Dasatinib Teva 50mg film tableta

Lek Dasatinib Teva je indikovan za lečenje odraslih osoba sa:

• novodijagnostikovanom hroničnom mijeloidnom leukemijom (HML) sa pozitivnim Filadelfija hromozomom (Ph+) u hroničnoj fazi.

• hroničnom fazom, fazom ubrzanja ili blastnom fazom HML koji su rezistentni ili nisu podnosili prethodnu terapiju, uključujući imatinib.

• Ph+ akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL) i limfoidnom blastnom HML koji su rezistentni ili nisu podnosili prethodnu terapiju.

  Dasatinib Teva je indikovan u lečenju pedijatrijskih pacijenata sa:

• novodijagnostikovanom Ph+ HML u hroničnoj fazi (Ph+HML-HF) ili Ph+ HML u hroničnoj fazi koji su rezistentni ili nisu podnosili prethodnu terapiju, uključujući imatinib.

• novodijagnostikovanom Ph+ ALL u kombinaciji sa hemioterapijom.

Terapiju treba da započne lekar koji ima iskustva u dijagnostikovanju i lečenju pacijenata sa leukemijom. Doziranje

Lek Dasatinib Teva nije dostupan u obliku praška za oralnu suspenziju na tržištu Srbije. Nije moguće uvesti terapiju lekom Dasatinib Teva kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu.

Odrasli pacijenti

Preporučena početna doza dasatiniba u hroničnoj fazi HML iznosi 100 mg jednom dnevno.

Preporučena početna doza dasatiniba u fazi ubrzanja, mijeloidnoj ili limfoidnoj blast fazi (uznapredovala faza) HML ili Ph+ ALL iznosi 140 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija (Ph+ HML u hroničnoj fazi i Ph+ ALL)

Doziranje kod dece i adolescenata zasniva se na telesnoj masi (videti Tabelu 1). Dasatinib se primenjuje oralno jednom dnevno u obliku Dasatinib Teva film tableta. Na svaka 3 meseca, a po potrebi i češće, dozu treba ponovno izračunavati na osnovu promena telesne mase. Tableta se ne preporučuje za pacijente čija je telesna masa manja od 10 kg. Preporučuje se povećanje ili smanjenje doze na osnovu individualnog odgovora i podnošljivosti. Nema iskustva sa terapijom lekom Dasatinib Teva kod dece mlađe od godinu dana.

Dasatinib Teva film tablete i dasatinib prašak za oralnu suspenziju nisu bioekvivalentni. Pacijenti koji mogu da progutaju tablete i žele da pređu sa dasatinib praška za oralnu suspenziju na Dasatinib Teva tablete, odnosno pacijenti koji ne mogu da progutaju tablete i žele da pređu sa tableta na oralnu suspenziju, mogu to da urade pod uslovom da se tačno pridržavaju preporuka vezanih za doziranje određenog farmaceutskog oblika.

Preporučena početna dnevna doza Dasatinib Teva tableta kod pedijatrijske populacije prikazana je u Tabeli 1.

Tabela 1: Doziranje tableta Dasatinib Teva kod pedijatrijske populacije sa Ph+HML-HF ili Ph+ ALL

aTableta se ne preporučuje za pacijente čija je telesna masa manja od 10 kg; kod tih pacijenata treba koristiti prašak za oralnu suspenziju.

Trajanje terapije

U kliničkim studijama terapija dasatinibom kod odraslih osoba sa Ph+ HML-HF, sa ubrzanom, mijeloidnom ili limfoidnom blast fazom (uznapredovala faza) HML, ili Ph+ ALL i pedijatrijske populacije sa Ph+ HML-HF je trajala do napredovanja bolesti ili javljanja intolerancije kod pacijenata. Uticaj prekida terapije na dugoročan ishod bolesti posle dostizanja citogenetskog ili molekularnog odgovora [uključujući kompletan citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response; CCyR), značajan molekularni odgovor (engl. major molecular response, MMR) i MR 4,5] nije ispitivan.

U kliničkim studijama, lečenje dasatinibom kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL je primenjivano kontinuirano, dodato uzastopnim blokovima osnovne hemioterapije, u trajanju od maksimalno dve godine. Kod pacijenata koji dobiju naknadnu transplantaciju matičnih ćelija, lek Dasatinib Teva se može primenjivati dodatno još godinu dana nakon transplantacije.

Da bi se postigla preporučena doza, lek Dasatinib Teva je dostupan u obliku film tableta od 20 mg, 50 mg i

100 mg. Preporučuje se povećanje ili smanjenje doze na osnovu kliničkog odgovora pacijenata i podnošljivosti leka.

Povećanje doze

U kliničkim studijama je kod odraslih osoba sa HML i Ph+ ALL povećanje doze na 140 mg jednom dnevno (hronična faza HML) ili 180 mg jednom dnevno (uznapredovala faza HML ili Ph+ ALL) bilo dozvoljeno kod pacijenata koji nisu postigli hematološki ili citogenetski odgovor na preporučenu početnu dozu.

Sledeća povećanja doza prikazana u Tabeli 2 preporučuju se za pedijatrijske pacijente sa Ph+ HML-HF koji ne postignu hematološki, citogenetski i molekularni odgovor u preporučenim vremenskim tačkama, prema trenutno važećim terapijskim smernicama i koji podnose terapiju.

Tabela 2: Povećanje doze za pedijatrijsku populaciju sa Ph+ HML u hroničnoj fazi

Postepeno povećanje doze se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ALL, jer se kod tih bolesnika lek Dasatinib Teva primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom.

Prilagođavanje doze zbog neželjenih dejstava

Mijelosupresija

U kliničkim studijama je mijelosupresija zbrinjavana preskakanjem doze, smanjenjem doze ili prekidom studijske terapije. Transfuzija trombocita i transfuzija eritrocita primenjivane su po potrebi. Hematopoetski faktor rasta primenjivan je kod pacijenata sa rezistentnom mijelosupresijom.

Smernice za prilagođavanje doze kod odraslih su ukratko prikazane u Tabeli 3 i kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ HML-HF u Tabeli 4. Vodiči za pedijatrijske pacijente sa Ph+ALL koji su lečeni u kombinaciji sa hemioterapijom su u posebnim pasusima nakon sledećih tebela.

Tabela 3: Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije kod odraslih

1. Prekinuti terapiju dok ABN ne bude ≥1,0x 10⁹/L i trombociti ≥50x10⁹/L.

2. Nastaviti terapiju dozom kojom je i započeta.

3. Ako su trombociti <25x10⁹/L i/ili se ABN smanjio na <0,5x10⁹/L tokom >7 dana, ponoviti 1. korak, a terapiju nastaviti smanjenom dozom od 80 mg jednom dnevno za drugu epizodu. Kod treće epizode potrebno je dalje smanjenje doze na 50 mg jednom dnevno (za novodijagnostifikovane pacijente) ili prekidanje terapije (kod pacijenata koji ne podnose ili su rezistentni na prethodnu terapiju uključujući imatinib).

1. Proveriti povezanost citopenije sa leukemijom (aspirat ili biopsija koštane srži).

2. Ako citopenija nije povezana sa leukemijom, prekinuti terapiju dok ABN ne bude ≥1,0x10⁹/L i trombociti ≥20x10⁹/L pa nastaviti terapiju dozom kojom je i započeta.

3. Ako se ponovno javi citopenija, ponoviti 1. korak, a terapiju nastaviti dozom manjom od 100 mg jednom dnevno (druga epizoda) ili 80 mg jednom dnevno (treća epizoda).

4. Ako je citopenija povezana sa leukemijom, razmotriti povećanje doze na 180 mg jednom dnevno.

ABN: apsolutni broj neutrofila.

Tabela 4: Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije kod pedijatrijske populacije sa Ph+ HML u hroničnoj fazi

1. Ako citopenija traje duže od 3 nedelje, proveriti da li je povezana sa leukemijom (aspirat ili biopsija koštane srži).

2. Ako citopenija nije povezana sa leukemijom, prekinuti terapiju dok ABN* ne bude ≥1,0x10⁹/L i trombociti ≥75x 10⁹/L pa nastaviti terapiju početnom dozom ili

ABN: apsolutni broj neutrofila

*nije dostupna tableta u nižoj dozi

Ako se kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ HML u hroničnoj fazi ponovno javi neutropenija ili trombocitopenija gradusa ≥ 3 tokom potpunog hematološkog odgovora, primenu leka Dasatinib Teva treba privremeno prekinuti, a zatim se terapija može nastaviti smanjenom dozom. Po potrebi treba privremeno smanjiti dozu u slučaju citopenije srednjeg gradusa i odgovora bolesti.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ALL, ne preporučuje se prilagođavanje doze u slučaju hematoloških toksičnosti 1.-4. stepena. Ako se zbog neutropenije i/ili trombocitopenije sledeći blok terapije mora odložiti za više od 14 dana, primenu leka Dasatinib Teva potrebno je privremeno prekinuti, a zatim nastaviti sa primenom iste doze kada se započne novi blok terapije. Ako neutropenija i/ili trombocitopenija potraju i sledeći blok terapije odloži za još 7 dana, potrebno je napraviti procenu koštane srži kako bi se odredili celularnost i procenat blasta. Ako je celularnost koštane srži <10%, lečenje lekom Dasatinib Teva je potrebno privremeno prekinuti dok ABN ne bude > 500/μL (0,5 x 10⁹/L), kada se lečenje može nastaviti punom dozom. Ako je celularnost koštane srži >10%, može se razmotriti nastavak lečenja lekom Dasatinib Teva.

Nehematološke neželjene reakcije

Ako se javi umerena, nehematološka neželjena reakcija gradusa 2 na dasatinib, terapiju treba prekinuti sve dok se neželjena reakcija ne povuče ili vrati na početno stanje. Ako se neželjena reakcija javila prvi put, terapiju treba nastaviti istom dozom, a ako se neželjena reakcija ponovo javila, dozu treba smanjiti. Ako se tokom terapije dasatinibom razvije teška nehematološka neželjena reakcija gradusa 3 ili 4, terapija se mora obustaviti sve dok se neželjena reakcija ne povuče. Nakon toga može se nastaviti sa terapijom na odgovarajući način primenom manje doze, zavisno od inicijalne težine neželjene reakcije. Kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji su primali 100 mg jednom dnevno, preporučuje se smanjenje doze na 80 mg jednom dnevno uz dalje smanjenje doze sa 80 mg jednom dnevno na 50 mg jednom dnevno, ukoliko je potrebno. Kod pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi ili sa Ph+ ALL koji primaju 140 mg jednom dnevno, preporučuje se smanjenje doze na 100 mg jednom dnevno uz dalje smanjenje sa 100 mg jednom dnevno na 50 mg jednom dnevno, ako je potrebno. Kod pedijatrijskih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji imaju nehematološke neželjene reakcije treba se pridržavati prethodno navedenih preporuka za smanjenje doze u slučaju hematoloških neželjenih reakcija. Kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL koji imaju nehematološke neželjene reakcije, ako je potrebno, treba primeniti jedan nivo smanjenja doze, prema preporukama za smanjenje doze kod hematoloških neželjenih reakcija koje su ranije opisane.

Pleuralna efuzija

Ako se dijagnostikuje pleuralna efuzija, treba prekinuti primenu dasatiniba sve dok se pacijent ne pregleda, do povlačenja simptoma ili do povratka na početno stanje. Ako se ova epizoda ne poboljša u roku od približno nedelju dana, treba razmotriti primenu diuretika ili kortikosteroida ili oba leka istovremeno (videti odeljke 4.4 i 4.8). Nakon povlačenja prve epizode, treba razmotriti ponovno uvođenje dasatiniba u istoj dozi. Nakon povlačenja naredne epizode, treba ponovno uvesti dasatinib u dozi nižoj za jedan nivo. Nakon povlačenja teške (gradus 3 ili 4) epizode, lečenje se može prema potrebi nastaviti smanjenom dozom, zavisno od početne težine neželjene reakcije.

Smanjenje doze kod istovremene primene snažnih inhibitora CYP3A4

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu snažnih inhibitora CYP3A4 i uzimanje soka od grejpfruta zajedno sa lekom Dasatinib Teva (videti odeljak 4.5). Ako je moguće, za istovremenu primenu treba odabrati neki drugi lek, koji ne inhibira ili minimalno inhibira enzimsku aktivnost. Ako se lek Dasatinib Teva mora primenjivati istovremeno sa snažnim inhibitorom CYP3A4, potrebno je razmotriti smanjenje doze na:

• 40 mg na dan kod pacijenata koji uzimaju dasatinib u dozi od 140 mg dnevno

• 20 mg na dan kod pacijenata koji uzimaju dasatinib u dozi od 100 mg dnevno

• 20 mg na dan kod pacijenata koji uzimaju dasatinib u dozi od 70 mg dnevno.

Kod pacijenata koji uzimaju lek Dasatinib Teva u dozi od 60 mg ili 40 mg dnevno, potrebno je razmotriti privremeni prekid primene leka Dasatinib Teva do prestanka lečenja inhibitorom CYP3A4 ili prelazak na nižu dozu primenom praška za oralnu suspenziju. Potrebna je pauza od približno 1 nedelje između prekida primene inhibitora i ponovnog uvođenja leka Dasatinib Teva.

Predviđa se da će tako smanjenje doze leka Dasatinib Teva prilagoditi površinu ispod krive (PIK) do raspona zabeleženog bez inhibitora CYP3A4; međutim, nisu dostupni klinički podaci za takve prilagođene doze kod pacijenata koji primaju snažne inhibitore CYP3A4. Ako pacijent ne podnosi lek Dasatinib Teva nakon smanjenja doze, treba prekinuti primenu snažnog inhibitora CYP3A4 ili privremeno prekinuti primenu leka Dasatinib Teva do prestanka lečenja inhibitorom. Nakon prekida lečenja inhibitorom, potrebna je pauza od približno 1 nedelje pre nego što se poveća doza leka Dasatinib Teva.

Posebne populacije

Starije osobe

Kod starijih pacijenata nisu zabeležene klinički relevantne razlike u farmakokinetici. Nije potrebna nikakva posebna preporuka za doziranje kod starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu. Ipak, Dasatinib Teva se mora koristiti oprezno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedene kliničke studije sa dasatinibom kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega (studije kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi isključile su pacijente sa koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >3 puta od gornje granice normalne vrednosti, a studije kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji ne podnose ili su rezistentni na prethodnu terapiju imatinibom isključile su pacijente sa koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >1,5 puta od gornje granice normalne vrednosti). Budući da je bubrežni klirens dasatiniba i njegovih metabolita <4%, kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom ne očekuje se smanjenje ukupnog telesnog klirensa.

Način primene

Lek Dasatinib Teva se mora primenjivati oralno.

Ove film tablete se ne smeju drobiti, seći ili žvakati, kako bi se održala konzistentnost doziranja i smanjio rizik od izlaganja kože; tablete se moraju progutati cele. Film tablete se ne smeju dispergovati jer je izloženost leku kod pacijenata koji uzmu dispergovanu tabletu manja nego kod onih koji progutaju celu tabletu. Lek Dasatinib Teva se može uzimati sa hranom ili bez hrane, ali se mora uzimati dosledno, ili ujutro ili uveče (videti odeljak 5.2). Pacijenti koji ne mogu da progutaju tablete treba da primenjuju prašak za oralnu suspenziju. Lek Dasatinib Teva se ne sme uzimati sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta (videti odeljak 4.5).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Klinički relevantne interakcije

Dasatinib je supstrat i inhibitor citohroma P450 (CYP) 3A4. Zbog toga postoji mogućnost interakcije sa drugim istovremeno primenjenim lekovima koji se metabolišu primarno preko CYP3A4 ili moduliraju aktivnost tog enzima (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena dasatiniba i lekova ili supstanci koje snažno inhibiraju CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpfruta) može povećati izloženost dasatinibu. Zbog toga se kod pacijenata koji primaju dasatinib ne preporučuje istovremena primena snažnih inhibitora CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena dasatiniba i lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili biljni preparati koji sadrže Hypericum perforatum, takođe poznat kao kantarion) mogu znatno smanjiti izloženost dasatinibu i time povećati rizik od neuspeha terapije. Zbog toga je kod pacijenata koji primaju dasatinib potrebno odabrati alternativne lekove sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati izloženost supstratu CYP3A4. Zbog toga je potreban oprez kada se dasatinib primenjuje istovremeno sa supstratima CYP3A4 koji imaju uzak terapijski indeks, kao što su astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin) (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena dasatiniba i antagonista H2 receptora (npr. famotidin), inhibitora protonske pumpe (npr. omeprazol) ili aluminijum-hidroksida/magnezijum-hidroksida može smanjiti izloženost dasatinibu. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena antagonista H2 receptora i inhibitora protonske pumpe, dok se preparati sa aluminijum-hidroksidom ili magnezijum-hidroksidom moraju primeniti najmanje 2 sata pre ili 2 sata posle primene dasatiniba (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Prema podacima iz farmakokinetičke studije pojedinačne doze, pacijenti sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu (videti odeljak 5.2). Zbog ograničenja ove kliničke studije, potreban je oprez pri primeni dasatiniba kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Važne neželjene reakcije

Mijelosupresija

Terapija dasatinibom udružena je sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Njihova pojava je ranija i češća kod pacijenata u uznapredovaloj fazi HML ili Ph+ ALL nego kod onih u hroničnoj fazi HML. Tokom prva 2 meseca lečenja dasatinibom u monoterapiji, kod odraslih pacijenata u uznapredovaloj fazi HML ili Ph+ ALL potrebno je svake nedelje vršiti pregled kompletne krvne slike; nakon tog perioda kompletna krvna slika se može analizirati jednom mesečno ili prema kliničkoj indikaciji. Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi, kompletna krvna slika treba da se analizira na svake 2 nedelje tokom 12 nedelja, a zatim nakon toga na svaka 3 meseca ili prema kliničkoj indikaciji. Kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL na terapiji dasatinibom u kombinaciji sa hemioterapijom, kompletna krvna slika treba da se odredi pre započinjanja svakog bloka hemioterapije i prema kliničkoj indikaciji. Tokom konsolidacijskih blokova hemioterapije, kompletnu krvnu sliku treba raditi svaka 2 dana do oporavka (videti odeljke 4.2 i 4.8). Mijelosupresija je generalno reverzibilna i obično se rešava privremenim prekidom primene ili smanjenjem doze dasatiniba.

Krvarenje

Kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi (n=548), kod 5 pacijenata (1%) koji su primali dasatinib javilo se krvarenje gradusa 3 ili 4. U kliničkim studijama kod pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi koji su primali preporučenu dozu dasatiniba (n=304), teško krvarenje u centralnom nervnom sistemu (CNS) javilo se kod 1% pacijenata. U jednom slučaju došlo je do smrtnog ishoda i on je bio udružen sa trombocitopenijom gradusa 4 prema opštim kriterijumima toksičnosti (engl. Common Toxicity Criteria - CTC). Gastrointestinalno krvarenje gradusa 3 ili 4 javilo se kod 6% pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi i generalno je zahtevalo prekid terapije i primenu transfuzije. Druga krvarenja gradusa 3 ili 4 javila su se kod 2% pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi. Kod tih pacijenata većina neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjima bila je u vezi sa trombocitopenijom gradusa 3 ili 4 (videti odeljak 4.8). Dodatno, određivanje trombocita in vitro i in vivo ukazuje da lečenje dasatiniom reverzibilno utiče na aktivaciju trombocita.

Treba biti oprezan ukoliko pacijenti moraju da uzimaju lekove koji inhibiraju funkciju trombocita ili antikoagulanse.

Zadržavanje tečnosti

Dasatinib je udružen sa zadržavanjem tečnosti. U kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 60 meseci praćenja, 3. ili 4. gradus zadržavanja tečnosti bio je zabeležen kod 13 pacijenata (5%) u grupi lečenoj dasatinibom i kod 2 pacijenta (1%) u grupi lečenoj imatinibom (videti odeljak 4.8). Među svim pacijentima sa HML u hroničnoj fazi koji su dobijali dasatinib, teško zadržavanje tečnosti zabeleženo je kod 32 pacijenta (6%) koji su primali dasatinib u preporučenoj dozi (n=548). U kliničkim studijama kod pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL koji su primali dasatinib u preporučenoj dozi (n=304), zadržavanje tečnosti gradusa 3 ili 4 bilo je prijavljeno kod 8% pacijenata, uključujući pleuralnu efuziju gradusa 3 ili 4 kod 7% i perikardijalnu efuziju gradusa 3 ili 4 kod 1% pacijenata. Među tim pacijentima je plućni edem gradusa 3 ili 4 bio prijavljen kod 1% pacijenata, kao i plućna hipertenzija.

Kod pacijenata koji razviju simptome koji upućuju na pleuralnu efuziju, kao što su dispneja ili suvi kašalj, treba napraviti rendgenski snimak pluća. Pleuralna efuzija gradusa 3 ili 4 može zahtevati primenu torakocenteze i terapiju kiseonikom. Neželjene reakcije zadržavanja tečnosti uglavnom su bile zbrinute uvođenjem potpornih mera koje su uključivale primenu diuretika i kratkotrajnu primenu steroida (videti odeljke 4.2 i 4.8). Kod pacijenata od 65 godina i starijih, javljanje pleuralne efuzije, dispneje, kašlja, perikardijalne efuzije i kongestivne srčane insuficijencije je verovatnije nego kod mlađih pacijenata, pa zbog toga starije pacijente treba pažljivo pratiti. Slučajevi hilotoraksa prijavljeni su kod pacijenata sa pleuralnom efuzijom (videti odeljak 4.8).

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljena je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena kateterizacijom desne strane srca) udružena sa terapijom dasatinibom (videti odeljak 4.8). U ovim slučajevima je PAH bila zabeležena nakon početka terapije dasatinibom, uključujući i javljanje posle više od jedne godine lečenja.

Pre početka terapije dasatinibom pacijente treba pregledati kako bi se utvrdili znaci i simptomi eventualnih osnovnih bolesti srca ili pluća. Na početku terapije treba uraditi ultrazvuk srca kod svakog pacijenta kod koga postoje simptomi bolesti srca i razmotriti potrebu da se uradi ultrazvuk kod pacijenata kod kojih postoje faktori rizika za bolesti srca ili pluća. Kod pacijenata koji razviju dispneju i umor nakon početka terapije mora se razmotriti uobičajena etiologija tih simptoma, uključujući pleuralni izliv, plućni edem, anemiju ili infiltraciju pluća. U skladu sa preporukama za lečenje nehematoloških neželjenih reakcija (videti odeljak 4.2), za vreme ove evaluacije treba smanjiti dozu dasatiniba ili prekinuti njegovu primenu. Ako se ne pronađe objašnjenje ili uzrok ili ako nema poboljšanja posle smanjenja doze ili prekida terapije, treba razmotriti dijagnozu PAH. Dijagnostički pristup treba da sledi standardne praktične smernice. Ako se potvrdi PAH, primenu dasatiniba treba trajno prekinuti. Praćenje pacijenata treba da bude u skladu sa standardnim smernicama prakse. Nakon prestanka terapije dasatinibom kod pacijenata sa PAH koji su primali dasatinib zabeležena su poboljšanja hemiodinamskih i kliničkih parametara.

Produženje QT intervala

Podaci iz in vitro studija pokazuju da dasatinib može produžiti repolarizaciju srčane komore (QT interval) (videti odeljak 5.3). Od 258 pacijenata lečenih dasatinibom i 258 pacijenata lečenih imatinibom u studiji faze III terapije novodijagnostifikovane HML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 60 meseci praćenja, po 1 pacijent (< 1%) u svakoj grupi imao je produženje QTc intervala koje je bilo prijavljeno kao neželjena reakcija. Medijana promene QTcF u odnosu na početnu vrednost iznosila je 3,0 msec kod pacijenata lečenih dasatinibom u odnosu na 8,2 msec kod pacijenata lečenih imatinibom. Po jedan pacijent (<1%) u svakoj grupi imao je QTcF >500 msec. Kod 865 pacijenata sa leukemijom koji su bili lečeni dasatinibom u kliničkim studijama faze II, prosečne promene od početnih vrednosti QTc intervala prema Fridericija metodi (QTcF) iznosile su 4-6 msec; gornje granice 95% intervala pouzdanosti za sve prosečne promene u odnosu na početne vrednosti bile su <7 msec (videti odeljak 4.8).

Produženja QTc intervala bila su prijavljena kao neželjena reakcija kod 15 (1%) od 2182 pacijenata koji ne podnose ili su rezistentni na prethodnu terapiju imatinibom, a koji su primali dasatinib u kliničkim studijama. Kod 21 pacijenata (<1%) zabeležen je QTcF >500 msec.

Dasatinib se mora primenjivati oprezno kod pacijenata koji imaju ili kod kojih se može razviti produženje QTc intervala. To uključuje pacijente sa hipokalemijom ili hipomagnezemijom, pacijente sa kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, pacijente koji uzimaju antiaritmike ili druge lekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala kao i pacijente na kumulativno visokoj dozi terapije antraciklinom. Hipokalemija ili hipomagnezemija se mora korigovati pre primene dasatiniba.

Srčane neželjene reakcije

Dasatinib je ispitivan u jednoj randomizovanoj kliničkoj studiji kod 519 pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi u koju su bili uključeni pacijenti sa postojećom srčanom bolešću. Srčane neželjene reakcije kao što su kongestivna srčana insuficijencija/srčana disfunkcija, perikardijalna efuzija, aritmije, palpitacije, produženje QT intervala i infarkt miokarda (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) bile su zabeležene kod pacijenata koji su uzimali dasatinib. Srčane neželjene reakcije bile su češće kod pacijenata sa faktorima rizika ili srčanom bolešću u anamnezi.

Pacijente sa faktorima rizika (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, šećerna bolest) ili srčanom bolešću u anamnezi (npr. prethodna perkutana koronarna intervencija, potvrđena bolest koronarnih arterija) treba pažljivo pratiti zbog kliničkih znakova i simptoma koji ukazuju na disfunkciju srca, kao što su bol u grudima, nedostatak vazduha i dijaforeza.

Ako se razviju ti klinički znaci ili simptomi, lekarima se savetuje da privremeno prekinu primenu dasatiniba i razmotre potrebu za primenom neke druge terapije specifične za HML. Nakon povlačenja tih znakova i simptoma, a pre nastavka terapije dasatinibom, treba proceniti srčanu funkciju. Primena dasatiniba se može nastaviti u prethodnoj dozi ukoliko su neželjene reakcije bile blage/umerene (≤ 2. gradusa) ili u smanjenoj dozi u slučaju teških neželjenih reakcija (≥ 3. gradusa) (videti odeljak 4.2). Pacijente kod kojih se nastavlja terapija treba periodično kontrolisati.

Pacijenti sa nekontrolisanom ili značajnom kardiovaskularnom bolešću nisu bili uključeni u kliničke studije.

Trombotična mikroangiopatija (TMA)

Inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze povezani su sa trombotičnom mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne slučajeve prijavljene kod primene leka dasatinib (videti odeljak 4.8). Ako laboratorijski ili klinički nalazi kod pacijenta koji prima lek Dasatinib Teva upućuju na TMA, potrebno je prekinuti lečenje i sprovesti detaljnu procenu radi utvrđivanja TMA, uključujući određivanje aktivnosti enzima ADAMTS13 i prisutnosti antitela na ADAMTS13. Ako je nivo antitela na ADAMTS13 povećan, a aktivnost enzima ADAMTS13 niska, lečenje dasatinibom se ne sme nastaviti.

Reaktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B javila se reaktivacija tog virusa posle primene inhibitora BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda. Pacijente treba testirati na infekciju HBV-om pre početka terapije dasatinibom. Specijaliste za bolesti jetre i terapiju hepatitisa B treba konsultovati pre nego što se započne terapija kod pacijenata sa pozitivnom serologijom hepatitisa B (uključujući i one sa aktivnom bolešću) kao i u vezi sa pacijentima za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom terapije. Nosioce HBV kojima je potrebna terapija dasatinibom treba pažljivo pratiti radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 4.8).

Uticaj na rast i razvoj kod pedijatrijskih pacijenata

U studijama leka dasatinib sprovedenim kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ HML-HF koji su bili rezistentni na imatinib/nisu podnosili imatinib kao i kod prethodno nelečenih pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ HML-HF, lekom izazvani neželjeni događaji povezani sa rastom i razvojem kostiju su nakon najmanje 2 godine terapije

prijavljeni kod 6 (4,6%) pacijenata, a jedan od njih bio je teškog intenziteta (zastoj u rastu gradusa 3). Tih 6 slučajeva uključivalo je slučajeve kasnog srastanja epifize, osteopenije, zastoja u rastu i ginekomastije (videti odeljak 5.1). Ove rezultate je teško tumačiti u kontekstu hroničnih bolesti kao što je HML i zahtevaju dugoročno praćenje.

U ispitivanjima dasatiniba u kombinaciji sa hemioterapijom kod pedijatrijskih bolesnika s novodijagnostikovanom Ph+ALL, lekom uzrokovani neželjeni događaji povezani s rastom i razvojem kostiju su nakon najviše 2 godine lečenja prijavljeni kod 1 (0,6%) pacijenata. Radilo se o osteopeniji 1. stepena.

Zaostajanje u rastu je registrovano kod pedijatrijskih pacijenata lečenih dasatinibom u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 4.8). Nakon najviše dve godine lečenja, primećen je silazni trend u očekivanoj visini, u istom stepenu koji je primećen kod primene samo hemioterapije, a bez uticaja na očekivanu telesnu težinu i indeks telesne mase (engl. body mass index, BMI) i bez povezanosti sa hormonskim poremećajima ili drugim odstupanjima laboratorijskih parametara. Preporučuje se praćenje rasta i razvoja kostiju kod pedijatrijskih pacijenata.

Laktoza

Ovaj lek sadrži 131,3 mg laktoze, monohidrata u dnevnoj dozi od 100 mg i 183,8 mg laktoze, monohidrata u dnevnoj dozi od 140 mg (dve tablete od 70 mg).

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je ,,bez natrijuma“.

Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju dasatiniba u plazmi

In vitro studije pokazuju da je dasatinib supstrat enzima CYP3A4. Istovremena primena dasatiniba i lekova ili supstanci koje su potentni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpfruta) može povećati izloženost dasatinibu. Zbog toga se ne preporučuje sistemska primena snažnih inhibitora enzima CYP3A4 kod pacijenata koji uzimaju dasatinib (videti odeljak 4.2).

Na osnovu in vitro studija, pri klinički značajnim koncentracijama, vezivanje dasatiniba za proteine plazme iznosi oko 96%. Nisu sprovedene studije kako bi se procenile interakcije dasatiniba sa drugim lekovima vezanim za proteine. Nije poznato u kojoj meri dasatinib može istisnuti druge lekove iz veze sa proteinima i obrnuto i koliki klinički značaj to ima.

Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi

Kad je dasatinib primenjen posle 8 dana svakodnevne primene 600 mg rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, PIK dasatiniba smanjila se za 82%. Drugi lekovi koji indukuju aktivnost CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili biljni preparati koji sadrže Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) takođe mogu pojačati metabolizam i smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena snažnih induktora CYP3A4 i dasatiniba. Kod pacijenata kod kojih je indikovana primena rifampicina ili drugih induktora CYP3A4 treba koristiti druge lekove sa manjim potencijalom za indukciju tog enzima. Istovremena primena deksametazona, slabog CYP3A4 induktora, sa dasatinibom je dozvoljena; očekuje se smanjenje PIK dasatiniba za približno 25%, što se ne očekuje da ima klinički značaj.

Antagonisti histaminskih H2 receptora i inhibitori protonske pumpe

Dugotrajna supresija sekrecije želudačne kiseline antagonistima H2 receptora ili inhibitorima protonske pumpe (npr. famotidin ili omeprazol) će verovatno smanjiti izloženost dasatinibu. U jednoj studiji pojedinačnih doza kod zdravih ispitanika, primenom famotidina 10 sati pre pojedinačne doze dasatiniba smanjila se izloženost dasatinibu za 61%. U jednoj studiji na 14 zdravih ispitanika, primena pojedinačne doze dasatiniba od 100 mg 22 sata nakon četvorodnevne primene doze omeprazola od 40 mg u stanju

ravnoteže smanjila je PIK dasatiniba za 43%, a Cmax dasatiniba za 42%. Kod pacijenata koji primaju terapiju dasatinibom, treba razmotriti primenu antacida umesto antagonista H2 receptora ili inhibitora protonske pumpe (videti odeljak 4.4).

Antacidi

Pretklinički podaci pokazuju da rastvorljivost dasatiniba zavisi od pH. Kod zdravih ispitanika je istovremena primena antacida na bazi aluminijum-hidroksida/magnezijum-hidroksida i dasatiniba smanjila PIK pojedinačne doze dasatiniba za 55% i Cmax za 58%. Međutim, kada su antacidi primenjeni 2 sata pre pojedinačne doze dasatiniba, nisu bile zabeležene bilo kakve značajne promene u koncentraciji dasatiniba ili izloženosti dasatinibu. Zbog toga se antacidi mogu primenjivati najmanje 2 sata pre ili 2 sata posle primene dasatiniba (videti odeljak 4.4).

Aktivne supstance čije koncentracije u plazmi mogu da budu promenjene zbog prisustva dasatiniba Istovremena primena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati izloženost supstratu CYP3A4. U studiji kod zdravih ispitanika, pojedinačna doza dasatiniba od 100 mg povećala je PIK i Cmax izloženosti simvastatinu, poznatom supstratu CYP3A4, za 20% odnosno za 37%. Ne može se isključiti mogućnost da su takva dejstva još veća nakon višestrukih doza dasatiniba. Zbog toga supstrate CYP3A4 za koje se zna da imaju uzak terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) treba primenjivati oprezno kod pacijenata koji primaju dasatinib (videti odeljak 4.4).

In vitro podaci pokazuju da postoji i potencijalni rizik od interakcije sa supstratima CYP2C8, kao što su glitazoni.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcije su sprovedene samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Muškarci i žene u reproduktivnom periodu koji su polno aktivni treba da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije.

Trudnoća

Iskustva kod ljudi ukazuju na sumnju da dasatinib izaziva kongenitalne malformacije uključujući oštećenje neuralne cevi i štetno farmakološko dejstvo na fetus ako se primenjuje tokom trudnoće. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Dasatinib Teva ne treba koristiti tokom trudnoće osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahteva terapiju dasatinibom. Ukoliko se lek Dasatinib Teva primenjuje tokom trudnoće, pacijentkinju treba obavezno informisati o potencijalnim rizicima za fetus.

Dojenje

Podaci o izlučivanju dasatiniba u majčino mleko kod ljudi ili životinja su nedovoljni/ograničeni. Fizičkohemijski i dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci ukazuju na to da se dasatinib kod ljudi izlučuje u majčino mleko i ne može se isključiti rizik za odojče.

Tokom terapije lekom Dasatinib Teva dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

U studijama na životinjama terapija dasatinibom nije uticala na plodnost mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3). Lekari i drugi zdravstveni radnici treba da posavetuju muškarce odgovarajuće starosti o mogućim dejstvima leka Dasatinib Teva na plodnost, a to savetovanje može da uključuje razmatranje mogućnosti deponovanja sperme.

Dasatinib Teva ima minimalan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Pacijente treba upozoriti da mogu da se jave neželjene reakcije poput vrtoglavice ili zamagljenog vida tokom terapije dasatinibom. Zbog toga se preporučuje oprez pri upravljanju vozilima i rukovanju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Podaci koji su opisani u nastavku teksta odražavaju izloženost dasatinibu kao monoterapiji u svim dozama koje su ispitivane u kliničkim studijama (N=2900), a obuhvataju 324 odrasla pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi, 2388 odraslih pacijenata sa Ph+ ALL ili HML u hroničnoj ili uznapredovaloj fazi koji su bili rezistentni na imatinib ili ga nisu podnosili i 188 pedijatrijskih pacijenata.

Kod 2712 odraslih osoba sa HML u hroničnoj fazi, HML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL, medijana trajanja terapije iznosila je 19,2 meseca (raspon 0-93,2 meseca). U randomizovanoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi, medijana trajanja terapije bila je približno 60 meseci. Medijana trajanja terapije kod 1618 odraslih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi iznosila je 29 meseci (raspon 0-92,9 meseci). Medijana trajanja terapije kod 1094 odrasla pacijenta sa HML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL iznosila je 6,2 meseca (raspon od 0-93,2 meseci). Medijana trajanja terapije kod 188 pacijenata u pedijatrijskim studijama iznosila je 26,3 meseca (raspon 0-99,6 meseci). U podgrupi od 130 pedijatrijskih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi lečenih dasatinibom, medijana trajanja terapije iznosila je 42,3 meseca (raspon 0,1 do 99,6 meseci).

Većina pacijenata koji su primali dasatinib u nekom momentu tokom terapije razvila je neželjene reakcije. U celokupnoj populaciji od 2712 odraslih ispitanika lečenih dasatinibom, kod njih 520 (19%) javile su se neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije.

Sveukupan bezbednosni profil dasatiniba kod pedijatrijske populacije sa Ph+ HML-HF bio je sličan kao i kod odraslih osoba, nezavisno od formulacije, s tim što kod pedijatrijskih pacijenata nisu prijavljeni slučajevi perikardijalne efuzije, pleuralne efuzije, plućnog edema ni plućne hipertenzije. Od 130 pedijatrijskih ispitanika sa HML u hroničnoj fazi lečenih lekom dasatinib, kod 2 (1,5%) pacijenata javile su se neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije.

Tabelarna lista neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije, osim promena u laboratorijskim nalazima, su bile prijavljene kod pacijenata uključenih u kliničke studije leka dasatinib u monoterapiji kao i tokom postmarketinškog praćenja (Tabela 5). Neželjene reakcije su prikazane prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); retko (≥1/10000 i

<1/1000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane od ozbiljnih ka manje ozbiljnim.

Tabela 5: Kratak tabelarni prikaz neželjenih reakcija

a Uključuje smanjen apetit, brz osećaj sitosti, povećan apetit

b Uključuje krvarenje u centralnom nervnom sistemu, cerebralni hematom, cerebralno krvarenje, ekstraduralni hematom, intrakranijalno krvarenje, hemioragijski moždani udar, subarahnoidalno krvarenje, subduralni hematom i subduralno krvarenje.

c Uključuje povećane vrednosti moždanog natriuretskog peptida, ventrikularnu disfunkciju, disfunkciju leve komore, disfunkciju desne komore, srčanu insuficijenciju, akutnu srčanu insuficijenciju, hroničnu srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, kongestivnu kardiomiopatiju, dijastolnu disfunkciju, smanjenje ejekcione frakcije i ventrikularnu insuficijenciju, insuficijenciju leve komore, insuficijenciju desne komore i ventrikularnu hipokineziju.

d Isključuje gastrointestinalno krvarenje i krvarenje u centralnom nervnom sistemu; ove neželjene reakcije su prijavljene u okviru gastrointestinalnih poremećaja odnosno poremećaja nervnog sistema.

e Uključuje medikamentoznu erupciju, eritem, multiformni eritem, eritrozu, eksfolijativni osip, generalizovani eritem, genitalni osip, toplotni osip, miliju, milijariju, pustuloznu psorijazu, osip, eritematozni

osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritični osip, pustulozni osip, vezikularni osip, ljuštenje kože, iritaciju kože, toksičnu kožnu erupciju, vezikularnu urtikariju i vaskulitični osip.

^f Tokom postmarketinškog perioda prijavljeni su pojedinačni slučajevi Stevens-Johnson-ovog sindroma. Nije se moglo odrediti da li su ove mukokutane neželjene reakcije direktno povezane sa primenom dasatiniba ili sa istovremenom primenom drugih lekova.

g Muskulo-skeletni bol u toku ili nakon obustave terapije.

h Prijavljeno često u pedijatrijskim studijama.

i Gravitacijski edem, lokalizovani edem, periferni edem.

j Edem konjuktiva, edem oka, oticanje oka, edem očnih kapaka, edem lica, edem usana, makularni edem, edem usta, orbitalni edem, periorbitalni edem, oticanje lica.

k Preopterećenje tečnošću, zadržavanje tečnosti, gastrointestinalni edem, generalizovani edem, periferno oticanje, edem, edem zbog bolesti srca, perinefritička efuzija, postproceduralni edem, visceralni edem.

l Oticanje genitalija, edem na mestu incizije, genitalni edem, edem penisa, oticanje penisa, edem skrotuma, oticanje kože, oticanje testisa, vulvovaginalno oticanje.

* Za dodatne informacije, videti odeljak Opis odabranih neželjenih reakcija. Opis odabranih neželjenih reakcija

Mijelosupresija

Terapija dasatinibom udružena je sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Te promene se ranije i češće javljaju kod pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi i pacijenata sa Ph+ ALL nego kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi (videti odeljak 4.4).

Krvarenje

Neželjene reakcije u vidu krvarenja, od petehija i epistakse do gastrointestinalnog krvarenja i krvarenja u CNS, gradusa 3 ili 4 koje su bile u vezi sa lekom, zabeležene su kod pacijenata koji su uzimali dasatinib (videti odeljak 4.4).

Zadržavanje tečnosti

Razne neželjene reakcije poput pleuralne efuzije, ascitesa, plućnog edema i perikardijalne efuzije sa ili bez površinskih edema mogu se zajednički opisati kao "zadržavanje tečnosti". Nakon najmanje 60 meseci praćenja u studiji sprovedenoj kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi, neželjene reakcije zadržavanja tečnosti izazvane primenom dasatiniba uključivale su pleuralnu efuziju (28%), površinski edem (14%), plućnu hipertenziju (5%), generalizovani edem (4%) i perikardijalnu efuziju (4%). Kongestivna srčana insuficijencija/srčana disfunkcija i plućni edem prijavljeni su kod < 2% pacijenata. Kumulativna stopa pleuralne efuzije (svih gradusa) uzrokovana primenom dasatiniba tokom vremena iznosila je 10% nakon 12 meseci, 14% nakon 24 meseca, 19% nakon 36 meseci, 24% nakon 48 meseci i 28% nakon 60 meseci. Ukupno je 46 pacijenata lečenih dasatinibom imalo rekurentne pleuralne efuzije. Kod

17 pacijenata zabeležene su 2 odvojene neželjene reakcije, kod njih 6 zabeležene su 3 neželjene reakcije, kod

18 pacijenata zabeleženo je 4 - 8 neželjenih reakcija, dok je kod 5 pacijenata zabeleženo > 8 epizoda pleuralne efuzije.

Medijana vremena do javljanja prve pleuralne efuzije gradusa 1 ili 2 koja je izazvana primenom dasatiniba iznosila je 114 nedelja (raspon: 4 - 299 nedelja). Manje od 10% pacijenata sa pleuralnom efuzijom imalo je teške pleuralne efuzije (gradusa 3 ili 4) uzrokovane primenom dasatiniba. Medijana vremena do javljanja prve pleuralne efuzije gradusa ≥ 3 izazvane primenom dasatiniba iznosila je 175 nedelja (raspon: 114 – 274 nedelje). Medijana trajanja pleuralne efuzije (svih gradusa) koja je izazvana primenom dasatiniba iznosila je 283 dana (~40 nedelja).

Pleuralna efuzija je obično bila reverzibilna i zbrinjavana je privremenim prekidom terapije dasatinibom i primenom diuretika ili drugim odgovarajućim potpornim terapijskim merama (videti odeljke 4.2 i 4.4). Među pacijentima lečenim dasatinibom koji su imali pleuralnu efuziju izazvanu primenom leka (n=73), kod njih 45 (62%) privremeno je prekinuta primena leka, dok je kod 30 pacijenata (41%) smanjena doza. Osim toga, 34 (47%) pacijenta su primala diuretike, 23 (32%) kortikosteroide, a njih 20 (27%) i kortikosteroide i diuretike. Devet (12%) pacijenata bilo je podvrgnuto terapijskoj torakocentezi.

Šest procenata pacijenata lečenih dasatinibom prekinulo je lečenje zbog pleuralne efuzije izazvane primenom leka.

Pleuralna efuzija nije uticala na sposobnost pacijenata da postignu odgovor. Među pacijentima sa pleuralnom efuzijom lečenim dasatinibom, njih 96% postiglo je cCCyR, 82% je postiglo MMR, a njih 50% postiglo je MR 4,5 uprkos privremenom prekidu primene leka ili prilagođavanju doze.

Videti odeljak 4.4 za više informacija o pacijentima sa HML u hroničnoj fazi i HML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL.

Slučajevi hilotoraksa prijavljeni su kod pacijenata sa pleuralnom efuzijom. Neki slučajevi hilotoraksa su se povukli nakon trajnog prekida primene dasatiniba, privremenog prekida primene ili smanjenja doze, ali većina slučajeva je zahtevala i dodatnu terapiju.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljena je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena kateterizacijom desnog srca) povezana sa izloženošću dasatinibu. U tim slučajevima je PAH bila zabeležena nakon početka terapije dasatinibom, pa čak i nakon više od godinu dana lečenja. Pacijenti sa PAH prijavljenom tokom terapije dasatinibom često su istovremeno uzimali druge lekove ili imali komorbiditete uz osnovnu malignu bolest. Nakon prekida primene dasatiniba kod pacijenata sa PAH zabeležena su poboljšanja hemiodinamskih i kliničkih parametara.

Produženje QT intervala

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 12 meseci praćenja (videti odeljak 4.4), jedan pacijent (<1%) u grupi lečenoj lekom dasatinib imao je QTcF

>500 msec. Nakon najmanje 60 meseci praćenja nije bilo dodatnih pacijenata sa QTcF >500 msec. U 5 kliničkih studija faze II kod pacijenata koji su bili rezistentni ili nisu podnosili prethodnu terapiju imatinibom, urađeni su EKG pregledi pre početka i tokom terapije u unapred određenim vremenskim tačkama, uz centralno očitavanje nalaza, kod svih 865 pacijenata koji su primali dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno. QT interval je bio korigovan za srčanu frekvencu prema Fridericijinoj metodi. U svim vremenskim tačkama nakon doze 8. dana, srednja promena u dužini QTcF intervala u odnosu na početnu iznosila je 4 -6 msec, uz gornju vrednost 95% intervala pouzdanosti <7 msec. Od 2182 pacijenta koji su bili rezistentni ili nisu podnosili prethodnu terapiju imatinibom koji su u kliničkim studijama dobijali dasatinib, 15 (1%) je imalo produženje QTc intervala koje je zabeleženo kao neželjena reakcija. Dvadeset jedan (1%) pacijent imao je QTcF > 500 msec (videti odeljak 4.4).

Srčane neželjene reakcije

Pacijente sa faktorima rizika ili srčanom bolešću u anamnezi treba pažljivo pratiti radi eventualnih znakova i simptoma poremećaja srčane funkcije i treba ih proceniti i adekvatno lečiti (videti odeljak 4.4).

Reaktivacija hepatitisa B

Reaktivacija hepatitisa B zabeležena je u vezi sa inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima došlo je do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (videti odeljak 4.4).

U studiji optimizacije doze faze III kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji su rezistentni na ili ne podnose prethodnu terapiju imatinibom (medijana trajanja terapije iznosila je 30 meseci), učestalost pleuralne efuzije i kongestivne srčane insuficijencije/srčane disfunkcije bila je manja u grupi koja je primala dasatinib u dozi od 100 mg jednom dnevno nego u grupi koja je primala dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno. Manja učestalost mijelosupresije je takođe prijavljena u grupi lečenoj dozom od 100 mg jednom dnevno (videti u nastavku teksta pod Abnormalnosti laboratorijskih testova). Medijana trajanja terapije u grupi lečenoj dozom od 100 mg jednom dnevno iznosila je 37 meseci (raspon: 1-91 mesec). Kumulativne stope odabranih neželjenih reakcija prijavljenih u grupi lečenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jednom dnevno prikazane su u Tabeli 6a.

Tabela 6a: Odabrane neželjene reakcije prijavljene u studiji optimizacije doze faze 3 (pacijenti sa HML u hroničnoj fazi koji ne podnose ili su rezistentni na imatinib)^a

a Rezultati studije optimizacije doze faze 3 prijavljeni u populaciji lečenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jednom dnevno (n=165)

U studiji optimizacije doze faze III kod pacijenata u uznapredovaloj fazi HML i Ph+ ALL, medijana trajanja terapije iznosila je 14 meseci za fazu ubrzanja HML, 3 meseca za mijeloidnu blastnu HML, 4 meseca za limfoidnu blastnu HML i 3 meseca za Ph+ ALL. Odabrane neželjene reakcije prijavljene pri primeni preporučene početne doze od 140 mg jednom dnevno prikazane su u Tabeli 6b. Ispitivan je i terapijski režim dozom od 70 mg dva puta dnevno. Režim lečenja dozom od 140 mg jednom dnevno pokazao je sličan profil efikasnosti kao i režim lečenja dozom od 70 mg dva puta dnevno, ali je imao povoljniji bezbednosni profil.

Tabela 6b: Odabrane neželjene reakcije prijavljene u studiji optimizacije doze faze III: uznapredovala faza HML i Ph+ ALL^a

140 mg jednom dnevno n = 304

Svi gradusi Gradus 3/4

a Rezultati studije optimizacije doze faze 3 kod populacije lečene preporučenom početnom dozom od 140 mg jednom dnevno (n=304) prijavljeni nakon 2 godine praćenja u sklopu studije.

b Uključuje ventrikularnu disfunkciju, srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, kongestivnu kardiomiopatiju, dijastolnu disfunkciju, smanjenje ejekcione frakcije i ventrikularnu insuficijenciju.

Nadalje, sprovedena su dva ispitivanja s ukupno 161 pedijatrijskim pacijentom sa Ph+ALL koji su primali dasatinib u kombinaciji sa hemioterapijom. U pivotalnom ispitivanju učestvovalo je 106 pedijatrijskih pacijenata koji su primali dasatinib u kombinaciji sa hemioterapijom prema režimu kontinuirane primene. U potpornom ispitivanju, u kojem je učestvovalo 55 pedijatrijskih pacijenata, njih 35 je primalo dasatinib u kombinaciji sa hemioterapijom prema režimu isprekidane primene (2 nedelje lečenja, a zatim jedne do dve

nedelje bez lečenja), dok je 20 pacijenata primalo dasatinib u kombinaciji sa hemioterapijom prema režimu kontinuirane primene. Medijana trajanja lečenja među 126 pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ALL lečenih dasatinibom prema režimu kontinuirane primene iznosila je 23,6 meseci (raspon 1,4 do 33 meseca).

Od 126 pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ALL lečenih prema režimu kontinuirane primene, 2 (1,6%) pacijenta imala su neželjene reakcije koje su dovele do prekida lečenja. Neželjene reakcije prijavljene u ta dva pedijatrijska ispitivanja sa učestalošću od ≥10% kod pacijenata lečenih prema režimu kontinuirane primene prikazani su u Tabeli 7. Treba napomenuti da je pleuralni izliv prijavljen kod 7 (5,6%) pacijenata u toj grupi i stoga nije uključen u tabelu.

Tabela 7: Neželjene reakcije prijavljene kod ≥10% pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ALL lečenih dasatinibom prema režimu kontinuirane primene u kombinaciji sa hemioterapijom (N=126)^a

Procenat (%) pacienata

najmanje jednom, dok je njih 8 primalo isključivo prašak za oralnu suspenziju.

Poremećaji laboratorijskih nalaza Hematologija

U studiji faze III novodijagnostifikovane HML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 12 meseci praćenja zabeleženi su sledeći poremećaji laboratorijskih nalaza gradusa 3 i 4 kod pacijenata koji su uzimali dasatinib: neutropenija (21%), trombocitopenija (19%) i anemija (10%). Nakon najmanje 60 meseci praćenja, kumulativna stopa javljanja neutropenije bila je 29%, trombocitopenije 22% i anemije 13%.

Nakon najmanje 12 meseci praćenja pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi lečenih dasatinibom kod kojih se javila mijelosupresija gradusa 3 ili 4 do oporavka je generalno došlo nakon kratkog prekida terapije i/ili nakon smanjenja doze leka, dok je terapija trajno prekinuta kod 1,6% pacijenata. Nakon najmanje 60 meseci praćenja kumulativna stopa trajnog prekida terapije zbog mijelosupresije gradusa 3 ili 4 iznosila je 2,3%.

Kod pacijenata sa HML koji su rezistentni ili ne podnose prethodnu terapiju imatinibom, citopenije (trombocitopenija, neutropenija i anemija) su bile konzistentan nalaz. Međutim, javljanje citopenije takođe je jasno zavisilo i od stadijuma bolesti. Učestalost hematoloških poremećaja gradusa 3 ili 4 prikazana je u Tabeli 8.

Tabela 8: Hematološke abnormalnosti laboratorijskih testova kod CTC gradusa 3/4 u kliničkim studijama kod pacijenata koji su rezistentni ili nisu podnosili prethodnu terapiju imatinibom^a

Hronična faza (n= 165)^b

Faza ubrzanja (n= 157)^c

Mijeloidna blastna faza

(n= 74)^c

Limfoidna blastna faza i

Ph+ ALL (n= 168)^c

Procenat (%) pacijenata

Hematološki parametri

Neutropenija 36 58 77 76

a Rezultati studije optimizacije doze faze 3 prijavljeni nakon 2 godine praćenja u sklopu studije.

b Rezultati studije CA180-034 pri primeni preporučene početne doze od 100 mg jednom dnevno.

c Rezultati studije CA180-035 pri primeni preporučene početne doze od 140 mg jednom dnevno.

Gradus CTC: neutropenija (gradus 3 ≥ 0,5- < 1,0 x 10⁹/L, gradus 4 < 0,5 x 10⁹/L); trombocitopenija (gradus 3 ≥ 25 - < 50 x 10⁹/l, gradus 4 < 25 x 10⁹/L); anemija (hemoglobin gradus 3 ≥ 65 - < 80 g/L, gradus 4 < 65 g/L).

Među pacijentima lečenim dozom od 100 mg jednom dnevno kumulativna učestalost citopenije gradusa 3 ili 4 bila je slična u 2. i 5. godini, uključujući: neutropeniju (35% u odnosu na 36%), trombocitopeniju (23% u odnosu na 24%) i anemiju (13% u odnosu na 13%).

Kod pacijenata kod kojih se razvila mijelosupresija gradusa 3 ili 4, do oporavka je generalno došlo posle kratkih prekida primene leka i/ili smanjenja doze, dok je terapija trajno prekinuta kod 5% pacijenata. Većina pacijenata nastavila je sa terapijom bez daljih znakova mijelosupresije.

Biohemijske analize

U studiji novodijagnostifikovane HML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 12 meseci praćenja, hipofosfatemija gradusa 3 ili 4 bila je zabeležena kod 4% pacijenata lečenih dasatinibom, dok su povećane vrednosti transaminaza, kreatinina i bilirubina gradusa 3 ili 4 bile zabeležene kod ≤1% pacijenata. Nakon najmanje 60 meseci praćenja, kumulativna stopa hipofosfatemije gradusa 3 ili 4 bila je 7%, povećanja kreatinina gradusa 3 ili 4 bila je 1%, a povećanja transaminaza gradusa 3 ili 4 je ostala 1%. Nije bilo prekida terapije lekom dasatinib zbog ovih promena biohemijskih laboratorijskih parametara.

Dvogodišnje praćenje

Povećanje vrednosti transaminaza ili bilirubina gradusa 3 ili 4 bilo je prijavljeno kod 1% pacijenata sa HML u hroničnoj fazi (koji su rezistentni ili ne podnose imatinib) ali zabeležena je i povećana učestalost od 1 do 7% pacijenata sa uznapredovalom fazom HML i Ph+ ALL. Vrednosti su se obično normalizovale nakon smanjenja doze ili privremenog prekida terapije. U studiji optimizacije doze faze III, povećanje vrednosti transaminaza ili bilirubina gradusa 3 ili 4 bilo je prijavljeno kod ≤1% pacijenata sa HML u hroničnoj fazi uz slično nisku učestalost u sve četiri terapijske grupe. U studiji optimizacije doze faze III u uznapredovaloj fazi HML i Ph+ ALL, povećane vrednosti transaminaza ili bilirubina gradusa 3 ili 4 bile su zabeležene kod 1% do 5% pacijenata u svim terapijskim grupama.

Kod približno 5% pacijenata lečenih dasatinibom, koji su imali normalne početne vrednosti kalcijuma, u nekom momentu tokom trajanja studije javila se prolazna hipokalcemija gradusa 3 ili 4. Generalno, smanjene vrednosti kalcijuma nisu bile povezane sa kliničkim simptomima. Pacijenti koji su razvili hipokalcemiju gradusa 3 ili 4 često su se oporavljali primenom oralnih nadoknada kalcijuma.

Hipokalcemija, hipokalemija i hipofosfatemija gradusa 3 ili 4 prijavljene su kod pacijenata u svim fazama HML, ali češće kod pacijenata u mijeloidnoj ili limfoidnoj blastnoj fazi HML i Ph+ ALL. Povećanje kreatinina gradusa 3 ili 4 bilo je prijavljeno kod <1% pacijenata sa HML u hroničnoj fazi i uz povećanu učestalost od 1 do 4% kod pacijenata u uznapredovaloj fazi HML.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil dasatiniba u monoterapiji kod pedijatrijske populacije sa Ph+ HML-HF je bio komparabilan sa bezbednosnim profilom kod odraslih osoba. Bezbednosni profil dasatiniba koji se primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL bio je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom dasatiniba kod odraslih i očekivanim delovanjem hemioterapije, uz izuzetak niže stope pleuralnog izliva kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu na odrasle.

U studijama HML kod pedijatrijske populacije, stopa odstupanja u laboratorijskim nalazima odgovarala je poznatom profilu za laboratorijske parametre kod odraslih osoba.

U pedijatrijskim ispitivanjima o ALL, stopa odstupanja u laboratorijskim nalazima odgovarala je poznatom profilu laboratorijskih parametara kod odraslih, u kontekstu bolesnika sa akutnom leukemijom lečenog osnovnim hemioterapijskim režimom.

Posebne populacije

Dok je bezbednosni profil dasatiniba kod starijih osoba bio sličan profilu kod mlađe populacije, kod pacijenata od 65 godina i starijih, veća je verovatnoća javljanja često prijavljivanih neželjenih reakcija kao što su umor, pleuralna efuzija, dispneja, kašalj, krvarenja u donjem delu gastrointestinalnog trakta i poremećaj apetita, kao i ređe prijavljivanih neželjenih reakcija kao što su distenzija abdomena, vrtoglavica, perikardijalna efuzija, kongestivna srčana insuficijencija i smanjenje telesne mase, pa zbog toga starije osobe treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Iskustvo sa predoziranjem dasatinibom u kliničkim studijama je ograničeno na izolovane slučajeve. Najveće predoziranje od 280 mg dnevno tokom jedne nedelje prijavljeno je kod dva pacijenta kod kojih je potom došlo do značajnog smanjenja broja trombocita. Budući da je dasatinib udružen sa mijelosupresijom gradusa 3 ili 4 (videti odeljak 4.4), pacijente koji uzmu dozu veću od preporučene treba pažljivo pratiti radi moguće mijelosupresije i dati im odgovarajuću potpornu terapiju.