Tensopresal 10mg+5mg kapsula, tvrda
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Tensopresal 10mg+5mg
Lek Tensopresal indikovan je kao supstituciona terapija za lečenje hipertenzije, hipertenzije sa koegzistirajućim hroničnim koronarnim sindromom (kod pacijenata sa anamnezom infarkta miokarda i/ili revaskularizacije) i/ili za lečenje hronične insuficijencije srca sa smanjenom sistolnom funkcijom leve komore kod odraslih pacijenata koji su već dobro kontrolisani istovremenom primenom ramiprila i bisoprolola kao zasebnih lekova u istim dozama.
Doziranje
Uobičajena doza je jedna kapsula jedanput na dan.
Potrebno je da se stanje pacijenta stabilizuje ramiprilom i bisoprololom u istim dozama kao u kombinovanom leku, tokom najmanje 4 nedelje.
Fiksna kombinacija doza nije prikladna za uvođenje terapije.
Ako je potrebno prilagođavanje doziranja, titraciju treba sprovesti sa pojedinačnim komponentama. Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2)
Kako bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, doza se mora individualno prilagođavati titracijom doze pojedinačnih komponenti, ramiprila i bisoprolola.
Dnevna doza ramiprila kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega se mora odrediti prema klirensu kreatinina, kako je navedeno u nastavku:
| Klirens kreatinina (mL/min) | Preporučena dnevna doza |
| Klirens kreatinina ≥ 60 | Nije potrebno prilagođavanje početne doze (2,5 mg na dan),maksimalna dnevna doza ramiprila je 10 mg. |
| Klirens kreatinina 30 - 60 | Nije potrebno prilagođavanje početne doze (2,5 mg na dan),maksimalna dnevna doza ramiprila je 5 mg. |
| Klirens kreatinina 10 - 30 | Ne preporučuje se. Preporučuje se titracija doze uz primenumonokomponentnih lekova. |
Oštećenje funkcije jetre (videte odeljke 4.4 i 5.2)
Kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre, lečenje kombinacijom ramiprila i bisoprolola mora se započeti pod strogim lekarskim nadzorom, maksimalna dnevna doza ramiprila iznosi 2,5 mg.
Kombinacija ramiprila i bisoprolola preporučuje se samo za pacijente kod kojih je tokom titracije doze ramiprila ustanovljeno da im je doza od 2,5 mg ramiprila optimalna doza održavanja.
Starije osobe
Početne doze ramiprila treba da budu manje, a titracija doze postepenija zbog veće verovatnoće neželjenih dejstava, posebno kod veoma starih i slabih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Lek Tensopresal kod dece i adolescenata nisu još utvrđene. Nema dostupnih podataka. Zbog toga se primena kod dece i adolescenata ne preporučuje.
Način primene
Lek Tensopresal treba uzimati kao pojedinačnu dozu jedanput na dan, ujutro pre obroka.
-
Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1, ili na bilo koji drugi inhibitor angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitor),
-
Akutna insuficijencija srca ili tokom epizode srčane dekompenzacije koje zahteva intravensku primenu inotropne terapije,
-
Kardiogeni šok,
-
AV blok drugog ili trećeg stepena (bez pejsmejkera),
-
Sindrom bolesnog sinusnog čvora,
-
Sinoatrijalni blok,
-
Simptomatska bradikardija,
-
Simptomatska hipotenzija,
-
Teška bronhijalna astma ili teška hronična opstruktivna bolest pluća,
-
Teški oblici okluzivne bolesti perifernih arterija ili teški oblici Rejnoovog sindroma,
-
Nelečeni feohromocitom (videti odeljak 4.4),
-
Metabolička acidoza,
-
Angioedem povezan sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima u anamnezi (videti odeljak 4.4),
-
Hereditarni ili idiopatski angioedem,
-
Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6),
-
Istovremena primena leka Tensopresal sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.1),
-
Istovremena primena sa sakubitril/valsartanom (videti odeljke 4.4 i 4.5),
-
Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5),
-
Značajna bilateralna stenoza renalne arterije ili stenoza arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).
Sva upozorenja i mere opreza povezani sa bilo kojom od pojedinačnih supstanci leka, odnose se i na lek Tensopresal.
Posebne populacije
Trudnoća
-
Lečenje ACE inhibitorima, kao što je ramipril, ili antagonistima receptora angiotenzina II ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako se nastavak primene ACE inhibitora/antagonista receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativno antihipertenzivno lečenje koje ima ustanovljen bezbedonosni profil za primenu u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, lečenje ACE inhibitorima/antagonistima receptora angiotenzina II mora se odmah prekinuti, a zatim se po potrebi mora započeti sa altenativnom terapijom (videti odeljke 4.3 i 4.6).
Pacijenti sa posebnim rizikom od hipotenzije
-
Pacijenti sa izrazito aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sistemom
Kod pacijenata sa izrazito aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sistemom postoji rizik od akutnog izraženog pada krvnog pritiska i slabljenja funkcije bubrega zbog ACE inhibicije, posebno kada se ACE inhibitor ili istovremeno primenjen diuretik daju prvi put ili pri prvom povećanju doze. Značajna aktivacija renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema, kod koje je neophodan medicinski nadzor, uključujući praćenje krvnog pritiska, može se očekivati u slučaju:
-
pacijenata sa teškom hipertenzijom,
-
pacijenata sa dekompenzovanim kongestivnom insuficijencijom srca,
-
pacijenata sa hemodinamski značajnom preprekom protoku na ulasku u ili izlasku iz leve komore (npr. stenoza aortne ili mitralne valvule),
-
pacijenata sa jednostranom stenozom renalne arterije i drugim funkcionalnim bubregom,
-
pacijenata kod kojih postoji ili bi se mogao razviti nedostatak tečnosti ili elektrolita (uključujući pacijente koji su na terapiji diureticima),
-
pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom
-
pacijenata koji se podvrgavaju velikom hirurškom zahvatu ili tokom anestezije lekovima koji izazivaju hipotenziju.
Generalno se preporučuje korigovati dehidraciju, hipovolemiju ili nedostatak elektrolita pre uvođenja terapije (kod pacijenata sa insuficijencijom srca takve se korektivne mere moraju pažljivo odmeriti zbog rizika od preopterećenja volumenom).
-
-
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema
Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Zato se dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).
Ako se terapija koja dovodi do dvostruke blokade smatra apsolutno neophodnom, ona se sme sprovoditi samo pod nadzorom specijalista, pa se mora često kontrolisati funkcija bubrega, elektroliti i krvni pritisak.
ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju se istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
-
Prolazna ili trajna insuficijencija srca nakon infarkta miokarda
-
Pacijenti sa rizikom od ishemije srca ili mozga u slučaju akutne hipotenzije
Početna faza lečenja zahteva pojačan medicinski nadzor.
-
Starije osobe
Videti odeljak 4.2.
Praćenje funkcije bubrega
Pre i tokom lečenja se mora kontrolisati funkcija bubrega i prilagoditi doza, posebno u početnim nedeljama lečenja. Posebno je potrebno pažljivo praćenje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca ili nakon transplantacije bubrega.
Angioedem
Kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril, prijavljen je angioedem (videti odeljak 4.8).
Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitrilom i valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Lečenje kombinacijom sakubitrila i valsartana ne sme se započeti pre nego prođe 36 sati od poslednje doze ramiprila. Lečenje ramiprilom ne sme se započeti pre nego prođe 36 sati od poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5).
Istovremena primena ACE inhibitora sa mTOR inhibitorima (engl. Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors) (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od angioedema (npr. oticanja disajnih puteva ili jezika sa poremećajem disanja ili bez njega) (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez kada se započinje sa primenom racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptina kod pacijenata koji već uzimaju ACE inhibitor.
Kod pacijenata koji se leče ACE inhibitorima, uključujući ramipril, prijavljen je intestinalni angioedem (videti odeljak 4.8). Osnovni simptom kod tih pacijenata bio je bol u abdomenu (sa mučninom ili povraćanjem ili bez njih).
U slučaju pojave angioedema primena ramiprila mora se prekinuti.
Mora se odmah uvesti odgovarajuće hitno lečenje. Pacijent se mora zadržati zbog posmatranja najmanje 12 do 24 sata i sme se otpustiti tek nakon potpunog povlačenja simptoma.
Anafilaktičke reakcije tokom desenzitizacije
Verovatnoća i težina anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i druge alergene veće su kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore. Pre sprovođenja desenzitizacije mora se razmotriti privremeni prekid lečenja ramiprilom.
Kontrola elektrolita: hiperkalemija
Kod nekih pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril, uočena je hiperkalemija. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalemiju, jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Uticaj obično nije značajan kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Međutim, hiperkalemija se može javiti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, starijih pacijenata (> 70 godina), pacijenata sa nekontrolisanim dijabetes melitusom, dehidriranih pacijenata, pacijenata sa akutnom
dekompenzacijom srca, metaboličkom acidozom i/ili kod pacijenata koji uzimaju suplemente kalijuma (uključujući zamene za so), diuretike koji štede kalijum, trimetoprim ili kotrimoksazol, takođe poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol, a posebno antagoniste aldosterona ili blokatore receptora angiotenzina. Diuretici koji štede kalijum i blokatori receptora angiotenzina se moraju oprezno primenjivati kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore i pratiti kalijum u serumu i funkciju bubrega (videti odeljak 4.5).
Kontrola elektrolita: hiponatremija
Kod nekih pacijenata lečenih ramiprilom uočen je sindrom neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona (engl. Syndrome of Inappropriate Anti-Diuretic Hormone Secretion, SIADH) i posledična hiponatremija. Preporučuje se redovna kontrola koncentracije natrijuma u serumu kod starijih pacijenata i onih sa rizikom od hiponatremije.
Neutropenija/agranulocitoza
Neutropenija/agranulocitoza uočene su retko, kao i trombocitopenija i anemija, a takođe je prijavljena i supresija koštane srži. Preporučuje se kontrola broja leukocita kako bi se uočila moguća leukopenija. Češće kontrole preporučuju se u početnoj fazi lečenja i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, onih sa istovremenom bolešću vezivnog tkiva (npr. eritemski lupus ili sklerodermija) i onih lečenih drugim lekovima koji mogu uzrokovati promene u krvnoj slici (videti odeljak 4.8).
Etničke razlike
ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem kod pacijenata crne rase nego kod ostalih pacijenata.
Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase nego kod ostalih pacijenata, moguće zato što je kod hipertoničara crne rase veća učestalost hipertenzije sa niskom koncentracijom renina.
Kašalj
Tokom primene ACE inhibitora prijavljen je kašalj. Taj je kašalj karakterističan, neproduktivan, perzistentan i povlači se nakon prekida terapije. Kašalj izazvan primenom ACE inhibitora se mora uzeti u obzir kao diferencijalna dijagnoza kod kašlja.
Kombinacija sa antagonistima kalcijuma, antiaritmicima I klase i antihipertenzivima sa centralnim delovanjem
Kombinacija bisoprolola sa antagonistima kalcijuma, tipa verapamila ili diltiazema, sa antiaritmicima I klase i sa antihipertenzivima sa centralnim delovanjem se generalno ne preporučuje (videti odeljak 4.5).
Prekid lečenja
Potrebno je izbegavati nagli prekid terapije beta-blokatorima, posebno kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca, jer to može dovesti do prolaznog pogoršanja bolesti srca. Doza se mora postupno smanjivati, koristeći pojedinačne komponente, najbolje tokom razdoblja od dve nedelje, a u isto vreme, po potrebi, uvoditi alternativnu terapiju.
Bradikardija
Ako tokom lečenja broj otkucaja srca u mirovanju padne ispod 50 do 55 otkucaja u minuti i kod pacijenata se jave simptomi bradikardije, mora se smanjiti doza leka Tensopresal koristeći pojedinačne komponente sa odgovarajućom dozom bisoprolola.
AV blok prvog stepena
S obzirom na njihov negativan dromotropni efekat, beta-blokatori se moraju oprezno primenjivati kod pacijenata sa AV blokom prvog stepena.
Prinzmetalova angina
Beta-blokatori mogu povećati učestalost i trajanje epizoda angine kod pacijenata sa Prinzmetalovom anginom. Primena selektivnih blokatora beta-1 adrenergičkih receptora moguća je u blagim slučajevima i samo u kombinaciji sa vazodilatatorima.
Bronhospazam (bronhijalna astma, bolesti sa opstrukcijom disajnih puteva)
U slučaju bronhijalne astme ili drugih hroničnih opstruktivnih bolesti pluća koje mogu izazvati simptome mora se istovremeno dati i terapija u vidu bronhodilatatora. Povremeno kod pacijenata sa astmom koji uzimaju beta-blokatore može doći do porasta otpora u disajnim putevima pa može biti potrebno povećati dozu beta-2 agonista.
Pacijenti sa dijabetes melitusom
Preporučuje se oprez kada se lek Tensopresal primenjuje kod pacijenata sa dijabetes melitusom kojima koncentracija glukoze u krvi jako varira. Beta-blokatori mogu prikriti simptome hipoglikemije.
Strogo gladovanje
Savetuje se oprez kod pacijenata koji strogo gladuju.
Okluzivna bolest perifernih arterija
Uz primenu beta-blokatora može doći do pogoršanja simptoma, pogotovo na početku terapije.
Anestezija
Kod pacijenata koji se podvrgavaju opštoj anesteziji beta-blokatori smanjuju učestalost aritmija i ishemije miokarda tokom indukcije i intubacije i u postoperativnom periodu. Sadašnje su preporuke da se primena beta-blokatora nastavi u perioperativnom periodu. Anesteziolog mora biti upoznat sa primenom beta-blokatora zbog mogućih interakcija sa drugim lekovima koje mogu dovesti do bradiaritmije, slabljenja refleksne tahikardije i smanjenja refleksne sposobnosti kompenzacije u slučaju krvarenja. Ako se smatra da je potrebno prekinuti terapiju beta-blokatorima pre zahvata, to se mora učiniti postupno i završiti otprilike 48 sati pre anestezije.
Kod pacijenata koji se podvrgavaju većem hirurškom zahvatu ili tokom anestezije lekovima koji dovode do hipotenzije, ramipril može blokirati stvaranje angiotenzina II do kojeg dolazi zbog kompenzatornog otpuštanja renina. Lečenje se mora prekinuti jedan dan pre hirurškog zahvata. Ako dođe do hipotenzije za koju se smatra da je uzrokovana opisanim mehanizmom, moguće ju je korigovati ekspanzijom volumena.
Psorijaza
Kod pacijenata sa psorijazom ili sa psorijazom u anamnezi, beta-blokatori se smeju davati samo nakon pažljive procene koristi i rizika.
Feohromocitom
Kod pacijenata kod kojih se zna ili sumnja da imaju feohromocitom, bisoprolol se uvek mora davati u kombinaciji sa blokatorom alfa receptora.
Tireotoksikoza
Lečenje bisoprololom može prikriti simptome tireotoksikoze.
Insuficijencija srca
Nema terapijskog iskustva sa primenom bisoprolola za lečenje insuficijencije srca kod pacijenata sa sledećim bolestima i poremećajima:
-
insulin zavisni dijabetes melitus (tip I),
-
teško oštećena funkcija bubrega,
-
teško oštećena funkcija jetre,
-
restriktivna kardiomiopatija,
-
kongenitalna bolest srca,
-
hemodinamski značajna organska bolest valvula,
-
infarkt miokarda u poslednja 3 meseca.
Laktoza
Lek Tensopresal sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.
Natrijum
Lek Tensopresal sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin- aldosteron sistema kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u odnosu na primenu jednog leka koji deluje na sistem renin-angiotenzin-aldosteron sistem (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).
Sakubitril/valsartan
Istovremena primena ACE inhibitora u kombinaciji sa sakubitrilom i valsartanom je kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4). Lečenje ramiprilom ne sme se započeti dok ne prođe 36 sati od uzimanja poslednje doze sakubitril/valsartana. Uzimanje kombinacije sakubitrila i valsartana ne sme se započeti dok ne prođe 36 sati od poslednje doze ramiprila.
Ekstrakorporalne terapije
Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta sa negativno naelektrisanim površinama, kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa određenim visokoprotočnim membranama (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran sulfatom povećava rizik od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ako je takvo lečenje neophodno, mora se razmotriti korišćenje druge vrste membrane za dijalizu ili primenu antihipertenziva iz druge grupe.
Diuretici koji štede kalijum, preparati za nadoknadu kalijuma ili zamene za so koji sadrže kalijum
Bez obzira na to što koncentracije kalijuma u serumu obično budu unutar granica normale, kod nekih pacijenata lečenih ramiprilom može doći do hiperkalemije. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), preparati za nadoknadu kalijuma ili zamene za so koji sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog porasta koncentracije kalijuma u serumu. Mora se primeniti oprez i kad se ramipril daje istovremeno sa drugim lekovima koji podižu koncentraciju kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum, slično amiloridu. Zato se kombinacija ramiprila sa prethodno spomenutim lekovima ne preporučuje. Ako je indikovana istovremena primena, moraju se primenjivati uz oprez i često kontrolisati koncentracije kalijuma u serumu.
Ciklosporin
Tokom istovremene primene ACE inhibitora i ciklosporina može doći do hiperkalemije. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.
Heparin
Tokom istovremene primene ACE inhibitora i heparina može doći do hiperkalemije. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.
Antihipertenzivi (npr. diuretici) i druge supstance koje mogu sniziti krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin)
Očekuje se povećan rizik od hipotenzije.
Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i druge supstance koje mogu uticati na krvnu sliku
Povećana je verovatnoća hematoloških reakcija.
Soli litijuma
ACE inhibitori mogu smanjiti izlučivanje litijuma, pa se toksično dejstvo litijuma može povećati. Moraju se kontrolisati koncentracije litijuma.
Antidijabetici uključujući insulin
Istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika može pojačati uticaj na snižavanje koncentracije glukoze i povećati rizik od hipoglikemije. Takav se uticaj čini verovatnijim tokom prvih nedelja kombinovanog lečenja i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Istovremena primena bisoprolola sa insulinom i oralnim antidijabeticima može pojačati uticaj na snižavanje koncentracije glukoze u krvi. Blokada beta adrenergičkih receptora može prikriti simptome hipoglikemije. Preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u krvi.
Nesteroidni antiinflamatorni lekovi i acetilsalicilna kiselina
Primena leka Tensopresal istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (npr. acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornim režimima doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL-i) može oslabiti antihipertenzivno dejstvo bisoprolola i ramiprila. Nadalje, istovremeno lečenje ACE inhibitorima i NSAIL-lekovima može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega i hiperkalemije. Kombinacija se mora primenjivati oprezno, posebno kod starijih osoba. Pacijenti moraju biti odgovarajuće hidrirani i mora se razmotriti praćenje funkcije bubrega nakon uvođenja konkomitantnog lečenja i povremeno nakon toga.
Racekadotril: mTOR inhibitori
Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (engl. Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors, mTOR inhibitori) (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.4).
Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici
Istovremena primena ACE inhibitora s određenim anesteticima, tricikličkim antidepresivima i antipsihoticima može rezultirati dodatnim snižavanjem krvnog pritiska.
Istovremena primena bisoprolola s anesteticima može dovesti do slabljenja refleksne tahikardije i povećanog rizika od hipotenzije.
Simpatomimetici
Beta simpatomimetici (npr. izoprenalin, dobutamin): kombinacija sa bisoprololom može oslabiti dejstva oba leka.
Simpatomimetici koji deluju i na beta- i na alfa-adrenergičke receptore (npr. noradrenalin, adrenalin): kombinacija sa bisoprololom može naglasiti vazokonstriktorna dejstva ovih lekova posredovana delovanjem na alfa-adrenergičke receptore, koji dovode do porasta krvnog pritiska i egzacerbacije intermitentne klaudikacije. Smatra se da su takve interakcije verovatnije uz neselektivne beta- blokatore.
Simpatomimetici mogu oslabiti antihipertenzivna dejstva ACE inhibitora.
Antihipertenzivi sa centralnim delovanjem kao što su klonidin i drugi (npr. metildopa, moksonidin, rilmenidin)
Istovremena primena antihipertenziva sa centralnim delovanjem može pogoršati insuficijenciju srca smanjenjem centralnog simpatičkog tonusa (usporavanje pulsa i smanjenje minutnog volumena, vazodilatacija). Nagli prekid primene, posebno pre smanjivanja doze beta-blokatora može povećati rizik od povratne hipertenzije.
Antiaritmici I grupe (npr. kinidin, dizopiramid, lidokain, fenitoin, flekainid, propafenon)
Uticaj na vreme atrioventrikularnog sprovođenja i negativno inotropno dejstvo mogu biti pojačani.
Antagonisti kalcijuma tipa verapamila i u manjoj meri tipa diltiazema
Negativan uticaj na kontraktilnost i atrioventrikularno sprovođenje. Intravenska primena verapamila kod pacijenata kod kojih je u toku lečenje beta-blokatorima može dovesti do jake hipotenzije i atrioventrikularnog bloka.
Antagonisti kalcijuma tipa dihidropiridina kao što su felodipin i amlodipin
Istovremena primena može povećati rizik od hipotenzije, a ne može se isključiti ni povećanje rizika od daljeg pogoršanja ejekcione funkcije komora kod pacijenata sa insuficijencijom srca.
Antiaritmici klase III (npr. amjodaron)
Dejstvo na vreme atrioventrikularnog sprovođenja može biti pojačan.
Parasimpatomimetici
Istovremena primena može usporiti atrioventrikularno sprovođenje i povećati rizik od bradikardije.
Topikalni beta-blokatori (npr. kapi za oči za lečenje glaukoma)
Istovremena primena može pojačati sistemsko dejstvo bisoprolola.
Glikozidi digitalisa
Smanjena srčana frekvencija, produžavanje atrioventrikularnog sprovođenja.
Meflokin
Povećan rizik od bradikardije.
Inhibitori monoaminooksidaze (osim MAO-B inhibitora)
Pojačano hipotenzivno dejstvo beta-blokatora, ali i povećan rizik od hipertenzivne krize.
Trudnoća
Na osnovu postojećih podataka o aktivnim supstancama, primena leka Tensopresal ne preporučuje se tokom prvog trimestra trudnoće, a kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.
Bisoprolol
Bisoprolol ima farmakološka dejstva koja mogu štetno delovati na trudnoću i/ili fetus/novorođenče (smanjena perfuzija placente povezana je sa usporenim razvojem ploda, intrauterinom smrću, abortusom ili prevremenim porođajem, a kod fetusa i novorođenčeta može doći do neželjenih dejstava (npr. hipoglikemija i bradikardija)). Ako je lečenje blokatorima beta adrenenergičkih receptora neophodno, bolje je primeniti selektivne blokatore beta-1 adrenergičkih receptora.
Bisoprolol se ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim ako je to neophodno. Ako se lečenje bisoprololom smatra neophodnim, mora se pratiti uteroplacentalni protok krvi i rast fetusa. U slučaju štetnog uticaja na trudnoću ili fetus mora se razmotriti primena drugih lekova. Novorođenče se mora pažljivo pratiti.
Simptomi hipoglikemije i bradikardije generalno se mogu očekivati unutar prva tri dana.
Ramipril
Epidemiološki dokazi o riziku od teratogenosti nakon izloženosti ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće ne omogućavaju donošenje zaključaka, međutim, lagano povećanje rizika ne može se isključiti. Osim ako se nastavak primene terapije ACE inhibitorima ne smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću moraju preći na alternativno antihipertenzivno lečenje koje ima ustanovljen bezbedonosni profil za primenu u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, lečenje ACE inhibitorima mora se odmah prekinuti i po potrebi započeti sa alternativnom terapijom.
Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće kod ljudi dovodi do fetotoksičnosti (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalne toksičnosti (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3). Ako je do izloženosti ACE inhibitorima došlo od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se provera funkcije bubrega i razvoja lobanje ultrazvukom. Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore moraju se pažljivo pratiti zbog hipotenzije (videti i odeljke 4.3 i 4.4).
Dojenje
Lek Tensopresal ne preporučuje se tokom dojenja.
Nije poznato da li se bisoprolol izlučuje u majčino mleko. Zato se tokom primene bisoprolola dojenje ne preporučuje.
S obzirom da nema dostupnih informacija o primeni ramiprila tokom dojenja, ramipril se ne preporučuje, već se preporučuje alternativno lečenje sa bolje ustanovljenim bezbedonosnim profilom za primenu tokom dojenja, posebno u slučaju dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođenih beba.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o uticaju leka Tensopresal na plodnost.
Lek Tensopresal nema direktan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do individualnih reakcija povezanih sa niskim krvnim pritisakom, posebno na početku lečenja ili nakon promene leka, kao i u kombinaciji sa alkoholom. Posledično, sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti narušena.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešća neželjena dejstva bisoprolola uključuju glavobolju, vrtoglavicu, pogoršanje insuficijencije srca, hipotenziju, hladne ekstremitete, mučninu, povraćanje, bol u abdomenu, dijareju, konstipaciju, asteniju i umor.
Bezbedonosni profil ramiprila uključuje perzistentan suvi kašalj i reakcije zbog hipotenzije. Ozbiljna neželjena dejstva uključuju angioedem, hiperkalemiju, oštećenje funkcije bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/agranulocitozu.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sledeće neželjene reakcije uočene su pri odvojenom davanju bisoprolola ili ramiprila tokom kliničkih ispitivanja i/ili tokom primene nakon stavljanja leka u promet, a navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema i prema sledećoj učestalosti:
veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| MedDRA | Neželjene reakcije | Učestalost | |
| Klasa sistema organa | Bisoprolol | Ramipril | |
| Infekcije i infestacije | Rinitis | Retko | Povremeno |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Eozinofilija | - | Povremeno |
| Agranulocitoza (videti odeljak 4.4) | - | Retko | |
| Pancitopenija | - | Nepoznato | |
| Leukopenija | - | Retko | |
| Neutropenija (videti odeljak 4.4) | - | Retko | |
| Trombocitopenija (videti odeljak 4.4) | - | Retko | |
| Hemolitička anaemija kod pacijenata sanaslednim nedostatkom G-6PDH | - | Nepoznato | |
| Poremećaji | Hipoglikemija (videti odeljak 4.5) | - | Nepoznato |
| MedDRA | Neželjene reakcije | Učestalost | |
| metabolizma i ishrane | Hiperkalemija, povlači se nakon prekida primene | - | Često |
| Hiponatremija | - | Nepoznato | |
| Anoreksija, smanjen apetit | - | Povremeno | |
| Psihijatrijski poremećaji | Promene raspololoženja | - | Povremeno |
| Poremećaji spavanja | Povremeno | Povremeno | |
| Depresija | Povremeno | - | |
| Noćne more, halucinacije | Retko | - | |
| Konfuzija | - | Veoma retko | |
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja | Često | Često |
| Vrtoglavica | Često | Često | |
| Vertigo | - | Povremeno | |
| Disgeuzija | - | Povremeno | |
| Parestezije | - | Povremeno | |
| Somnolencija | - | Povremeno | |
| Ishemija mozga, uključujući ishemijski moždani udar i tranzitorni ishemijski udar | - | Nepoznato | |
| Sinkopa | Retko | Često | |
| Poremećaji oka | Poremećaj vida | - | Povremeno |
| Smanjeno stvaranje suza (potrebno uzeti u obzir ako pacijent nosi sočiva) | Retko | - | |
| Konjuktivitis | Veoma retko | Retko | |
| Poremećaji uha i labirinta | Tinitus | - | Retko |
| Poremećaji sluha | Retko | Retko | |
| Kardiološki poremećaji | Palpitacije | - | Povremeno |
| Tahikardija | - | Povremeno | |
| Bradikardija | Veoma često | - | |
| Pogoršanje insuficijencije srca | Često | - | |
| Poremećaji atrioventrikularnog sprovođenja | Povremeno | - | |
| Aritmija | - | Povremeno | |
| Angina pektoris | - | Povremeno | |
| Infarkt miokarda moguće nastao zbog preterane hipotenzije kod visokorizičnih pacijenata(videti odeljak 4.4) | - | Povremeno | |
| Vaskularni poremećaji | Hipotenzija i dejstva povezana sa hipotenzijom | Često | Često |
| Osećaj hladnoće ili utrnulosti ekstremiteta | Često | - | |
| Ortostatska hipotenzija | Povremeno | Često | |
| Vaskulitis | - | Retko | |
| Naleti crvenila | - | Povremeno | |
| Rejnoov fenomen | - | Nepoznato | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Kašalj | - | Često |
| Dispneja | - | Često | |
| Bronhospazam, uključujući pogoršanje astme | Povremeno | Povremeno | |
| Bronhitis | - | Često | |
| Sinuzitis | - | Često | |
| MedDRA | Neželjene reakcije | Učestalost | |
| Nazalna kongestija | - | Povremeno | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Bol u abdomenu | Često | Često |
| Konstipacija | Često | Povremeno | |
| Dijareja | Često | Često | |
| Mučnina | Često | Često | |
| Povraćanje | Često | Često | |
| Dispepsija | - | Često | |
| Suva usta | - | Povremeno | |
| Pankreatitis | - | Veoma retko | |
| Aftozni stomatitis | - | Nepoznato | |
| Glositis | - | Retko | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Hepatitis citolitički ili holestatski | Retko | Nepoznato |
| Povišena vrednost enzima jetre i/ili konjugovanog bilirubina | - | Povremeno | |
| Holestatska žutica | - | Retko | |
| Hepatocelularno oštećenje | - | Retko | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip | - | Često |
| Svrab | - | Povremeno | |
| Angioedem lica, ekstremiteta, usana, mukoznih membrana, jezika, glotisa i/ili larinksa (videtiodeljak 4.4) | - | Povremeno | |
| Urtikarija | - | Retko | |
| Reakcije fotoosetljivosti | - | Veoma retko | |
| Hiperhidroza | - | Povremeno | |
| Reakcije preosetljivosti (svrab, nalet crvenila, osip) | Retko | - | |
| Pogoršanje psorijaze | - | Nepoznato | |
| Multiformni eritem | - | Nepoznato | |
| Toksična epidermalna nekroliza, Stevens- Johnson-ov sindrom | - | Nepoznato | |
| Psorijaza, pemfigoid ili lihenoidni egzantem ili enantem, alopecija | Veoma retko | Nepoznato | |
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva | Grčevi u mišićima | Povremeno | Često |
| Slabost mišića | Povremeno | - | |
| Artralgija | - | Povremeno | |
| Mialgija | - | Često | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Insuficijencija bubrega | - | Povremeno |
| Akutna insuficijencija bubrega | - | Povremeno | |
| Pojačano izlučivanje urina | - | Povremeno | |
| Pogoršanje prethodno postojeće proteinurije | - | Povremeno | |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | Erektilna disfunkcija | - | Povremeno |
| Poremećaji potencije | Retko | - | |
| Oslabljen libido | - | Povremeno | |
| Ginekomastija | - | Nepoznato | |
| MedDRA | Neželjene reakcije | Učestalost | |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Astenija | Često | Često |
| Umor | Često | Često | |
| Bol u grudima | - | Često | |
| Periferni edem | - | Povremeno | |
| Pireksija | - | Povremeno | |
| Ispitivanja | Povećana koncentracija uree u krvi | - | Povremeno |
| Povećana koncentracija kreatinina u krvi | - | Povremeno | |
| Povećane vrednosti enzima jetre | Retko | Povremeno | |
| Povećana koncentracija bilirubina u krvi | - | Povremeno | |
| Povećana koncentracija triglicerida | Retko | - | |
| Smanjenje vrednosti hemoglobina i hematokrita (videti odeljak 4.4) | - | Retko | |
| Poremećaji imunskog sistema | Anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije, povećana vrednost antinuklearnih antitela | - | Nepoznato |
| Endokrini poremećaji | Sindrom neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona (SIADH) | - | Nepoznato |
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nema podataka o predoziranju kombinacijom ramipril/bisoprolol kod ljudi.
Bisoprolol
Simptomi
Generalno su najčešći znakovi koji se očekuju kod predoziranja beta-blokatorom bradikardija, hipotenzija, bronhospazam, akutna insuficijencija srca i hipoglikemija. Do danas je prijavljeno nekoliko slučajeva predoziranja bisoprololom (maksimalna doza: 2000 mg) kod pacijenata koji su imali hipertenziju i/ili koronarnu bolest srca, koji su se manifestovali bradikardijom i/ili hipotenzijom, a svi su se pacijenti oporavili. Osetljivost na pojedinačnu veliku dozu bisoprolola je jako različita između pojedinaca, a pacijenti sa slabošću srca verovatno su veoma osetljivi.
Terapija
Ako dođe do predoziranja lečenje bisoprololom se mora prekinuti i uvesti suportivno i simptomatsko lečenje. Ograničeni podaci pokazuju da se bisoprolol teško uklanja dijalizom. Na osnovu očekivanog
farmakološkog delovanja i preporuka za druge beta-blokatore, zavisno od kliničke situacije, moraju se razmotriti sledeće opšte mere.
Bradikardija: Intravenska primena atropina. Ako odgovor nije adekvatan, oprezno se može primeniti izoprenalin ili neki drugi lek sa pozitivnim hronotropnim efektom. U nekim slučajevima može biti potrebno postavljanje pejsmejkera transvenskim putem.
Hipotenzija: Moraju se primeniti intravenski rastvori i vazopresori. Može biti korisna intravenska primena glukagona.
AV blok (drugog ili trećeg stepena): pacijenti se moraju pažljivo pratiti i lečiti infuzijom izoprenalina ili transvenskim postavljanjem srčanog pejsmejkera.
Akutno pogoršanje insuficijencije srca: Intravenska primena diuretika, inotropnih lekova, vazodilatatora.
Bronhospazam: Primena bronhodilatatora kao što su izoprenalin, beta-2 simpatomimetici i/ili aminofilin.
Hipoglikemija: Intravenska primena glukoze.
Ramipril
Simptomi
Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati preteranu perifernu vazodilataciju (uz izraženu hipotenziju, šok), bradikardiju, poremećaje elektrolita i insuficijenciju bubrega.
Terapija
Pacijent se mora pažljivo pratiti, a lečenje mora biti simptomatsko i suportivno. Preporučene mere uključuju primarnu detoksikaciju (lavaža želuca, primena adsorbensa) i mere za uspostavu hemodinamske stabilnosti, uključujući primenu alfa-1 adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila, hemodijalizom se slabo uklanja iz cirkulacije.
Farmakološki podaci - Tensopresal 10mg+5mg
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori, ostale kombinacije;
ATC šifra: C09BX05 Mehanizam dejstva
Bisoprolol
Bisoprolol je visokoselektivan blokator beta-1 adrenergičkih receptora, nema intrinzičnu stimulacijsku aktivnost ni značajan uticaj na stabilnost membrane. Ima samo nizak afinitet prema beta-2 receptorima glatkih mišića bronhija i krvnih sudova, kao i prema beta-2 receptorima povezanim sa regulacijom metabolizma. Stoga se obično ne očekuje uticaj bisoprolola na otpor disajnih puteva niti na metaboličke procese posredovane beta-2 receptorima. Bisoprolol zadržava beta-1 selektivnost i u rasponu doza većem od terapijskog.
Ramipril
Ramiprilat, aktivni metabolit proleka ramiprila, inhibira enzim dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: enzim angiotenzin konvertaza, kininaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizira konverziju angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu, angiotenzin II, kao i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjeno stvaranje angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovode do vazodilatacije.
S obzirom da angiotenzin II podstiče i izlučivanje aldosterona, ramiprilat uzrokuje smanjenje lučenja aldosterona. Prosečan odgovor na monoterapiju ACE inhibitorom bio je slabiji kod pacijenata crne
(afro-karipske) rase sa hipertenzijom (obično populacija hipertoničara sa smanjenom koncentracijom renina) nego kod ostalih pacijenata.
Farmakodinamska dejstva
Bisoprolol
Bisoprolol nema značajnih negativnih inotropnih efekata.
Bisoprolol postiže maksimalna dejstva 3 do 4 sata nakon primene. Zbog poluvremena eliminacije od 10 do 12 sati, bisoprolol deluje 24 sata.
Maksimalna dejstva bisoprolola na snižavanje krvnog pritiska generalno se postižu nakon 2 nedelje.
Pri akutnoj primeni kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca bez hronične insuficijencije srca bisoprolol usporava srčanu frekvenciju i smanjuje udarni volumen, a time i minutni volumen i potrošnju kiseonika. Kod dugotrajne primene početno povišen periferni otpor opada. Predloženi mehanizam delovanja u osnovi antihipertenzivnog dejstva beta-blokatora je smanjenje aktivnosti renina u plazmi.
Bisoprolol smanjuje simpatičko-adrenergički odgovor blokiranjem srčanih beta adrenergičkih receptora. To dovodi do usporavanja srčane frekvencije i smanjenja kontraktilnosti uzrokujući smanjenje potrošnje kiseonika u miokardu, što je poželjno dejstvo u slučaju angine uzrokovane koronarnom bolešću srca.
Ramipril
Hipertenzija
Primena ramiprila uzrokuje izraženo smanjenje perifernog arterijskog otpora. Generalno nema velikih promena bubrežnog protoka i brzine glomerularne filtracije. Primena ramiprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do smanjenja krvnog pritiska u ležećem i stojećem položaju bez kompenzatornog porasta srčane frekvencije.
Kod većine pacijenata početak antihipertenzivnog delovanja pojedinačne doze postaje uočljiv 1 do 2 sata nakon oralne primene. Maksimalno dejstvo pojedinačne doze obično se dosegne 3 do 6 sati nakon oralne primene. Antihipertenzivno dejstvo pojedinačne doze obično traje 24 sata.
Maksimalno antihipertenzivno dejstvo kontinuiranog lečenja ramiprilom generalno se postiže nakon 3 do 4 nedelje. Dokazano je da je antihipertenzivno dejstvo održano tokom dugotrajne terapije u trajanju od 2 godine.
Nagli prekid primene ramiprila ne uzrokuje nagao i preteran povratni porast krvnog pritiska.
Srčana insuficijencija
Uz uobičajenu terapiju diureticima i po potrebi srčanim glikozidima, za ramipril se pokazalo da je efikasan kod pacijenata sa insuficijencijom srca II do IV stepena prema klasifikaciji New York Heart Association (NYHA). Lek ima korisno dejstvo na srčanu hemodinamiku (smanjenje pritiska punjenja leve i desne komore, smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora, povećanje minutnog volumena i poboljšan srčani indeks). Takođe smanjuje neuroendokrinu aktivaciju.
Klinička efikasnost i bezbednost
Bisoprolol
U ispitivanje CIBIS II bilo je uključeno 2647 pacijenata. Od njih je 83% (n = 2202) imalo insuficijenciju srca III stepena, a 17% (n = 445) insuficijenciju srca IV stepena prema NYHA klasifikaciji. Pacijenti su imali stabilnu simptomatsku sistolnu insuficijenciju srca (ejekciona frakcija
< 35%, mereno ultrazvukom). Ukupna smrtnost smanjila se sa 17,3% na 11,8% (relativno smanjenje 34%). Uočeno je smanjenje učestalosti iznenadne smrti (3,6% naspram 6,3%, relativno smanjenje 44%) i smanjenje broja epizoda insuficijencije srca za koje je bila potrebna hospitalizacija (12% naspram 17,6%, relativno smanjenje 36%). Konačno, pokazalo se i značajno poboljšanje
funkcionalnog statusa prema NYHA klasifikaciji. Tokom uvođenja i titracije doze bisoprolola uočene su hospitalizacije zbog bradikardije (0,53%), hipotenzije (0,23%) i akutne dekompenzacije (4,97%), ali one nisu bile učestalije nego u grupi koja je primala placebo (0%; 0,3% i 6,74%). Broj smrtonosnih i onesposobljavajućih moždanih udara tokom celog razdoblja ispitivanja bio je 20 u grupi pacijenata koji su primali bisoprolol i 15 u grupi pacijenata koji su primali placebo.
U ispitivanje CIBIS III bilo je uključeno 1010 pacijenata starosti ≥ 65 godina sa blagom do umerenom hroničnom insuficijencijom srca (II ili III stepen prema NYHA klasifikaciji) i ejekcionom frakcijom leve komore ≤ 35% koji prethodno nisu bili lečeni ACE inhibitorima, beta-blokatorima niti blokatorima receptora angiotenzina. Pacijenti su bili lečeni kombinacijom bisoprolola i enalaprila tokom 6 do 24 meseca nakon početnih 6 meseci lečenja samo bisoprololom ili samo enalaprilom.
Uočena je tendencija povećanja učestalosti pogoršanja hronične insuficijencije srca kada se tokom početnih 6 meseci lečenja primenjivao bisoprolol. Neinferiornost lečenja najpre bisoprololom u odnosu na lečenje najpre enalaprilom nije dokazana u analizama prema protokolu iako su te dve strategije početnog lečenja hronične insuficijencije srca na kraju ispitivanja pokazale sličnu učestalost kombinovane primarne mere ishoda, smrti i hospitalizacije (32,4% u grupi lečenoj najpre bisoprololom naspram 33,1% u grupi lečenoj najpre enalaprilom, populacija prema protokolu). Ispitivanje pokazuje da se bisoprolol može primenjivati i kod starijih pacijenata sa blagom do umerenom hroničnom insuficijencijom srca.
Ramipril
Hipertenzija
Antihipertenzivna efikasnost ramiprila potvrđena je velikim nekomparativnim ispitivanjima sprovedenim u opštoj praksi kao i u strože kontrolisanim kliničkim ispitivanjima. Približno 85% pacijenata sa blagom do umerenom esencijalnom hipertenzijom dobro je odgovorilo na lečenje ramiprilom u dozi od 2,5 ili 5 mg na dan. Učestalost odgovora na monoterapiju ramiprilom niža je kod pacijenata sa teškom hipertenzijom (oko 40%) iako se efekat snižavanja krvnog pritiska može pojačati dodavanjem diuretika. Kombinacija ACE inhibitora i tiazida takođe smanjuje rizik od hipokalemije koju izaziva lečenje diureticima.
Kada se pojedinačna oralna doza ramiprila od 2,5 do 20 mg primeni kod pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom sistolni i dijastolni krvni pritisak snižavaju se zavisno od doze, bez uticaja na normalno cirkadijalno kretanje krvnog pritiska i srčane frekvencije. Antihipertenzivni odgovor bio je najveći 4 do 8 sati od primene i još uvek uočljiv 24 sata nakon doziranja.
Antihipertenzivna efikasnost ramiprila očuvana je kod pacijenata sa dijabetes melitusom, a podaci pokazuju da lek ima koristan efekat na smanjenje izlučivanja albumina urinom kod dijabetičara sa nefropatijom.
Ramipril smanjuje hipertrofiju leve komore.
Ramipril se dobro podnosi u opštoj praksi, sa 5% ili manje pacijenata koji prekinu terapiju zbog nepodnošenja leka.
Insuficijencija srca
Korisna dejstva ramiprila kod insuficijencije srca uključuju:
-
redukciju naknadnog opterećenja (afterload), što povećava udarni volumen komora i ejekcionu frakciju,
-
redukciju prethodnog opterećenja (preload), što smanjuje plućnu i sistemsku kongestiju i edeme,
-
poboljšanje odnosa snabdevanja i potrebe za kiseonikom primarno putem smanjenja potrebe zbog smanjenja opterećenja volumenom i pritiskom,
-
prevencija štetnog remodelovaanja srca koje podstiče angiotenzin II.
Kod pacijenata sa umerenom do teškom kongestivnom insuficijencijum srca, pojedinačna oralna doza ramiprila od 5 mg ili 10 mg ima korisno dejstvo na smanjenje opterećenja volumenom i pritiskom sa refleksnim porastom minutnog volumena.
Ramipril se pokazao efikasnim kod pacijenata nakon infarkta miokarda jer pomaže da se smanji štetno remodelovanje srca do kojeg dolazi nakon infarkta. U velikom ispitivanju efikasnosti ramiprila kod akutnog infarkta (engl. Acute Infarction Ramipril Efficacy, AIRE) pokazalo se da ramipril u dozi od 5 mg ili 10 mg na dan značajno smanjuje rizik od smrti bilo kojeg uzroka za 27% kod pacijenata sa
kliničkim dokazima insuficijencije srca nakon akutnog infarkta miokarda. Korisno dejstvo ramiprila primećeno je nakon 30 dana lečenja i bilo je jače kod pacijenata sa većim oštećenjem komora nakon infarkta.
Prevencija kardiovaskularnih bolesti /nefroprotekcija
Sprovedeno je placebom kontrolisano ispitivanje preventivnog dejstva (ispitivanje HOPE) kod 9200 pacijenata kojima je uz standardnu terapiju dodan ramipril. U ispitivanje su bili uključeni pacijenti sa povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti nakon aterotrombotske kardiovaskularne bolesti (koronarna bolest srca, moždani udar ili periferna vaskularna bolest u anamnezi) ili sa dijabetes melitusom i još najmanje jednim dodatnim faktorom rizika (potvrđena mikroalbuminurija, hipertenzija, povećana koncentracija ukupnog holesterola, smanjena koncentracija lipoproteina velike gustine ili pušenje cigareta).
Ispitivanje je pokazalo da ramipril statistički značajno smanjuje učestalost infarkta miokarda, smrti zbog kardiovaskularnih uzroka i moždanog udara, samostalno ili kombinovano (kombinirani primarni događaji).
Podaci iz kliničkih ispitivanja o dvostrukoj blokadi renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) Primena kombinacije ACE inhibitora i blokatora receptora angiotenzina II ispitana je u dva velika, randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET; (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D; (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
Ispitivanje ONTARGET sprovedeno je kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću ili dijabetes melitusom tipa 2 sa dokazima oštećenja pogođenih organa u anamnezi. Ispitivanje VA NEPHRON-D sprovedeno je kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabesnom nefropatijom.
Ta ispitivanja nisu pokazala značajan koristan efekat na renalne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a uočen je veći rizik od hiperkalemije, akutne slabosti bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na slična farmakodinamska dejstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.
Zato se ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Ispitivanje ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) dizajnirano je da bi se ispitala korist od dodavanja aliskirena uz standardnu terapiju ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je prekinuto ranije zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar bili su brojčano učestaliji u grupi pacijenata koji su primali aliskiren nego u grupi pacijenata koji su primali placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji koji su ih pratili (hiperkalemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) bili su češće prijavljeni u grupi pacijenata koji su primali aliskiren nego u grupi pacijenata koji su primali placebo.
Pedijatrijska populacija
U randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju u koje su uključena 244 pedijatrijska pacijenta sa hipertenzijom (73% primarna hipertenzija) uzrasta od 6 do 16 godina, pacijenti su primali malu, srednju ili veliku dozu ramiprila kako bi se postigle koncentracije ramiprilata u plazmi koje odgovaraju onima pri rasponu doza od 1,25 mg, 5 mg i 20 mg kod odraslih prema telesnoj masi. Na kraju 4. nedelje ramipril nije bio efikasan po pitanju parametra praćenja snižavanja sistolnog krvnog pritiska, ali je snizio dijastolni krvni pritisak uz najveću dozu. I srednje i velike doze ramiprila značajno su snizile i sistolni i dijastolni krvni pritisak kod dece sa potvrđenom hipertenzijom.
Ovaj uticaj se nije pokazao u randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju sa povećanjem doza i prekidom primene (engl. withdrawal study) u trajanju od 4 nedelje, kod 218 pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 6 do 16 godina (75% sa primarnom hipertenzijom) u kojem je došlo do malog povratnog porasta („rebound“) dijastolnog i sistolnog pritiska, ali ne i statistički značajnog povratka na početne vrednosti, uz sve tri ispitivane doze [mala doza (0,625 mg – 2,5 mg), srednja doza (2,5 mg – 10 mg) ili velika doza (5 mg – 20 mg)] ramiprila zasnovane na telesnoj masi. Ramipril nije pokazao linearnost doze i odgovora u ispitivanoj pedijatrijskoj populaciji.
Bisoprolol
Resorpcija
Bisoprol se iz gastrointestinalnog trakta resorbuje gotovo u potpunosti (> 90%), a s obzirom na slab metabolizam prvog prolaska kroz jetru (približno 10-15%) bioraspoloživost nakon oralne primene iznosi 85-90%. Hrana ne utiče na bioraspoloživost. Maksimalna koncentracija u plazmi postiže se unutar 2-3 sata. Međutim, prijavljeno je i da brzina i obim resorpcije bisoprolola u gastrointestinalnom traktu veoma zavise od pH vrednosti i da mogu varirati.
Nakon oralne primene 10 mg bisoprolol-fumarata kod zdravih ispitanika natašte, srednja vrednost maksimalne koncentracije bisoprolola u plazmi (Cmax) od približno 31,86 nanograma/mL postiže se unutar približno 2 sata (Tmax).
Distribucija
Volumen distribucije je 3,2 L/kg. Vezivanje bisoprolola za proteine plazme iznosi oko 30%, a odnos metabolizma u jetri i izlučivanja putem bubrega je 1:1.
Ispitivanja na životinjama pokazuju da se bisoprolol brzo distribuira po celom organizmu, ali da slabo prolazi kroz posteljicu i da lek prolazi krvno-moždanu barijeru samo u manjoj meri u poređenju sa metoprololom i propranololom.
Biotransformacija
Bisoprolol je umereno liposolubilan. Samo umereno podleže metabolizmu u jetri. U metabolizmu bisoprolola uočeni su samo oksidativni putevi, bez naknadne konjugacije. Metaboliše se u inaktivne metabolite primarno putem CYP3A4. Takođe se metaboliše putem CYP2D6, što se ne čini klinički značajnim. Nakon O-dealkilacije sledi oksidacija u tri metabolita u obliku karboksilnih kiselina. Ta tri metabolita nemaju antagonističku aktivnost na beta adrenergičke receptore kod ljudi. Metabolizam leka kod ljudi nije stereoselektivan i nije podložan polimorfizmu gena važnih za oksidaciju tipa debrisokina. Približno 50% doze bisoprolola izlučuje se nepromenjeno urinom, a jednaki deo se metaboliše u jetri. Osim toga, s obzirom da se bisoprolol ne izlučuje pretežno putem jetre, nakon oralne primene hepatički klirens mu je umeren, a zato je i efekat prvog prolaza kroz jetru mali (≤ 10%).
Eliminacija
Bisoprolol se izlučuje iz organizma na dva načina. 50% se metaboliše u jetri u inaktivne metabolite koji se zatim izlučuju bubrezima. Preostalih 50% izlučuje se bubrezima u neizmenjenom obliku. Manje od 2% doze pronađeno je u fecesu. Ukupni klirens je približno 15 L/h. Poluvreme eliminacije iz plazme od 10-12 sati, omogućuje 24-satno dejstvo nakon primene doze jedanput na dan. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega poluvreme eliminacije iz plazme povećava se na oko 18 sati, a kod pacijenata sa cirozom jetre na oko 13 sati.
Linearnost/nelinearnost
Kinetika bisoprolola je linearna i ne zavisi od uzrasta. Koncentracija u plazmi proporcionalna je primenjenoj dozi u rasponu doza od 5 do 20 mg.
Posebne populacije
Pacijenti s oštećenjem funkcije jetre
Farmakokinetički parametri ispitivani su kod 18 pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, uključujući cirozu. Poluvreme eliminacije T1/2 nakon 7 dana lečenja dozom od 10 mg bisoprolola na dan bio je 13,5 sati, a maksimalna koncentracija u serumu bila je 62 g/L (36 g/L kod zdravih ispitanika). To nije dovelo do klinički značajnih promena farmakodinamskih parametara.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Pacijenti na dijalizi koji su primali 2,5 mg ili 5 mg bisoprolola na dan zbog hipertenzije praćeni su tokom 12 nedelja. Farmakokinetički parametri upoređeni su sa onima u kontrolnoj grupi zdravih ispitanika. U poređenju sa parametrima u grupi dobrovoljaca, poluvreme eliminacije leka, T1/2, bilo je značajno produženo u danima bez dijalize. Vrednost Cmax kod pacijenata koji su primali dozu od 2,5 mg bisoprolola bila je gotovo jednaka vrednosti Cmax kod zdravih dobrovoljaca koji su primali dozu od 5 mg.
Oralni klirens (CL/F) bisoprolola pozitivno korelira sa klirensom kreatinina (CLcr), što ukazuje da je funkcija bubrega delimično odgovorna za varijabilnost farmakokinetike bisoprolola među pojedincima.
Starije osobe
Farmakokinetika bisoprolola kod starijih osoba ne menja se u klinički značajnoj meri. Prilagođavanje doze zbog starosne dobi pacijenata nije potrebna.
Pacijenti sa insuficijencijom srca
Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom srca (III stepen prema NYHA klasifikaciji) koncentracija bisoprolola u plazmi je viši i poluživot duži u poređenju sa onima kod zdravih dobrovoljaca. Maksimalna koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže pri dnevnoj dozi od 10 mg iznosi 64 ± 21 nanograma/mL, a poluživot 17 ± 5 sati.
Ramipril
Resorpcija
Nakon oralne primene ramipril se brzo resorbuje iz gastrointestinalnog trakta i maksimalna koncentracija ramiprila u plazmi postiže se unutar jednog sata. Na osnovu prikupljanja iz urina, ukupna resorpcija je najmanje 56% i ne zavisi značajno od prisutnosti hrane u gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita ramiprilata nakon oralne primene 2,5 mg i 5 mg ramiprila iznosi 45%.
Maksimalna koncentracija ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita ramiprila, u plazmi, postiže se 2 do 4 sata nakon uzimanja ramiprila. Koncentracija ramiprilata u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene uobičajenih doza ramiprila jedanput na dan, postiže se otprilike četvrtog dana lečenja.
Distribucija
Oko 73% ramiprila vezuje se za proteine u serumu, a ramiprilata oko 56%.
Ramiprilat se veže na enzim angiotenzin konvertazu sa visokim afinitetom pri koncentracijama sličnima koncentraciji tog enzima i polako se uspostavlja ravnoteža. Ramipril se brzo uklanja iz krvi i distribuira u različita tkiva, sa postizanjem značajno većih koncentracija ramiprila u jetri, bubrezima i plućima nego u krvi. Volumen distribucije iznosi oko 90 L, a relativni volumen distribucije ramiprilata oko 500 L.
Biotransformacija
Ramipril se gotovo potpuno metaboliše karboksilesterazama u aktivni metabolit ramiprilat i do diketopiperazin estra, diketopiperazinske kiseline i glukuronida ramiprila i ramiprilata, koji su svi inaktivni.
Eliminacija
Nakon oralne primene ramiprila otprilike 60% leka i njegovih metabolita izluči se urinom, a otprilike 40% fecesom. Lek prikupljen iz fecesa može obuhvatati i bilijarno izlučivanje metabolita i/ili neresorbovan lek. Manje od 2% primenjene doze leka prikupljenog u urinu je neizmenjen ramipril.
Metaboliti se primarno izlučuju putem bubrega. Koncentracija ramiprilata u plazmi opada u tri faze. U fazi brzog početnog opadanja zbog distribucije leka poluvreme eliminacije iznosi od 2 do 4 sata. Zbog jakog vezivanja za angiotenzin konvertazu i spore disocijacije od enzima, ramiprilat pokazuje dve faze eliminacije. U prividnoj fazi eliminacije poluvreme eliminacije je 9 do 18 sati, a u terminalnoj fazi eliminacije poluvremene eliminacije je produžen na > 50 sati. Poluvreme eliminacije ramiprilata nakon primene pojedinačne doze od 10 mg ramiprila kod zdravih dobrovoljaca procenjen je na 1,1 do 4,5 sati tokom početne faze brze distribucije i na 110 sati tokom faze spore eliminacije.
Nakon višekratne primene doza ramiprila jedanput na dan, efektivno poluvreme eliminacije koncentracija ramiprilata bio je 13 do 17 sati za doze od 5 do 10 mg i duži za manje doze od 1,25 do 2,5 mg. Ta razlika povezana je sa kapacitetom saturacije enzima za vezivanje ramiprilata. Koncentracija ramiprila i ramiprilata u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene uobičajenih doza ramiprila jedanput na dan postiže se otprilike drugog do četvrtog dana lečenja. Ne očekuje se značajno nakupljanje ramiprilata uz ponavljano doziranje jedanput na dan kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega.
Linearnost/nelinearnost
Ispitivanja su pokazala da je maksimalna koncentracija ramiprilata u serumu direktno povezana sa dozom. Čini se da su ukupna resorpcija ramiprila i hidroliza do ramiprilata slične u rasponu doza od 5 do 50 mg s obzirom da je maksimalna koncentracija ramiprilata u plazmi linearno povezana sa dozom ramiprila u tom rasponu. Blaga nelinearnost u odnosu između doze i koncentracija ramiprila i ramiprilata u plazmi nakon doza od 10 i 20 mg kod zdravih dobrovoljaca bila je premala da bi upućivala na bilo kakav klinički značaj.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2)
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre metabolizam ramiprila u ramiprilat bio je usporen zbog slabije aktivnosti hepatičnih esteraza pa su koncentracije ramiprila u plazmi kod tih pacijenata bile povišene. Maksimalne koncentracije ramiprilata kod tih pacijenata ipak se nisu razlikovale od onih kod ispitanika sa očuvanom funkcijom jetre.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2)
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega izlučivanje ramiprilata putem bubrega je usporeno, a bubrežni klirens ramiprilata proporcionalno je povezan sa klirensom kreatinina. To rezultira povišenom koncentracijom ramiprilata u plazmi koja opada sporije nego kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu klirensa kreatinina.
Dojenje
Nakon pojedinačne oralne doze ramiprila, nivoi ramiprila i njegovih metabolita u majčinom mleku bile su nemerljive. Međutim, efekat višekratnog doziranja nije poznat.
Starije osobe
U ispitivanju farmakokinetike pojedinačnih doza sprovedenom kod ograničenog broja starijih pacijenata pokazalo se da su maksimalne koncentracije ramiprilata i PIK ramiprilata više kod starijih pacijenata. Prosečna maksimalna koncentracija i poluživot ramiprila u serumu bile su malo više kod starijih nego kod mlađih dobrovoljaca. Izlučivanje urinom nije se razlikovalo od onog kod mlađih dobrovoljaca. Zato su farmakokinetički podaci za ramipril i ramiprilat kod gerijatrijskih pacijenata (starosne dobi od 65 do 76 godina) bili slični odgovarajućim podacima kod mlađih, zdravih ispitanika. Međutim, prijavljene su i više koncentracije ramiprilata u cirkulaciji kod starijih dobrovoljaca (srednja vrednost dobi 77 godina, raspon od 61 do 84 godine) u poređenju sa mlađim dobrovoljcima (raspon dobi od 21 do 30 godina) uprkos prividno očuvanoj funkciji bubrega.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički profil ramiprila ispitivan je kod 30 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta od 2 do 16 godina i telesne mase ≥ 10 kg. Nakon primene doza od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipril se brzo i u velikoj meri metabolisao u ramiprilat. Maksimalne koncentracije ramiprilata u plazmi postignute su unutar 2 do 3 sata. Klirens ramiprilata bio je u visokoj korelaciji sa logaritmom telesne mase (p < 0,01) kao i sa dozom (p < 0,001). Klirens i volumen distribucije rasli su sa porastom uzrasta dece u svakoj doznoj grupi. Dozom od 0,05 mg/kg kod dece postignuti su nivoi izloženosti uporedivi sa onima kod odraslih lečenih dozom ramiprila od 5 mg. Doza od 0,2 mg/kg kod dece dovela je do nivoa izloženosti većih od onih pri primeni maksimalne preporučene doze od 10 mg na dan kod odraslih.
Pacijenti sa insuficijencijom srca
Farmakokinetika ramiprila ispitivana je kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca (III/IV stepen prema NYHA klasifikaciji) nakon pojedinačne oralne doze od 5 mg. Maksimalne koncentracije ramiprila u plazmi bile su 57,0 ± 26,8 nanograma/mL nakon 1,4 sata, a t1/2 je bilo 2,4 ± 1,2 sata. Maksimalna koncentracija ramiprilata bila je 27,9 ± 24 nanograma/mL nakon 4,6 sati, a t1/2 aktivne supstance bilo je 6 ± 4,2 sata. Ukupno izlučivanje ramiprila i njegovih metabolita u urinu iznosilo je u proseku 39 ± 17,5% u roku od 96 sati. Kod svih pacijenata uočena je 95%-tna inhibicija aktivnosti angiotenzin konvertaze, a 80% inhibicije trajalo je 24 sata. Koncentracije leka u plazmi i aktivnog metabolita bile su veće i ostale su duže merljive, sa ravnomernijom inhibicijom aktivnosti angiotenzin konvertaze nego što je prijavljeno kod zdravih dobrovoljaca. Stvaranje aktivnog metabolita, ramiprilata, nije bilo smanjeno, ali je bilo usporeno. Ti rezultati pokazuju da za ove pacijente može biti prikladna mala doza uz individualnu titraciju, sa manjim početnim dozama (1,25 mg do 2,5 mg), i da doze veće od 5 mg retko mogu biti potrebne.
Rasa
Antihipertenzivno dejstvo inhibitora enzima angiotenzin konvertaze generalno je slabiji kod pacijenata crne rase nego kod ostalih pacijenata (videti odeljak 4.4).
Farmaceutski podaci - Tensopresal 10mg+5mg
Sadržaj kapsule:
laktoza, monohidrat polivinilalkohol
kroskarmeloza-natrijum (E 468) natrijum-stearilfumarat celuloza, mikrokristalna
kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni krospovidon (tip A)
silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni magnezijum-stearat
Film (obloga) AquaPolish P yellow:
hidroksipropilmetilceluloza (E 464)
hidroksipropilceluloza (E 463) trigliceridi, srednje dužine lanca talk (E 553b)
titan-dioksid (E 171)
gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172)
Sastav kapsule:
titan-dioksid (E 171) želatin
gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172) – (u kapsulama 10 mg/10 mg; 10 mg/5 mg; 5 mg/5 mg; 5 mg/2,5 mg)
gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172) – (u kapsulama 10 mg/5 mg; 5 mg/5 mg; 5 mg/2,5 mg; 2,5 mg/2,5 mg Quinoline yellow (E 104) – (u kapsulama 5 mg/2,5 mg; 2,5 mg/2,5 mg)
Mastilo za štampu:
šelak (E 904)
gvožđe(III)-oksid, crni (E 172) propilenglikol
rastvor amonijaka, koncentrovani kalijum-hidroksid.
Tensopresal, 10 mg/10 mg, kapsule, tvrde Tensopresal, 10 mg/5 mg, kapsule, tvrde
Tensopresal, 5 mg/5 mg, kapsule, tvrde
30 meseci.
Tensopresal, 5 mg/2,5 mg, kapsule, tvrde Tensopresal, 2,5 mg/2,5 mg, kapsule, tvrde 24 meseca.
Lek čuvati na temperaturi do 30°C. Ne držati u frižideru i ne zamrzavati.
Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Aluminijumski blister u kome se nalazi 10 kapsula, tvrdih. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.