili su lek Vidaza intravenski 75 mg/m2, dnevno, od 1. do 7. dana 28-dnevnog ciklusa, minimalno 3 ciklusa i najviše u 6 ciklusa.
Uključivanje u MDS grupu studije prekinuto je nakon 10 MDS pacijenata zbog nedostatka efikasnosti: nije zabeležen potvrđen odgovor kod ovih 10 pacijenata.
U JMML grupi studije, bilo je uključeno 18 pacijenata (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS somatske mutacije i 1 klinička dijagnoza neurofibromatoze tip 1 [NF-1]). Šesnaest pacijenata je završilo 3 ciklusa terapije, a od toga njih 5 je završilo 6 ciklusa. Ukupno 11 JMML pacijenata je imalo klinički odgovor u ciklusu 3, dan 28, pri čemu je od tih 11 ispitanika, 9 (50%) imalo potvrđen klinički odgovor (3 ispitanika sa cCR i 6 ispitanika sa cPR). U grupi JMML pacijenata su dobijali lek Vidaza, 7 (43,8%) pacijenata je imalo održiv odgovor trombocita (broj≥ 100×109/L) i 7 (43,8%) pacijenata je zahtevalo transfuzije kod HSCT. 17 od 18 pacijenata je nastavilo sa HSCT.
Zbog dizajna studije (mali broj pacijenata i različiti konfundirajući faktori), iz ove kliničke studije se ne može zaključiti da li lek Vidaza primenjen pre HSCT poboljšava preživljavanje kod JMML pacijenata.
Studija AZA-AML-004 bila je multicentrična, studija faze 2, otvorenog dizajna, koja je imala za cilj da proceni bezbednost, farmakodinamiku i efikasnost leka Vidaza u porođenju sa grupom koja nije dobijala antikancersku terapiju, kod dece i mlađih odraslih osoba sa AML u molekularnom relapsu posle CR1.
Sedam pacijenata (medijana uzrasta 6,7 godina [raspon 2 do 12 godina]; 71,4% muškog pola) dobijalo je lek Vidaza intravenski, u dozi od 100 mg/m2 dnevno, 1. do 7. dana svakog 28-dnevnog ciklusa, tokom najviše 3 ciklusa.
Kod pet pacijenata, minimalna rezidualna bolest (eng. minimal residual disease, MRD) procenjena je 84. dana, kod 4 pacijenta postignuta je ili molekularna stabilizacija (n = 3) ili molekularno poboljšanje (n = 1), a 1 pacijent je imao klinički relaps. Šest od 7 pacijenata (90% [95% CI = 0.4; 1.0]) koji su dobijali azacitidin podvrgnuto je transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT).
Zbog male veličine uzorka, ne može se utvrditi efikasnost leka Vidaza u pedijatrijskoj populaciji sa AML. Videti odeljak 4.8 za informacije o bezbednosti.
Resorpcija
Nakon supkutane primene jednokratne doze od 75 mg/m2 azacitidin se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi od 750 ± 403 nanograma/mL postiže se nakon 0,5 sati od primene (prva tačka uzorkovanja). Ukupna bioraspoloživost azacitidina nakon supkutane primene u odnosu na intravensku primenu (jednokratne doze od 75 mg/m2) je približno 89 % na osnovu površine ispod krive (PIK).
Pri supkutanoj primeni azacitidina, površina ispod krive i maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) bile su približno proporcionalne unutar raspona doza od 25 do 100 mg/m2.
Distribucija
Nakon intravenske primene srednji volumen distribucije bio je 76±26 L, a sistemski klirens 147±47 L/sat.
Biotransformacija
Na osnovu podataka in vitro ispitivanja izgleda da metabolizam azacitidina nije posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYPs), UDP-glukuronozil transferazama (UGTs), sulfotransferazama (SULTs) i glutation transferazama (GSTs).
Metabolizam azacitidina odvija se spontanom hidrolizom i dezaminacijom posredovanom citidin dezaminazom. U S9 frakcijama humane jetre nastanak metabolita bio je nezavisan od NADPH što upućuje da metabolizam azacitidina nije bio posredovan izoenzimima citohroma P450. U jednoj in vitro studiji azacitidina na kulturi ljudskih hepatocita dokazano je da azacitidin u koncentracijama od 1,0 mikromola do 100 mikromola (što je približno 30 puta veća koncentracija od klinički dostupne) ne indukuje CYP 1A2, 2C19, ili 3A4 ili 3A5. U studijama za procenu inhibicije serija P450 izoenzima (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) azacitidin do 100 mikromola nije doveo do inhibicije. Prema tome indukcija ili inhibicija CYP enzima azacitidinom pri klinički dostupnim koncentracijama u plazmi malo je verovatna.
Eliminacija
Nakon supkutane primene azacitidin se brzo uklanja iz plazme sa prosečnim poluvremenom eliminacije (t½) od 41 ± 8 minuta. Nakon primene 75 mg/m2 azacitidina jednom dnevno, tokom 7 dana, nije bilo akumulacije. Izlučivanje urinom je glavni put eliminacije azacitidina i/ili njegovih metabolita. Nakon intravenske i supkutane primene 14C-azacitidina, 85%, odnosno 50% primenjene radioaktivnosti nađeno je u urinu, dok je <1% nađeno u stolici.
Posebne populacije
Nisu ispitivani uticaji oštećenja funkcije jetre (videti odeljak 4.2), pola, životnog doba ili rase na farmakokinetiku azacitidina.
Pedijatrijska populacija
U studiji AZA-JMML-001, farmakokinetička analiza je sprovedena kod 10 MDS i 18 JMML pedijatrijskih pacijenata 7. dana prvog ciklusa (videti odeljak 5.1). Medijana uzrasta (raspon) kod MDS pacijenata je bila 13,3 (1,9-15) godina, a 2,1 (0,2-6,9) godina kod JMML pacijenta.
Nakon intravenske primene doze od 75 mg/m2, lek Vidaza je brzo dostizao Cmax u roku od 0,083 sata i kod MDS i kod JMML populacije. Geometrijska sredina Cmax bila je 1797,5 i 1066,3 nanograma/mL, a geometrijska sredina PIK0-∞ bila je 606,9 and 240,2 nanograma∙h/mL, za MDS i JMML pacijente, redom.
Geometrijska sredina volumena distribucije kod MDS i JMML ispitanika bila je 103,9 and 61,1 L, redom. Izgleda da je ukupna plazma izloženost leku Vidaza bila viša kod ispitanika sa MDS; međutim, umerena do velika varijabilnost između pacijenata je primećena i za PIK i za Cmax.
Geometrijske srednje vrednosti t½ bile su 0,4 odnosno 0,3 sata, a geometrijske srednje vrednosti klirensa bile su 166,4 i 148,3 L/h za MDS i JMML, redom.
Farmakokinetički podaci iz studije AZA-JMML-001 objedinjeni su i upoređeni sa farmakokinetičkim podacima 6 odraslih ispitanika sa MDS koji su intravenski primali 75 mg/m2 leka Vidaza u studiji AZA- 2002-BA-002. Srednje vrednosti Cmax i PIK0-t leka Vidaza bile su slične kod odraslih pacijenata i kod pedijatrijskih pacijenata nakon intrevenske primene (2750 nanograma/mL naspram 2841 nanograma/mL i 1025 nanogram∙h/mL naspram 882,1 nanogram∙h/mL, redom).
U studiji AZA-AML-004, farmakokinetička analiza je sprovedena je sa podacima 6 od 7 pedijatrijskih pacijenata, koji su imali najmanje jednu merljivu farmakokinetičku koncentraciju nakon primenjene doze (videti odeljak 5.1). Medijana uzrasta (raspon) pacijenata sa AML bio je 6,7 (2 -12 godina).
Nakon ponovljenih doza od 100 mg/m2, geometrijska srednja vrednost za Cmax i PIK0-tau 7.dana 1.ciklusa bila je 1557 nanograma/mL, odnosno 899,6 nanogram∙h/mL, redom, sa zabeleženom velikom varijabilnošću između ispitanika (CV% od 201,6 % i 87,8 %). Azacitidin je brzo dostigao Cmax sa medijanom vremena od 0,090 sati nakon intravenske primene i smanjivao se sa geometrijskom srednjom vrednosti t1/2 od 0,380 sati. Geometrijska srednja vrednost klirensa i volumena distribucije bila je 127,2 L/h, odnosno 70,2 L, redom.
Farmakokinetička izloženost (azacitidin) zabeležena kod dece sa AML-om kod molekularnog relapsa nakon CR1 bila je uporediva sa izloženošću iz objedinjenih podataka za desetoro (10) dece sa MDS i osamnaestoro
(18) dece sa JMML-om, kao i sa izloženošću azacitidinu kod odraslih pacijenata sa MDS.
Oštećena funkcija bubrega
Oštećenje funkcije bubrega nema veliki utjicaj na farmakokinetičku izloženost azacitidinu nakon supkutane primene jednokratne i ponovljenih doza. U poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega, nakon supkutane primene jednokratne doze od 75 mg/m2, srednje vrednosti izloženosti (PIK i Cmax) bile su povećane kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega za 11-21%, kod onih sa umerenim oštećenjem za 15-27%, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega za 41-66%. Međutim, izloženost je bila u okviru istog opšteg raspona izloženosti kakav je primećen kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega. Azacitidin se može primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega bez prilagođavanja početne doze, uz uslov da se pacijenti prate zbog toksičnosti, jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti primarno izlučuju putem bubrega.
Farmakogenomika
Nije ispitivan efekat poznatih polimorfizama citidin dezaminaze na metabolizam azacitidina.
Farmaceutski podaci - Vidaza 25mg/mL
Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim sa lekovima koji su navedeni u odeljku 6.6.
Neotvorena bočica praška:
4 godine
Nakon rekonstitucije:
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog leka tokom 45 minuta na temperaturi 25ºC i 8 sati na temperaturi od 2ºC do 8ºC, kada se lek Vidaza rekonstituiše vodom za injekcije koja nije čuvana u frižideru.
Rok upotrebe rekonstituisanog leka može se produžiti ukoliko se za rekonstituciju koristi voda za injekcije koja je čuvana u frižideru (na temperaturi od 2ºC do 8ºC).
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog leka tokom 22 sata na temperature od 2ºC do 8ºC, kada se lek Vidaza rekonstituiše vodom za injekcije koja je čuvana u frižideru (na temperaturi od 2ºC do 8ºC).
S mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 8 sati na temperaturi od 2ºC do 8ºC kada se za rekonstituciju upotrebljava voda za injekcije koja nije čuvana u frižideru ili ne duži od 22 sata kada se za rekonstituciju upotrebljava voda za injekcije koja je čuvana u frižideru (na temperaturi od 2ºC do 8ºC).
Neotvorena bočica
Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
Rekonstituisana suspenzija
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje: bezbojna staklena bočica (staklo tip I) sa 100 mg azacitidina, zatvorena butilnim elastomernim čepom i aluminijumskim prstenom sa polipropilenskim poklopcem.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Preporuke za bezbedno rukovanje
Lek Vidaza je citotoksični lek pa je, kao i sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, pri rukovanju i pripremi suspenzije azacitidina potreban oprez. Treba primeniti postupke za pravilno rukovanje i odlaganje citostatika.
Ako rekonstituisani azacitidin dođe u dodir sa kožom, kožu treba odmah dobro oprati sapunom i vodom. Ako dođe u dodir sa sluzokožama, sluzokože treba odmah dobro isprati vodom.
Postupak rekonstitucije leka
Lek Vidaza se rekonstituiše vodom za injekcije. Rok upotrebe rekonstituisanog leka se može produžiti ako se rekonstitucija obavi vodom za injekcije koja je prethodno rashlađana u frižideru na temperaturi od 2ºC do 8ºC. Detalji o čuvanju rekonstituisanog leka navedeni su u nastavku teksta.
-
Potrebno je pripremiti sledeći pribor:
Bočicu (bočice) azacitidina; bočicu (bočice) vode za injekcije; nesterilne hirurške rukavice; maramice natopljene alkoholom; injekcione špric(eve) od 5 mL sa iglom (iglama).
-
Uvući u špric 4 mL vode za injekcije i osigurati da iz šprica bude istisnut sav vazduh.
-
Iglu šprica sa 4 mL vode za injekcije treba ubosti kroz gumeni čep na vrhu bočice azacitidina i ubrizgati vodu za injekcije u bočicu.
-
Nakon uklanjanja šprica i igle, bočicu treba energično protresti dok se ne dobije homogena, mutna suspenzija. Nakon rekonstitucije jedan mL suspenzije sadrži 25 mg azacitidina (100 mg/4 mL). Rekonstituisani lek je homogena, mutna suspenzija bez aglomerata. Suspenziju koja sadrži velike čestice ili aglomerate treba odbaciti. Suspenziju dobijenu nakon rekonstitucije ne treba filtrirati, jer se tako može ukloniti aktivna supstanca. Treba imati u vidu da neki adapteri, injekcioni dodaci i zatvoreni sistemi mogu sadržati filtere i iz tog razloga ih ne treba koristiti za primenu leka nakon rekonstitucije.
-
Gumeni čep treba obrisati i ubaciti novi špric sa iglom u bočicu. Bočicu treba okrenuti naopako pazeći da vrh igle bude ispod nivoa tečnosti. Klip treba povući unazad kako bi se u špric povukla količina leka potrebna za odgovarajuću dozu, pri čemu treba paziti da sav vazduh bude istisnut iz šprica. Špric sa iglom treba izvaditi iz bočice i odložiti iglu.
-
Novu supkutanu iglu (preporučena veličina 25 G) treba čvrsto pričvrstiti na špric. Pre primene injekcije iz igle se ne sme istiskivati sadržaj kako bi se izbegle reakcije na mestu primene.
-
Kada je potrebno više od jedne bočice za pripremu suspenzije treba ponoviti sve navedene postupke.
Za doze koje zahtevaju više od 1 bočice, dozu treba jednako podeliti (npr. doza 150 mg = 6 mL, 2 šprica sa po 3 mL u svakom špricu). Zbog zadržavanja tečnosti u bočici i igli, možda nije izvodljivo izvući celokupnu količinu suspenzije iz bočice.
-
Sadržaj šprica za doziranje treba ponovo protresti neposredno pre primene.
Špric napunjen rekonstituisanom suspenzijom treba pre primene ostaviti da odstoji 30 minuta, kako bi se dostigla temperatura od oko 20 °C do 25 °C. Ako protekne više od 30 minuta, suspenziju treba na odgovarajući način odbaciti i pripremiti novu dozu. Kako bi se ponovo resuspendovao sadržaj šprica, špric treba energično rotirati među dlanovima dok se ne dobije homogena mutna suspenzija. Suspenziju koja sadrži velike čestice ili aglomerate treba odbaciti.
Čuvanje rekonstituisanog leka
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.
Izračunavanje pojedinačne doze
Ukupna doza prema površini tela (eng. Body Surface Area-BSA) računa se na sledeći način: Ukupna doza (mg) = doza (mg/m2) x BSA (m2)
Sledeća tabela je priložena samo kao primer kako se izračunava pojedinačna doza azacitidina prema prosečnoj BSA vrednosti od 1,8 m2.
| Doza mg/m2 (% preporučene početne doze ) | Ukupna doza prema vrednosti BSA od 1,8 m2 | Broj potrebnih bočica | Ukupni volumen potrebne rekonstituisane suspenzije |
| 75 mg/m2 (100%) | 135 mg | 2 bočice | 5,4 mL |
| 37,5 mg/m2 (50%) | 67,5 mg | 1 bočica | 2,7 mL |
| 25 mg/m2 (33%) | 45 mg | 1 bočica | 1,8 mL |
Način primene
Rekonstituisan lek Vidaza treba primenititi supkutano iglom od 25 G u nadlakticu, butinu ili abdomen (iglu postaviti pod uglom od 45-90o).
Doze veće od 4 mL treba injicirati na dva različita mesta.
Mesto primene injekcije treba menjati. Novu injekciju treba primeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mesta primene injekcije i nikad na osetljivim mestima, mestima na kojima su nastale modrice, crvenim ili tvrdim mestima.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.