Cinqaero® 10mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se primenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva; ostali lekovi za sistemsku primenu u opstruktivnim bolestima disajnih puteva

ATC šifra: R03DX08 Mehanizam dejstva

Reslizumab je humanizovano monoklonsko antitelo (IgG4, κ) protiv ljudskog interleukina-5 (IL-5). Reslizumab se veže specifično za IL-5 i ometa vezivanje IL-5 za njegove receptore na površini ćelije. IL-5 je ključni citokin odgovoran za diferencijaciju, sazrevanje, regrutaciju i aktivaciju ljudskih eozinofila. Reslizumab se veže za ljudski IL-5 pikomolarnim afinitetom blokirajući njegovu biološku funkciju; posledično, preživljavanje i aktivnost eozinofila su smanjeni.

Farmakodinamsko dejstvo

Uticaj na eozinofile u sputumu

Učinak reslizumaba kod pacijenata sa astmom i povećanim brojem eozinofila u sputumu (najmanje 3%) bio je procenjen u 15-nedeljnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji faze 2 u kojoj se davao u dozi od 3 mg/kg. Eozinofili u sputumu bili su izmereni u podgrupi od 38 odraslih pacijenata na kraju terapije. U toj studiji, početna srednja vrednost procenta eozinofila u sputumu od 17,4% (standardna devijacija: 15,9%) u grupi koja je primala reslizumab smanjila se do kraja terapije za 82%.

Uticaj na eozinofile u krvi

U kliničkim studijama I i II sa reslizumabom u dozi od 3 mg/kg, nakon prve doze opažena su smanjenja broja eozinofila u krvi koja su se održala tokom 52 nedelje terapije bez ikakvih znakova tahifilaksije. U objedinjenim podacima, na početku je srednja vrednost broja eozinofila bila 655 mikrolitara^-1 (n=476) u grupi koja je primala placebo i 654 mikrolitara^-1 (n=477) u terapijskoj grupi koja je primala reslizumab i 514 mikrolitara^-1 (n=405) odnosno 61 mikrolitara^-1 (n=407) u 52. nedelji. Broj eozinofila počeo se vraćati prema početnim vrednostima kod pacijenata lečenih reslizumabom kod kojih je završena procena nakon 90 dana praćenja (394 mikrolitara^-1, n=36). Smanjenje broja eozinofila u krvi bilo je povezano sa koncentracijom reslizumaba.

Smanjenje broja eozinofila u krvi izazvano reslizumabom kod pacijenata sa pozitivnim nalazom antitela protiv reslizumaba nije se razlikovalo od onog kod pacijenata sa negativnim nalazom antitela protiv reslizumaba.

Klinička efikasnost i bezbednost

Pregled kliničke efikasnosti

Efikasnost reslizumaba kod eozinofilne astme (eozinofili u krvi ≥400 mikrolitara^-1) bila je procenjena u tri randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije (studije I do III) u trajanju od 16 do 52 nedelje, koje su uključile 1268 pacijenata sa umerenom do teškom astmom koja nije bila odgovarajuće kontrolisana pomoću srednjih do visokih doza inhalatornih kortikosteroida (najmanje 440 mikrograma flutikazon propionata dnevno ili ekvivalent) uz primenu drugih lekova za kontrolu astme ili bez njih; bila je dopuštena prethodna stabilna alergenska imunoterapija.

Studije I i II bile su randomizovane, placebom kontrolisane studije u trajanju od 52 nedelje kod pacijenata sa najmanje jednom egzacerbacijom astme koja je zahtevala primenu sistemskih kortikosteroida tokom prethodnih dvanaest meseci. Bila je dopuštena terapija održavanja peroralnim kortikosteroidima (ekvivalent prednizonu u dozi do10 mg na dan). Pacijenti su primili ili 13 doza placeba ili reslizumaba u dozi od 3 mg/kg koje su se davale jedanput svake 4 nedelje.

Studija III bila je randomizovana, placebom kontrolisana studija u trajanju od 16 nedelja. Za ovo ispitivanje prethodna egzacerbacija astme nije bila uslov. Nije bila dopuštena terapija održavanja peroralnim kortikosteroidima. Pacijenti su primili četiri doze placeba ili reslizumaba u dozi od 0,3 mg/kg ili 3 mg/kg

koje su se davale jedanput svake 4 nedelje.

Tabela 3 prikazuje demografske i početne karakteristike studija I, II i III. Tabela 3: Demografske i početne karakteristike Studija I - III

Studije I i II

Primarna mera efikasnosti u studijama I i II bila je učestalost egzacerbacija astme kod svakog pacijenta tokom perioda terapije od 52 nedelje. U obe studije je egzacerbacija astme bila definisana kao pogoršanje astme koje je zahtevalo sledeću terapiju:

1) primenu sistemskih kortikosteroida ili povećanu primenu inhalacionih kortikosteroida tokom 3 ili više dana, i/ili 2) hitnu terapiju astme koja je uključivala najmanje jedno od sledećeg: neplaniranu posetu zdravstvenom radniku zbog terapije nebulizacijom ili druge hitne terapije radi sprečavanja pogoršanja simptoma astme; odlazak u službu hitne pomoći radi terapije povezane sa astmom; ili hospitalizacija zbog astme.

Ukupna populacija

U studijama I i II, pacijenti koji su primali reslizumab u dozi od 3 mg/kg imali su značajno smanjenje egzacerbacija astme (50% odnosno 59%) u poređenju sa placebom (videti tabelu 4). Ukupno smanjenje iznosilo je 54%.

Tabela 4: Učestalost egzacerbacija astme tokom 52- nedelje terapije –studije I i II, integrisani podaci (studije I i II) za ukupnu populaciju i podgrupu GINA 4 i 5

a Stopa prilagođena za stratifikacijske činioce (početna primena peroralnih kortikosteroida i geografska regija).

b CI = interval pouzdanosti

U podgrupi pacijenata kojima su bile potrebne terapijske kure peroralnim kortikosteroidima zbog terapije egzacerbacije astme pokazalo se da je reslizumab smanjio učestalost egzacerbacija astme za 56% (p<0,0001) u studiji I i 60% (p<0,0001) u studiji II. Uz reslizumab u dozi od 3 mg/kg bilo je opaženo smanjenje egzacerbacija astme koje rezultiraju hospitalizacijom ili odlaskom u službu hitne pomoći, a koje nije bilo statistički značajno (34% [p=0,2572] u studiji I i 31% [p=0,4020] u studiji II).

U studijama I i II, udeo pacijenata koji nisu imali egzacerbaciju astme tokom 52 nedelje terapije bio je veći u grupi koja je primala reslizumab u dozi od 3 mg/kg (62% odnosno 75%) nego u grupi koja je primala placebo (46% odnosno 55%).

Pacijenti sa teškom eozinofilnom astmom

U studijama I i II, teška eozinofilna astma definisana je kao astma kod svakog pacijenta u koracima 4 i 5 prema klasifikaciji GINA (srednje do visoke doze inhalacionih kortikosteroida [≥ 440 mikrograma flutikazon propionata] plus drugi lek za kontrolu bolesti, uz održavanje ili bez održavanja peroralnim kortikosteroidima) sa brojem eozinofila u krvi od ≥400 mikrolitara^-1 na početku terapije. Ovaj je kriterijum zadovoljila kohorta od 763 pacijenata u studijama I i II, a primarni ishod efikasnosti prikazan je u tabeli 4. U integrisanim studijama I i II, pacijenti koji su primali reslizumab u dozi od 3 mg/kg imali su značajno smanjenje egzacerbacija astme (56% u podgrupi GINA 4 i 5) u poređenju sa onima koji su primali placebo.

Učinak reslizumaba, primenjenog u dozi od 3 mg/kg jedanput svake 4 nedelje na sekundarne mere ishoda, uključujući FEV¹, Upitnik o kvalitetu života sa astmom (engl. Asthma Quality of Life Questionnaire – AQLQ), Upitnik o kontroli astme (engl. Asthma Control Questionnaire – ACQ) i Indeks učestalosti i težine simptoma astme (engl. Asthma Symptom Utility Index (ASUI), dodatno govori u prilog efikasnosti reslizumaba u dozi od 3 mg/kg u poređenju sa placebom. Poboljšanja su bila zapažena već u 4. nedelji (AQLQ u 16. nedelji) nakon prve doze reslizumaba i održala su se tokom 52 nedelje.

Rezultati za FEV¹, ACQ i AQLQ prikazani su niže u Tabeli 5 za ukupnu populaciju i za podgrupu GINA 4 i5.

Tabela 5: Terapijska razlika u srednjoj vrednosti promene od početnih vrednosti u odabranim sekundarnim varijablama efikasnosti – integrisani podaci (studija I i II) za ukupnu populaciju i podgrupu GINA 4 i 5

Pacijenti sa teškom refraktornom eozinofilnom astmom

U populaciji sa refraktornom (59%) i onoj sa nerefraktornom (49%) astmom, reslizumab je značajno smanjio egzacerbacije astme u odnosu na placebo. Rezultati su bili podržani sekundarnim ishodima efikasnosti i u skladu sa onima u ukupnoj populaciji.

Studija III

Primarna mera ishoda bila je promena od početne vrednosti FEV¹ tokom 16 nedelja. U studiji III, pacijenti koji su primali reslizumab u dozi od 3 mg/kg imali su značajno veće povećanje FEV¹ u odnosu na početnu vrednost u poređenju sa onima koji su primali placebo (terapijska razlika: 160 mL, p=0,0018). Poboljšanja u FEV¹ bila su zabeležena 4 nedelje nakon prve doze reslizumaba.

Imunogenost

U placebom kontrolisanim studijama faze 3 u trajanju od 16 do 52 nedelje, u 53 od 983 pacijenata s astmom (5%) koji su primali reslizumab u dozi od 3 mg/kg otkriven je nizak titar često prolaznih antitela protiv reslizumaba. U otvorenom nastavku ispitivanja faze 3, nizak titar često prolaznih antitela protiv reslizumaba otkriven je u 49 od 1014 pacijenata s astmom (5%) koji su primali reslizumab u dozi od 3 mg/kg do 36 meseci. Čini se da antitela protiv reslizumaba ne utiču na sistemsku izloženost reslizumabu. Ta antitela nisu uticala na kliničku farmakodinamiku, efikasnost ili bezbednost.

Rasa

Analize populacione farmakokinetike pokazale su da nema značajne razlike u farmakokinetici reslizumaba između rasnih grupa (bela, crna i azijatska). Bezbednosni podaci u crnoj i azijatskoj populaciji su ograničeni.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Cinqaero u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za astmu (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Trideset devet pedijatrijskih pacijenata sa astmom u uzrastu od 12 do 17 godina bilo je randomizovano da prima reslizumab u dozi 0,3 mg/kg, reslizumab u dozi od 3 mg/kg ili placebo u sklopu dve studije egzacerbacije u trajanju od 52 nedelje (studija I i II) i jednog ispitivanja funkcije pluća u trajanju od 16 nedelja (studija III).

Pacijenti su morali imati najmanje jednu egzacerbaciju astme koja je zahtevala primenu sistemskih kortikosteroida u godinu dana pre ulaska u ispitivanje samo u studijama I i II. Egzacerbacija astme bila je procenjena samo u ispitivanjima egzacerbacije (studija I i II: reslizumab u dozi od 3 mg/kg [n=14] i placebo [n=11]). Nije bio zapažen terapijski učinak na egzacerbacije astme u ovoj uzrastnoj grupi (odnos stopa egzacerbacije astme [reslizumab/placebo] od 2,09). S obzirom na mali uzorak i početne razlike proizašle iz analize podgrupa, ne može se izvući nikakav zaključak u pogledu efikasnosti kod astme u pedijatrijskoj populaciji.

Maksimalne koncentracije u serumu od približno 80 mikrograma/mL obično se zapažaju na kraju infuzije. Koncentracije reslizumaba u serumu uglavnom opadaju od vršnih vrednosti na bifazični način. Nakon višestrukih doza, koncentracija reslizumaba u serumu poveća se približno 1,5-1,9 puta. Nije bilo zapaženo vidljivo odstupanje od farmakokinetike proporcionalne dozi za reslizumab u rasponu doza od 0,3 mg/kg do 3,0 mg/kg. Interindividualna varijabilnost maksimalne i ukupne izloženosti približno je 20-30%.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize čini se da antitela protiv reslizumaba u cirkulaciji ne utiču na sistemsku izloženost reslizumabu.

Distribucija

Reslizumab ima volumen distribucije od približno 5 L, što ukazuje na minimalnu distribuciju u ekstravaskularna tkiva.

Biotransformacija

Kao i druga monoklonska antitela, smatra se da se reslizumab razgrađuje enzimskom proteolizom na male peptide i aminokiseline. Kako se reslizumab veže za rastvorljiv ciljni molekul, očekuje se linearni klirens koji nije posredovan ciljnim molekulom.

Eliminacija

Klirens reslizumaba približno je 7 mL/sat. Reslizumab ima poluvreme eliminacije od približno 24 dana. Posebne populacije

Starije osobe

Farmakokinetika reslizumaba bila je slična kod odraslih (uzrast od 18 do 65 godina; n=759) i starijih pacijenata (stariji od 65 godina; n=30).

Pedijatrijska populacija

Raspon sistemske izloženosti kod pacijenata u uzrastu od 12 do manje od 18 godina (n=15) preklapao se sa onim u drugim grupama, iako je medijana vrednosti bila nešto niža nego kod odraslih pacijenata (u uzrastu od 18 do 65 godina; n=759) i starijih pacijenata (stariji od 65 godina; n=30).

Pol

Farmakokinetika reslizumaba nije se značajno razlikovala između muškaraca i žena.

Rasa

Analize populacione farmakokinetike pokazale su da nema značajne razlike u farmakokinetici reslizumaba između rasnih grupa (bela, crna i azijatska).

Oštećenje funkcije jetre

Reslizumab nije ispitan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Ne očekuje se nikakav direktan uticaj funkcije jetre na farmakokinetiku reslizumaba zato što se antitela u načelu uklanjaju katabolizmom. U analizi populacione farmakokinetike pacijenti su bili klasifikovani prema početnom nivou funkcije jetre. Većina pacijenata imala je normalne rezultate testova funkcije jetre (n=766, približno 95%) ili blago povećane vrednosti testova funkcije jetre (bilo, u prvom slučaju, ukupni bilirubin iznad gornje granice normalnih vrednosti [GGN], ali ispod ili jednako 1,5 puta GGN ili, u drugom slučaju, aspartat aminotransferaza iznad GGN i ukupni bilirubin ispod ili jednako GGN; n=35, približno 4%). Nije zapažena značajna razlika u farmakokinetici reslizumaba između ovih grupa.

Oštećenje funkcije bubrega

Reslizumab je antitelo molekularne mase od 147 kDaltona pa se ne očekuje da će biti izlučen u mokraći. Većina pacijenata u analizi populacione farmakokinetike imala je normalnu funkciju bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR]) veća ili jednaka 90 mL/min/1,73 m²; n=294, približno 37%), blago oštećenu funkciju bubrega (eGFR 60-89 mL/min/1,73 m²; n=446, približno 56%) ili umereno oštećenu funkciju bubrega (eGFR 30-59 mL/min/1,73 m²; n=63, približno 8%). Nisu bile zapažene nikakve znatnije razlike u farmakokinetici reslizumaba između ovih grupa sa različitom funkcijom bubrega. Reslizumab nije ispitan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i terminalnim stadijumom bolesti bubrega.

natrijum-acetat, trihidrat sirćetna kiselina, glacijalna saharoza

voda za injekcije

Lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim onih navedenih u odeljku 6.6.

4 godine Razblaženi lek

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora na temperaturi od 2 °C do 8 °C i na 25 °C u

rastvoru natrijum-hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%) zaštićeno od svetlosti do 16 sati.

Sa mikrobiološkog gledišta, lek treba primeniti odmah. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja leka pre primene odgovornost su korisnika i obično ne bi smeli biti duži od 16 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (2 °C-8 °C) ), u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

leka

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od providnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, zatvorena čepom od butil gume obložene poli(etilen-ko-tetrafluoroetilenom) preko kog se nalazi aluminijski prsten i beli plastični flip-off poklopac. 1 bočica sadrži 2,5 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 1 bočica sa 2,5 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

ili

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od providnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, zatvorena čepom od butil gume obložene poli(etilen-ko-tetrafluoroetilenom) preko kog se nalazi aluminijski prsten i plavi plastični flip-off poklopac. 1 bočica sadrži 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 1 bočica sa 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Lek Cinqaero se isporučuje kao koncentrat za rastvor za infuziju u bočici za jednokratnu primenu. Rastvor za infuziju namenjen je samo za intravensku primenu posle razblaživanja i treba da bude pripremljen pomoću aseptične tehnike na sledeći način:

Priprema rastvora za infuziju

1. Izvadite lek Cinqaero iz frižidera. Nemojte tresti bočicu.

2. Pre primene treba pregledati izgled leka. Koncentrat je bistar do blago zamućen, opalescentan, bezbojan do slabo žut. U koncentratu mogu biti prisutne proteinske čestice koje izgledaju kao prozirne do bele amorfne čestice, od kojih neke mogu izgledati vlaknasto. To nije neobično za proteinske rastvore. Koncentrat se ne sme primeniti ako je obojen (osim ako je slabo žut) ili ako su prisutne strane čestice.

3. Za izvlačenje potrebne količine koncentrata iz bočice(a), potrebno je upotrebiti prikladan injekcioni špric (videti odeljak 4.2).

4. Polako ubrizgajte sadržaj šprica u infuzionu kesu koja sadrži 50 mL rastvora natrijum-hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%). Nežno okrenite kesu naopako da se rastvor promeša. Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim sa rastvorom natrijum-hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%).

5. Sav koncentrat preostao u bočici mora se baciti.

6. Preporučuje se da se rastvor za infuziju primeni odmah nakon pripreme. Rastvor leka Cinqaero razblažen u rastvoru natrijum-hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%) može se čuvati u frižideru na temperaturi od 2 °C

   do 8 °C (ili ne iznad 25 °C ako je razblaženje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima), zaštićen od svetlosti do 16 sati.

7. Lek Cinqaero je kompatibilan sa infuzionim kesama od polivinilhlorida (PVC) ili poliolefina (PO).

Uputstvo za primenu

Za uputstvo o doziranju pogledajte odeljak 4.2.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.