Kesimpta® 20mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Kesimpta 20mg
Lek Kesimpta je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa relapsnom formom multiple skleroze (RMS) sa aktivnom bolešću koja je potvrđena kliničkim ili radiološkim (MR) nalazima (videti odeljak 5.1).
Terapiju treba da započne lekar koji ima iskustva u lečenju neuroloških oboljenja. Doziranje
Preporučena doza je 20 mg ofatumumaba primenjena supkutanom injekcijom uz:
-
početno doziranje u 0, 1. i 2. nedelji, nakon čega sledi
-
naknadno mesečno doziranje, počevši od 4. nedelje
Propuštene doze
Ako se propusti injekcija, potrebno je primeniti lek što je pre moguće bez čekanja do sledeće zakazane doze. Naknadne doze je potrebno primeniti u preporučenim intervalima.
Posebne populacije
Odrasli stariji od 55 godina
Ispitivanja kod pacijenata obolelih od MS-a koji su stariji od 55 godina nisu sprovedena. Na osnovu ograničenih dostupnih podataka, smatra se da prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata starijih od 55 godina (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega se ne očekuje da je potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre se ne očekuje da je potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Kesimpta kod dece uzrasta od 0 do 18 godina još uvek nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Ovaj lek je namenjen za samostalnu primenu supkutane injekcije od strane pacijenta.
Uobičajena područja za primenu supkutane injekcije su abdomen, butine i spoljašnji deo nadlaktice. Prvu injekciju je potrebno primeniti pod nadzorom zdravstvenog radnika (videti odeljak 4.4).
Celokupne instrukcije za primenu leka su navedene u Uputstvu za lek.
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka je potrebno jasno evidentirati.
Reakcije povezane sa injekcijom
Pacijente treba informisati da se reakcije povezane sa primenom injekcije (sistemske) mogu javiti, uobičajeno u toku 24 h i uglavnom nakon prve injekcije (videti odeljak 4.8). Samo ograničen benefit od prethodne primene kortikosteroida je zapažen u kliničkim ispitivanjima RMS-a. Ako se pojave reakcije povezane sa primenom injekcije, one se mogu lečiti simptomatskom terapijom. Zbog toga prethodna primena terapije nije potrebna.
Simptomi reakcije na mestu injekcije (lokalni) koji su zapaženi u kliničkim ispitivanjima su uključivali eritem, oticanje, svrab i bol (videti odeljak 4.8).
Prvu injekciju treba primeniti pod nadzorom zdravstvenog radnika koji je prošao adekvatnu obuku (videti odeljak 4.2).
Infekcije
Preporučuje se procena imunskog statusa pacijenta pre započinjanja terapije.
Na osnovu načina delovanja i dostupnog kliničkog iskustva, ofatumumab ima potencijal za povećan rizik od infekcija (videti odeljak 4.8).
Primenu leka treba odložiti kod pacijenata sa aktivnom infekcijom dok se infekcija ne povuče.
Ofatumumab ne sme da se primenjuje kod pacijenata koji imaju teško imunokompromitovano stanje (npr. sa značajnom neutropenijom ili limfopenijom).
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
Budući da je infekcija virusom John Cunningham (JC) koja je dovela do progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) zabeležena kod pacijenata na terapiji anti-CD20 antitelima, drugim terapijama za MS, kao i znatno većim dozama ofatumumaba u onkološkim indikacijama, lekari treba da budu oprezni u slučaju PML-a u anamnezi i bilo kojih kliničkih simptoma ili nalaza na MR snimku koji bi mogli da ukazuju na PML. Ako postoji sumnja na PML, treba obustaviti lečenje ofatumumabom dok se ne isključi PML.
Reaktivacija virusa hepatitisa B
Kod pacijenata lečenih anti-CD20 antitelima je došlo do reaktivacije hepatitisa B, što je u nekim slučajevima dovelo do fulminantnog hepatitisa, insuficijencije jetre i smrti.
Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B ne treba da primaju ofatumumab. Kod svih pacijenata je potrebno izvesti skrining na virus hepatitisa B (HBV) pre započinjanja terapije. Kao minimum, skrining treba da uključi površinski antigen hepatitisa B (HBsAg) i antitelo na jezgro (engl. core) virusa hepatitisa B (HBcAb). To može da se dopuni i drugim adekvatnim markerima u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijenti sa pozitivnom serologijom na hepatitis B (ili HBsAg ili HBcAb) treba da se konsultuju sa specijalistom za bolesti jetre pre započinjanja terapije i potrebno ih je pratiti i voditi u skladu sa lokalnim medicinskim standardima u svrhu prevencije reaktivacije hepatitisa B.
Lečenje teško imunokompromitovanih pacijenata
Pacijenti sa teškim imunokompromitovanim stanjem ne smeju da budu na terapiji dok se njihovo stanje ne poboljša (videti odeljak 4.3).
Ne preporučuje se korišćenje drugih imunosupresiva istovremeno sa ofatumumabom osim kortikosteroida za simptomatsko lečenje relapsa.
Vakcinacije
Sve imunizacije treba primeniti prema smernicama za imunizaciju najmanje 4 nedelje pre uvođenja ofatumumaba kod živih ili živih-atenuisanih vakcina, i kad god je moguće, najmanje 2 nedelje pre uvođenja ofatumumaba kod inaktivisanih vakcina.
Ofatumumab može da oslabi efektivnost inaktivisanih vakcina.
Bezbednost imunizacije živim ili živim-atenuisanim vakcinama nakon terapije ofatumumabom nije ispitivana. Ne preporučuje se vakcinacija živim ili živim-atenuisanim vakcinama tokom terapije i nakon prekida terapije do oporavka B ćelija (videti odeljak 4.5). Na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja faze III, medijana vremena do oporavka B ćelija do donje granice normalne vrednosti ( definisane kao 40 ćelija/mikrolitar) ili do početne vrednosti je 24,6 nedelja nakon prekida lečenja (videti odeljak 5.1).
Vakcinacija odojčadi koju su rodile majke lečene ofatumumabom tokom trudnoće
Kod odojčadi majki lečenih ofatumumabom tokom trudnoće, žive ili žive-atenuisane vakcine ne smeju da se primenjuju dok se ne potvrdi oporavak B ćelija. Deplecija B ćelija kod ove odojčadi može da poveća rizike živih ili živih-atenuisanih vakcina.
Inaktivisane vakcine mogu da se primenjuju prema indikaciji pre oporavka B ćelija od deplecije, međutim treba razmotriti procenu imunskih odgovora na vakcinu, uključujući konsultacije sa kvalifikovanim specijalistom, kako bi se utvrdilo da li je razvijen protektivni imunski odgovor (videti odeljak 4.6).
Sadržaj natrijuma
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je ,,bez natrijumaˮ.
Nisu izvedene studije interakcije, s obzirom da se ne očekuju interakcije putem enzima citohroma P450, drugih metaboličkih enzima ili transportera.
Vakcinacije
Bezbednost i sposobnost stvaranja primarnog ili anamnestičkog (engl. recall) odgovora na imunizaciju živim, živim-atenuisanim ili inaktivisanim vakcinama tokom lečenja ofatumumabom nisu ispitivane. Odgovor na vakcinaciju može da bude oštećen kod deplecije B ćelija. Preporučuje se da pacijenti završe sa imunizacijom pre početka terapije ofatumumabom (videti odeljak 4.4).
Druge imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije
Kod istovremene primene imunosupresivnih terapija sa ofatumumabom treba razmotriti rizik od aditivnog dejstva na imunski sistem.
Kad se uvodi ofatumumab nakon drugih imunosupresivnih terapija sa prolongiranim imunskim dejstvom ili kad se uvode druge imunosupresivne terapije sa prolongiranim imunskim dejstvom nakon ofatumumaba, potrebno je uzeti u obzir trajanje i način delovanja tih lekova zbog potencijalnih aditivnih imunosupresivnih uticaja (videti odeljak 5.1).
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju da upotrebljavaju efikasnu kontracepciju (metode koje kao rezultat imaju stope trudnoće manje od 1%) dok primaju lek Kesimpta i još 6 meseci nakon poslednje primene leka Kesimpta.
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o upotrebi ofatumumaba kod trudnica. Na osnovu ispitivanja na životinjama ofatumumab može da prođe kroz placentu i dovede do deplecije B ćelija ploda (videti odeljak 5.3). Nije zapažena teratogenost tokom organogeneze nakon intravenske primene ofatumumaba na gravidnim majmunima.
Prolazna deplecija perifernih B ćelija i limfocitopenija su zabeležene kod odojčadi, rođenih od majki izloženih drugim anti-CD20 antitelima tokom trudnoće. Moguće trajanje deplecije B ćelija kod odojčadi izloženih ofatumumabu in utero, kao i uticaj deplecije B ćelija na bezbednost i efikasnost vakcina nisu poznati (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Lečenje ofatumumabom treba izbegavati tokom trudnoće, osim ako moguća korist za majku prevazilazi mogući rizik za plod.
Kako bi pomogli u određivanju uticaja koje ofatumumab ima kod trudnica, zdravstveni radnici se pozivaju da prijave sve slučajeve trudnoće i komplikacija do kojih dođe tokom lečenja ili tokom 6 meseci nakon poslednje doze ofatumumaba predstavniku nosioca dozvole za stavljanje leka u promet, kako bi se
omogućilo praćenje tih pacijentkinja kroz program Intenzivnog praćenja ishoda trudnoće (engl. PRegnancy outcomes Intensive Monitoring programme, PRIM). Uz to, sve neželjene događaje u trudnoći je potrebno prijaviti putem nacionalnog sistema prijavljivanja navedenog u odeljku 4.8.
Dojenje
Primena ofatumumaba kod žena tokom dojenja nije bila ispitivana. Nije poznato da li se ofatumumab izlučuje u majčino mleko. Kod žena, do izlučivanja IgG antitela u mleko dolazi tokom prvih nekoliko dana nakon porođaja, što se ubrzo nakon toga smanjuje do niskih koncentracija. Posledično se zbog toga ne može isključiti rizik po dete koje se doji tokom tog kratkog perioda. Nakon toga se ofatumumab može koristiti tokom dojenja ako je to klinički potrebno. Međutim, ako se pacijentkinja lečila ofatumumabom do poslednjih nekoliko meseci trudnoće, dojenje može da se započne odmah nakon porođaja.
Plodnost
Nema podataka o uticaju ofatumumaba na plodnost kod ljudi.
Pretklinički podaci ne ukazuju na potencijalnu štetnost za ljude na osnovu parametara plodnosti mužjaka i ženki procenjenih kod majmuna.
Lek Kesimpta nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Najvažnije i najčešće prijavljene neželjene reakcije su infekcije gornjeg dela respiratornog trakta (39,4%), sistemske reakcije povezane sa injekcijom (20,6%), reakcije na mestu primene injekcije (10,9%) i infekcije urinarnog trakta (11,9%) (videti odeljak 4.4 i deo u nastavku “Opis odabranih neželjenih reakcija” za više detalja).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije koje su bile prijavljene u vezi sa primenom ofatumumaba u pivotalnim kliničkim ispitivanjima RMS-a su navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa u Tabeli 1. U okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane prema učestalosti, sa najučestalijim na početku. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su poređane prema opadajućoj ozbiljnosti. Dodatno, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju navedena je prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do
< 1/1000), veoma retko (< 1/10000).
Tabela 1 Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
| Infekcije i infestacije | |
| Veoma često | Infekcije gornjeg dela respiratornog trakta1Infekcije urinarnog trakta2 |
| Često | Oralni herpes |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Veoma često | Reakcije (lokalne) na mestu primene injekcije |
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| Veoma često | Reakcije (sistemske) povezane sa primenom injekcije |
| Ispitivanja | |
| Često | Snižen nivo imunoglobulina M u krvi |
| 1 Grupisanje preporučenih pojmova (engl. preferred terms, PT) je razmatrano za utvrđivanje učestalostineželjenih reakcija i uključuje sledeće: nazofaringitis, infekciju gornjeg dela respiratornog trakta, grip, sinuzitis, faringitis, rinitis, virusnu infekciju gornjeg dela respiratornog trakta, tonzilitis, akutni sinusitis, faringotonzilitis, laringitis, streptokokni faringitis, virusni rinitis, bakterijski sinuzitis, bakterijski tonzilitis, virusni faringitis, virusni tonzilitis, hronični sinuzitis, nazalni herpes, traheitis.2 Grupisanje preporučenih pojmova (engl. preferred terms, PT) je uzeto u obzir za određivanje učestalosti neželjenih reakcija i uključuje sledeće: infekcija urinarnog trakta, cistitis, infekcija urinarnog trakta bakterijom Escherichia, asimptomatska bakteriurija, bakteriurija | |
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infekcije
U kliničkim ispitivanjima RMS-a faze III, ukupna stopa infekcija i ozbiljnih infekcija kod pacijenata lečenih ofatumumabom je bila slična onoj kod pacijenata lečenih teriflunomidom (51,6% naspram 52,7%, odnosno 2,5% naspram 1,8%). Dva pacijenta su (0,2%) prekinula i 11 pacijenata (1,2%) je privremeno prekinulo ispitivano lečenje zbog ozbiljne infekcije.
Infekcije gornjeg dela respiratornog trakta
U tim ispitivanjima je 39,4% pacijenata lečenih ofatumumabom imalo infekcije gornjeg dela respiratornog trakta, u poređenju sa 37,8% pacijenata lečenih teriflunomidom. Infekcije su uglavnom bile blage do umerene i većinom su se sastojale od nazofaringitisa, infekcije gornjeg dela respiratornog trakta i gripa.
Reakcije povezane sa injekcijom
U kliničkim ispitivanjima RMS-a faze III, reakcije (sistemske) povezane sa injekcijom su bile prijavljene kod 20,6% pacijenata lečenih ofatumumabom.
Incidenca reakcija povezanih sa injekcijom je bila najviša kod prve injekcije (14,4%) i značajno se smanjila kod sledećih injekcija (4,4% kod druge, < 3% od treće injekcije). Reakcije povezane sa injekcijom su bile uglavnom (99,8%) blage do umerene po težini. Dva (0,2%) pacijenta sa MS-om lečenih ofatumumabom je prijavilo reakcije povezane sa injekcijom koje su bile ozbiljne, ali ne i opasne po život. Najučestalije prijavljeni simptomi (≥ 2%) uključivali su povišenu telesnu temperaturu, glavobolju, mialgiju, jezu i umor.
Reakcije na mestu injekcije
U kliničkim ispitivanjima RMS-a faze III, reakcije (lokalne) na mestu injekcije su bile prijavljene kod 10,9% pacijenata lečenih ofatumumabom.
Lokalne reakcije na mestu primene su bile veoma česte. Reakcije na mestu primene po težini su bile blage do umerene i nisu bile ozbiljne po prirodi. Najučestalije zabeleženi simptomi (≥ 2%) su uključivali eritem, bol, svrab i oticanje.
Laboratorijske abnormalnosti Imunoglobulini
Tokom kliničkih ispitivanja RMS-a faze III je bilo zapaženo smanjenje srednje vrednosti imunoglobulina M (IgM) (smanjenje za 30,9% nakon 48 nedelja i smanjenje za 38,8% nakon 96 nedelja) i nije bilo povezanosti sa rizikom od infekcija, uključujući i ozbiljne infekcije.
Kod 14,3% pacijenata, lečenje ofatumumabom je dovelo do smanjenja vrednosti IgM-a ispod 0,34 g/L.
Ofatumumab je bio povezan sa prolaznim smanjenjem za 4,3% u srednjim vrednostima imunoglobulina G (IgG) nakon 48 nedelje lečenja, ali i sa povećanjem od 2,2% nakon 96 nedelja.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Doze do 700 mg su bile primenjivane u kliničkim ispitivanjima kod obolelih od MS-a bez toksičnosti koja ograničava dozu. U slučaju predoziranja, preporučuje se praćenje pacijenta zbog mogućih znakova i simptoma neželjenih reakcija i uvođenje odgovarajuće simptomatske terapije po potrebi.
Ofatumumab se prethodno primenjivao u indikacijama hronične limfocitne leukemije (HLL), u dozama do 2000 mg, koje su bile primenjivane intravenski putem infuzije. Ofatumumab primenjen putem supkutane injekcije nije ispitivan i nije odobren za te indikacije, tako da ne sme da se koristiti za lečenje onkoloških indikacija.
Farmakološki podaci - Kesimpta 20mg
Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi; selektivni imunosupresivi
ATC šifra: L04AA52 Mehanizam dejstva
Ofatumumab je potpuno humano anti-CD20 monoklonsko antitelo imunoglobulin G1 (IgG1). Molekul CD20 je transmembranski fosfoprotein sa ekspresijom na B limfocitima od stadijuma pre-B do zrelog B limfocita. Molekul CD20 ima ekspresiju i na malom delu aktivisanih T ćelija.
Vezivanje ofatumumaba za CD20 indukuje lizu CD20+ B ćelija prvenstveno putem citotoksičnosti zavisne od komplementa (engl. complement-dependent cytotoxicity, CDC) i u manjoj meri, putem ćelijske citotoksičnosti zavisne od antitela (engl. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Pokazano je da i ofatumumab indukuje ćelijsku lizu u ćelijama sa visokom i niskom ekspresijom CD20. Ofatumumab takođe dovodi do deplecije T ćelija koje ispoljavaju CD20.
Farmakodinamsko dejstvo
Deplecija B-ćelija
U kliničkim ispitivanjima RMS-a u kojima se koristilo 20 mg ofatumumaba svake 4 nedelje, nakon inicijalnog režima doziranja 20 mg 1, 7. i 14. dana, primena je dovela do brzog i održivog smanjenja broja B ćelija ispod donje granice normalnih vrednosti (definisano kao 40 ćelija/mikrolitar) već dve nedelje od početka lečenja. Pre početka faze održavanja počevši od 4. nedelje, ukupni nivoi B ćelija od < 10 ćelija/mikrolitar su bili postignuti kod 94% pacijenata, što se povećalo na 98% pacijenata u 12. nedelji i održalo se i do 120 nedelja (tj. za vreme primene ispitivanog lečenja).
Oporavak B ćelija
Podaci iz kliničkih ispitivanja RMS-a faze III ukazuju da medijana vremena do oporavka B ćelija na donju granicu normalnih vrednosti ili početnu vrednost iznosi 24,6 nedelja nakon prekida lečenja. Farmakokinetičko modelovanje B ćelija i simulacija oporavka B ćelija potvrđuju ove podatke, predviđajući medijanu vremena do oporavka B ćelija na donju granicu normalnih vrednosti od 23 nedelje nakon prekida lečenja.
Imunogenost
U ispitivanjima RMS-a faze III, ukupna incidenca pojave antitela na lek indukovanih lečenjem je bila 0,2% (2 od 914) kod pacijenata lečenih ofatumumabom, pri čemu nije bio identifikovan nijedan pacijent sa antitelima na lek koja pojačavaju ili neutrališu lečenje. Uticaj pozitivnih titara antitela na lek na farmakokinetiku, bezbednosni profil ili kinetiku B ćelija ne može da se proceni zbog niske incidence antitela na lek povezanih sa ofatumumabom.
Klinička efikasnost i bezbednost
Efikasnost i bezbednost ofatumumaba su procenjivane u dva randomizovana, dvostruko slepa, pivotalna ispitivanja faze III sa aktivnom kontrolom, identičnog dizajna (1. ispitivanje [ASCLEPIOS I] i 2. ispitivanje [ASCLEPIOS II]) kod pacijenata sa relapsnim oblicima MS-a (RMS) starosti od 18 do 55 godina, sa stepenom onesposobljenosti pri skriningu sa skorom od 0 do 5,5 na proširenoj skali stepena onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) i koji su imali barem jedan dokumentovan relaps tokom prethodne godine ili dva relapsa tokom prethodne dve godine ili pozitivan MR snimak lezije koja se prebojava gadolinijumom (Gd) tokom prethodne godine. Bili su uključeni i novodijagnostikovani pacijenti i pacijenti koji su prebačeni sa svog trenutnog lečenja.
U dva ispitivanja, 927 odnosno 955 pacijenata sa RMS-om je bilo randomizovano u odnosu 1:1 za primanje ili 20 mg ofatumumaba supkutanom injekcijom svake 4 nedelje počevši od 4. nedelje nakon početnog režima doziranja od tri nedeljne doze od po 20 mg u prvih 14 dana (1, 7. i 14. dan) ili kapsula 14 mg teriflunomida peroralno jednom dnevno. Pacijenti su takođe primali odgovarajući placebo koji je predstavljao drugu terapijsku grupu, kako bi se osigurao dvostruko slepi dizajn (dizajn double-dummy).
Trajanje lečenja za pojedinačne pacijente se razlikovalo na osnovu toga kada su ispunjeni kriterijumi za završetak ispitivanja. U oba ispitivanja je medijana trajanja lečenja bila 85 nedelja, 33,0% pacijenata u grupi sa ofatumumabom u odnosu na 23,2% pacijenata u grupi sa teriflunomidom je bilo lečeno više od 96 nedelja.
Demografske i početne karakteristike su bile dobro uravnotežene između terapijskih grupa i oba ispitivanja (videti Tabelu 2). Srednja starost je bila 38 godina, srednje trajanje bolesti je bilo 8,2 godine od pojave prvog simptoma, a srednji skor EDSS-a je bio 2,9; 40% pacijenata prethodno nije bilo lečeno terapijom koja modifikuje tok bolesti (DMT), a 40% je imalo lezije koje se prebojavaju gadolinijumom na T1 sekvenci na početnom MR snimku.
Primarni parametar praćenja efikasnosti u oba ispitivanja je bio godišnja stopa potvrđenih relapsa (engl. annualised rate of confirmed relapses, ARR) na osnovu EDSS-a. Ključni sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali vreme do pogoršanja onesposobljenosti na EDSS-u (potvrđeno nakon 3 meseca i nakon 6 meseci), definisano kao povećanje EDSS-a od ≥ 1,5, ≥ 1 ili ≥ 0,5 kod pacijenata sa početnim EDSS-
om od 0, 1 do 5, odnosno ≥ 5,5. Dalji ključni sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali broj lezija koje se prebojavaju gadolinijumom (Gd) na T1 sekvenci na MR snimcima i godišnju stopu novih ili uvećanih T2 lezija. Ključni sekundarni parametri praćenja efikasnosti povezani sa onesposobljenošću su bili ocenjeni u meta-analizi kombinovanih podataka iz 1. i 2. ispitivanja ASCLEPIOS, kako je i bilo definisano u protokolima tih ispitivanja.
Tabela 2 Demografske i početne karakteristike
| Karakteristike | Ispitivanje 1 (ASCLEPIOS I) | Ispitivanje 2 (ASCLEPIOS II) | ||
| ofatumumab(N=465) | teriflunomid(N=462) | ofatumumab(N=481) | teriflunomid(N=474) | |
| Starost (srednja vrednost ± standardnadevijacija; godine) | 39±9 | 38±9 | 38±9 | 38±9 |
| Pol (ženski; %) | 68,4 | 68,6 | 66,3 | 67,3 |
| Trajanje MS-a od dijagnoze (srednjavrednost/medijana; godine) | 5,77 / 3,94 | 5,64 / 3,49 | 5,59 / 3,15 | 5,48 / 3,10 |
| Prethodno lečeni DMT-ovima (%) | 58,9 | 60,6 | 59,5 | 61,8 |
| Broj relapsa u poslednjih 12 meseci | 1,2 | 1,3 | 1,3 | 1,3 |
| EDSS (srednja vrednost/medijana) | 2,97 / 3,00 | 2,94 / 3,00 | 2,90 / 3,00 | 2,86 / 2,50 |
| Srednji ukupni volumen T2 lezija(cm3) | 13,2 | 13,1 | 14,3 | 12,0 |
| Pacijenti sa Gd+ T1 lezijama (%) | 37,4 | 36,6 | 43,9 | 38,6 |
| Broj Gd+ T1 lezija (srednja vrednost) | 1,7 | 1,2 | 1,6 | 1,5 |
Rezultati efikasnosti za oba ispitivanja su sažeti u Tabeli 3 i na Slici 1.
U oba ispitivanja faze III, ofatumumab je u poređenju sa teriflunomidom pokazao značajno smanjenje godišnje stope relapsa za 50,5% odnosno 58,5%.
Unapred određena meta-analiza kombinovanih podataka je pokazala da je ofatumumab u poređenju sa teriflunomidom značajno smanjio rizik od potvrđene progresije onesposobljenosti potvrđene na 3 meseca (engl. confirmed disability progression, CDP) za 34,4%, a rizik od CDP-a potvrđenog na 6 meseci za 32,5% (videti Sliku 1).
Ofatumumab je u poređenju sa teriflunomidom značajno smanjio broj lezija koje se prebojavaju gadolinijumom (Gd) za 95,9%, a stopu novih ili uvećanih T2 lezija za 83,5% (vrednosti predstavljaju srednje vrednosti smanjenja za kombinovana ispitivanja).
Zapažen je sličan uticaj ofatumumaba na ključne rezultate efikasnosti u poređenju sa teriflunomidom u dva ispitivanja faze III u eksploratornim podgrupama definisanim prema polu, starosti, telesnoj masi, prethodnoj nesteroidnoj terapiji MS-a i početnoj onesposobljenosti i aktivnosti bolesti.
Tabela 3 Pregled ključnih rezultata iz ispitivanja faze III za RMS
| Parametri praćenja | Ispitivanje 1(ASCLEPIOS I) | Ispitivanje 2(ASCLEPIOS II) | ||
| ofatumumab20 mg (n=465) | teriflunomid14 mg (n=462) | ofatumumab20 mg (n=481) | teriflunomid14 mg (n=474) | |
| Parametri na osnovu posebnih ispitivanja | ||||
| Godišnja stopa relapsa (ARR)(primarni parametar praćenja)1 | 0,11 | 0,22 | 0,10 | 0,25 |
| Smanjenje stope | 50,5% (p<0,001) | 58,5% (p<0,001) | ||
| Srednji broj T1 lezija koje se prebojavaju Gd na snimcima MR-aRelativno smanjenje | 0,0115 | 0,4523 | 0,0317 | 0,5141 |
| 97,5% (p<0,001) | 93,8% (p<0,001) | |||
| Broj novih ili uvećanih T2 lezijagodišnje | 0,72 | 4,00 | 0,64 | 4,15 |
| Relativno smanjenje | 81,9% (p<0,001) | 84,5% (p<0,001) | ||
| Parametri praćenja na osnovu unapred određenih meta-analiza | ||||
| Procenat pacijenata sa progresijom onesposobljenosti potvrđenom na 3 meseca2Smanjenje rizika | 10,9% ofatumumab naspram 15,0% teriflunomid34,4% (p=0,002) | |||
| Procenat pacijenata sa progresijom onesposobljenosti potvrđenom na 6 meseci2Smanjenje rizika | 8,1% ofatumumab naspram 12,0% teriflunomid32,5% (p=0,012) | |||
| 1 Potvrđeni relapsi (praćeni klinički relevantnom promenom u EDSS-u).2 Kaplan-Meier-ova procena u 24. mesecu: CDP na 3 i 6 meseci su bili procenjeni na osnovu prospektivno planirane analize kombinovanih podataka iz dva ispitivanja faze III i definisani kao klinički značajno povećanje u EDSS-u koje se održalo najmanje 3, odnosno 6 meseci. Klinički značajno povećanje u EDSS-u definisano je kao povećanje od najmanje 1,5 bodova ako je početni EDSS bio 0, povećanje od najmanje 1,0 bodova ako je početni EDSS bio 1,0–5,0 bodova i povećanje od najmanje 0,5 bodova ako jepočetni EDSS bio 5,5 bodova ili više. | ||||
Slika 1 Vreme do prvog CDP-a potvrđenog na 3 meseca prema terapiji (kombinovana ASCLEPIOS ispitivanja 1 i 2, potpuni skup podataka za analizu)
15,0%1 10,9%1 Smanjenje rizika: 34,4%, p=0,002 teriflunomid (N=932) ofatumumab24
Kaplan-Meier-ova procena kumulativne stope događaja (%)
22
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
Broj pacijenata pod
Mesec ispitivanja| ofatumumab | 944 | 908 | 878 | 844 | 810 | 784 | 534 | 319 | 176 | 49 | 1 | 0 |
| teriflunomid | 932 | 901 | 841 | 804 | 756 | 718 | 478 | 298 | 146 | 41 | 1 | 0 |
1 Brojevi prikazani na krivuljama predstavljaju Kaplan-Meier-ove procene rizika od događaja nakon 24 meseca (označeno vertikalnom isprekidanom linijom).
U ispitivanjima faze III, procenat pacijenata sa neželjenim događajima (83,6% naspram 84,2%) i neželjenim događajima koji su doveli do obustave lečenja (5,7% naspram 5,2%) bio je sličan grupi sa ofatumumabom i u grupi sa teriflunomidom.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove odgodila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Kesimpta u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju multiple skleroze (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Resorpcija
Mesečna supkutana doza od 20 mg dovodi do srednjeg PIKtau od 483 mikrogram*h/mL i srednjeg Cmax od 1,43 mikrogram/mL u stanju ravnoteže.
Nakon supkutane primene, veruje se da se ofatumumab pretežno resorbuje putem limfnog sistema, slično drugim terapijskim monoklonskim antitelima.
Distribucija
Procenjeno je da volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 5,42 litara nakon ponovljene supkutane primene ofatumumaba u dozi od 20 mg.
Biotransformacija
Ofatumumab je protein za koji je očekivani metabolički put razgradnja do malih peptida i aminokiselina ubikvitarnim proteolitičkim enzimima.
Eliminacija
Ofatumumab se eliminiše na dva načina: ciljano-posredovanim putem koji je povezan sa vezanjem za B ćelije i ciljano-nezavisnim putem koji je posredovan nespecifičnom endocitozom nakon čega sledi intraćelijski katabolizam, kao sa drugim IgG molekulima. B ćelije prisutne na početku predstavljaju veću komponentu ciljano-posredovanog klirensa ofatumumaba na početku terapije. Doziranje ofatumumaba dovodi do potentne deplecije B ćelija koja dovodi do smanjenja ukupnog klirensa.
Poluvreme eliminacije u stanju dinamičke ravnoteže je bio procenjeno na približno 16 dana nakon ponovljane supkutane primene ofatumumaba u dozi od 20 mg.
Linearnost/nelinearnost
Ofatumumab je imao nelinearnu farmakokinetiku povezanu sa njegovim opadajućim klirensom tokom vremena.
Posebne populacije
Odrasli stariji od 55 godina
Nema posebnih farmakokinetičkih ispitivanja ofatumumaba kod pacijenata starijih od 55 godina zbog ograničenog kliničkog iskustva (videti odeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija
Nisu sprovedena ispitivanja radi istraživanja farmakokinetike ofatumumaba kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta ispod 18 godina.
Pol
Pol je imao skroman (12%) uticaj na centralni volumen distribucije ofatumumaba u analizi populacija između ispitivanja, pri čemu su više vrednosti Cmax i PIK-a bile zapažene kod pacijentkinja (48% pacijenata u ovoj analizi su bili muškarci, a 52% su bile žene); ti uticaji se ne smatraju klinički relevantnima i zbog toga se ne preporučuje prilagođavanje doze.
Telesna masa
Na osnovu analize populacije iz oba ispitivanja, telesna masa je identifikovana kao kovarijat izloženosti (Cmax i PIK) ofatumumabu kod ispitanika sa RMS-om. Međutim, telesna masa nije uticala na mere bezbednosti i efikasnosti procenjene u kliničkim ispitivanjima; zbog toga prilagođavanje doze nije potrebno.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu sprovedena posebna ispitivanja ofatumumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega su bili uključeni u klinička ispitivanja. Nema iskustva kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, pošto se ofatumumab ne izlučuje putem urina, ne očekuje se da će pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega biti potrebno prilagođavanje doze.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu sprovedena ispitivanja ofatumumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
S obzirom da je hepatički metabolizam monoklonskih antitela poput ofatumumaba zanemarljiv, ne očekuje se da će oštećenje jetre uticati na njegovu farmakokinetiku. Stoga se ne očekuje da će pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre biti potrebno prilagođavanje doze.
Farmaceutski podaci - Kesimpta 20mg
L-arginin
Natrijum-acetat, trihidrat Natrijum-hlorid Polisorbat 80
Dinatrijum-edetat Hlorovodonična kiselina Voda za injekcije
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric namenjen za pojedinačnu primenu, sa iglom od nerđajućeg čelika, čepom klipa i čvrstim štitnikom za iglu. Špric je sklopljen u auto-injektor koji zajedno sa napunjenim injekcionim špricem čini napunjeni injekcioni pen („Sensoready“ pen).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 napunjen injekcioni pen i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Pre primene, napunjen injekcioni pen treba izvaditi iz frižidera na oko 15 do 30 minuta kako bi se omogućilo da dostigne sobnu temperaturu. Napunjen injekcioni pen treba čuvati u originalnom pakovanju dok nije spreman za primenu, poklopac ne sme da se uklanja sve do trenutka primene injekcije. Pre primene, rastvor treba vizuelno pregledati gledanjem kroz kontrolni prozorčić. Nemojte primenjivati pen ako tečnost sadrži vidljive čestice ili je zamućena. Detaljna uputstva za primenu su navedena u Uputstvu za lek.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.