Nepanizil® 10mg film tableta

Lek Nepanizil u obliku film tableta je indikovan za simptomatsko lečenje blage do umereno teške Alchajmerove demencije.

Doziranje

Odrasli/starije osobe:

Lečenje se započinje dozom od 5 mg dnevno (doziranje jednom dnevno). Doza od 5 mg dnevno treba da se primenjuje najmanje mesec dana da bi se omogućila procena najranijih kliničkih odgovora i da bi donepezil postigao ravnotežne koncentracije u plazmi. Posle kliničke procene jednomesečne primene leka u dozi od 5 mg dnevno, doza leka Nepanizil se može povećati na 10 mg dnevno (doziranje jednom dnevno). Maksimalna preporučena dnevna doza je 10 mg. Doze veće od 10 mg dnevno nisu ispitivane u kliničkim studijama.

Lečenje treba da započne i kontroliše lekar koji ima iskustvo u dijagnostikovanju i lečenju Alchajmerove demencije. Dijagnozu treba postaviti na osnovu prihvaćenih smernica (npr. DSM IV, MKB 10). Lečenje donepezilom treba započeti samo ako postoji osoba koja se stara o pacijentu i koja će redovno kontrolisati primenu leka. Terapija održavanja treba da traje onoliko dugo koliko postoji terapijska korist za pacijenta.

Zbog toga, klinička korist primene donepezila mora se procenjivati u redovnim vremenskim intervalima. Prekid lečenja treba razmotriti onda kada dokazi o terapijskom dejstvu leka više nisu prisutni. Individualni odgovor na primenu donepezila se ne može predvideti.

Po prekidu terapije, zapaža se postepeno smanjenje korisnih dejstava leka Nepanizil.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena leka Nepanizil kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega i jetre

Sličan režim doziranja može se primeniti i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, pošto to stanje ne utiče na klirens donepezil-hidrohlorida.

Zbog mogućeg povećanja izloženosti donepezilu, u slučajevima blagog do umerenog oštećenja funkcije jetre (videti odeljak 5.2), povećanje doze treba prilagoditi individualnoj podnošljivosti leka. Nema podataka o primeni leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Način primene

Lek Nepanizil se uzima oralno, uveče, neposredno pre spavanja.

Kod pacijenata koji imaju poremećaj spavanja, uključujući abnormalne snove, noćne more ili nesanicu (videti odeljak 4.8), može se razmotriti uzimanje leka Nepanizil ujutru.

Preosetljivost na donepezil-hidrohlorid, piperidinske derivate ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Primena leka Nepanizil kod pacijenata sa teškim oblikom Alchajmerove demencije, zatim kod pacijenata sa drugim tipovima demencije ili drugim oblicima oštećenja pamćenja (npr. smanjenje kognitivnih funkcija usled starenja) nije ispitivana.

Anestezija

Lek Nepanizil, kao inhibitor holinesteraze, verovatno će dovesti do pojačanja mišićne relaksacije izazvane sukcinilholinom tokom anestezije.

Kardiovaskularna stanja

Zbog svog farmakološkog dejstva, inhibitori holinesteraze mogu imati vagotonična dejstva na srčanu frekvencu (npr. bradikardija). Potencijal za nastanak ovakvog dejstva može da bude od posebne važnosti za pacijente koji imaju sindrom bolesnog sinusa (engl. sick sinus syndrome) ili druge poremećaje supraventrikularnog sprovođenja, kao što su sinoatrijalni ili atrioventrikularni blok.

Zabeleženi su slučajevi sinkope i konvulzija. Tokom ispitivanja ovih pacijenata, treba uzeti u obzir moguću pojavu srčanog bloka ili drugih sinusnih pauza.

Postoje postmarketinški izveštaji o produženju QTc intervala i pojavi Torsade de Pointes (videti odeljke 4.5 i 4.8). Oprez se savetuje kod pacijenata koji trenutno ili u porodičnoj anamnezi imaju produženje QTc intervala, kod pacijenata koji primenjuju lekove koji utiču na QTc interval, kao i kod pacijenata sa relevantnim postojeć́im srčanim oboljenjima (npr. nekompenzovana srčana insuficijencija, nedavni infarkt miokarda, bradiaritmije) ili poremećaji elektrolita (hipokalemija, hipomagnezemija). Može biti potrebno kliničko praćenje (praćenje EKG).

Gastrointestinalna stanja

Kod pacijenata sa povećanim rizikom za nastanak ulkusa, npr. oni sa anamnezom ulkusne bolesti ili pacijenti koji istovremeno uzimaju nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL), treba pratiti stanje da bi se uočili odgovarajući simptomi. Međutim, u kliničkim studijama sa primenom donepezil-hidrohlorida nije pokazano povećanje incidence peptičke ulkusne bolesti ili gastrointestinalnog krvarenja u odnosu na placebo.

Genitourinarna stanja

Holinomimetici mogu da prouzrokuju opstrukciju izlaznog trakta mokraćne bešike, iako to u kliničkim studijama sa donepezil-hidrohloridom nije zapaženo.

Neurološka stanja

Konvulzije: holinomimetici mogu imati potencijal da prouzrokuju generalizovane konvulzije, mada ova aktivnost može takođe da bude manifestacija Alchajmerove bolesti.

Holinomimetici indukuju ili mogu da dovedu do egzacerbacije ekstrapiramidalnih simptoma.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

NMS, potencijalno životno-ugrožavajuće stanje koje karakteriše hipertermija, rigidnost mišića, nestabilnost autonomnog nervnog sistema, izmenjena svest i povećane vrednosti kreatin fosfokinaze u serumu, zabeležen je veoma retko u vezi sa primenom donepezila, posebno kod pacijenata koji su istovremeno dobijali antipsihotike. Dodatni znaci mogu da uključe mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu bubrežnu insuficijenciju. Ako se kod pacijenta pojave znaci i simptomi koji ukazuju na NMS, ili ukoliko je prisutna povišena telesna temperatura nepoznatog uzroka bez pratećih kliničkih manifestacija NMS, terapiju treba obustaviti.

Respiratorna stanja

S obzirom na holinomimetičko dejstvo, inhibitore holinesteraze treba s oprezom propisivati kod pacijenata sa astmom ili opstruktivnom bolešću pluća u anamnezi.

Treba izbegavati istovremenu primenu leka Nepanizil sa drugim inhibitorima acetilholinesteraze, kao i agonistima ili antagonistima holinergičkog sistema.

Teško oštećenje funkcije jetre

Nema podataka o primeni donepezila kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Klinička ispitivanja smrtnosti kod vaskularne demencije

Sprovedena su tri klinička ispitivanja u trajanju od 6 meseci kod pacijenata koji su ispunjavali NINDS-AIREN kriterijume za verovatnu ili moguću vaskularnu demenciju (VD). NINDS-AIREN kriterijumi su dizajnirani tako da omoguće identifikaciju pacijenata sa demencijom vaskularnog porekla, a da isključe pacijente sa Alchajmerovom bolešć́u. U prvoj studiji stope mortaliteta bile su: 2/198 (1,0%) kod pacijenata koji su dobijali donepezil-hidrohlorid u dozi od 5 mg, 5/206 (2,4%) kod pacijenata koji su dobijali donepezil-

hidrohlorid u dozi od 10 mg i 7/199 (3,5%) kod pacijenata koji su dobijali placebo. U drugoj studiji stope mortaliteta bile su: 4/208 (1,9%) kod pacijenata koji su dobijali donepezil-hidrohlorid u dozi 5 mg, 3/215 (1,4%) kod pacijenata koji su dobijali donepezil-hidrohlorid u dozi od 10 mg i 1/193 (0,5%) kod pacijenata koji su dobijali placebo. U trećoj studiji, stope mortaliteta bile su: 11/648 (1,7%) kod pacijenata koji su dobijali donepezil-hidrohlorid u dozi od 5 mg i 0/326 (0%) kod pacijenata koji su dobijali placebo.

Stope mortaliteta u sve tri VD studije bile su numerički veće u grupi koja je dobijala donepezil-hidrohlorid (1,7%) u odnosu na placebo grupu (1,1%), ali ova razlika nije bila statistički značajna. Uzrok smrti kod najvećeg broja pacijenata, bilo da su dobijali donepezil-hidrohlorid ili placebo, bio je vaskularnog porekla, što se i moglo očekivati u ispitivanoj populaciji starijih pacijenata sa već postojećim vaskularnim oboljenjem. Analiza svih ozbiljnih nefatalnih i fatalnih vaskularnih neželjenih događaja nije pokazala da postoji razlika među grupama koje su dobijale donepezil-hidrohlorid i placebo.

Analiza objedinjenih rezultata studija Alchajmerove bolesti (n=4146), kao i objedinjenih podataka iz drugih studija demencije, uključujući studije vaskularne demencije (ukupno n=6888), pokazala je da su stope mortaliteta u placebo grupi numerički prevazišle stope smrtnosti za grupu koja je dobijala donepezil-hidrohlorid.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Donepezil-hidrohlorid i/ili bilo koji od njegovih metabolita ne inhibiraju metabolizam teofilina, varfarina, cimetidina ili digoksina kod ljudi. Na metabolizam donepezil-hidrohlorida ne utiče istovremena primena digoksina ili cimetidina. In vitro studije su pokazale da su za metabolizam donepezila odgovorni izoenzimi citohroma P450, i to izoenzim 3A4 i, u nešto manjoj meri 2D6. Studije interakcija lekova izvedene in vitro, su pokazale da ketokonazol i hinidin, inhibitori izoenzima CYP3A4, odnosno CYP2D6, inhibiraju metabolizam donepezila. Otuda, i drugi inhibitori CYP3A4, kao što su itrakonazol i eritromicin, i CYP2D6 inhibitori poput fluoksetina, mogu da inhibiraju metabolizam donepezila. U studiji na zdravim dobrovoljcima, ketokonazol je doveo do povećanja srednje vrednosti koncentracije leka za oko 30%.

Induktori enzima, kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin i alkohol mogu da smanje koncentraciju donepezila. S obzirom na to da je stepen ovih inhibirajućih ili indukujućih dejstava nepoznat, kombinacije ovih lekova treba oprezno primenjivati. Donepezil-hidrohlorid ima potencijal da interferira sa lekovima koji imaju antiholinergičku aktivnost. Takođe, ovaj lek ima potencijalno sinergističko dejstvo prilikom istovremene primene sukcinilholina i drugih neuromuskularnih blokatora, holinergičkih agonista ili beta blokatora koji imaju dejstvo na sprovodni sistem srca.

Prijavljeni su slučajevi produženja QTc intervala i nastanka Torsade de Pointes usled primene donepezila. Savetuje se oprez kada se donepezil primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima za koje se zna da produžavaju QTc interval, kao i kliničko praćenje (praćenje EKG), ukoliko je potrebno. Primeri ovakvih lekova uključuju:

• antiaritmike klase IA (npr. hinidin),

• antiaritmike klase III (npr. amjodaron, sotalol),

• određene antidepresive (npr. citalopram, escitalopram, amitriptilin),

• druge antipsihotike (npr. derivati fenotiazina, sertindol, pimozid, ziprasidon),

• određene antibiotike (npr. klaritromicin, eritromicin, levofloksacin, moksifloksacin).

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni donepezila kod trudnica.

Studije na eksperimentalnim životinjama nisu pokazale teratogeni efekat, ali su pokazale da postoji perinatalna i postnatalna toskičnost (videti odeljak 5.3.). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Lek Nepanizil ne treba primenjivati u trudnoći, osim ako je to apsolutno neophodno.

Dojenje

Donepezil se izlučuje u mleko ženki pacova. Nije poznato da li se donepezil-hidrohlorid izlučuje u majčino mleko, niti su rađene studije na ženama u periodu dojenja. Zbog toga, žene koje primenjuju donepezil ne treba da doje.

Donepezil ima mali do umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Demencija uzrokuje smanjenje sposobnosti upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Pored toga, donepezil može da izazove zamor, vrtoglavicu i grčeve u mišićima, posebno pri započinjanju terapije ili pri povećanju doze. Ordinirajući lekar treba rutinski da proverava sposobnost pacijenta koji je na ovakvoj terapiji, u pogledu mogućnosti za upravljanje vozilom i rukovanje složenim mašinama.

Najčešća neželjena dejstva su: dijareja, grčevi u mišićima, zamor, mučnina, povraćanje i insomnija.

Neželjene reakcije zabeležene kao češće u poređenju sa izolovanim slučajevima, navedene su u nastavku, prema klasi sistema organa i učestalosti.

Prema učestalosti klasifikovane su kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do 1/100), retko (≥ 1/10000 do 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* Prilikom ispitivanja pacijenata sa sinkopom ili konvulzijama, treba razmotriti mogućnost srčanog bloka ili dugih sinusnih pauza (videti odeljak 4.4).

**Prijavljeni slučajevi halucinacija, abnormalnih snova, noćnih mora, agitacija i agresivnog ponašanja su nestali smanjivanjem doze ili obustavljanjem primene leka.

*** U slučajevima neobjašnjivog poremećaja funkcije jetre, treba razmotriti prekid primene leka Nepanizil.

**** Pojava rabdomiolize je prijavljivana nezavisno od pojave neuroleptičkog malignog sindroma, i bila je vremenski blisko povezana sa inicijalnom primenom donepezila ili povećanjem njegove doze.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Procenjena medijana letalne doze donepezil-hidrohlorida posle primene pojedinačne oralne doze kod miševa iznosi 45 mg/kg, a kod pacova 32 mg/kg, odnosno, da je ova doza 225 i 160 puta veća od preporučene maksimalne doze za ljude od 10 mg dnevno. Kod eksperimentalnih životinja su zapaženi znaci dozno-zavisne holinergičke stimulacije: redukcija spontanih pokreta, ležeći položaj, izmenjen hod, lakrimacija, kloničke konvulzije, depresija disanja, salivacija, mioza, fascikulacije i sniženje telesne temperature.

Pri predoziranju inhibitorima holinesteraze može da nastupi holinergička kriza koju karakteriše teška mučnina, povraćanje, salivacija, znojenje, bradikardija, hipotenzija, respiratorna depresija, kolaps i konvulzije. Povećanje mišićne slabosti može da zahvati respiratornu muskulaturu i dovede do smrtnog ishoda.

U slučaju predoziranja treba primeniti opšte potporne mere. Antidoti kod predoziranja lekom Nepanizil su tercijarni antiholinergici, kao što je atropin. Preporučuje se da je inicijalna doza atropin-sulfata od 1 do 2 mg intravenski, a zatim doze treba pažljivo titrirati do željenog kliničkog odgovora. Atipične promene krvnog pritiska i srčane frekvence zabeležene su pri istovremenoj primeni drugih holinomimetika i kvaternernih antiholinergika, kao što je glikopirolat. Nije poznato da li se donepezil-hidrohlorid i/ili njegovi metaboliti mogu ukloniti iz organizma dijalizom (hemodijalizom, peritonealnom dijalizom, ili hemofiltracijom).