Lynparza® 150mg film tableta

Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti

Olaparib je snažan inhibitor humanih poli (ADP-riboza) polimeraza enzima (PARP-1, PARP-2 i PARP3), pokazano je da inhibira rast određenih ćelijskih linija tumora in vitro i rast tumora in vivo, primenjen kao samostalna terapija ili u kombinaciji sa drugim dobro poznatim hemioterapijama ili novim hormonskim agensima (NHA).

PARP su neophodne za efikasnu reparaciju prekida jednolančane DNK, a važan aspekt PARP-indukovane reparacije zahteva da, nakon modifikacije hromatina, dođe do automodifikacije PARP-a i njegovog odvajanja od DNK kako bi se olakšao pristup enzimima za reparaciju putem uklanjanja baza (BER). Kada se olaparib veže za aktivno mesto na PARP koji je vezan za DNK, on sprečava odvajanje PARP-a od DNK, blokirajući time reparaciju. U ćelijama koje se umnožavaju to dovodi do prekida dvostrukog lanca DNK (DSB) kada replikaciona viljuška stigne do PARP-DNK adukta. U normalnim ćelijama, putanja homologne rekombinantne reparacije (HRR) efikasno popravlja ove prekide dvostrukog lanca DNK. Kod ćelija raka kod kojih ne postoje kritične funkcionalne komponente za efikasnu HRR kao što su BRCA1 ili 2, DNK DSB ne mogu biti popravljeni precizno i efikasno, što dovodi do značajne deficijencije homologne rekombinacije (engl. homologous recombination deficiency (HRD)). Umesto toga, aktiviraju se alternativni putevi kao što je klasičan put za spajanje nehomolognih krajeva (engl. non-homologous end joining, NHEJ), što dovodi do većeg stepena nestabilnosti genoma. Nakon nekoliko ciklusa replikacija, nestabilnost genoma može dostići neodržive nivoe i dovesti do smrti ćelije raka, zbog toga što ćelije raka već imaju veoma oštećenu strukturu DNK u odnosu na normalne ćelije. HRR put može biti ugrožen drugim mehanizmima, iako uzročna aberacija i penetracija nisu u potpunosti objašnjene. Odsustvo potpuno funkcionalnog puta HRR predstavlja jednu od ključnih determinanti osetljivosti karcinoma jajnika i drugih mogućih tipova karcinoma na platinu.

Kod in vivo modela BRCA1/2 deficijencije, primena olapariba nakon terapije platinom dovela je do odlaganja progresije tumora i povećanja ukupnog preživljavanja u poređenju sa primenom terapije samo platinom koja je bila u vezi sa trajanjem terapije održavanja olaparibom.

Kombinovani antitumorski efekat sa NHA

Pretkliničke studije na modelima raka prostate pokazale su kombinovani antitumorski efekat kada se PARP inhibitori i hormonski agensi sledeće generacije primenjuju zajedno. PARP je uključen u

pozitivnu koregulaciju signalizacije androgenih receptora (AR), što dovodi do pojačane supresije AR ciljnog gena kada je PARP/AR signalizacija koinhibirana. Druge pretkliničke studije su pokazale da tretman sa NHA inhibira transkripciju nekih HRR gena, zbog toga izazivajući nedostatak HRR i povećanu osetljivost na PARP inhibitore preko negenetskih mehanizama.

Detekcija mutacija gena BRCA1/2

Genetičko testiranje mora se sprovoditi u laboratorijama primenom validiranog testa. Lokalno ili centralno testiranje uzoraka krvi i/ili tumora se sprovodilo u različitim kliničkim ispitivanjima radi utvrđivanja germinativnih i/ili somatskih mutacija gena BRCA1/2. U većini studija analizirala se DNK dobijena iz uzorka tkiva ili krvi, dok se analiza cirkulišuće tumorske DNK (ctDNK) koristila za istraživačke svrhe. Zavisno od testa koji je korišćen i usaglašene međunarodne klasifikacije, mutacije gena BRCA1/2 klasifikovane su se kao štetne/suspektne štetne mutacije ili patogene/verovatno patogene mutacije. Pozitivan status na deficijentnu homolognu rekombimaciju (HRD) može se definisati kao pronalazak mutacije gena BRCA1/2 koja se klasifikuje kao štetna/suspektno štetna ili patogena/verovatno patogena. Za utvrđivanje pozitivnog statusa na HRD, pronalazak tih mutacija može se kombinovati sa pozitivnim HRD rezultatom (videti u nastavku).

Utvrđivanje genske nestabilnosti

Genske promene povezane sa deficijencijom homologne rekombinacije koje su se procenjivale u studiji PAOLA-1 uključuju gubitak heterozignosti u celom genomu, regije sa neuravnoteženom ekspresijom alela koja se proteže do telomera (engl. telomeric-allelic imbalance) i velike horomozomske promene (engl large scale transitions), koji su kontinuirano mereni sa unapred definisanim kriterijumima i rezultatima. Objedinjen rezultat za genomsku nestabilnost (engl. genomic instability score, GIS), koji se naziva i HRD rezultat, određuje se kada se koristi kombinacija mera i odgovarajućih rezultata za utvrđivanje ocene opsega specifičnih genomskih aberacija akumuliranih u tumorskim ćelijama. Manji rezultati označavaju manju verovatnoću deficijencije homologne rekombinacije u tumorskim ćelijama, dok veći rezultat određuje veću verovatnoću deficijencije homologne rekombinacije u tumorskim ćelijama u vreme prikupljanja uzorka u odnosu na izloženost agensima koji oštećuju DNK. Za utvrđivanje pozitivog GIS statusa treba koristiti validirane granične vrednosti.

Pozitivan status na HRD može se definisati objedinjenim GIS rezultatom za genomske promene povezane sa deficijencijom homologne rekombinacije utvrđene validiranim testom u laboratoriji za tu namenu.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prva linija terapije održavanja za uznapredovali karcinom jajnika pozitivan na mutacije BRCA gena: Ispitivanje SOLO1

Bezbednost i efikasnost olapariba kao terapije održavanja ispitivani su u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom, multicentričnom ispitivanju faze III kod pacijentkinja sa novodijagnostikovanim uznapredovalim (stadijum III-IV prema FIGO klasifikaciji) seroznim ili endometrioidnim karcinomom jajnika visokog stepena nediferenciranosti pozitivnim na mutacije gena BRCA 1/2, nakon završetka prve linije hemioterapije na bazi platine. U tom je ispitivanju 391 pacijentkinja bilo randomizovano u odnosu 2:1 za primanje leka Lynparza (300mg [2 tablete od 150 mg] dvaput na dan) ili placeba. Pacijentkinje su bile stratifikovane prema odgovoru na prvu liniju hemioterapije na bazi platine: potpun odgovor (engl. complete response, CR) ili delimičan odgovor (engl. partial response, PR). Lečenje se nastavilo do radiološke progresije osnovne bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 2 godine. Kod pacijentkinja kod kojih se održao potpuni klinički odgovor (tj. kod kojih nije bilo radioloških dokaza bolesti) maksimalno trajanje terapije iznosilo je 2 godine; međutim, pacijentkinje kod kojih su postojali dokazi stabilne bolesti (tj. kod kojih nije bilo dokaza progresije bolesti) mogle su nastaviti da primaju lek Lynparza i nakon 2 godine.

Pacijentkinje sa germinativnim ili somatskim mutacijama gena BRCA 1/2 utvrđene su prospektivno, testiranjem na germinativne mutacije na uzorku krvi primenom lokalnog (n=208) ili centralnog ispitivanja

(n=181) ili testiranjem tumorskog uzorka primenom lokalnog testa (n=2). Centralnim testiranjem na germinativne mutacije kod 95,3% (365/383) pacijentkinja utvrđene su štetne mutacije, a kod njih 4,7% (18/383) suspektne štetne mutacije. Velika preraspodela u genima BRCA1/2 utvrđena su kod 5,5% (21/383) randomizovanih pacijentkinja. Pozitivan status gBRCA mutacija kod pacijentkinja koje su u ispitivanje uključene na temelju lokalnog testiranja retrospektivno je potvrđen centralnim testiranjem. Retrospektivno testiranje pacijentkinja sa dostupnim tumorskim uzorcima provedeno je primenom centralnog testa; dobijeni su uspešni rezultati za 341 pacijentkinju, od kojih je njih 95% imalo mutaciju koja ih je činila pogodnima za lečenje (patogenu [n=47] ili verovatno patogenu [n=277]), dok je kod 2 pacijentkinje sa gBRCA divljim tipom potvrđena samo somatska BRCA mutacija. U ispitivanju SOLO1 bilo je 389 pacijentkinja sa germinativnim BRCA 1/2 mutacijama, dok su 2 pacijentkinje imale somatske BRCA 1/2 mutacije.

Demografske i početne karakteristike u načelu su bile dobro ujednačene između grupe lečene olaparibom i one koja je primala placebo. U obe grupe medijana je iznosila 53 godine. Karcinom jajnika bio je primarni tumor kod 85% pacijentkinja. Histološki je najčešći tip tumora bio serozni (96%), dok je endometrioidni tip prijavljen kod 2% pacijenata. Većina pacijenata je imala ECOG funkcionalni status 0 (78%), dok nema podataka o pacijentkinjama sa funkcionalnim statusom 2-4. Šezdeset i tri posto (63%) pacijentkinja prethodno je bilo podvrgnuto hirurškom zahvatu radi smanjenja tumorske mase a većina njih (75%) nije imala makroskopski vidljivu rezidualnu bolest. Sekundarni hirurški zahvat radi smanjenja tumorske mase (engl. interval debulking) sproveden je kod 35% pacijentkinja, od kojih 82% nije imalo makroskopski vidljivu rezidualnu bolest. Sedam pacijentkinja, koje su sve imale bolest IV stadijuma, nije podvrgnuto citoredukciji. Sve su pacijentkinje prethodno primile prvu liniju terapije utemeljenu na platini. Pri uključivanju u ispitivanje kod 73% pacijentkinja u grupi lečenoj olaparibom i 77% pacijentkinja u grupi koja je primala placebo nije bilo znakova bolesti (potpun odgovor), što je prema definiciji ispitivača značilo izostanak radioloških dokaza bolesti te vrednost tumorskog antigena 125 (engl. cancer antigen 125, CA- 125) unutar normalnog raspona. Delimičan odgovor, koji se definisao kao prisutnost bilo koje merljive ili nemerljive lezije na početku ispitivanja ili povišena vrednost CA-125, prijavljen je kod 27% pacijentkinja u grupi lečenoj olaparibom i 23% pacijentkinja u grupi koja je primala placebo. Devedeset i tri posto (93%) pacijentkinja randomizovano je unutar 8 nedelja od poslednje doze hemioterapije utemeljene na platini.

Budući da u ispitivanju nisu mogle da učestvuju pacijentkinje koje su prethodno bile lečene bevacizumabom, nema podataka o sigurnosti i delotvornosti olapariba kod pacijentkinja koje su prethodno primale bevacizumab. Podaci o pacijentima sa somatskim BRCA mutacijama veoma su ograničeni.

Primarni cilj ishoda bio je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), koje se definisalo kao vreme od randomizacije do progresije bolesti prema oceni ispitivača na temelju verzije 1.1 Kriterijum za ocenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) ili do smrti. Sekundarne mere ishoda za delotvornost uključivale su vreme od randomizacije do druge progresije bolesti ili smrti (PFS2), ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), vreme od randomizacije do prekida lečenja ili smrti (engl. time to discontinuation of treatmentor death, TDT), vreme od randomizacije do prve sledeće terapije za rak ili smrti (engl. time to first subsequent therapy or death, TFST) i kvalitetu života vezanu uz zdravlje (engl. health related quality of life, HRQoL). Kod pacijentkinja je sprovedena ocena tumorskog statusa na početku ispitivanja svakih 12 nedelja tokom 3 godine, a zatim svake 24 nedelje u odnosu na datum randomizacije, sve do objektivne radiološke progresije bolesti.

Ispitivanje je pokazalo klinički važno i statistički značajno poboljšanje PFS-a prema oceni ispitivača kod primene olapariba u odnosu na placebo. Rezultate za PFS prema oceni ispitivača poduprla je zaslepljena nezavisna srednja radiološka ocena (engl. blinded independent central radiological review, BICR) PFS-a. Deskriptivna analiza sprovedena sedam godina nakon randomizacije poslednje pacijentkinje pokazala je klinički značajan uticaj na ukupno preživljavanje, koji brojčano govore u prilog grupi pacijenata lečenih olaparibom. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 2 kao i na Slikama 1 i 2.

a Na osnovu Kaplan-Majerove procene, udeo pacijentkinja kod kojih nije nastupila progresija bolesti do 24. odnosno

36. meseca iznosio je 74% odnosno 60% za olaparib prema 35% odnosno 27% za placebo; medijana trajanja praćenja iznosila je 41 mesec i u grupi lečenoj olaparibom i u onoj koja je primala placebo.

^b Vrednost <1 ukazuje na prednost olapariba. Analiza je sprovedena uz primenu Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda, u kojem je kovarijanta bila odgovor na prethodnu hemioterapiju platinom (CR ili PR).

c Od 97 pacijentkinja iz grupe koja je primala placebo, a koje su naknadno primile sledeću terapiju, njih 58 (60%) primilo je inhibitor PARP-a.

d Na osnovu Kaplan-Majerove procene udeo pacijentkinja koje su bile žive nakon 84 meseca iznosio je 67% uz olaparib u odnosu na 47% uz placebo.

* Nije kontrolisano za višestrukost.

bd = dvaput dnevno; ND=nije dostignuto; CI=interval pouzdanosti; PFS=preživljavanje bez progresije bolesti; PFS2=vreme do druge progresije ili smrti; OS=ukupno preživljenje; TFST=vreme od randomizacije do prve sledeće terapije za rak ili smrti.

Uočeni su dosledni rezultati u podgrupama pacijentkinja definisanim prema dokazu bolesti pri uključivanju u ispitivanje. Kod pacijentkinja koje su prema definiciji ispitivača imale potpun odgovor, procenat rizika je iznosio 0,34 (95% CI 0,24-0,47); medijana PFS-a u grupi koja je primala olaparib nije dostignuta, dok je uz

placebo iznosila 15,3 meseci. U 24. odnosno 36. mesecu potpuni se odgovor održao kod 68% odnosno 45% pacijentkinja u grupi lečenoj olaparibom kod 34% odnosno 22% pacijentkinja koje su primale placebo. Kod pacijentkinja koje su pri uključivanju u ispitivanje imale delimičan odgovor, procenat rizika za PFS iznosio je 0,31 (95%CI 0,18; 0,52; medijana PFS-a iznosila je 30,9 meseci uz olaparib prema 8,4 meseca uz placebo). Pacijentkinje koje su pri uključivanju u ispitivanje imale delimičan odgovor postigle su ili potpun odgovor (15% u grupi lečenoj olaparibom i 4% u grupi koja je primala placebo u 24. mesecu, potpun odgovor koji se održao i do 36. meseca) ili održan delimičan odgovor/stabilnu bolest (43% u grupi lečenoj olaparibom i 15% u grupi koja je primala placebo u 24. mesecu; 17% u grupi lečenoj olaparibom i 15% u grupi koja je primala placebo u 36. mesecu). Udeo pacijentkinja kod kojih je progresija bolesti nastupila unutar 6 meseci od poslednje primljene doze hemioterapije utemeljene na platini iznosio je 3,5% uz olaparib prema 8,4% uz placebo.

Terapija održavanja kod recidiva karcinoma jajnika osetljivog na platinu (PSR) Studija SOLO2

Bezbednost i efikasnost olapariba kao terapije održavanja ispitivane su u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju faze III kod pacijenata sa germinativnim BRCA1/2- mutiranim, (PSR) rakom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim rakom. U studiji je poređena efikasnost terapije održavanja lekom Lynparza (300 mg [2 x 150 mg tablete] dva puta dnevno) primenjivane do progresije i terapije placebom kod 295 pacijenata sa seroznim ili endometroidnim PSR rakom jajnika visokog stepena (randomizacija u srazmeri 2:1;- 196 za olaparib i 99 za placebo) koji su postigli odgovor (CR ili PR) nakon završetka hemioterapije koja je sadržala platinu.

Uključivani su pacijenti koji su primili dva ili više režima sa platinom i kod kojih se bolest ponovo javila više od 6 meseci nakon završetka pretposlednje hemioterapije na bazi platine. Nisu bili prihvatljivi pacijenti koji su prethodno primali olaparib ili inhibitor PARP u terapiji. Pacijenti su prethodno mogli da primaju bevacizumab, osim u režimu neposredno pre randomizacije.

Svi pacijenti imali su dokaze o gBRCA1/2m na početku. Pacijenti sa mutacijama BRCA1/2 određivani su bilo na osnovu germinativnog testiranja u krvi putem lokalnih analiza, ili centralnog testiranja u kompaniji Myriad ili testiranja uzorka tumora pomoću lokalnog testa. Veliki rearanžmani u genima BRCA1/2 detektovani su kod 4,7% (14/295) randomizovanih pacijenata.

Demografske i osnovne karakteristike su generalno bile dobro uravnotežene između grupe koja je primala olaparib i grupe koja je primala placebo. Prosečna starost u obe grupe bila je 56 godina. Kancer jajnika bio je primarni tumor kod više od 80% pacijenata. Najčešći histološki tip bio je serozni (> 90%), endometroidna histologija zabeležena je kod 6% pacijenata. U grupi koja je primala olaparib 55% pacijenata imalo je samo 2 prethodne linije terapije, a 45% je primilo 3 ili više prethodnih linija terapije. U grupi koja je primala placebo, 61% pacijenata primio je samo 2 prethodne linije terapije, a 39% je primilo 3 ili više prethodnih linija terapije. Većina pacijenata imala je funkcionalni status ECOG 0 (81%), a za pacijente sa funkcionalnim statusom (opšteg telesnog stanja) od 2 do 4 nema podataka. Interval bez platine bio je veći od 12 meseci kod 60% i veći od 6 do 12 meseci kod 40% pacijenata. Odgovor na prethodnu hemioterapiju platinom bio je potpun kod 47%, a delimičan kod 53% pacijenata. U grupama koje su primale olaparib i placebo, 17% odnosno 20% pacijenata je prethodno primalo bevacizumab.

Primarna krajnja tačka bila je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) koje su procenjivali istraživači na osnovu Kriterijuma za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) 1.1. Sekundarne krajnje tačke efikasnosti obuhvatile su vreme od randomizacije do druge progresije ili smrti (PFS2); sveukupno preživljavanje (OS), vreme od randomizacije do prekida terapije ili smrti (TDT), vreme od randomizacije do prve naredne terapije protivkancera ili smrti (TFST), vreme od randomizacije do početka druge naredne terapije protiv kancera ili smrti (TSFST), kao i kvalitet života povezan sa zdravljem (HRQoL).

Studija je ispunila svoj primarni cilj pokazujući statistički značajno poboljšanje PFS po proceni istraživača za olaparib u poređenju sa placebom sa stopom rizika (HR) od 0,30 (95% CI 0,22–0,41; p<0,0001; medijana 19,1 meseci za olaparib u poređenju sa 5,5 meseci za placebo). PFS po proceni

istraživača bilo je podržano „zamaskiranim“ nezavisnim centralnim radiološkim pregledom PFS (HR 0,25; 95% CI 0,18–0,35; p<0,0001; medijana 30,2 meseca za olaparib i 5,5 meseci za placebo). Nakon 2 godine, 43% pacijenata lečenih olaparibom i dalje nije imalo progresiju u poređenju sa samo 15% pacijenata lečenih placebom.

Kratak pregled ishoda primarnog cilja za pacijente sa gBRCA1/2m PSR rakom jajnika u SOLO2 predstavljen je u tabeli 4 i na slici 3.

^a HR=(engl.hazard ratio) stopa rizika. Vrednost <1 ukazuje na prednost olapariba. Analiza je sprovedena pomoću Cox-ovog modela proporcionalnog rizika uključujući odgovor na prethodnu terapiju platinom (CR ili PR) i vreme do progresije bolesti (>6-12 meseci i >12 meseci) u pretposlednjoj hemioterapiji na bazi platine kao kovarijata.

PFS preživljavanje bez progresije bolesti; CI interval pouzdanosti

U završnoj analizi OS-a (zrelost podataka: 61%) stopa rizika (HR) iznosila je 0,74 (95% CI: 0,54-1,00; p=0,0537; medijana od 51,7 meseci za olaparib, prema 38,8 meseci za placebo) i nije dostignuta statistička značajnost. Sekundarni parametri efikasnosti TFST i PFS2 pokazali su perzistentno i statistički značajno

poboljšanje u olaparib grupi u poređenju sa placebom. Rezultati za OS, TFST i PFS2 prikazani su u Tabeli 5 i na slici 4.

* Nije kontrolisano u pogledu multipliciteta

a HR= stopa rizika. Vrednost <1 ukazuje na prednost olapariba. Analiza je izvršena pomoću Cox-ovog modela proporcionalnog rizika uključujući odgovor na prethodnu terapiju platinom (CR ili PR) i vreme do progresije bolesti (>6-12 meseci i >12 meseci) u pretposlednjoj hemioterapiji na bazi platine kao kovarijata.

NR nije dostignuto; CI interval pouzdanosti; PFS2 vreme od randomizacije do druge progresije ili smrti; TFST vreme od randomizacije do početka prve naredne terapije ili smrti.

Među pacijentima koji su uključeni u ispitivanje sa bolešću koja je mogla da se izmeri (ciljne lezije na početku), u grupi koja je primala lek Lynparza postignuta je stopa objektivnog odgovora od 41% u poređenju sa 17% u grupi koja je primala placebo. Od pacijenata lečenih lekom Lynparza koji su uključeni u studiju sa dokazima o postojanju bolesti (ciljne ili druge lezije na početku ispitivanja), 15,0% je doživelo potpun odgovor u poređenju sa 9,1% pacijenata na placebu.

U vreme analize PFS prosečno trajanje terapije bilo je 19,4 meseca za olaparib i 5,6 meseci za placebo. Većina pacijenata je ostala na početnoj dozi olapariba od 300 mg 2 puta dnevno. Incidenca privremenih prekida, smanjenja i trajnih prekida davanja doze zbog neželjenog događaja bila je redom 45,1%, 25,1% i 10,8%. Do privremenih prekida uzimanja doze najčešće je dolazilo u prva 3 meseca, a do smanjenja doze u prvih 3 do 6 meseci od započinjanja terapije. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do privremenog prekida ili smanjenja doze bile su anemija, mučnina i povraćanje.

Podaci o ishodima koje prijavljuju pacijenti (engl. Patient-reported outcome, PRO) ukazuju da nema razlike između pacijenata lečenih olaparibom u poređenju sa placebom po proceni početne vrednosti indeksa za ocenu rezultata ispitivanja (engl. Trial Outcome Index, TOI) i početnog rezultata upitnika za funkcionalnu procenu terapije za rak jajnika (engl. Functional Analysis of Cancer Therapy–Ovarian, FACT-O).

Studija 19 (D0810C00019)

Bezbednost i efikasnost primene olapariba kao terapije održavanja u lečenju pacijenata sa PSR rakom jajnika, uključujući jajovod ili sa primarnim peritonealnim kancerom, nakon terapije sa dva ili više hemioterapijska režima na bazi platine, ispitivane su u velikom randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju faze II (studija 19). U studiji je poređena efikasnost terapije održavanja lekom Lynparza uzimanog do progresije i terapije placebom kod 265 (136 olaparib i 129 placebo) pacijenata sa seroznim PSR rakom jajnika visokog stepena koji su postigli odgovor (CR ili PR)

nakon završetka hemioterapije koja je sadržala platinu. Primarna krajnja tačka bila je PFS na osnovu procene istraživača uz primenu RECIST 1.0. Sekundarne krajnje tačke efikasnosti obuhvatile su OS, stopu kontrole bolesti ((engl. disease control rate DCR) definisanu kao potvrđen CR/PR + SD (stabilna bolest), HRQoL i simptome povezane sa bolešću. Takođe su sprovedene i eksploratorne analize RFST i TSST.

Uključivani su pacijenti kod kojih se bolest ponovo javila više od 6 meseci nakon završetka pretposlednje hemioterapije na bazi platine. Za uključivanje nisu bili potrebni dokazi o mutaciji BRCA1/2 (status mutacije BRCA za neke pacijentkinje određivan je retrospektivno). Za studiju nisu bile prihvatljive pacijentkinje koje su prethodno bile na terapiji olaparibom ili inhibitor PARP u terapiji.

Pacijenti su prethodno mogli da primaju bevacizumab, osim u režimu neposredno pre randomizacije. Ponovno lečenje olaparibom nije bilo dozvoljeno nakon pojave progresije prilikom primanja olapariba.

Pacijenti sa mutacijama BRCA1/2 određivani su bilo na osnovu germinativnog testiranja krvi putem lokalnih analiza, ili centralnog testiranja u kompaniji Myriad ili testiranja uzorka tumora pomoću testa izvršenog od strane Foundation Medicine. Veliki rearanžmani u genima BRCA1/2 detektovani su kod 7,4% (10/136) randomizovanih pacijenata.

Demografske i osnovne karakteristike su generalno bile dobro uravnotežene između grupe koja je primala olaparib i grupe koja je primala placebo. Prosečna starost u obe grupe bila je 59 godina. Rak jajnika bio je primarni tumor kod više od 86% pacijenata. U grupi koja je primala olaparib 44% pacijenta imalo je samo 2 prethodne linije terapije, a 56% je primilo 3 ili više prethodnih linija terapije. U placebo grupi, 49% pacijenata primilo je samo 2 prethodne linije terapije, a 51% je primilo 3 ili više prethodnih linija terapije. Većina pacijenata imala je funkcionalni status ECOG 0 (77%), a za pacijente sa funkcionalnim statusom (opšteg telesnog stanja) od 2 do 4 nema podataka. Interval bez primene preparate na bazi platine bio je veći od 12 meseci kod 60% i od 6 do 12 meseci kod 40% pacijenata. Odgovor na prethodnu hemioterapiju platinom bio je potpun kod 45%, a delimičan kod 55% pacijenata. U grupama koje su primale olaparib i placebo, 6% odnosno 5% pacijenata je prethodno primalo bevacizumab.

Studija je ispunila svoj primarni cilj pokazujući statistički značajno poboljšanje PFS za olaparib u poređenju sa placebom u sveukupnoj populaciji sa stopom rizika od 0,35 (95% CI 0,25-0,49; p<0,0001; medijana 8,4 meseci za olaparib u poređenju sa 4,8 meseci za placebo). U konačnoj analizi OS (presek podataka [DCO] od 9. maja 2016. godine) pri zrelosti podataka od 79%, stopa rizika kod poređenja olapariba i placeba bila je 0,73 (95% CI 0,55–0,95; p=0,02138 [nije ispunjen unapred određeni nivo značaja od <0,0095]; medijana 29,8 meseci olaparib u poređenju sa 27,8 meseci placebo). U grupi lečenoj olaparibom, 23,5% (n=32/136) pacijenata bilo je na terapiji ≥2 godine u poređenju sa 3,9% (n=5/128) pacijenata koji su primali placebo. Iako je broj pacijentkinja bio ograničen, 13,2% (n=18/136) pacijenata u grupi lečenoj olaparibom bilo je na terapiji ≥5 godina u poređenju sa 0,8% (n=1/128) pacijenata u grupi koja je primala placebo.

Unapred planirana analiza podgrupa odredila je pacijente sa BRCA1/2-mutiranim rakom jajnika (n=136, 51,3%; uključujući 20 pacijenata kod kojih je bila određena BRCA1/2 mutacija somatskog tumora) kao podgrupu koja je imala najviše kliničke koristi od monoterapije održavanja olaparibom. Korist je takođe primećena i kod pacijenata sa BRCA1/2 divljim tipom/varijantama neodređenog značaja (BRCA1/2 wt/VUS), iako u manjoj meri. Nije postojala strategija za višestruko testiranje umesto analiza podgrupa, zbog čega su sve p - vrednosti formalne.

Kratak pregled ishoda primarnog cilja kod pacijentkinja sa relapsnim na platinu osetljivim karcinomom jajnika i mutacijom BRCA1/2 gena i sa BRCA1/2 wt/VUS PSR rakom jajnika u Studiji 19 prikazan je u tabeli 6 a za sve pacijentkinje iz ispitivanja 19 u tabeli 6 odnosno na slici 5.

a Izraz „svi pacijenti“obuhvata sledeće podgrupe: BRCA1/2-mutirani, BRCA1/2 wt/VUS i BRCA1/2 status nepoznat (11 pacijenata sa nepoznatim statusom, nisu prikazani kao posebna podgrupa u tabeli).

^b HR= (engl. hazard ratio) stopa rizika. Vrednost <1 ide u prilog olaparibu. Analiza je izvršena uz primenu Cox-ovog modela proporcionalnih rizika sa faktorima za terapiju, etničko poreklo, osetljivost na platinu i odgovor na konačnu terapiju platinom.

PFS preživljavanje bez progresije bolesti; CI interval pouzdanosti.

Kratak pregled ključnih ishoda sekundarnog cilja za pacijente sa BRCA1/2-mutiranim i BRCA1/2 wt/VUS PSR rakom jajnika u Studiji 19 dat je u tabeli 7, a za sve pacijente u Studiji 19 u tabeli 7 i na slici 6.

* Nije postojala strategija za višestruko testiranje umesto analiza podgrupa ili TFST svih pacijenata.

a Izraz „svi pacijenti“ obuhvata sledeće podgrupe: BRCA1/2-mutiran, BRCA1/2 wt/VUS i BRCA1/2 status nepoznat (11 pacijenata sa nepoznatim statusom, nisu prikazani kao posebna podgrupa u tabeli).

b HR= stopa rizika. Vrednost <1 ide u prilog olaparibu. Analiza je izvršena pomoću Koksovog modela proporcionalnih rizika sa faktorima za terapiju, etničko poreklo, osetljivost na platinu i odgovor na konačnu terapiju platinom.

c Približno jedna četvrtina pacijenata lečenih placebom u BRCA-mutiranoj podgrupi (14/62; 22,6%) naknadno je primila inhibitor PARP.

OS sveukupno preživljavanje; DCO presek podataka; CI interval pouzdanosti; TFST vreme od randomizacije do početka prve naredne terapije ili smrti

U vreme analize PFS prosečno trajanje terapije bilo je 8 meseci za olaparib i 4 meseca za placebo. Većina pacijenata je ostala na početnoj dozi olapariba od 400 mg 2 puta dnevno. Incidenca privremenih prekida, smanjenja i trajnih prekida primene doze zbog neželjenog događaja bila je redom 34,6%,

25,7% i 5,9%. Do privremenih prekida i smanjenja doze najčešće je dolazilo u prva

3 meseca terapije. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do privremenog prekida doze ili smanjenja doze bile su anemija, povraćanje, neutropenija i umor. Incidenca neželjenih reakcija u obliku anemije bila je 22,8% (CTCAE stepen ≥3 7,4%).

Podaci o ishodima koje prijavljuju pacijenti (PRO) pokazuju da nema razlike između pacijenata lečenih olaparibom u poređenju sa placebom, merenih stopama poboljšanja i pogoršanja indeksa TOI i FACT-O.

Studija OPINION

OPINION, multicentrična studija faze IIIb sa jednom grupom, ispitivala je primenu olaparib kao terapiju održavanja sa PSR karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom nakon 2 ili više linija hemioterapije na bazi platine, a koji nisu imali gBRCA mutaciju za koju se zna ili sumnja da je štetna. U ispitivanje su bile uključene pacijentkinje čija bolest je bila u odgovoru (podpunom ili delimičnom) nakon završetka hemioterapije na bazi platine. Ukupno 279 pacijenata je bilo uključeno i oni su primali terapiju olaparibom u ovoj studiji do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Na osnovu centralnog testiranja, kod 90,7% pacijenata je potvrđena germinativna mutacija gena gBRCAm, dok je kod 9,7% je bilo identifikovano kao somatske mutacije gena sBRCAm.

Primarna mera ishoda bila je PFS na osnovu procene istraživača prema modifikovanim RECIST v1.1. Sekundarne mere ishoda uključivale su OS.

Kada se olaparib, uzima kao terapija održavanja, pokazao je kliničku aktivnost kod pacijenata sa PSR karcinomom jajnika sa ne-gBRCAm. U vreme završne analize ukupnog preživljavanja (DCO 17 Septembar 2021), zrelost podataka za OS iznosila je 52,3%.

Kratak pregled ishoda primarnog PFS i sekundarnog OS cilja za pacijente sa ne-gBRCAm PSR karcinomom jajnika u studiji OPINION predstavljen je u tabeli 8.

a Izračunato tehnikom Kaplan-Majer.

Intervali pouzdanosti za medijanu PFS i OS izračunati su na osnovu metode Brukmajer Krauli. PFS Preživljavanje bez progresije bolesti; OS ukupno preživljavanje; CI Interval pouzdanosti.

Prva linija terapije održavanja za uznapredovali karcinom jajnika pozitivan na HRD

Studija PAOLA-1

Studija PAOLA-1 bila je randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana, multicentrična studija faze III u kojoj su se upoređivale efikasnost i bezbednost leka Lynparza (300 mg [2 tablete od 150 mg] dva puta na dan) u kombinaciji sa bevacizumabom (15 mg/kg telesne mase, primenjen intravenskom infuzijom jedanput na 3 nedelje) u odnosu na grupu koja je primala placebo plus bevacizumab za terapiju odražavanja kod uznapredovalog (stadijum III-IV prema FIGO klasifikaciji) karcinom jajnika visokog stepena nediferenciranosti, karcinoma jajovoda ili primarnog perotonealnog karcinoma nakon prve linije lečenja hemioterapijom zasnovanom na platini i bevacizumabom. Lečenje bevacizumabom trajalo je ukupno 15 meseci/22 ciklusa, uključujući period primene uz hemioterapiju i period terapije održavanja.

U studiji bilo je randomizovano 806 pacijentkinja (u odnosu 2:1; 537: olaparib/bevacizumab; 269: placebo/bevacizumab) koje nisu imale dokaz bolesti zbog potpune hiruške resekcije ili koji su ostvarile potpun (CR) ili delimičan odgovor (PR) nakon završetka lečenja hemioterapijom u prvoj liniji zasnovan na platini i bevacizumabom. Pacijentkinje su završile najmanje 4, a najviše 9 ciklusa lečenja, pri čemu ih je većina (63%) primala 6 ciklusa hemioterapije u prvoj liniji zasnovane na platini i taksanu, uključujući najmanje 2 ciklusa bevacizumaba u kombinaciji, sa poslednja 3 ciklusa hemioterapije. Medijana broja ciklusa bevacizumaba pre randomizacije iznosio je 5.

Pacijentkinje su bile stratifikovane prema ishodu lečenja u prvoj liniji (vreme i ishod hiruškog zahvata radi smanjenja tumorske mase i odgovora na hemioterapiju zasnovanu na platini) i statusa tumorskih mutacije gena BRCA, utvrđen prospektivnim lokalnim testiranjem. Pacijentkinje su nastavile da primaju bevacizumab za terapiju održavanja, i započele su terapiju lekom Lynparza najmanje 3 nedelje, a najviše 9 nedelja nakon završetka poslednje doze hemioterapije. Terapija lekom Lynpraza nastavljena je do progresije osnovne bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 2 godine.

Pacijentkinje koje su prema mišljenju nadležnog lekara mogle da ostvare dalji benefit od nastavka lečenja, nastavile su terapiju duže od 2 godine.

Demografske i početne značajne karakteristike bile su ujednačene u obe grupe u populaciji predviđenoj za lečenje (engl. intent-to-treat, ITT) kao i u definisanim podgrupama bioloških markera određene prema tumorskim mutacijama BRCA gena (utvrđenim prospektivno i retrospektivno), GIS rezultatu i HRD status (koji se u ovoj studiji definisao kombinacijom oba biološka markera). Medijana starosne dobi svih pacijentkinja iznosila je 61 godinu. Većina pacijentkinja u obe grupe imale su finkcionalan ECOG status 0 (70%). Karcinom jajnika bio je primarni tumor kod 86% pacijentkinja. Histološki je najčešći tip tumora bio serozni (96%), dok je endometriodni tip prijavljen kod 2% pacijentkinja. Kod većine pacijentkinja karcinom je dijagnostikovan u stadijumu IIIC prema FIGO klasifikaciji (63%).

Sve pacijentkinje su prethodno primile terapiju na bazi platine u prvoj liniji i bevacizumab. Pacijentkinje nisu bile ograničene ishodom hiruškog zahteva, pa je 63% njih imalo potpunu citoredukciju ostvarenu primarnim ili sekundarnim hiruškim zahvatom radi smanjenja tumorske mase, dok je njih 37% imalo makroskopski vidljivu rezidualnu bolest. Trideset procenata pacijentkinja u obe grupe imalo je tumorsku mutaciju gena BRCA na skriningu. Demografske i početne karakteristike u grupama prema biološkim markerima odgovarale su onima u ITT populaciji. U podgrupama pozitivnoj na HRD, 65% pacijentkinja imalo je potpunu citoredukciju, a 35% pacijentkinja makroskopski vidljivu rezidualnu bolest. U populaciji svih uključenih pacijentkinja, 30% pacijentkinja u obe grupe imale su tumorsku mutacju BRCA gena (štetnu/patogenu mutaciju), tokom skrininga, utvrđenu lokalnim testiranjem, dok je za 4% pacijentkinja status tumorskih mutacija BRCA bio nepoznat. Retrospektivna analiza dostupnih kliničkih uzoraka sprovedena je kod 97% pacijentkinja kako bi se potvrdio status tumorskih mutacija gena BRCA i istražio rezultat za genomsku nestabilnost, kako je prethodno opisano. Među pacijentkinjama koje nisu imale tumorske mutacije BRCA gena, njih 29% (19% ukupne populacije) imalo je pozitivan GIS rezultat, koji je u ovom ispitivanju unapred definican kao objedinjen rezulat ≥42. Kada se status tumorskih mutacija BRCA gena kombinuje sa pozitivnim GIS rezultatom, učešće pacijentkinja sa pozitivnim HRD statusom u ukupnoj populaciji pacijentkinja iznosio je 48%, učešće onih sa negativnim HRD statusom bio je 34%, a učešće onih čiji je HRD status bio nepoznat 18%.

Primarna mera ishoda bila je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), koje se definisalo kao vreme od randomizacije do progresije bolesti prema oceni istraživača zasnovane na temelju verzije 1.1 RECIST modifikovanih Kriterijuma za ocenu odgovora kod solidnih tumora ili smrti. Sekundarne mere ishoda za efikasnost uključivale su vreme od randomizacije do druge progresije bolesti ili smrti (PFS2), ukupno preživljavanje (OS), vreme od randomizacije do prve sledeće terapije za karcinom ili smrti (TFST) kao i kvaliteta života vezanog uz zdravlja (HRQoL). Pacijentkinje su, na osnovu verzije

1.1 RECIST kriterijuma, imale procenu tumora na početku studije i na svake 24 nedelja (uz CT/MR oslikavanje u 12 nedelja u slučaju kliničke progresije ili povećanja vrednosti CA 125) do 42 meseca ili do objektivne radiološke progresije bolesti.

Studija je postigla primarnu meru ishoda u ITT populaciji, pokazavši statistički značajno poboljšanje PFS-a prema oceni istraživača u grupi koja je primala olaparib/bevacizum u odnosu na grupu koja je

primala placebo/bevacizumab (HR: 0,59; 95% CI: 0,49-0,72; p<0,0001 uz medijanu od 22,1 mesec lečenja za olaparib/bevacizumaba u odnosu na 16,6 meseci za lečenje placebom/bevacizumabom). To je bilo u skladu sa analizom PFS-a, prema oceni BICR-a (engl. blinded independent central radiological). Međutim, najveću su korist ostvarile pacijentkinje definisane kao pozitivne na biološke markere (tumorsku mutacije gena BRCA, GIS, HRD pozitivan status, koji se definisao kao tumorska mutacija gena BRCA i/ili pozitivan GIS rezultat).

Finalna analiza PFS2 (završni datum prikupljanja podataka: 22. mart 2020, zrelost podataka 53%) u ukupnoj populaciji bila je statistički značajna (HR 0,78, 95% CI 0,64-0,95, p=0,0125 sa medijanom od 36,5 meseci za olaparib/bevacizumab u odnosu na 32.6 meseci za placebo/bevacizumab).

Finalna analiza OS (završni datum prikupljanja podataka: 22. mart 2022) kod pacijenata sa HRD pozitivnim statusom (tBRCAm i/ili GIS), došlo je do numeričkog poboljšanja OS sa olaparibom/bevacizumabom u odnosu na placebo/bevacizumab (videti tabelu 9).

U podgrupi pacijentkinja koje su pri randomizacije imale tumorsku mutaciju gena BRCA (241/806 pacijentkinja) medijana PFS-a u grupi koja je primala olaparib/bevacizumab iznosila je 37,2 meseca u odnosu na 22,0 meseci u grupi koja primala placebo/bevacizumab(HR=0,34; 95% CI: 0,23; 0,51).

Finalna analiza sveukupnog preživljavanja (završni datum prikupljanja podataka 22.mart 2022) tBRCAm kao randomizovane podgrupe pokazuje numeričko smanjenje rizika od smrti za primenu olaparib/bevacizumab u poređenju sa placebom/bevacizumabom (HR 0,63; 95% CI 0,41, 0,97).

Rezultati efikasnosti u drugim analizama podgrupa bioloških markera na osnovu retrospektivno analiziranih tumorskih uzoraka prikazani su u Tabeli 9.

*Unapred planirana podgrupa

a Na osnovu Kaplan-Majerove procene, procenat pacijenata kod kojih nije došlo do progresije bolesti do 12. odnosno 24. meseca iznosio je 89% odnosno 66% u grupi koja je primala olaparib/bevacizumab u poređenju sa 71% odnosno 29% u grupi koja je primala placebo/bevacizumab.

^b Vrednost <1 ide u korist olapariba. Analiza je sprovedena korišćenjem Cox-ovog modela proprocionalnih rizika stratifikovanog po ishodu lečenja u prvoj liniji tokom skrininga i status tumorske mutacije gena BRCA prema laboratorijskim rezulatima tokom skrininga.

c Status tumorske mutacije gena BRCA određivao se u lanoratoriji Myriad

^d HRD pozitivan status isključujući tumorsku mutaciju gena tBRCAm definisan je kao Rezultat za genomsku nestabilnost (GIS) ≥42 (unapred definisana granična vrednost) utvrđen u laboratoriji Myriad.

CI= interval pouzdanosti; HR= stepen rizika; NR= nije postignuto

Olaparib + bevacizumab Placebo + bevacizumab

Adjuvantna terapija germinativnog visokorizičnog ranog karcinoma dojke pozitivnog na BRCA mutacije OlympiA

Bezbednost i efikasnost olapariba kao adjuvantne terapije kod pacijenata sa germinativnim visokorizičnim ranim karcinomom dojke pozitivnim na BRCA1/2 mutacije i negativnim na HER2 koji su završili definitivno lokalno lečenje i neoadjuvantnu ili adjuvantnu hemioterapiju proučavane su u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj multicentričnoj studiji faze III sa paralelnim grupama (OlympiA). Bilo je neophodno da su pacijenti završili barem 6 ciklusa neoadjuvantne ili adjuvantne hemioterapije koja sadrži antracikline, taksane ili i jedne i druge. Bila je dozvoljena terapija platinom prethodnog karcinoma (npr. jajnika) ili u sklopu adjuvantne ili neoadjuvantne terapija za karcinom dojke. Pacijenti sa visokorizičnim ranim karcinomom dojke bili su definisani na sledeći način:

• pacijenti koji su primili prethodnu neoadjuvantnu hemioterapiju: pacijenti sa ili trostruko negativnim kancerom dojke (TNBC) ili kancerom dojke pozitivnim na hormonski receptor, morali su da imaju rezidualni invazivni kancer u dojci i/ili resektovane limfne čvorove (nepatološki potpun odgovor) u vreme hirurškog zahvata. Pored toga, pacijenti sa kancerom dojke pozitivnim na hormonske receptore morali su da imaju CPS&EG skor od ≥3 na osnovu kliničkog stadijuma pre započinjanja terapije i patološkog stadijuma nakon terapije (CPS), statusa estrogenog receptora (ER) i histološkog gradusa kako je prikazano u tabeli 10.

  Tabela 10 Zahtevi za ocenjivanje stadijuma ranog kancera dojke, statusa receptora i gradusa za uključivanje u studiju*

  Stadijum/karakteristika		Poeni
  Klinički stadijum (pre terapije)	I/IIA	0
  	IIB/IIIA	1
  	IIIB/IIIC	2
  Patološki stadijum (nakon terapije)	0/I	0
  	IIA/IIB/IIIA/IIIB	1
  	IIIC	2
  Status receptora	ER pozitivan	0
  	ER negativan	1

  Stadijum/karakteristika		Poeni
  Nuklearni gradus	Nuklearni gradus1-2	0
  	Nuklearni gradus3	1

  * Ukupni skor ≥3 potreban za pacijente sa karcinomom dojke pozitivnim na hormonski receptor.

• pacijenti koji su primili prethodnu adjuvantnu hemioterapiju: pacijenti sa trostruko negativnim kancerom dojke (TNBC) morali su da imaju bolest sa pozitivinim nodusima ili bolest sa negativnim nodusima sa primarnim tumorom ≥2 cm; HR pozitivni, HER2 negativni pacijenti morali su da imaju

≥4 patološki potvrđena pozitivna limfna nodusa.

Pacijenti su bili randomizovani (1:1) da primaju ili olaparib 300 mg (2 x 150 mg tablete) dva puta dnevno (n=921) ili placebo (n=915). Randomizacija je stratifikovana statusom hormonskog receptora (HR - pozitivan/ HER2 - negativan prema TNBC), prethodnom neoadjuvantnom prema adjuvantnom hemioterapijom i po prethodnoj prmeni platine za postojeći kancer dojke (da u odnosu ne). Terapija je nastavljena do godinu dana ili do pojave recidiva bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti sa tumorima pozitivnim na HR takođe su primali endokrinu terapiju.

Primarna mera ishoda bilo je preživljavanje bez invazivne bolesti (engl. invasive disease free survival, IDFS), definisano kao vreme od randomizacije do datuma prvog recidiva bolesti, kada se recidiv definiše kao invazivni loko-regionalni ili udaljen recidiv, kontralateralni invazivni kancer dojke, novi kancer ili smrt usled bilo kog uzroka. Sekundarni parametri praćenja bili su OS, preživljavanje bez udaljene bolesti (engl. distant disease free survival, DDFS), definisano kao vreme od randomizacije do dokaza o prvom udaljenom recidivu kancera dojke), incidence novih primarnih kontralateralnih kancera dojke (invazivnih i neinvazivnih), novog primarnog kancera jajnika, novog primarnog kancera jajovoda i novog primarnog peritonealnog kancera, i ishoda koje prijavljuju pacijenti (PRO) na temelju Upitnika za funkcionalnu procenu terapije za hroničnu bolest (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy FACIT) za umor I Upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i lečenje kancera (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30, EORTC QLQ- C30).

Centralno testiranje u kompaniji Myriad ili lokalno testiranje na gBRCA, ukoliko je bilo dostupno, korišćeno je da se ustanovi da li se ispunjavaju kriterijumi za ulazak u studiju. Pacijenti uključeni na osnovu rezultata lokalnih testova na gBRCA dali su uzorak za retrospektivno potvrdno testiranje. Od 1836 pacijenata uključenih u studiju OlympiA, gBRCAm mutacije su prospektivnim ili retrospektivnim centralnim testiranjem potvrđena kod 1623 pacijenta.

Demografske i početne karakteristike bile su dobro uravnotežene između dve terapijske grupe. Medijana starosti iznosila je 42 godine. Šezdeset i sedam procenata (67%) pacijenata su bili pripadnici bele populacije, 29% azijskog porekla, a 2,6% pripadnici crne rase. Dva pacijenta (0,2%) u grupi koja je primala olaparib i četiri pacijenta (0,4%) u grupi koja je primala placebo bili su muškarci. Šezdeset i jedan procenat (61%) pacijentkinja je bio u predmenopauzi. Osamdeset i devet procenata (89%) pacijenata imalo je ECOG funkcionalni status 0 a 11% ECOG PS 1. Osamdeset i dva procenta (82%) pacijenata imalo je TNBC a 18% je imalo bolest pozitivnu na HR. Pedeset procenata (50%) pacijenata je primilo prethodnu neoadjuvantnu, a 50% je primilo prethodnu adjuvantnu hemioterapiju. Devedeset i četiri procenta (94%) pacijenata je primilo antraciklin i taksan. Dvadeset i šest procenata (26%) pacijenata ukupno je primilo prethodnu platinu zbog karcinoma dojke. U grupi koja je primala olaparib i u grupi koja je primala placebo, 87% odnosno 92% pacijenata sa bolešću pozitivnom na HR primalo je istovremenu endokrinu terapiju. Ukupno je 89,5% sa bolešću pozitivnom na HR primalo endokrinu terapiju koja je obuhvatila letrozol (23,7%), tamoksifen (40,9%), anastrozol (17,2%) ili eksemestan (14,8%).

U studiji je ispunjen primarni cilj i pokazala statistički značajno poboljšanje IDFS u grupi koja je primala olaparib u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Dve stotine osamdeset i četiri (284) pacijenta su imala IDFS događaje, što predstavlja 12% pacijenata u grupi koja je primala olaparib (udaljeni 8%, lokalni/regionalni 1,4%, kontralateralni invazivni kancer dojke 0,9%, drugi primarni maligniteti koji se ne odnose na dojku 1,2%, smrt 0,2%) i 20% pacijenata u grupi koja je primala placebo (udaljeni 13%, lokalni/regionalni 2,7%, kontralateralni invazivni kancer dojke 1,3%, drugi primarni maligniteti koji nisu kancer dojke 2,3%, smrt 0%). Zabeleženo je statistički značajno poboljšanje DDFS u grupi koja je primala olaparib u poređenju sa grupom koja je primala placebo. U sledećoj planiranoj analizi OS zabeleženo je statistički značajno poboljšanje OS u grupi koja je primala olaparib u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Rezultati efikasnosti u FAS predstavljeni su u tabeli 11 i na slikama 9 i 10.

Broj događaja/ukupni broj pacijenata (%) 106/921 (12) 178/915 (20) HR (99.5% CI)^a 0,58 (0,41; 0,82)

P-vrednost (dvostrana)^b 0.0000073

Procenat (95% CI) pacijenata bez invazivne bolesti nakon 3. godine^c

86 (83, 88) 77 (74, 80)

Broj događaja/ukupni broj pacijenata (%) 89/921 (10) 152/915 (17) HR (99.5% CI)^a 0,57 (0,39; 0,83)

P-vrednost (dvostrana)^b 0,0000257

Procenat (95% CI) pacijenata bez invazivne bolesti u 3. godini^c

88 (85, 90) 80 (77, 83)

Broj događaja/ukupni broj pacijenata (%) 75/921 (8) 109/915 (12) HR (98.5% CI)^a 0,68 (0,47; 0,97)

P-vrednost(dvostrana)

b

Procenat (95% CI) pacijenata živih u 3. godini^c Procenat (95% CI) pacijenata živih u 4. godini^c

93 (91, 94)

90 (87, 92)

0,0091

89 (87, 91)

86 (84, 89)

a Na osnovu stratifikovanog Koksovog modela proporcionalnih rizika <1 ukazuje na manji rizik u grupi koja je primala olaparib u poređenju sa grupom koja je primala placebo.

b P-vrednost iz stratifikovanog log-rank testa.

c Procenti su izračunati primenom KM procena.

CI = interval pouzdanosti; DDFS = preživljavanje bez udaljene bolesti; IDFS = preživljavanje bez invazivne bolesti; KM = Kaplan-Majer; OS = sveukupno preživljavanje.

gBRCA1/2-mutirani HER2-negativni metastatski kancer dojke OlympiAD (Studija D0819C00003)

Bezbednost i efikasnost olapariba kod pacijenata sa gBRCA1/2-mutacijama koji su imali HER2- negativan metastatski kancer dojke proučavane su u randomizovanom, otvorenom, kontrolisanom ispitivanju faze III (OlympiAD). U toj studiji je 302 pacijenta sa dokumentovanom štetnom ili sumnjivom štetnom mutacijom gBRCA bilo randomizovano 2:1 da prima ili lek Lynparza (300 mg [2 x 150 mg tablete] dva puta dnevno) ili hemioterapiju po izboru lekara (kapecitabin 42%, eribulin 35% ili vinorelbin 17%) sve do progresije ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti sa mutacijama BRCA1/2 određivani su bilo na osnovu germinativnog testiranja u krvi putem lokalnih analiza, ili centralnog testiranja u laboratoriji Myriad. Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu: primanja prethodnih režima hemioterapije zbog metastatskog kancera dojke (da/ne), pozitivnog nalaza test ana hormonski receptor (HR) prema trostruko negativnom (TNBC), prethodno primenjenje terapije platinom zbog kancera dojke (da/ne). Primarna krajnja tačka ishoda bila je PFS prema proceni "zamaskiranim" nezavisnim centralnim pregledom ((engl. blinded independent central review BICR) uz primenu RECIST 1.1 kriterijuma.

Sekundarne krajnje tačke ishoda uključivale su PFS2, OS, stopu objektivnog odgovora (ORR) i HRQoL.

Bilo je neophodno da su pacijenti prethodno primali terapiju antraciklinom (osim ukoliko nije bio kontraindikovan) i taksanom u sklopu (neo) adjuvantnog ili lečenja metastatskog oboljenja. Bilo je neophodno da su pacijenti sa HR+ (ER odnosno PgR pozitivnim) tumorima prethodno primali barem jednu vrstu endokrine terapije (adjuvantne ili metastatske) prilikom koje je došlo do progresije ili da su imali bolest koja, po mišljenju ordinirajućeg lekara, nije bila prikladna za endokrinu terapiju. Prethodna terapija platinom bila je dozvoljena u terapiji metastatskog oboljenja pod uslovom da nije bilo dokaza o progresiji bolesti tokom terapije platinom i u (neo)adjuvantnom lečenju pod uslovom da je pacijent poslednju dozu primio najmanje 12 meseci pre randomizacije. Nije bila dozvoljena prethodna terapija inhibitorom PARP, uključujući olaparib.

Demografske i početne karakteristike bile su generalno dobro uravnotežene između grupe koja je primala olaparib i grupe koja je primala komparator (vidite tabelu 12).

0 ^{68 (33)} 31 (32)

Kao naknadnu terapiju, 0,5% i 8% pacijenata primalo je inhibitor PARP u terapijskoj odnosno komparativnoj grupi; 29% odnosno 42% pacijenata je primalo naknadnu terapiju platinom.

Statistički značajno poboljšanje PFS, primarnog ishoda efikasnosti, pokazano je za pacijente lečene olaparibom u poređenju sa onima u grupi koja je primala komparator (pogledajte tabelu 13 i sliku 11).

Broj događaja: Ukupan broj pacijenata (%) ^{163:205 (80) 71:97 (73)}

Medijana vremena (meseci) (95% CI) ^{7,0 (5,7-8,3) 4,2 (2,8-4,3)}

HR (95% CI) 0,58 (0,43-0,80)

P vrednost (dvostrana)^ap=0,0009

Broj događaja: Ukupan broj pacijenata (%) ^{130:205 (63) 65:97 (67)}

Medijana vremena (meseci) (95% CI) ^{12,8 (10,9-14,3) 9,4 (7,4-10,3)}

HR (95% CI) 0,55 (0,39-0,77)

P vrednost (dvostrana)^ap=0,0005

Broj događaja: Ukupan broj pacijenata (%) ^{130:205 (63) 62:97 (64)}

Medijana vremena (meseci) (95% CI) 19,3 (17,2-21,6)^c 17,1 (13,9-21,9)

HR (95% CI) 0,90 (0,66-1,23)

P vrednost (dvostrana)^ap=0,5131

Broj objektivnih respondenata: Ukupan broj 87: 167 (52)^d 15:66 (23)

pacijenata sa merljivom bolešću (%)

95% CI 44,2-59,9 13,3-34,7

Medijana, meseci (95% CI) 6,9 (4,2, 10,2) 7,9 (4,5, 12,2)

a Na osnovu stratikovanog log-rank testa.

^b Rezultati post hoc analize.

c Medijana praćenja kod cenzurisanih pacijenata bilo je 25,3 meseca za olaparib prema 26,3 meseca za komparator.

d Potvrđeni odgovori (od strane BICR) definisani su kao zabeleženi odgovor bilo CR/PR, potvrđen snimanjem ponovljenim najmanje 4 nedelje nakon posete tokom koje je odgovor prvi put primećen. U grupi koja je primala olaparib 8% sa bolešću koja je mogla da se izmeri imalo je potpun odgovor u poređenju sa 1,5% pacijenata u grupi koja je primala komparator; 74/167 (44%) pacijenata u grupi koja je primala olaparib imalo je delimičan odgovor u poređenju sa 14/66 (21%) pacijenata u grupi koja je primala hemioterapiju. U podgrupi pacijenata sa TNBC, potvrđena ORR bila je 48% (41/86) u grupi koja je primala olaparib, a 12% (4/33) u grupi koja je primala komparator. U podgrupi pacijenata sa HR+ potvrđena ORR bila je 57% (46/81) u grupi koja je primala olaparib, a 33% (11/33) u grupi koja je primala komparator.

CI interval pouzdanosti; DOR trajanje odgovora; DCO presek podataka; HR stopa rizika; HR+ hormonski receptor pozitivan, ORR stopa objektivnog odgovora; OS sveukupno preživljavanje; PFS preživljavanje bez progresije bolesti; PFS2 vreme do druge progresije ili smrti, TNBC trostruko negativni kancer dojke.

Konzistentni rezultati zabeleženi su kod svih unapred definisanih grupa pacijenata (pogledajte sliku 11). Analiza podgrupa ukazala je na korisne rezultate primene olapariba za PFS u poređenju sa komparatorom u podgrupama pacijenata sa TNBC (HR 0,43; 95% CI: 0,29–0,63, n=152) i HR+ (HR 0,82; 95% CI: 0,55–

1,26, n=150).

U post hoc analizi podgrupa pacijenata koje nisu progredirale na hemioterapiju, osim platine, medijana PFS u grupi koja je primala olaparib (n=22) bila je 8,3 meseca (95% CI 3,1–16,7) i 2,8 meseci (95% CI 1,4–4,2) u grupi koja je primala hemioterapiju (n=16) uz HR od 0,54 (95% CI 0,24–1,23). Ipak, broj pacijenata je isuviše ograničen kako bi se doneli smisleni zaključci o efikasnosti u toj podgrupi.

Randomizovano je sedam pacijenata muškog pola (5 olaparib i 2 komparator). U vreme analize PFS 1 pacijent je imao potvrđen delimičan odgovor sa trajanjem odgovora od 9,7 meseci u grupi koja je primala olaparib. Nije bilo potvrđenih odgovora u grupi koja je primala komparator.

Analiza OS kod pacijenata koji prethodno nisu primali hemioterapiju zbog metastatskog kancera dojke pokazala je korist za te pacijente sa HR od 0,45 (95% CI 0,27–0,77), dok je kod daljih terapijskih linija HR prevazilazila je 1.

Terapija održavanja nakon prve linije lečenja metastatskog adenokarcinoma pankreasa pozitivnog na germinativne mutacije BRCA gena:

POLO studija

Bezbednost i efikasnost olapariba kao terapije održavanja ispitivale su se u randomizovanoj (3:2), dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj, multicentričnoj studiji sprovedenoj sa 154 pacijenata sa germinativnim mutacijama gena BRCA1/2 koji su imali metastatski adenokarcinom pankreasa. Pacijenti su primali ili lek Lynparza u dozi od 300 mg (2 tablete od 150mg) dvaput na dan (n=92) ili placebo (n=62) do radiološke progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti nisu smeli doživeti progresiju bolesti tokom hemioterapije u prvoj liniji terapije zasnovane na platini a koji su morali primiti najmanje 16 nedelja neprekidnu terapiju platinom, koja se mogla u bilo kom trenutku prekinuti zbog neprihvatljive toksičnosti, uz nastavak primene ostalih lekova prema planiranom protokolu ili do pojave neprihvatljive toksičnosti drugih sastojaka. Pacijenti koji su mogli podneti ceo hemioterapijski protokol zasnovan na platini do progresije bolesti nisu se razmatrali za uključivanje u ovu studiju. Terapija održavanja započeta je 4 do 8 nedelja nakon poslednje doze komponente hemioterapije u prvoj liniji terapije ako nije došlo do progresije bolesti i ako su se svi toksični efekti prethodnih terapija za kancer ublažili do 1. stepena prema CTCAE kriterijuma, uz izuzetak alopecije, periferne neuropatije 3. stepena i vrednosti hemoglobina ≥ 9 g/dl.

Kod 31% pacijenata germinativne mutacije gena BRCA1/2 su utvrđene na temelju rezultata prethodnog lokalnog testiranja, dok je kod 69% pacijenata utvrđeno centralnim testiranjem. U grupi lečenoj olaparibom 32% pacijenata imalo je germinativnu mutaciju gena BRCA1/2, dok je 64% imalo germinativu mutaciju gena BRCA2, a 1% pacijenata imalo je germinativnu mutaciju gena BRCA1 i germinativnu mutaciju BRCA2. U grupi koja je primala placebo 26% pacijenata je imalo germinativnu mutaciju gena BRCA1, dok je 73% imalo germinativnu mutaciju BRCA2, a nije bilo pacijenata koji su imali i germinativnu mutaciju gena BRCA1 i germinativnu mutaciju BRCA2. Status mutacije gena BRCA kod svih pacijenata identifikovani prethodnim lokalnim testiranjem potvrđen je centralnim testiranjem (ako je

bio poslat uzorak). 98% pacijenata imalo je štetnu mutaciju, a njih 2% suspektnu štetnu mutaciju. Veliko preuređivanje u genima BRCA1/2 utvrđena su kod 5,2% (8/154) randomizovanih pacijenata.

Demografske i početne karaktesistike generalno su bile dobro ujednačene između grupe lečene olaparibom i one koja je primala placebo. U obe grupe medijana starosti iznosila je 57 godina; 30% pacijenata u grupi lečenoj olaparibom imalo je ≥ 65 godina, u poređenju sa 20% u grupi koja je primala placebo. Pedeset osam procenata pacijenata 58 % u grupi lečenoj olaparibom i 50% njih u grupi koja je primala placebo bili su muškarci. U grupi lečenoj olaparibom, 89% pacijenata bili su pripadnici populacijebele rase, dok je njih 11% bili su pripadnici drugih rasa; u grupi koja je primala placebo 95% pacijenata bili su pripadnici populacijebele rase, a njih 5% bilo je drugih rasa. Većina je pacijenata imala ECOG funkcionlani status 0 (71% u grupi lečenoj olapariboom i 61% u onoj koja je primala placebo). Sveukupno, mesta metastaza pre hemioterapije bila su: jetra (72%), pluća (10%) i druga mesta (50%). Medijana vremena od prvobitne dijagnoze do randomizacije u obe grupe je iznosio 6,9 meseci (raspon: 3,6 – 38,4 meseca).

Sveukupno je 75% pacijenta primalo terapiju u okviru protokola FOLFIRINOX sa medijanom od 9 ciklusa (raspon: 4 - 61), njih 8% primalo je terapiju u okviru protokola FOLFOX ili XELOX, 4% primalo je protokol GEMOX, a 3% gemcitabin plus cisplatin; preostalih 10% pacijenata primalo je druge hemioterapijske protokole. Trajanje hemioterapije u prvoj liniji za metastatsku bolest iznosilo je 4 do 6 meseci, > 6 do < 12 meseci i ≥ 12 meseci, redom kod 77%, 19% odnosno 4% pacijenata lečenih olaparibom, a kod 80%, 17% odnosno 3% pacijenata koji su primali placebo, uz period od oko mesec dana od poslednje doze komponenti hemioterapije u prvoj liniji do početka primene ispitivane terapije u obe grupe.

Najbolji odgovor na hemioterapiju kao prve linije terapije bio je potpun odgovor kod 7% pacijenata lečenih olaparibom i 5% onih koji su primali placebo, delimičan odgovor kod 44% pacijenata lečenih olaparibom i 44% onih koji su primali placebo, kao i stabilna bolest kod 49% pacijenata lečenih olaparibom i 50% onih koji su primali placebo. U trenutku randomizacije merljiva bolest zabeležena je kod 85% pacijenata u grupi lečenoj olaparibom i 84% onih koji su primali placebo. Medijana vremena od početka hemioterapije u prvoj liniji terapije zasnovane na platini do randomizacije iznosila je 5,7 meseci (raspon: 3,4 do 33,4%).

U vreme analize PFS, 33% pacijenata u grupi lečenoj olaparibom i 13% onih u grupi koja je primala placebo i dalje je primala ispitivanu terapiju. Četrdeset devet procenata 49% pacijenata u grupi lečenoj olaparibom i 74% onih u grupi koja je primala placebo primilo je sledeću terapiju. Četrdeset dva procenta 42% pacijenata lečenih olaparibom i 55% onih koji su primali placebo primili su platinu kao sledeću terapiju. Jedan procenat 1% pacijenata lečenih olaparibom i 15% u grupi koji su primali placebo, primilo je inhibitor PARP-a kao sledeću terapiju. Među 33% (36%) pacijenata lečenih olaparibom i 28 (45%) onih koji su primali placebo i čija je prva sledeća terapija sadržala platinu, stabilna je bolest prijavljena kod 8 odnosno 6 pacijenata, dok su 1 odnosno 2 pacijenata ostvarili odgovore.

Primarna mera ishoda bilo je preživaljavanje bez progresije bolesti (PFS), koje se definisalo kao vreme od randomizacije do progresije bolesti prema oceni BICR-a na osnovu Kriterijuma odgovora kod solidnih tumora (RECIST) verzije 1.1, modifikovanih da se mogu oceniti pacijenti bez dokaza bolesti ili smrti.

Sekundarne mere ishoda za efikasnost uključivale su ukupno preživljavanje (OS), vreme od randomizacije do druge progresije bolesti ili smrti (PFS2), vreme od randomizacije do prve sledeće terapije za karcinom ili smrt (TFST), stopu objektivnog odgovora (ORR), trajanja odgovora, stopu odgovora, vreme do odgovora i kvaliteta vezanu uz zdravlje (HRQoL). Studija je pokazala statistički značajno poboljšanje PFS-a kod primene olapariba u odnosu na placebo (Tabela 13). PFS prema oceni BICR-a odgovarao je onome prema oceni istraživača.

U završnoj analizi OS, procenat pacijenata koji su bili živi i u okviru praćenja bio je 28% u grupi koja je primala olaparib i 18% u grupi koja je primala placebo.

Broj događaja: ukupan broj pacijenata (%) 60:92 (65) 44:62 (71)

Medijana vremena, meseci (95% CI) 7,4 (4,14-11,01) 3,8 (3,52-4,86)

HR (95% CI)^c,d

P vrednost (dvostrana)

0,53 (0.35-0,82) p=0,0038

Broj događaja/ukupan broj pacijenata (%) 61:92 (66) 47:62 (76)

Medijana vremena (meseci) (95% CI) 19,0 (15,28–26,32) 19,2 (14,32–26,12)

HR (95% CI)^d 0,83 (0,56–1,22)

P vrednost (dvostrana) p=0,3487

a Na osnovu procene Kaplan-Majerove krive, procenat pacijenata koji su bili živi i bez progresije bolesti nakon 12 odnosno 24 meseca iznosio je 34% i 22% u grupi koja je primala olapariba u poređenju sa 15% i 10% u grupi koja je primala placebo.

b Za PFS medijana trajanja praćenja bila je 9,1 mesec u grupi lečenoj olaparibom i 3,8 meseci u grupi koja je primala placebo..

c Vrednost <1 ide u korist olaparibu.

d Analiza sprovedena primenom log- rank testa.

e Za OS, medijana trajanja praćenja za cenzurisane pacijente iznosila je u grupi lečenoj olaparibom i 31,3 meseca u grupi koja je primala placebo

CI= interval pouzdanosti; HR= stopa rizika; NI= ne može se izračunati; ORR= stopa objektivnog odgovora; PFS= preživljavanje bez progresije bolesti.

Metastatki kancer prostate rezistentan na kastraciju i pozitivan na mutaciju gena BRCA1/2: PROfound studija

Bezbednost i efikasnost olapariba kod muškaraca sa metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju (engl. metastatic castration-resistant prostate) ispitivane su u randomizovanovanoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji faze III u kojoj se ocenjivala efikasnost leka Lynparza u odnosu na uporednu grupu koja je primala novi hormonski lek prema odabiru istraživača (enzalutamid ili abirateronacetat).

Pacijenti su morali imati progresiju bolesti tokom prethodne primene novog hormonskog leka za lečenje metastatskog kancera prostate i/ili kancera prostate rezistetnog na kastraciju. Za uključivanje u kohortu A pacijenti su morali imati štetne ili suspektne štetne mutacije gena ili BRCA1 ili BRCA2. Pacijenti sa mutacijama gena ATM takođe su bili randomizovani u kohortu A, i u toj potpopulaciji pacijenata nije se mogao dokazati pozitivan odnos koristi i rizika. Pacijenti sa mutacijom drugih gena bili su randomozovani u kohortu B.

U ovoj studiji 387 pacijenata bilo je randomizavano u odnosu 2:1 za primanje olapariba (300mg (2 tablete od 150mg) dvaput na dan) ili poredbenog leka. Kohortu A činilo je 245 pacijenata (162 primalo je olaparib; 83 primalo je poredbeni lek), a kohortu B činilo je 142 pacijenata (94 primalo je olaparib;48 primalo je poredbeni lek). Pacijenti su bili stratifikovani prema prethodnoj primeni taksana i dokazima merljive bolesti. Lečenje se nastavilo do progresije bolesti. Pacijenti randomizovani za primanje poredbenog leka mogli su preći na olaparib nakon radiološke progresije bolesti koja je potvrđena pomoću zaslepljene nezavisne srednje radiološke ocene (engl. blinded independent central radiological review, BICR). Pacijenti u čijim tumorima su utvrđene mutacije gena BRCA1 i BRCA2 uključeni su u studiji na osnovu prospektivnog centralnog testiranja, uz izuzetak 3 pacijenta koja su u studiji bila uključena na osnovu rezultata lokalnog testiranja. Od 160 pacijenata sa mutacijama gena BRCA1 ili BRCA2 u PROfound studiji, 114 pacijenata bilo je retrospektivno testirano da bi se utvrdilo da li je identifikovana BRCA1/2 mutacija germinativnog ili somatskog porekla. Među njima, kod 63 pacijenata utvrđena je mutacije gena BRCA1/2 u krvnom uzorku za testiranje na germinativne mutacije, pa se smatralo da su germinativnog porekla. Preostalih 51 pacijenata nije imao mutacije gena BRCA1/2 u uzorku krvi za testiranje na germinativne mutacije, pa su se kod tih pacijenata mutacije gena BRCA1/2 smatrale somatskim poreklom. Za preostalih 46 pacijenata nije bilo poznato imaju li somatskog ili germinativnog porekla mutacije.

Demografske i početne karakteristike generalno su bile dobro ujednačene između grupe lečene olaparibom i one koje su primale komparativni lek kod pacijenata sa mutacijama gena BRCA1/2. Prosečan starosni uzrast bio je 68 godina u grupi lečenoj olaparibom, a 67 godina u grupi koja je primala poredbeni lek. U grupi lečenoj olaparibom 71% pacijenata prethodno je primalo taksan, 41% enzalutamid, 37% abirateronacetat, a 20% lečeno je i sa enzalutamidom i abirateronacetatom. U grupi koja je primala poredbeni lek 60% pacijenata prethodno je primalo taksan, 50% enzalutamid, 36% abirateronacetat, a 14% i enzalutamid i abirateronacetat. 58% pacijenata u grupi lečenoj olaparibom i 55% u grupi koja je primala poredbeni lek imalo je merljivu bolest pri uključivanju u studiju. Procenat pacijenata sa metastazama u kostima, limfnim čvorovima, plućima i jetri iznosio je 89%, 62%, 23% i 12%, tim redosledom u grupi lečenoj olaparibom i 86%, 71%, 16% i 17%, redom u grupi koja je primala poredbeni lek. Većina pacijenata je u obe lečene grupe imala funkcionalni ECOG status 0 ili 1 (93%). Početni rezultat za bol (najjača bol prema kratkom upitniku o boli (engl. BPI-SF worst pain) iznosio je 0-<2 (52%), 2-3 (10%) ili >3 (34%) u grupi koja je primala

olaparib i 0-<2 (45%), 2-3 (7%) ili >3 (45%) u grupi koja je primala poredbeni lek. Prosečna početna vrednosti prostata specifičnog antigena (PSA) iznosila je 57,48 µg/l u grupi lečenoj olaparibom kao i 103,95 u grupi koja je primala uporedni lek.

Primarna mera ishoda u ovom ispitivanju bila je preživljavanje bez radiološke progresije bolesti (engl. radiological progression free survival, rPFS) u kohorti A prema oceni BICR-a zasnovano na verziji 1.1 RECIST kriterijma (za meko tkivo) i radne grupe za kancer za rak prostate (engl. Prostate Cancer Working Group, PCWG3) (za kosti). Ključne sekundarne mere ishoda uključivale su stopu objektivnog odgovora (ORR) koji je potvrdio BICR, rPFS prema oceni BICR-a, vreme do progresije boli i ukupno preživljavanje (OS).

Studija je pokazala statistički značajno poboljšanje rPFS-a prema oceni BICR-a i OS-a prema rezultatima završne analize uz primenu olapariba u poređenju na poredbeni lek u kohorti A.

Rezultati za pacijente sa mutacijama gena BRCA1/2 prikazani u Tabeli 15. Kod pacijenata sa mutacijama gena BRCA1/2 zapaženo je statistički značajno poboljšanje rPFS-a prema oceni BICR-a u grupi lečenoj olaparibom u poređenju sa grupom koja je primala novi hormonski lek prema odabiru istraživača. Završna analiza OS-a pokazala je nominalno statistički značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja (OS) kod pacijenata sa mutacijom gena BRCA1/2 koji su bili randomizovani za primanje leka Lynparza u odnosu na one lečene poredbenim lekom.

Broj događaja/ukupan broj pacijenata (%) 62/102 (61)^c 51/58 (88) ^c

Medijana rPFS (95% CI) [meseci] 9,8 (7,6; 11,3) 3,0 (1,8; 3,6)

HR (95% CI)^c 0,22 (0,15; 0,32)

Broj objektivnih respondenata/ukuoan broj pacijenata sa merljivom bolešću na početku ispitivanja (%)

25/57 (44) 0/33 (0)

Odnos izgleda (95% CI) NI (NI, NI)

Broj događaja/ukupan broj pacijenata (%) 53/102 (52) 41/58 (71)

Medijana OS (95% CI) [meseci] 20,1 (17,4; 26,8) 14,4 (10,7; 18,9)

HR (95% CI) 0,63 (0,42; 0,95)

a Nije kontrolisano za višestruko testiranje

b Zrelost podataka za rPFD iznosila je 71%

c HR i CI izračunati su primenom Cox-ovog modela proprorcionalnih rizika u kojem su se kao varijabile koristile lečenje, faktor i interakcija lečenja i faktora.

BICR - zaslepljena nezavisna srednja radiološka ocena (engl. blinded independent central radiological review): CI – interval pouzdanosti; HR - odnos rizika; NI – nije izračunato; NHA – Novi hormonski lek;

ORR – stopa obektivnog odgovora; OS – ukupno preživljavanje; rPFS – preživljavanje bez radiološke progresije bolesti

Prva linija terapije kod pacijenata sa mCRPC

PROpel

Bezbednost i efikasnost olapariba procenjeni su kod muškaraca sa metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju (mCRPC) u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj, multicentričnoj studiji faze III, u kojoj je procenjena efikasnost leka Lynparza (300 mg [2 x 150 mg tablete] dva puta dnevno) u kombinaciji sa abirateronom (1000 mg [2 x 500 mg tablete] jednom dnevno) u odnosu na uporednu grupu koja je primala placebo sa abirateronom. Pacijenti u obe grupe su takođe primali prednizon ili prednizolon 5 mg dva puta dnevno.

U okviru studije randomizovano je 796 pacijenata (1 : 1 randomizacija; 399 olaparib/abirateron, 397 placebo/abirateron) koji su imali dokaze o histološki potvrđenom adenokarcinomu prostate i metastaze, definisanom kao najmanje jedna dokumentovana metastatska lezija na kostima, ili su imali CT/MRI snimak, i koji prethodno nisu lečeni, nisu primali hemoterapiju ili NHA za lečenje mCRPC. Pre progresije do mCRPC, bilo je dozvoljeno lečenje NHA (osim abiraterona) pod uslovom da nije došlo do progresije PSA (kliničke ili radiološke) tokom lečenja i da je terapija prekinuta najmanje 12 meseci pre randomizacije.

Terapija antiandrogenim lekovima prve generacije (npr. bikalutamid, nilutamid, flutamid) je takođe bila dozvoljena, pod uslovom da je postojao period bez korišćenja od 4 nedelje. Lečenje docetakselom je bilo dozvoljena tokom neoadjuvantnog/adjuvantnog lečenja lokalizovanog karcinoma prostate i u stadijumu metastatskog hormonski osetljivog karcinoma prostate (engl. metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC), sve dok se tokom ili neposredno posle takvog lečenja nisu pojavili znaci progresije bolesti. Svi pacijenti su primili analog gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH) ili su prethodno imali bilateralnu

orhiektomiju. Pacijenti su stratifikovani prema metastazama (samo na kostima, visceralnim ili drugim) i lečenju docetakselom u fazi mHSPC (da ili ne). Terapija je nastavljena do radiološke progresije osnovne bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti.

Demografske i osnovne karakteristike pacijenata su izbalansirane između dve grupe koje su primale terapiju. Sveukupno, prosečna starost pacijenata bila je ukupno 69 godina, a većina (71%) pacijenata pripadala je starosnoj grupi od ≥65 godina. Sto osamdeset devet pacijenata (24%) je prethodno bilo lečeno docetakselom u fazi mHSPC. Ukupno, 434 (55%) pacijenata imalo je metastaze u kostima (metastaze u kostima i ni na jedno drugo udaljeno mesto), 105 (13%) pacijenata je imalo visceralne metastaze (udaljene metastaze mekog tkiva u organu npr. jetri, plućima) i 257 (32%) pacijenata je imalo druge metastaze (ovo može uključivati, na primer, pacijente sa metastazama u kostima i udaljenim limfnim čvorovima ili pacijente sa bolešću koja je prisutna samo u udaljenim limfnim čvorovima). Većina pacijenata u obe grupe (70%) imala je ECOG status performansi 0. U grupi koja je uzimala olaparib bilo je 103 (25,8%) simptomatskih pacijenata i 80 (20,2%) pacijenata u grupi koja je primala placebo. Simptomatski pacijenti su popunjavali kratak upitnik o bolu – kratka forma (BPI-SF), stavka #3 rezultat ≥ 4 i/ili upotreba opijata na početku.

Uključivanje pacijenata u studiju nije bilo zasnovano na statusu bioloških markera. Mutacioni status HRR gena je retrospektivno procenjen na osnovu analize ctDNK i testova tumorskog tkiva kako bi se procenila konzistentnost efekta lečenja u FAS populaciji. Među testiranim pacijenatima, 198 i 118 pacijenata je imalo HRRm što je utvrđeno analizom ctDNK, odnosno, analizom tumorskog tkiva, respektivno. Pacijenti sa mutacijom gena za HRRm bili su ravnomerno raspoređeni između dve studijske grupe.

Primarni parametar praćenja bio je rPFS, definisan kao vreme od randomizacije do radiološke progresije, određen procenom istraživača na osnovu kriterijuma RECIST 1.1 i PCWG-3 (kost). Ključni sekundarni parametar praćenja efikasnosti bio je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Dodatni sekundarni parametri praćenja uključivali su PFS2, TFST i HRQoL.

U studiji je primarni cilj postignut i pokazao je statistički značajno smanjenje rizika od radiološke progresije bolesti ili smrti za olaparib/abirateron u poređenju sa placebom/abirateronom na osnovu procene istraživača, sa HR 0,66; 95% CI 0,54, 0,81; p<0,0001; medijana rPFS 24,8 meseci u grupi koja je primala olaparib/abirateron u odnosu na 16,6 meseci u grupi koja je primala placebo/abirateron. Procena istraživača rPFS-a bila je podržana zamaskiranim nezavisnim centralnim radiološkim pregledom (engl. blinded independent central radiological review, BICR). Analiza osetljivosti rPFS na osnovu BICR-a bila je u skladu sa analizom zasnovanom na proceni istraživača sa HR 0,61; 95% CI 0,49, 0,74; p<0,0001; medijana rPFS 27,6 meseci u grupi koja je primala olaparib/abirateron u odnosu na 16,4 meseca u grupi koja je primala placebo/abirateron, respektivno.

Rezultati podgrupa su bili u skladu sa ukupnim rezultatima za olaparib/abirateron u poređenju sa placebom/abirateronom u svim unapred definisanim podgrupama, uključujući pacijente koji su ili nisu prethodno uzimali taksan u mHSPC stadijumu, pacijente sa različitim metastatskim oboljenjima na početku (samo koštane ili visceralne ili druge) i pacijente sa ili bez HRRm (Slika 20)[AZ8].

Rezultati efikasnosti su predstavljeni u tabelama 15, 16 i slikama 18 i 19.

a HR i CI su izračunati primenom Koksovog modela sa proporcionalnim rizikom prilagođenog za varijable odabrane u primarnoj strategiji objedinjavanja podataka: metastaze, terapija docetakselom u fazi mHSPC. U slučaju izjednačenih vrednosti koristila se Efronov metoda. HR <1 favorizuje olaparib 300 mg bd + abiraterone 1000 mg qd.

b Dvostrana p-vrednost je izračunata korišćenjem testa log-ranga stratifikovanog prema istim varijablama odabranim u primarnoj strategiji uobjedivanja podataka.

c Izračunato Kaplan-Meier-ovom tehnike.

a Zbirne analize podgrupe su izvedene iz ctDNK grupisanja i grupisanja na osnovu tkiva.

^b Analiza je obavljena korišćenjem Cox-ovog modela sa proporcionalnim rizikom uključujući termine za studijsku grupu, faktor podgrupe i interakciju po podgrupi. Interval poverenja izračunat korišćenjem metode verovatnoće profila. HR < 1 favorizuje olaparib 300 mg dvaputa na dan.

Slika 18 PROpel: Kaplan-Majerov dijagram rPFS (procena istraživača)(zrelost podataka 50%) završni datum prikuplanja podataka 30 Jul 2021

Za analizu svake podgrupe korišćen je Cox-ov model sa proporcionalnim rizikom u kojem su varijable bile terapija, faktor i interakcija između terapije i faktora. HR <1 ukazuje na manji rizik od progresije bolesti uz upotrebu olapariba. Veličina kruga je proporcionalna broju događaja.

Sve podgrupe na ovoj slici zasnovane su na podacima eCRF.

*Isključuje pacijente bez procene na početku ispitivanja. CI: interval poverenja, ECOG: Istočna kooperativna onkološka grupa (engl. Eastern Cooperative Oncology Group); HRRm: mutacija gena za popravku homologne rekombinacije; mHSPC: hormonski osetljiv metastatski karcinom prostate; NC: ne može se izračunati; PSA: prostata specifični antigen.

Prva linija terapije održavanja kod pacijentkinja sa uznapredovalim ili rekurentnim endometrijalnim kancerom koji je sa adekvatnim mehanizmom popravka pogrešno sparenih baza (engl. mismatch repair proficient, pMMR)

DUO-E studija

Studija DUO-E je randomizovana, multicentrična, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija faze III prve linije hemoterapije zasnovane na platini u kombinaciji sa durvalumabom, nakon čega se daje durvalumab sa ili bez olapariba kod pacijenata sa uznapredovalim ili rekurentnim kancerom endometrijuma. Pacijentkinje su morale da imaju kancer endometrijuma u jednoj od sledećih kategorija: novodijagnostifikovana bolest stadijuma III (merljiva bolest prema RECIST v1.1 nakon hirurške intervencije ili biopsije u cilju dijagnostike), novodijagnostikovana bolest stadijuma IV (sa ili bez bolesti nakon hirurške

intervencije ili biopsije u cilju dijagnostike), ili rekurentnost bolesti (merljva ili nemerljiva bolest prema RECIST v1.1) gde je potencijal za izlečenje samo hirurška intervencija ili u kombinaciji mala. Za pacijente

sa rekurentnom bolešću, prethodna hemioterapija je bila dozvoljena samo ako je bila primenjena u adjuvantnom okruženju i ako je prošlo najmanje 12 meseci od datuma poslednje doze primenjene hemioterapije do datuma naknadnog recidiva. Studija je uključivala pacijente sa epitelnim kancerom endometrijuma svih histologija, uključujući karcinosarkome. Pacijenti sa endometrijalnim sarkomom su bili isključeni.

je potencijal za izlečenje samo hirurška intervencija ili u kombinaciji mala. Za pacijente sa rekurentnom bolešću, prethodna hemioterapija je bila dozvoljena samo ako je bila primenjena u adjuvantnom okruženju i ako je prošlo najmanje 12 meseci od datuma poslednje doze primenjene hemioterapije do datuma naknadnog recidiva. Studija je uključivala pacijente sa epitelnim kancerom endometrijuma svih histologija, uključujući karcinosarkome. Pacijenti sa endometrijalnim sarkomom su bili isključeni.

izlečenje samo hirurška intervencija ili u kombinaciji mala. Za pacijente sa rekurentnom bolešću, prethodna hemioterapija je bila dozvoljena samo ako je bila primenjena u adjuvantnom okruženju i ako je prošlo najmanje 12 meseci od datuma poslednje doze primenjene hemioterapije do datuma naknadnog recidiva. Studija je uključivala pacijente sa epitelnim kancerom endometrijuma svih histologija, uključujući karcinosarkome.

Pacijenti sa endometrijalnim sarkomom su bili isključeni.

Randomizacija je bila stratifikovana prema statusu popravke neusklađenosti tumorskog tkiva (MMR statusu) (profesionalni u odnosu na deficijentni), statusu bolesti (rekurentna u odnosu na novodijagnostikovanu) i geografskoj regiji (Azija u odnosu na ostatak sveta). Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1:1 na jednu od sledećih grupa:

• Grupa 1 (Hemioterapija na bazi platine): Hemioterapija na bazi platine (paklitaksel i karboplatina) svake 3 nedelje u trajanju od najviše 6 ciklusa sa placebom durvalumaba svake 3 nedelje. Nakon završetka hemioterapije, pacijenti bez objektivnog napredovanja bolesti primili su placebo durvalumaba svake 4 nedelje i placebo tablete olapariba dva puta dnevno kao terapija održavanja do progresije bolesti.

• Grupa 2 (Hemioterapija na bazi platine + durvalumab): Hemioterapija na bazi platine (paklitaksel i karboplatina) svake 3 nedelje u trajanju od najviše 6 ciklusa sa 1120 mg durvalumaba svake 3 nedelje. Nakon završetka hemioterapije, pacijenti bez objektivnog napredovanja bolesti primali su 1500 mg durvalumaba svake 4 nedelje sa placebo tabletama olapariba dvaput dnevno kao terapiju održavanja do progresije bolesti.

• Grupa 3 (Hemioterapija na bazi platine + durvalumab + olaparib): Hemioterapija na bazi platine (paklitaksel i karboplatina) svake 3 nedelje u trajanju od najviše 6 ciklusa sa 1120 mg durvalumaba svake 3 nedelje. Nakon završetka hemioterapije, pacijenti bez objektivnog napredovanja bolesti primali su 1500 mg durvalumaba svake 4 nedelje sa 300 mg tableta olapariba dvaput dnevno kao terapiju održavanja do progresije bolesti.

Pacijenti kod kojih je prekinuta primena jednog od lekova (olaparib /placebo ili durvalumab/placebo) iz razloga koji nisu progresija bolesti, terapija je mogla biti nastavljena drugim lekom ukoliko je prihvatljivo, uzimajući u obzir toksičnost i odluku istraživača.

Lečenje je nastavljeno do progresije bolesti prema RECIST v1.1 ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Procena statusa tumora vršena je svakih 9 nedelja tokom prvih 18 nedelja u odnosu na randomizaciju i svakih 12 nedelja nakon toga.

Primarna krajnja tačka je bila PFS (vreme do progresije bolesti), utvrđena procenom istraživača koristeći RECIST v1.1. Sekundarne krajnje efikasne tačke uključivale su OS (ukupno preživljavanje), ORR (stopa odgovora na lečenje) i DoR (trajanje odgovora).

Studija je pokazala statistički značajno poboljšanje u PFS u ITT populaciji, za pacijente lečene hemioterapijom na bazi platine + durvalumab + olaparib u poređenju sa hemioterapijom na bazi platine [HR=0.55 (95% CI: 0.43, 0.69). U vreme analize PFS, privremeni OS podaci su bili 28% zreli sa događajima kod 199 od 718 pacijenata.

Status neusklađene popravke (MMR) je utvrđen centralno pomoću MMR imunohistohemijskog panela. Od ukupno 718 pacijenata randomizovanih u studiji, 575 (80%) pacijenata je imalo tumorske statuse sa MMR profesionalnim (pMMR) a 143 (20%) pacijenta su imali MMR deficijentni (dMMR) status tumora.

Među pacijentkinjama sa pMMR tumor statusom, demografske i početne karakteristike su generalno bile dobro izbalansirane između grupa za lečenje. Početna demografija u sve tri grupe bila je sledeća: medijana starosti od 64 godine (raspon: 22 do 86), 48% starosti 65 godina ili stariji, 8,1% starosti 75 godina ili stariji, 56% belci, 30% Azijati i 6% crnci ili Afroamerikanci. Karakteristike bolesti bile su sledeće: ECOG PS od 0 (69%) ili 1 (31%), 47% novodijagnostikovana i 53% rekurentna bolest. Histološki subtipovi su bili:

endometrioidni (54%), serozni (26%), karcinosarkom (8%), mešani epitelni (4%), čiste ćelije (3%),

nediferencirani (2%), mucinozni (<1%) i drugi (3%).

btipovi su bili: endometrioidni (54%), serozni (26%), karcinosarkom (8%), mešani epitelni (4%), čiste ćelije (3%), nediferencirani (2%), mucinozni (<1%) i drugi (3%).

tipovi su bili: endometrioidni (54%), serozni (26%), karcinosarkom (8%), mešani epitelni (4%), čiste ćelije (3%), nediferencirani (2%), mucinozni (<1%) i drugi (3%).

Rezultati kod pacijenata sa pMMR tumorskim statusom su sumirani u Tabeli 18 i na Slici 21. Medijana vremena praćenja kod pacijenata sa pMMR tumorskim statusom koji su bili podvrgnuti cenzuri bila je 15,2 meseca u grupi sa hemoterapijom na bazi platine + durvalumab + olaparib i 12,8 meseci u grupi sa hemoterapijom na bazi platine. U trenutku PFS, privremeni OS podaci bili su 29% zreli sa događajima kod 110 od 383 pacijenta.

Tabela 18. Efikasnost rezultata za DUO-E (Pacijentkinje sa pMMR tumor statusom)

a Izračunato korišćenjem Kaplan-Majerove tehnike.

b Rezultati se zasnivaju na prvoj privremenoj analizi

c Odgovor: Najbolji objektivni odgovor kao potvrđena kompletna ili delimična remisija. CI=interval pouzdanosti, HR=odnos rizika, NR=nije dostignuto, OS=ukupno preživljavanje; PFS=preživljavanje bez progresije bolesti

Slika 21. Kaplan-Majerova kriva PFS u DUO-E (Pacijentkinje sa pMMR tumorskim statusom)

Među pacijentima sa pMMR tumorskim statusom, HR za PFS (progresiju slobodnog preživljavanja) je iznosio 0,44 (95% CI: 0,31; 0,61) kod pacijenata sa pozitivnim PD-L1 statusom ekspresije (236/383; 62%) i

0,87% (95% CI: 0,59; 1,28) kod pacijenata sa negativnim PD-L1 statusom ekspresije (140/383; 37%), za grupu sa hemioterapijom na bazi platine + durvalumab + olaparib u poređenju sa grupom sa hemoterapijom na bazi platine. Pozitivna PD-L1 ekspresija je definisana kao pozitivno tumorsko područje (TAP) ≥ 1%.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove oslobodila je proizvođača obaveze da dostavi rezultate ispitivanja sa lekom Lynparza za sve podgrupe u sklopu pedijatrijske populacije, kod kancera jajnika (izuzev rabdomiosarkoma i tumora germinativnih ćelija) (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetiku olapariba primenjenog u obliku tableta u dozi od 300 mg karakterišu prividni plazma klirens od ~7 l/h, prividni volumen distribucije od ~158 l i terminalno poluvreme eliminacije od 15 sati. Prilikom primene više doza, zabeležena je stopa akumulacije u vrednosti PIK od 1,8, a vrednost PK je bila zavisna od vremena u manjoj meri.

Resorpcija

Nakon oralne primene olapariba u obliku tableta (2 x 150 mg), resorpcija je brza a prosečne maksimalne koncentracije u plazmi obično se postižu 1,5 sat nakon primene doze.

Primena istovremeno sa hranom usporila je brzinu (tmax odloženo za 2,5 sata, a vrednost Cmax smanjeno za oko 21%), ali nije značajno uticala na meru resorpcije olapariba (vrednost PIK povećana 8%). Zbog toga se lek Lynparza može uzimati bez obzira na obroke (videti odeljak 4.2).

Distribucija

U in vitro studiji vezivanje za proteine plazme iznosi oko 82% pri 10 µg/mL što je približno vrednosti Cmax.

U in vitro studiji, vezivanje olapariba za proteine u humanoj plazmi zavisilo je od doze; vezana frakcija bila je približno 91% pri 1 µg/mL i smanjivala se na 82% pri 10 µg/mL i na 70% pri 40 µg/mL. U rastvorima prečišćenih frakcija proteina, primena olapariba koji se vezivao za albumin bila je približno 56%, što nije zavisilo od koncentracija olapariba. Pri primeni iste analize, frakcija koja se vezivala za alfa- 1 kiseli glikoprotein bila je 29% pri 10 µg/mL, uz trend smanjenog vezivanja pri većim koncentracijama.

Biotransformacija

Pokazalo se da su iin vitro studije, CYP3A4/5 glavni enzimi koji su primarno odgovorni za metabolizam olapariba (videti odeljak 4.5).

Nakon oralne primene ¹⁴C-obeleženog olapariba kod pacijentkinja, nepromenjen olaparib predstavljao je većinu cirkulišuće radioaktivnosti u plazmi (70%) i predstavljao je glavnu komponentu koja se nalazi u urinu i fecesu (redom, 15% i 6% doze). Olaparib ima ekstenzivan metabolizam. Veći deo metabolizma može se pripisati reakcijama oksidacije u kojima je određen broj nastalih komponenata podleže naknadnoj konjugaciji sa glukuronidom ili sulfatom. U plazmi je detektovano do 20, u urinu do 37 i u fecesu do 20 metabolita, a većina njih predstavlja <1% doziranog materijala Ostatak piperazin-3-ol otvorenog prstena, i dva monokiseonična metabolita (svaki ~10%) predstavljali su glavne komponente u cirkulaciji, sa jednim od monokiseoničnih metabolita koji je takođe bio i glavni metabolit u ekskretima (6% urinarne i 5% fekalne radioaktivnosti).

U in vitro studijama, olaparib je neznatno ili nije inhibirao UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 ili CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ili 2E1 i ne očekuje se da će biti klinički značajan, vremenski zavisan inhibitor bilo kog od ovih CYP enzima. Olaparib je inhibirao UGT1A1 in vitro studiji, ali PBPK (engl. physiologically based pharmacokinetic) simulacije pokazuju da to nema klinički značaj.

In vitro, olaparib je supstrat efluksnog transportera P-gp, ali to najverovatnije nema klinički značaj (videti odeljak 4.5). In vitro podaci takođe pokazuju da olaparib nije supstrat za OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP ili MRP2 i da nije inhibitor OATP1B3, OAT1 ili MRP2.

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne doze ¹⁴C-obeleženog olapariba, ~86% radioaktivnosti iz doze prikupljeno je tokom perioda od 7 dana, ~44% putem urina i ~42% putem fecesa. Većina materijala izlučena je u obliku metabolita.

Posebne populacije

U farmakokinetičkim analizama zasnovanim na populaciji, starosti, polu, telesnoj masi ili rasi pacijenata (uključujući pacijente bele rase i Japance) nisu bile značajne kovarijable.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 51 do 80 mL/min), vrednost PIK je povećana za 24% a vrednost Cmax za 15% u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Nije potrebno prilagođavanje doze leka Lynparza za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije bubrega.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funckije bubrega (klirens kreatinina od 31 do 50 mL/min), vrednost PIK je povećana za 44% a vrednost Cmax za 26% u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Ne preporučuje se prilagođavanje doze leka Lynparza za pacijente sa umerenim oštećenjem funckije bubrega (videti odeljak 4.2).

Ne postoje podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funckije bubrega ili oboljenjem bubrega u krajnjem stadijumu (klirens kreatinina <30 mL/min).

Oštećenje funckije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funckije jetre (Child-Pugh klasifikacija A), vrednost PIK je povećana za 15% a vrednost Cmax za 13%, a kod pacijenata sa umerenom insuficijencijom jetre (Child- Pugh klasifikacija B), vrednost PIK je povećana za 8% a vrednost Cmax smanjena za 13% u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Nije potrebno prilagođavanje doze leka Lynparza za pacijente sa blagim ili umerenim oštećenjem funckije jetre (videti odeljak 4.2). Ne postoje podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasifikacija C).

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedena ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji pacijenata kako bi se ispitala farmakokinetika olapariba.

Lynparza, 100 mg, film tablete Jezgro tablete

Kopovidon K28,

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni, Manitol

Natrijum-stearilfumarat

Film (obloga) tablete:

Hipromeloza 2910,

Makrogol 400,

Titan-dioksid (E171)

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Lynparza, 150 mg, film tableta Jezgro tablete

Kopovidon K28,

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni, Manitol

Natrijum-stearilfumarat

Film (obloga) tablete:

Hipromeloza 2910,

Makrogol 400,

Titan-dioksid (E171)

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) Gvožđe (III)-oksid, crni (E172)

Nije primenljivo.

4 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage, bez posebnih temperaturnih uslova čuvanja.

(i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka)

Unutrašnje pakovanje je Alu/Alu neperforirani blister koji sadrži 8 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 8 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.