Evrysdi® 0.75mg/mL prašak za oralni rastvor
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenje upotrebe
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Evrysdi 0.75mg/mL
Lek Evrysdi je indikovan za lečenje 5q spinalne mišićne atrofije (SMA) kod pacijenata uzrasta 2 meseca i starijih, sa kliničkom dijagnozom SMA tip 1, tip 2 ili tip 3 ili sa jednom do četiri kopije SMN2.
Lečenje lekom Evrysdi treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju SMA. Doziranje
Preporučena doza leka Evrysdi koja se uzima jednom dnevno određuje se na osnovu uzrasta i telesne mase (videti Tabelu 1). Lek Evrysdi se uzima oralnim putem jednom dnevno nakon obroka, približno u isto vreme svakog dana.
Tabela 1. Režim doziranja prema godinama života i telesnoj masi
| Godine života i telesna masa pacijenta | Preporučena dnevna doza |
| 2 meseca do < 2 godine života | 0,20 mg/kg |
| ≥ 2 godine života (< 20 kg) | 0,25 mg/kg |
| ≥ 2 godine života (≥ 20 kg) | 5 mg |
Terapija dnevnom dozom većom od 5 mg nije ispitivana.
Zakasnele ili propuštene doze
Ukoliko se propusti planirana doza, treba je primeniti što je moguće pre ukoliko nije prošlo više od 6 sati od vremena za dozu prema rasporedu. U suprotnom treba preskočiti propuštenu dozu i primeniti sledeću dozu u određeno vreme prema rasporedu narednog dana.
Ukoliko se doza ne proguta u potpunosti ili dođe do povraćanja nakon uzimanja doze leka Evrysdi, ne treba uzimati drugu dozu kako bi se nadoknadila nepotpuna doza. Sledeću dozu treba primeniti u redovno vreme prema rasporedu.
Stariji pacijenti
Za starije pacijente nije potrebno podešavanje doze, na osnovu ograničenih podataka kod ispitanika od 65 godina i starijih (videti odeljak 5.2.).
Oštećenje funkcije bubrega
Risdiplam nije proučavan u ovoj populaciji. Ne očekuje se da će biti potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno nikakvo podešavanje doze. Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre nisu proučavani i kod njih se može javiti povećana izloženost risdiplamu (videti odeljke 5.1 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost risdiplama kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 meseca još nisu ustanovljeni (videti odeljak 5.1). Nema dostupnih podataka.
Način primene
Oralna upotreba.
Rastvor leka Evrysdi mora da pripremi zdravstveni radnik pre izdavanja.
Preporučuje se da zdravstveni radnik porazgovara sa pacijentom ili negovateljem o tome kako se priprema dnevna doza pre primene prve doze.
Lek Evrysdi se uzima oralnim putem jednom dnevno nakon obroka, približno u isto vreme svakog dana, pomoću priloženog oralnog šprica za višekratnu upotrebu. Kod odojčadi koju majke doje, lek Evrysdi treba davati nakon dojenja. Lek Evrysdi ne treba mešati sa mlekom ili adaptiranim mlekom.
Lek Evrysdi treba uzimati odmah nakon uvlačenja u oralni špric. Ukoliko se ne uzme u roku od 5 minuta, oralni špric treba isprazniti i pripremiti novu dozu. Ukoliko se lek Evrysdi prolije ili dospe u dodir sa kožom, taj deo treba oprati sapunom i vodom.
Pacijent treba da popije vodu nakon što uzme lek Evrysdi kako bi sasvim progutao lek. Ukoliko pacijent nije u stanju da guta i ima nazogastričnu sondu ili gastrostomsku sondu in situ, lek Evrysdi može se primeniti kroz sondu. Sondu treba isprati vodom nakon primene leka Evrysdi.
Izbor oralnog šprica za propisanu dnevnu dozu:
| Veličina šprica | Zapremina doze | Oznake za količinu na špricu |
| 6 mL | 1 mL do 6 mL | 0,1 mL |
| 12 mL | 6,2 mL do 6,6 mL | 0,2 mL |
Kako bi se izračunala zapremina doze, treba uzeti u obzir oznake na špricu. Zapreminu doze treba zaokružiti na najbližu oznaku za količinu na odabranom oralnom špricu.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Potencijalna embrio-fetalna toksičnost
Embrio-fetalna toksičnost zabeležena je u studijama na životinjama (videti odeljak 5.3). I pacijente i pacijentkinje sa reproduktivnim potencijalom treba obavestiti o rizicima i oni moraju da koriste visoko efikasnu kontracepciju tokom terapije – pacijentkinje bar još 1 mesec nakon poslednje doze, a pacijenti 4 meseca nakon poslednje doze. Status trudnoće pacijentkinja sa reproduktivnim potencijalom treba potvrditi pre uvođenja terapije lekom Evrysdi (videti odeljak 4.6).
Potencijalna dejstva na plodnost muškaraca
Na osnovu opservacija iz studija na životinjama, pacijenti ne treba da doniraju spermu dok su na terapiji i još 4 meseca nakon poslednje doze leka Evrysdi. Pre uvođenja terapije, sa pacijentima sa reproduktivnim potencijalnom treba razgovarati o strategijama očuvanja plodnosti (videti odeljke 4.6 i 5.3). Dejstva leka Evrysdi na plodnost muškog pola nisu ispitana na ljudima.
Retinalna toksičnost
Dejstva leka Evrysdi na retinalnu strukturu zabeležena u nekliničkim studijama bezbednosti nisu zabeležena u kliničkim studijama sa pacijentima sa SMA. Ipak, dugoročni podaci su i dalje ograničeni. Iz tog razloga, klinička relevantnost tih nekliničkih nalaza u dugoročnom periodu nije ustanovljena (videti odeljak 5.3).
Upotreba sa genskom terapijom za SMA
Efikasnost terapije lekom Evrysdi kada se koristi kod pacijenata koji su prethodno primili gensku terapiju
SMN1 nije dostupna.
Pomoćne supstance
Izomalt
Lek Evrysdi sadrži izomalt (2,97 mg po mL). Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne smeju koristiti ovaj lek.
Natrijum
Lek Evrysdi sadrži 0,375 mg natrijum-benzoata po mL. Natrijum-benzoat može da pojača žuticu (žutu prebojenost kože i očiju) kod novorođenčadi (uzrasta do 4 nedelje).
Lek Evrysdi sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi od 5 mg, tj. suštinski je bez natrijuma.
Risdiplam se prvenstveno metaboliše delovanjem jetrenih enzima flavin-monooksigenaza 1 i 3 (FMO1 i FMO3), kao i enzima citohrom P450 (CYP) 1A1, 2J2, 3A4 i 3A7. Risdiplam nije supstrat humanog proteina 1 otpornog na više lekova (engl. multidrug resistance protein 1, MDR1).
Dejstva drugih lekova na risdiplam
Istovremena primena itrakonazola od 200 mg dva puta dnevno, snažnog inhibitora CYP3A, sa jednom oralnom dozom risdiplama od 6 mg nije pokazala klinički relevantno dejstvo na farmakokinetičke parametre risdiplama (11% veća PIK, 9% smanjena Cmax). Kada se lek Evrysdi primenjuje istovremeno sa inhibitorom CYP3A, nisu potrebna podešavanja doze.
Ne očekuju se interakcije između dva leka preko enzima FMO1 i FMO3. Dejstva risdiplama na druge lekove
Risdiplam je slab inhibitor CYP3A. Kod zdravih odraslih ispitanika oralna primena risdiplama jednom dnevno u periodu od 2 nedelje blago je povećala izloženost midazolama, osetljivog supstrata CYP3A (PIK 11%; Cmax 16%). Obim interakcije se ne smatra klinički značajnim i stoga za supstrate CYP3A nije potrebno podešavanje doze.
In vitro studije su pokazale da risdiplam i njegov glavni humani metabolit M1 ne predstavljaju značajne inhibitore humanog MDR1, organskog polipeptida koji transportuje anjone 1B1 (engl. organic anion- transporting polypeptide -(OATP)1B1), OATP1B3, organskog anjonskog transportera 1 i 3 ((engl. organic anion transporter-OAT 1 i 3). Ipak, risdiplam i njegov metabolit predstavljaju in vitro inhibitore humanog organskog katjonskog transportera 2 (engl. organic cationic transporter 2, OCT2) i transportere više lekova i ekstruzije toksina (engl. multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE1 i MATE2-K. U terapijskim koncentracijama leka ne očekuje se interakcija sa supstratima OCT2. Dejstva risdiplama koji se istovremeno primenjuje na farmakokinetiku supstrata MATE1 i MATE2-K kod ljudi nije poznata. Na osnovu in vitro podataka risdiplam može da poveća koncentracije lekova koji se eliminišu putem MATE1 ili MATE2-K u plazmi, kao što je metformin. Ukoliko nije moguće izbeći istovremenu primenu, treba pratiti toksičnost povezanu sa lekom, a po potrebi treba uzeti u obzir i smanjenje doze leka koji se istovremeno primenjuje.
Ne postoje podaci o efikasnosti ili bezbednosti koji idu u prilog istovremenoj primeni risdiplama i nusinersena.
Potencijal za sinergistička dejstva istovremene primene risdiplama i retinotoksičnih lekova nije proučavan. Stoga se preporučuje oprez kada se istovremeno koriste lekovi sa poznatom retinalnom toksičnošću ili sumnjom na istu.
Pacijenti i pacijentkinje sa reproduktivnim potencijalom
Kontracepcija kod pacijenata i pacijentkinja
Pacijenti i pacijentkinje sa reproduktivnim potencijalom treba da se pridržavaju sledećih zahteva kada je u pitanju kontracepcija:
-
Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba da koriste visoko efikasne metode kontracepcije tokom lečenja i najmanje mesec dana nakon poslednje doze.
-
Pacijenti i njihove partnerke u reproduktivnom periodu treba da koriste visoko efikasne metode kontracepcije tokom lečenja i najmanje 4 meseca nakon poslednje doze.
Testiranje na trudnoću
Status trudnoće pacijentkinja sa reproduktivnim potencijalom treba potvrditi pre uvođenja terapije lekom Evrysdi. Trudnicama takođe treba dobro objasniti potencijalni rizik za plod.
Trudnoća
Nema podataka o primeni leka Evrysdi kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).
Lek Evrysdi se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje mogu da rađaju, a koje ne koriste kontracepciju (videti odeljak 4.4).
Dojenje
Nije poznato da li se risdiplam izlučuje u humano majčino mleko. Studije na pacovima pokazuju da se risdiplam izlučuje u mleko (videti odeljak 5.3). Pošto potencijal za nanošenje štete odojčetu koje se doji nije poznat, preporučuje se da se ne doji dok se prima terapija.
Plodnost
Pacijenti
Plodnost muškaraca može biti ugrožena dok su na terapiji, na osnovu nekliničkih nalaza. U reproduktivnim organima pacova i majmuna zabeleženi su degeneracija sperme i smanjeni broj spermatozoida (videti odeljak 5.3). Na osnovu opservacija iz studija na životinjama, očekuje se da dejstva na ćelije sperme budu reverzibilna nakon prekida primene risdiplama.
Pacijenti mogu da razmisle o prezervaciji sperme pre početka terapije ili nakon perioda u kome nisu primali terapiju najmanje 4 meseca. Pacijenti koji žele da dobiju dete trebalo bi da prestanu sa terapijom u periodu od najmanje 4 meseca. Terapija se može ponovo započeti nakon začeća.
Pacijentkinje
Na osnovu nekliničkih podataka (videti odeljak 5.3), ne očekuje se uticaj risdiplama na plodnost žena.
Lek Evrysdi nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Kod pacijenata kod kojih SMA počinje u uzrastu odojčeta, najčešće zabeležene neželjene reakcije u kliničkim studijama sa lekom Evrysdi bile su pireksija (48,4%), osip (27,4%) i dijareja (16,1%).
Kod pacijenata kod kojih SMA počinje u kasnijem periodu, najčešće zabeležene neželjene reakcije u kliničkim studijama sa lekom Evrysdi bile su pireksija (21,7%), glavobolja (20,0%), dijareja (16,7%) i osip (16,7%).
Navedene neželjene reakcije javljale su se bez kliničkog ili vremenskog obrasca koji je bilo moguće odrediti i generalno su prolazile uprkos tekućoj terapiji kod pacijenata kod kojih SMA počinje u uzrastu odojčeta i kasnijem periodu.
Takođe treba pogledati odeljak 5.3 radi dejstava leka Evrysdi zabeleženih u nekliničkim studijama. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lek zasnovana je na sledećoj
konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000). Neželjene reakcije na lek iz kliničkih studija (Tabela 2) navedene su prema klasi sistema organa MedDRA.
Tabela 2. Neželjene reakcije na lek koje su se javljale kod pacijenata sa početkom SMA u uzrastu odojčeta i kasnijem periodu na osnovu kliničkih studija sa lekom Evrysdi
| Klasa sistema organa | Početak SMA u periodu odojčeta(tip 1) | Početak SMA u kasnijem periodu(tip 2 i 3) |
| Gastrointestinalni poremećaji | ||
| Dijareja | Veoma često | Veoma često |
| Mučnina | Nije primenljivo | Često |
| Ulceracije i afte u ustima | Često | Često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||
| Osip* | Veoma često | Veoma često |
| Poremećaji nervnog sistema | ||
| Glavobolja | Nije primenljivo | Veoma često |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | ||
| Pireksija (uključujući hiperpireksiju) | Veoma često | Veoma često |
| Infekcije i infestacije | ||
| Infekcija urinarnogtrakta (uključujući cistitis) | Često | Često |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | ||
| Artralgija | Nije primenljivo | Često |
*Uključuje osip, makulopapularni osip, eritematozni osip, eritem, dermatitis, alergijski dermatitis, papularni osip, folikulitis
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - Evrysdi 0.75mg/mL
Farmakoterapijska grupa: Ostali lekovi za lečenje bolesti mišićno-koštanog sistema
ATC šifra: M09AX10 Mehanizam dejstva
Risdiplam je modifikator za spajanje pre-mRNK gena za preživljavanja motornog neurona 2 (engl. survival motor neuron 2, SMN2), napravljen za lečenje SMA koju izazivaju mutacije gena SMN1u hromozomu 5q koje dovode do deficijencije proteina SMN. Nedostatak funkcionalnog proteina SMN je direktno povezan sa patofiziologijom SMA koja obuhvata progresivan gubitak motornih neurona i mišićnu slabost. Risdiplam koriguje spajanje SMN2 u cilju prebacivanja ravnoteže sa ekskluzije egzona 7 na inkluziju egzona 7 u transkript mRNK, što dovodi do povišene produkcije funkcionalnog i stabilnog proteina SMN. Tako risdiplam leči SMA jer povećava i održava nivoe funkcionalnog proteina SMN.
Farmakodinamsko dejstvo
U kliničkim studijama risdiplam je doveo do povećanja nivoa proteina SMN u krvi, sa medijanom promene u odnosu na početnu vrednost većom više od 2 puta u periodu od 4 nedelje od uvođenja terapije. To povećanje se održalo tokom perioda lečenja (od najmanje 12 meseci) u svim tipovima SMA.
Klinička efikasnost i bezbednost
Efikasnost leka Evrysdi u terapiji pacijenata sa SMA sa početkom u uzrastu odojčeta (SMA tip 1) i SMA sa kasnijim početkom (SMA tip 2 i 3) procenjena je u 2 pivotalne kliničke studije, FIREFISH i SUNFISH. Pacijenti sa kliničkom dijagnozom SMA tip 4 nisu ispitivani u kliničkim ispitivanjima.
Početak SMA kod odojčadi
Studija BP39056 (FIREFISH) je otvorena, studija iz dva dela, za ispitivanje efikasnosti, bezbednosti, farmakokinetike i farmakodinamike leka Evrysdi kod pacijenata sa simptomatskom SMA tip 1 (svi pacijenti su imali genetski potvrđenu bolest sa 2 kopije gena SMN2). Prvi deo studije FIREFISH dizajniran je kao deo studije u kome se pronalazi doza. Drugi deo studije FIREFISH koji je služio za potvrdu, procenjivao je efikasnost leka Evrysdi. Pacijenti iz dela 1. nisu učestvovali u delu 2.
Krajnji ključni parametar praćenja efikasnosti bila je sposobnost sedenja bez podrške barem 5 sekundi, izmereno stavkom 22 Bejlijeve skale razvoja odojčadi i dece – treće izdanje (engl. Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition, BSID-III) skale za procenu ukupne motorne sposobnosti, nakon 12 meseci lečenja.
Drugi deo studije FIREFISH
U drugom delu studije FIREFISH bio je uključen 41 pacijent sa SMA tip 1. Medijana uzrasta u kojima su počeli klinički znaci i simptomi SMA tip 1 bila je 1,5 meseci (u rasponu od 1,0 do 3,0 meseca), 54% beba su bile ženskog pola, 54% bele, a 34% azijske rase. Medijana uzrasta u vreme uključivanja u studiju bila je 5,3 meseca (u rasponu od 2,2 do 6,9 meseci) a medijana vremena između početka simptoma i prve doze bila je 3,4 meseca (u rasponu od 1,0 do 6,0 meseci). Na početku je medijana skora Testa za neuromišićne poremećaje kod odojčadi Dečije bolnice u Filadelfiji (engl. Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP-INTEND) bila 22,0 poena (u rasponu do 8,0 do 37,0), a medijana skora Hamersmit modula 2 za neurološki pregled odojčadi (engl. Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2, HINE-2) bila je 1,0 (u rasponu od 0,0 do 5,0).
Primarni parametar praćenja je bio procenat pacijenata sa sposobnošću sedenja bez podrške barem 5 sekundi nakon 12 meseci lečenja (stavka 22 skale za procenu ukupne motorne sposobnosti BSID-III skala). Ključni parametar praćenja efikasnosti kod pacijenata lečenih lekom Evrysdi prikazane su u Tabeli 3.
Tabela 3. Sažet pregled ključnih rezultata efikasnosti u 12. mesecu (deo 2. studije FIREFISH)
| Krajnji parametri praćenja efikasnosti | Procenat pacijenata N=41 (90% CI) |
| Motorička funkcija i važni događaji u razvoju | |
| BSID-III: sedenje bez podrške barem 5 sekundi | 29,3% (17,8%, 43,1%) p <0,0001a |
| CHOP-INTEND: skor od 40 ili viši | 56,1% (42,1%, 69,4%) |
| CHOP-INTEND: povećanje od ≥4 poena u odnosu na početnu vrednost | 90,2% (79,1%, 96,6%) |
| HINE-2: značajni motorički ciljevi – respondentib | 78,0% (64,8%, 88,0%) |
| HINE-2: sedenje bez podrškec | 24,4% (13,9%, 37,9%) |
| HINE-2: podnosi težinu ili stoji bez podršked | 22,0% (12,0%, 35,2%) |
| Preživljavanje i preživljavanje bez događaja | |
| Preživljavanje bez događajae | 85,4% (73,4%, 92,2%) |
| Živi ispitanici | 92,7% (82,2%, 97,1%) |
| Ishrana | |
| Sposobnosti oralne ishranef | 82,9% (70,3%, 91,7%) |
Skraćenice: CHOP-INTEND=Test za neuromišićne poremećaje kod odojčadi Dečije bolnice u Filadelfiji; HINE-2=Hamersmit modul 2 za neurološki pregled odojčadi.
a p-vrednost zasnovana je na jednostranom egzaktnom binomnom testu. Rezultat se poredi sa pragom od 5%.
b Prema HINE-2: povećanje ≥2 poena [ili maksimalan skor] u sposobnosti udaranja nogama (ritanja), ILI povećanje ≥1 poena u motornim značajnim događajima poput kontrole glave, prevrtanja, sedenja, puzanja, stajanja ili hodanja, i poboljšanje u većem broju kategorija značajnih motornih događaja nego pogoršanja definiše se kao pacijent kod koga je postignut odgovor (respondent) u ovoj analizi.
c Sedenje bez podrške obuhvata pacijente koji su postigli status „stabilno sedi” (15%, 6/41) i „okreće se (rotira se)” (10%, 4/41) prema proceni HINE-2.
d Podnosi težinu ili stoji uz podršku obuhvata pacijente koji su postigli „podnosi težinu” (17%, 7/41) i
„stoji uz podršku” (5%, 2/41) prema proceni HINE-2.
e Događaj zadovoljava krajnju tačku trajne ventilacije definisane kao traheostomija ili ≥16 sati neinvazivne ventilacije dnevno ili intubacija duža od 21 uzastopan dan u odsustvu, ili nakon otklanjanja, akutnog reverzibilnog događaja. Tri pacijenta zadovoljila su krajnju tačku trajne ventilacije pre 12. meseca. Sva tri pacijenta postigla su povećanje od barem 4 poena u odnosu na početnu vrednost u skoru CHOP-INTEND.
f Obuhvata pacijente koji su hranjeni isključivo oralnim putem (ukupno 28 pacijenata) i one hranjene oralnim putem u kombinaciji putem sonde za ishranu (ukupno 6 pacijenata) u 12. mesecu.
Nelečeni pacijenti sa početkom SMA u uzrastu odojčeta nikada ne bi bili u stanju da sede bez podrške, i očekivalo bi se da samo 25% preživi duže od 14 meseci života bez trajne ventilacije.
Vreme (meseci)
Broj pacijenata pod rizikom
1. deo -----
2. deo
Verovatnoća preživljavanja bez događaja
Slika 1. Kaplan-Mejerov grafikon preživljavanja bez događaja (1. i 2. deo FIREFISH)
| Svi pacijenti, 1.deo | 21 | 20 | 19 | 18 | 17 |
| Svi pacijenti, 2.deo | 41 | 36 | 34 |
+ Cenzurisano: jedan pacijent u 2. delu bio je cenzurisan zbog toga što je prerano došao u posetu u 12. mesecu, jedan pacijent u 1. delu je cenzurisan nakon trajnog prekida terapije i preminuo je 3,5 meseci kasnije
Vreme (meseci)
Srednja vrednost promene (90% CI) u odnosu na početnu vrednost u ukupnom skoru CHOP-INTEND
Slika 2. Srednja promena u odnosu na početnu vrednost u ukupnom skoru CHOP-INTEND (2. deo
FIREFISH)
1. deo studije FIREFISH
Efikasnost leka Evrysdi kod pacijenata sa SMA tip 1 podržana rezultatima iz 1. dela studije FIREFISH. Za 21 pacijenta iz 1. dela, osnovne karakteristike su bile u skladu sa simptomatskim pacijentima sa SMA tip 1. Medijana uzrasta u vreme uključivanja u studiju bila je 6,7 meseci (u rasponu od 3,3 do 6,9 meseci) a medijana vremena između početka simptoma i prve doze bila je 4,0 meseca (u rasponu od 2,0 do 5,8 meseci).
Ukupno 17 pacijenata primilo je terapijsku dozu leka Evrysdi (dozu izabranu za 2. deo). Nakon 12 meseci terapije, 41% (7/17) tih pacijenata bilo je u stanju da samostalno sedi barem 5 sekundi (BSID-III, stavka 22). Nakon 24 meseci terapije, još 3 pacijenta koja su primala terapijsku dozu bila su u stanju da samostalno sede barem 5 sekundi, što je predstavljalo ukupno 10 pacijenata (59%) koji su postigli taj značajnih motoričkih cilj.
Nakon 12 meseci lečenja, 90% (19/21) pacijenata bilo je živo i bez događaja (bez trajne ventilacije) i dostiglo je uzrast od 15 meseci ili stariji. Nakon najmanje 24 meseca lečenja, 81% (17/21) pacijenata bilo je živo i bez događaja i dostiglo je uzrast od 28 meseci ili stariji (medijana 32 meseca; raspon od 28 do 45 meseci), videti Sliku 1. Ti pacijenti su preminuli tokom lečenja, a jedan pacijent je preminuo 3,5 meseci nakon trajnog prekida terapije.
Kasniji početak SMA
Studija BP39055 (SUNFISH) je multicentrična studija za ispitivanje efikasnosti, bezbednosti, farmakokinetike i farmakodinamike leka Evrysdi kod pacijenata sa SMA tip 2 ili tip 3 u uzrastu od 2 do 25 godina, sprovedena u dva dela. Prvi deo je bio eksploratorni deo za nalaženje doze, a 2. deo je bio randomizovani, dvostruko slep, placebom kontrolisan potvrdni deo. Pacijenti iz 1. dela studije nisu učestvovali u 2. delu.
Primarni parametar praćenja efikasnosti, bila je promena od početnog skora u 12. mesecu procenjeno skalom merenja motorne funkcije 32 (engl. Motor Function Measure-32, MFM32). MFM32 ima sposobnost za procenu širokog spektra motornih funkcija u širokom rasponu pacijenata sa SMA. Ukupan skor MFM32 se izražava kao procenat (raspon: 0–100) maksimalnog mogućeg skora, sa višim skorovima koji ukazuju na bolju motornu funkciju.
Drugi deo studije SUNFISH
Drugi deo studije SUNFISH je randomizovani, dvostruko slepi, placebom kontrolisani deo studije SUNFISH sa 180 nepokretnih pacijenata sa SMA tip 2 (71%) ili tip 3 (29%). Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 da primaju ili lek Evrysdi u terapijskoj dozi (videti odeljak 4.2) ili placebo. Randomizacija je stratifikovana po starosnoj grupi (2 do 5, 6 do 11, 12 do 17, 18 do 25 godina života).
Medijana uzrasta pacijenata na početku lečenja bila je 9,0 godina (raspon od 2 do 25 godina), medijana vremena između početka inicijalnih simptoma SMA do prve terapije bila je 102,6 (1-275) meseci.
Sveukupno, 30% je bilo uzrasta 2 do 5 godina, 32% uzrasta 6 do 11 godina, 26% uzrasta 12 do 17 godina, a 12% uzrasta 18 do 25 godina pri uključivanju u studiju. Od 180 pacijenata uključenih u studiju, 51% je bilo ženskog pola, 67% su bili belci, a 19% azijskog porekla. Na početku je 67% pacijenata imalo skoliozu (32% pacijenata je imalo tešku skoliozu). Pacijenti su imali srednji početni skor MFM32 od 46,1 i Revidirani modul gornjih udova (engl. Revised Upper Limb Module, RULM) od 20,1. Demografske karakteristike na početku su bile uravnotežene između grupe koja je primala lek Evrysdi i grupe koja je primala placebo, uz izuzetak skolioze (63% pacijenata iz grupe koja je primala lek Evrysdi i 73% pacijenata iz kontrolne grupe koja je primala placebo).
Primarni cilj za 2. deo studije SUNFISH, promena u ukupnom skoru MFM32 u 12. mesecu u odnosu na početnu vrednost, koja je pokazala klinički i statistički značajnu razliku između pacijenata lečenih lekom Evrysdi i onih koji su primali placebo. Rezultati analize primarnog parametra praćenja i ključnih sekundarnih parametara praćenja prikazani su u tabeli 4, na slici 3 i na slici 4.
Tabela 4. Kratak pregled efikasnosti kod pacijenata sa kasnijim početkom SMA u 12. mesecu lečenja (2. deo SUNFISH)
| Parametar praćenja | Evrysdi (N = 120) | Placebo (N = 60) |
| Primarni parametar praćenja: | ||
| Promena u ukupnom skoru1 MFM32 u 12. mesecu u odnosu na početnu vrednostSrednja vrednost LS (95%, CI) | 1,36(0,61, 2,11) | -0,19(-1,22, 0,84) |
| Razlika u odnosu na placebo | 1,55 | |
| Procena (95% CI) | (0,30, 2,81) | |
| p-vrednost2 | 0,0156 | |
| Sekundarni parametri praćenja: | ||
| Procenat pacijenata sa promenom u ukupnom skoru1 MFM32 od 3 i | 38,3% | 23,7% |
| više u 12. mesecu u odnosu na početnu vrednost (95% CI)1 | (28,9, 47,6) | (12,0, 35,4) |
| Odnos verovatnoće za ukupan odgovor (95% CI) | 2,35 (1,01, 5,44) | |
| Korigovana (nekorigovana) p-vrednost3,4 | 0,0469, (0,0469) | |
| Promena u ukupnom skoru5 RULM u 12. mesecu u odnosu na početnu vrednostSrednja vrednost LS (95%, CI) | 1,61(1,00, 2,22) | 0,02(-0,83, 0,87) |
| Razlika u odnosu na procenu za placebo (95% CI) | 1,59 (0,55, 2,62) | |
| Korigovana (nekorigovana) p-vrednost2,4 | 0,0469 (0,0028) | |
1.
LS=najmanji kvadrati
2.
Na osnovu pravila o podacima koji nedostaju za MFM32, 6 pacijenata je isključeno iz analize (Evrysdi n=115; placebo kontrola n=59).
3.
Podaci analizirani pomoću ponovljene mere mešovitog modela sa početnim ukupnim skorom, terapijom, starosnom grupom, terapijom po poseti i promenama u svakoj poseti u odnosu na početnu vrednost.
4.
Podaci analizirani pomoću logističke regresije sa početnim ukupnim skorom, terapijom i starosnom grupom.
5.
Korigovana p-vrednost dobijena je za krajnje tačke obuhvaćene hijerarhijskim testiranjem i izvedena je na osnovu svih p-vrednosti iz krajnjih tačaka kako bi se hijerarhijom obuhvatila i postojeća krajnja tačka
Na osnovu pravila o podacima koji nedostaju za RULM, 3 pacijenta su isključena iz analize (Evrysdi n=119; placebo kontrola n=58).
Nakon što je prošlo 12 meseci lečenja, 117 pacijenata je nastavilo da prima lek Evrysdi. U vreme analize nakon 24 meseca, motorna funkcija kod pacijenata lečenih lekom Evrysdi ukupno 24 meseca održala se ili poboljšala između 12. i 24. meseca. Srednja promena za MFM32 u odnosu na početnu vrednost bila je 1,83 (95% CI: 0,74, 2,92) a za RULM je bila 2,79 (95% CI: 1,94, 3,64).
ja vrednost promene LS u odnosu na u vrednost u ukupnom MFM32 skoru
Slika 3. Srednja vrednost promene u ukupnom skoru MFM32 u odnosu na početnu vrednost tokom 12 meseci u 2. delu SUNFISH1
Meseci1Srednja vrednost razlike najmanjih kvadrata (LS) za promenu u skoru MFM32 u odnosu na početnu vrednost [95% CI]
Slika 4. Srednja promena u ukupnom skoru RULM u odnosu na početnu vrednost tokom 12 meseci u 2. delu SUNFISH1
Meseci
Srednja vrednost promene LS u odnosu na početnu vrednost u ukupnom RULM
1Srednja vrednost razlike najmanjih kvadrata (LS) za promenu u skoru RULM u odnosu na početnu vrednost [95% CI]
Prvi deo studije SUNFISH
Efikasnost kod pacijenata sa SMA sa kasnijim početkom takođe je podržana rezultatima iz 1. dela studije SUNFISH koji se odnosio na pronalaženje doze. U delu 1. studije bio je uključen 51 pacijent sa SMA tip 2 i 3 (uključujući 7 pokretnih pacijenata) uzrasta između 2 i 25 godina. Nakon godinu dana terapije došlo je do klinički značajnog poboljšanja motorne funkcije izmerene pomoću MFM32, sa srednjom vrednošću promene u odnosu na početnu vrednost od 2,7 poena (95% CI: 1,5, 3,8). Poboljšanje MFM32 održalo se najduže 2 godine tokom primanja terapije (srednja promena od 2,7 poena [95% CI: 1,2, 4,2]).
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata studija sa lekom Evrysdi u podgrupi pedijatrijske populacije sa spinalnom mišićnom atrofijom (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Farmakokinetički parametri određeni su kod zdravih odraslih ispitanika i kod pacijenata sa SMA.
Nakon primene terapije u obliku oralnog rastvora, farmakokinetika risdiplama bila je približno linearna u dozama između 0,6 i 18 mg. Farmakokinetika risdiplama najbolje je opisana na populacionom farmakokinetičkom modelu sa resorpcijom u tri tranzitna kompartmana, dvokompartmanskom dispozicijom i eliminacijom prvog reda. Otkriveno je da telesna masa i uzrast imaju značajan uticaj na farmakokinetiku.
Procenjena izloženost (srednja PIK0-24h) za pacijente sa SMA sa početkom u infantilnom periodu (uzrasta 2–7 meseci prilikom uključivanja) u terapijskoj dozi od 0,2 mg/kg jednom dnevno bila je 1930 nanogram.h/mL. Procenjena izloženost za pacijente sa SMA sa početkom u kasnijem periodu (2–25 godina prilikom uključivanja) u studiji SUNFISH (2. delu) u terapijskoj dozi (0,25 mg/kg jednom dnevno za pacijente telesne mase < 20 kg; 5 mg jednom dnevno za pacijente telesne mase ≥ 20 kg) bila je 2070 nanogram.h/mL. Opservirana maksimalna koncentracija (srednja vrednost Cmax) bila je 194 nanogram/mL za 0,2 mg/kg u studiji FIREFISH i 120 nanogram/mL u 2. delu studije SUNFISH.
Resorpcija
Risdiplam se brzo resorbovao u stanju natašte sa vrednošću tmax u plazmi u rasponu od 1 do 4 sata nakon oralne primene. Na osnovu ograničenih podataka (n=3), hrana (visokokaloričan doručak sa visokim sadržajem masti) nije imala relevantan uticaj na izloženost risdiplama. U kliničkim studijama risdiplam je primenjivan uz jutarnji obrok ili nakon dojenja.
Distribucija
Risdiplam se podjednako distribuira u sve delove organizma, uključujući centralni nervni sistem (CNS) jer prolazi krvno-moždanu barijeru, i tako dovodi po porasta nivoa proteina SMN u CNS-u i čitavom organizmu. Koncentracije risdiplama u plazmi i proteina SMN u krvi odražavaju njegovu distribuciju i farmakodinamička dejstva u tkivima poput mozga i mišića.
Procene populacionog farmakokinetičkog parametra bile su 98 L za očigledan centralni volumen distribucije, 93 L za periferni volumen i 0,68 L po satu za klirens među kompartmanima.
Risdiplam se pretežno vezuje za serumski albumin, a uopšte se ne vezuje za alfa-1 kiselinski glikoprotein, sa slobodnom frakcijom od 11%.
Biotransformacija
Risdiplam prvenstveno metabolišu FMO1 i FMO3, kao i CYPs 1A1, 2J2, 3A4 i 3A7.
Istovremena primena itrakonazola od 200 mg dva puta dnevno, snažnog inhibitora CYP3A, sa jednom oralnom dozom risdiplama od 6 mg nije pokazala klinički relevantno dejstvo na farmakokinetiku risdiplama (11% veća PIK, 9% smanjena Cmax).
Eliminacija
Populacione farmakokinetičke analize procenile su očigledan klirens (CL/F) od 2,6 L/h za risdiplam.
Efektivno poluvreme eliminacije risdiplama bio je približno 50 sati kod pacijenata sa SMA. Risdiplam nije supstrat humanog proteina 1 otpornog na više lekova (MDR1).
Približno 53% doze (14% nepromenjenog risdiplama) izlučivano je putem fecesa, a 28% putem urina (8% nepromenjenog risdiplama). Matični lek je predstavljao glavnu komponentu otkrivenu u plazmi, i njemu je pripadalo 83% materijala povezanog sa lekom u cirkulaciji. Farmakološki neaktivni metabolit M1 prepoznat je kao glavni cirkulišući metabolit.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Pedijatrijska populacija
Telesna masa i uzrast definisani su kao kovarijable u populacionoj farmakokinetičkoj analizi. Doza se stoga podešava na osnovu uzrasta (ispod i iznad 2 godine) i telesne mase (do 20 kg) kako bi se dobila slična izloženost u rasponu uzrasta i telesne mase. Nema podataka za pacijente mlađe od dva meseca života.
Stariji pacijenti
Nisu izvršene posebne studije kojima bi se ispitala farmakokinetika kod pacijenata starijih od 60 godina. Ispitanici bez SMA stari do 69 godina bili su uključeni u kliničke farmakokinetičke studije, što pokazuje da za pacijente do 69 godina starosti nije potrebno podešavanje doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu izvršene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika risdiplama kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Eliminacija risdiplama u nepromenjenom obliku putem izlučivanja iz bubrega je beznačajna (8%).
Oštećenje funkcije jetre
Blago i umereno oštećenje funkcije jetre nisu imali značajan uticaj na farmakokinetiku risdiplama. Nakon jedne oralne primene 5 mg risdiplama, srednji količnici za Cmax i PIK bili su 0,95 i 0,80 kod ispitanika sa blagim (n=8) i 1,20 i 1,08 kod onih sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (n=8) u poređenju sa odgovarajućim kontrolnim ispitanicima (n=10). Bezbednost i efikasnost risdiplama kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre nisu ispitivani.
Etničko poreklo
Farmakokinetika risdiplama ne pravi razliku između ispitanika japanskog porekla i belaca.
Farmaceutski podaci - Evrysdi 0.75mg/mL
manitol (E 421)
izomalt (E 953) aroma jagode
vinska kiselina (E 334) natrijum-benzoat (E 211)
makrogol/polietilenglikol 6000 sukraloza
askorbinska kiselina (E 300) dinatrijum-edetat, dihidrat
Prašak za oralni rastvor
-
godine
Pripremljeni oralni rastvor
64 dana čuvanja u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).
Prašak za oralni rastvor
Držati u originalnoj boci od tamnog stakla radi zaštite od svetlosti. Rekonstituisan oralni rastvor
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.
Oralni rastvor treba čuvati u originalnoj boci od tamnog stakla radi zaštite od svetlosti, a bocu treba uvek držati u uspravnom položaju sa čvrsto zatvorenim poklopcem.
i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka
Unutrašnje pakovanje je boca od tamnog stakla (nominalnog kapaciteta 100 mL), hidrolitičke otpornosti tip III. Staklena boca je zatvorena sa sigurnosnim zatvaračem za decu sa navojem i sigurnosnim prstenom.
Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži: jednu bocu od tamnog (smeđeg) stakla sa praškom za oralni rastvor i opremom za primenu leka- jedan adapter za bocu (press-in bottle adapter (PIBA)), dva graduisana oralna šprica smeđe boje za višekratnu upotrebu od 6 mL i dva graduisana oralna šprica smeđe boje za višekratnu upotrebu od 12 mL i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Pre izdavanja, zdravstveni radnik (npr. farmaceut) mora da rekonstituiše prašak leka Evrysdi u oralni rastvor.
Priprema
Prilikom rukovanja praškom leka Evrysdi za oralni rastvor neophodno je postupati pažljivo (videti odeljak 4.4). Izbegavajte udisanje suvog praška i napravljenog rastvora i njihov direktni kontakt sa kožom ili sluzokožom.
Nosite rukavice za jednokratnu upotrebu tokom rekonstituisanja i brisanja spoljnjeg dela boce/zatvarača i čišćenja radne površine nakon rekonstituisanja. U slučaju kontakta, dobro isperite sapunom i vodom, a oči isperite vodom.
Uputstva za rekonstituciju:
-
Pažljivo lupnite dno zatvorene staklene boce kako biste rastresli prašak.
-
Uklonite zaštitni poklopac. Ne bacajte zaštitni poklopac.
-
Pažljivo sipajte 79 mL prečišćene vode ili vode za injekcije u bocu leka Evrysdi kako biste dobili 0,75 mg/mL oralnog rastvora.
-
Držite bocu sa lekom na stolu jednom rukom. Ubacite adapter za boce u otvor tako što ćete ga gurnuti nadole drugom rukom. Proverite da li je adapter dobro postavljen na grlo boce.
-
Vratite zaštitni poklopac na bocu i dobro zatvorite bocu. Proverite da li je sasvim zatvorena i onda je dobro promućkajte tokom 15 sekundi. Sačekajte 10 minuta. Trebalo bi da dobijete bistar rastvor. Nakon toga ponovo dobro mućkajte bocu još 15 sekundi.
-
Napišite datum „baciti nakon” za rastvor na nalepnici boce i njenoj kutiji. (Datum „baciti nakon” računa se kao 64. dan nakon rastvaranja, a dan rastvaranja se računa kao nulti dan). Vratite bocu u
njeno originalno kartonsko pakovanje sa špricevima (u kesicama), uputstvom za lek i brošurom sa uputstvom za upotrebu.
Bacite sav neiskorišćeni deo 64 dana nakon rekonstitucije.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
