Zinforo® 600mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenje upotrebe
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Zinforo 600mg
Lek Zinforo je indikovan za lečenje sledećih infekcija kod novorođenčadi, odojčadi, dece, adolescenata i odraslih (videti odeljke 4.4 i 5.1):
-
Komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva (engl. complicated skin and soft tissue infections, cSSTI)
-
Vanbolničke pneumonije (engl. community-acquired pneumonia, CAP) Potrebno je uzeti u obzir zvanične smernice o pravilnoj upotrebi antibiotika.
Doziranje
Preporučeno trajanje terapije je 5-14 dana za cSSTI i 5-7 dana za CAP.
Tabela 1 Doziranje kod odraslih sa normalnom funkcijom bubrega, klirens kreatinina (CrCL)
>50 mL/min
| Indikacije | Doziranje (mg/infuziji) | Trajanje infuzije (minuta)/učestalost |
| Standardna dozaaKomplikovane infekcije kože i mekih tkiva (cSSTI) Vanbolnička pneumonija (CAP) | 600 mg | 5 – 60b/svakih 12 sati |
| Velike dozebcSSTI za koje je potvrđeno ili se sumnja da su izazvane S. aureus za koji je MIK ceftarolina 2 mg/L ili 4 mg/Lc | 120/svakih 8 sati |
a Kod pacijenata sa povećanim vrednostima bubrežnog klirensa koji primaju standardnu dozu, preporučuje se primena infuzije u trajanju od 60 minuta.
b Preporuke za vreme trajanja infuzije koje je kraće od 60 minuta i primena velikih doza su zasnovane samo na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama. Videti odeljke 4.4 i 5.1.
c Za lečenje S. aureus za koji je MIK ceftarolina ≤1 mg/L preporučena je primena standardne doze.
Tabela 2 Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, klirens kreatinina (CrCL) >50 mL/min
| Indikacije | Uzrast | Doziranje (mg/infuziji) | Trajanje infuzije (minuta)/učestalost |
| Standardna dozaaKomplikovane infekcije kože i mekih tkiva (cSSTI)Vanbolnička pneumonija (CAP) | Adolescenti uzrasta od12 godina do <18 godina sa telesnom masom ≥33 kg | 600 mg | 5–60b/svakih 12 sati |
| Adolescenti uzrasta od12 godina do <18 godina sa telesnom masom <33 kg i deca uzrasta od ≥2 godine do<12 godina | 12 mg/kg do maksimalnih 400 mg | 5–60b/svakih 8 sati | |
| Odojčad uzrasta od ≥2 meseca do <2 godine | 8 mg/kg | 5–60b/svakih 8 sati | |
| Novorođenčad od rođenja do<2 mesecab | 6 mg/kg | 60/svakih 8 sati | |
| Velike dozebcSSTI za koje je potvrđeno ili se sumnja da suizazvane S. aureus za koji je MIK ceftarolina 2 mg/L ili 4 mg/Lc | Deca i adolescenti uzrasta od≥2 godine do <18 godina | 12 mg/kg do maksimalnih 600 mg | 120/svakih 8 sati |
| Odojčad od ≥2 meseca do<2 godine | 10 mg/kg | 120/svakih 8 sati |
a Kod pacijenata sa povećanim vrednostima bubrežnog klirensa koji primaju standardnu dozu, preporučuje se primena infuzije u trajanju od 60 minuta.
b Preporuke za vreme trajanja infuzije koje je kraće od 60 minuta, primena kod novorođenčadi i primena velikih doza su zasnovane samo na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama. Videti odeljke 4.4 i 5.1.
c Za lečenje S. aureus za koji je MIK ceftarolina ≤1 mg/L preporučena je primena standardne doze.
* Izračunato korišćenjem Schwartz formule (u mL/min/1,73 m2) za pedijatrijske pacijente.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih pacijenata kod kojih je klirens kreatinina >50 mL/min (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Dozu treba prilagoditi ukoliko je klirens kreatinina (CrCL) ≤50 mL/min, kako je prikazano u Tabelama 3 i 4 (videti odeljak 5.2). Preporučeno trajanje terapije je 5-14 dana za cSSTI i 5-7 dana za CAP.
Tabela 3 Doziranje kod odraslih sa oštećenom funkcijom bubrega, klirens kreatinina (CrCL)
≤50 mL/min
| Indikacije | Klirens kreatinina (mL/min)a | Doziranje (mg/infuziji) | Trajanje infuzije (minuta)/učestalost |
| Standardna dozaKomplikovane infekcije kože i mekih tkiva (cSSTI)Vanbolnička pneumonija (CAP) | >30 do ≤50 | 400 mg | 5–60c/svakih 12 sati |
| ≥15 do ≤30 | 300 mg | ||
| terminalna faza bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD), uključujući hemodijalizub | 200 mg |
| Indikacije | Klirens kreatinina (mL/min)a | Doziranje (mg/infuziji) | Trajanje infuzije (minuta)/učestalost |
| Velike dozeccSSTI za koje je potvrđeno ili se sumnja da su izazvaneS. aureus za koji jeMIK ceftarolina 2 mg/L ili 4 mg/Ld | >30 do ≤50 | 400 mg | 120/svakih 8 sati |
| ≥15 do ≤30 | 300 mg | ||
| ESRD, uključujući hemodijalizub | 200 mg |
a Izračunato korišćenjem Cockcroft-Gault formule za odrasle. Doza je zasnovana na CrCL. CrCL treba pažljivo pratiti i prilagođavati dozu prema promeni bubrežne funkcije.
b Ceftarolin podleže hemodijalizi, stoga lek Zinforo treba primeniti posle hemodijalize, danima kada se vrši hemodijaliza.
c Preporuke za vreme trajanja infuzije koje je kraće od 60 minuta i primena velikih doza su zasnovane samo na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama. Videti odeljke 4.4 i 5.1.
d Za lečenje S. aureus za koji je MIK ceftarolina ≤1 mg/L preporučena je primena standardne doze.
Preporučene doze za novorođenčad, odojčad, decu i adolescente zasnovane su na farmakokinetičkom (PK) modelovanju.
Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se preporučilo prilagođavanje doze kod adolescenata uzrasta od 12 do <18 godina i telesnom masom <33 kg i kod dece od 2 do 12 godina sa terminalnom fazom bubrežne bolesti (ESRD).
Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se preporučilo prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta <2 godine sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega ili ESRD.
Tabela 4 Doziranje kod pedijatrisjkih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, klirens kreatinina (CrCL) ≤50 mL/min
| Indikacije | Uzrast | Klirens kreatinina (mL/min)a | Doziranje (mg/infuziji) | Trajanje infuzije (minuta)/učestalost |
| Standardna dozaKomplikovane infekcije kože i mekih tkiva (cSSTI)Vanbolnička pneumonija (CAP) | Adolescenti uzrasta od 12 godina do <18 godina sa telesnom masom ≥33 kg | >30 do ≤50 | 400 mg | 5–60c/svakih 12 sati |
| ≥15 do ≤30 | 300 mg | |||
| ESRD,uključujući hemodijalizub | 200 mg | |||
| Adolescenti uzrasta od 12 godina do <18 godina sa telesnom masom <33 kg i deca uzrasta od ≥2 godine do <12 godina | >30 do ≤50 | 8 mg/kg do maksimalnih 300 mg | 5–60c/svakih 8 sati | |
| ≥15 do ≤30 | 6 mg/kg do maksimalnih 200 mg | |||
| Velike dozeccSSTI za koje je potvrđeno ili se sumnja da su izazvane S. aureus za koji je MIK ceftarolina 2 mg/L ili 4 mg/Ld | Deca i adolescenti uzrasta od ≥2 godina do <18 godina | >30 do ≤50 | 10 mg/kg do maksimalnih 400 mg | 120/svakih 8 sati |
| ≥15 do ≤30 | 8 mg/kg do maksimalnih 300 mg |
a Izračunato korišćenjem Schwartz formule za pedijatrijske pacijente (u mL/min/1,73 m2). Doza je zasnovana na CrCL. CrCL treba pažljivo pratiti i prilagođavati dozu prema promeni bubrežne funkcije.
b Ceftarolin podleže hemodijalizi, stoga lek Zinforo treba primeniti posle hemodijalize, danima kada se vrši hemodijaliza.
c Preporuke za vreme trajanja infuzije koje je kraće od 60 minuta i primena velikih doza su zasnovane samo na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama. Videti odeljke 4.4 i 5.1.
d Za lečenje S. aureus za koji je MIK ceftarolina ≤1 mg/L preporučena je primena standardne doze.
Oštećenje funkcije jetre
Smatra se da prilagođavanje doze nije neophodno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).
Način primene
Intravenska upotreba. Lek Zinforo se daje intravenskom infuzijom koja traje od 5 do 60 minuta kod primene standardne doze ili 120 minuta kod primene velike doze (za cSSTI koje su izazvane S. aureus, kod kojih je MIK za ceftarolin od 2 do 4 mg/L), za zapremine infuzije od 50 mL, 100 mL i 250 mL (videti odeljak 6.6). Reakcije povezane sa primenom infuzije (kao što je flebitis) mogu se kontrolisati produženjem trajanja infuzije.
Zapremina infuzije kod pedijatrijske populacije će varirati prema telesnoj masi deteta. Koncentracija rastvora za infuziju tokom pripreme i primene ne treba da pređe 12 mg/mL ceftarolin fosamila.
Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju leka pre primene, videti odeljak 6.6.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Preosetljivost na antibiotike iz klase cefalosporina.
Trenutna i teška reakcija preosetljivosti (npr. anafilaktička reakcija) pri primeni bilo kog tipa beta-laktamskih antibiotika (npr. penicilini ili karbapenemi).
Reakcije peosetljivosti
Moguće su ozbiljne, a nekad i smrtonosne reakcije preosetljivosti (videti odeljke 4.3 i 4.8).
Pacijenti sa prethodnom istorijom preosetljivosti na cefalosporine, peniciline ili druge beta-laktamske antibiotike, mogu takođe biti preosetljivi na ceftarolin fosamil. Ceftarolin treba primenjivati oprezno kod pacijenata koji su prethodno imali reakcije preosetljivosti, koje nisu bile teške, na bilo koje druge beta- laktamske antibiotike (npr. peniciline ili karbapeneme). Ukoliko se teška alergijska reakcija javi tokom terapije lekom Zinforo, primenu ovog leka treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mere.
Dijareja izazvana bakterijom Clostridium difficile
Pri primeni ceftarolin fosamila prijavljen je kolitis izazvan primenom antibakterijskih lekova kao i pseudomembranozni kolitis, a njihova težina može varirati od blagog oblika do oblika opasnog po život. Stoga je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata koji se jave sa dijarejom tokom ili nakon primene ceftarolin fosamila (videti odeljak 4.8). U takvim okolnostima treba razmotriti prekid terapije ceftarolin fosamilom i primenu potpornih mera zajedno sa primenom specifične terapije za Clostridium difficile.
Neosetljivi organizmi
Superinfekcije mogu da se jave tokom ili nakon terapije lekom Zinforo.
Pacijenti sa prethodno prisutnim konvulzivnim poremećajem
Konvulzije su se javljale u toksikološkim studijama kada je vrednost Cmax ceftarolina bila 7-25 puta veća nego kod ljudi (videti odeljak 5.3). Iskustvo iz kliničkih studija sa ceftarolin fosamilom kod pacijenata sa prethodno prisutnim konvulzivnim poremećajem je veoma ograničeno. Iz tog razloga, lek Zinforo treba koristiti oprezno kod ove populacije pacijenata.
Serokonverzija dokazana direktnim antiglobulinskim testom (Coombs testom) i potencijalni rizik od hemolitičke anemije
Do razvoja pozitivnog nalaza direktnog antiglobulinskog testa (DAGT) može da dođe tokom terapije cefalosporinima. Incidenca serokonverzije DAGT kod pacijenata koji su primali ceftarolin fosamil na svakih 12 sati (600 mg primenjeno tokom 60 minuta na svakih 12 sati) iznosila je 11,2% u objedinjenim podacima iz pet pivotalnih kliničkih studija i 32,3% u studiji na pacijentima koji su primali ceftarolin fosamil na svakih 8 sati (600 mg primenjeno tokom 120 minuta na svakih 8 sati) (videti odeljak 4.8). U kliničkim studijama nije bilo dokaza o hemolizi kod pacijenata kod kojih je došlo do razvoja pozitivnog DAGT tokom terapije. Međutim, mogućnost pojave hemolitičke anemije koja je udružena sa primenom cefalosporina, uključujući i terapiju lekom Zinforo, ne može se isključiti. Kod pacijenata kod kojih se javi anemija tokom ili nakon terapije lekom Zinforo treba ispitati ovu mogućnost.
Ograničenja kliničkih podataka
Nema iskustava sa primenom ceftarolina u lečenju CAP kod sledećih grupa pacijenata: imunokompromitovanih pacijenata, pacijenata sa teškom sepsom/septičnim šokom, postojećom teškom bolešću pluća, onih sa klasom rizika V prema PORT skor sistemu, i/ili CAP koja zahteva veštačku ventilaciju pri dolasku u bolnicu, CAP koja je posledica meticilin-rezistentne S. aureus ili kod pacijenta kojima je potrebna intenzivna nega. Savetuje se oprez u lečenju takvih pacijenata.
Nema iskustava sa primenom ceftarolina u lečenju cSSTI kod sledećih grupa pacijenata: imunokompromitovanih pacijenata, pacijenata sa teškom sepsom/septičnim šokom, nekrozirajućim fasciitisom, perirektalnim apscesom kao i kod pacijenata sa opekotinama trećeg stepena i opsežnim opekotinama. Iskustvo u lečenju pacijenata sa infekcijama dijabetskog stopala je ograničeno. Savetuje se oprez u lečenju takvih pacijenata.
Postoje ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja o primeni ceftarolina u terapiji cSSTI izazvanih S. aureus sa MIK >1 mg/L. Preporučeno doziranje leka Zinforo je prikazano u Tabelama 1 do 4 za lečenje cSSTI izazvanih S. aureus za koji je MIK ceftarolina 2 ili 4 mg/L na osnovu farmakokinetičko-farmakodinamskog modelovanja i simulacija (videti odeljke 4.2 i 5.1). Lek Zinforo ne treba koristiti za lečenje cSSTI izazvanih
S. aureus za koji je MIK ceftarolina >4 mg/L.
Preporučeno doziranje leka Zinforo prikazano u Tabeli 2 za pedijatrijske pacijente uzrasta <2 meseca je zasnovano na farmakokinetičkom-farmakodinamskom modelovanju i simulaciji.
Preporuke za vreme trajanja infuzije koje je kraće od 60 minuta su zasnovane samo na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama.
Nisu sprovedene kliničke studije interakcija ceftarolin fosamila sa drugim lekovima.
Očekuje se da potencijal za interakcije ceftarolina ili ceftarolin fosamila sa lekovima koji se metabolišu putem enzima CYP450 bude nizak zato što oni nisu inhibitori niti induktori enzima CYP450 in vitro. Ceftarolin ili ceftarolin fosamil se ne metabolišu putem enzima CYP450 in vitro, pa stoga je malo verovatno da istovremena primena induktora ili inhibitora CYP450 može da utiče na farmakokinetiku ceftarolina.
Ceftarolin nije ni supstrat ni inhibitor membranskih transportnih proteina bubrega (OCT2, OAT1 i OAT3) in vitro. Stoga ne treba očekivati interakcije ceftarolina sa lekovima koji su supstrati ili inhibitori ovih transportera (npr. probenecid).
Pedijatrijska populacija
Kao i kod odraslih, očekuje se da je potencijal za interakcije mali i kod pedijatrijske populacije.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primeni ceftarolin fosamila kod trudnica ograničeni. Studije na životinjama, sprovedene na pacovima i kunićima, ne ukazuju na štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti pri izloženosti koncentracijama koje su slične terapijskim. Nakon primene tokom čitavog perioda trudnoće i dojenja kod pacova nije bilo uticaja na porođajnu telesnu masu ni rast mladunaca, mada su zabeležene minimalne promene telesne mase fetusa, kao i odložena osifikacija interparijetalne kosti kada je ceftarolin fosamil primenjivan tokom organogeneze (videti odeljak 5.3).
Kao mera opreza, preporučuje se da se izbegava primena leka Zinforo tokom trudnoće osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahteva terapiju antibiotikom sa antibakterijskim profilom kakav ima lek Zinforo.
Dojenje
Nije poznato da li se ceftarolin fosamil ili ceftarolin izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li treba prekinuti dojenje ili prekinuti/uzdržazi se od terapije lekom Zinforo treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.
Plodnost
Uticaj ceftarolin fosamila na plodnost kod ljudi nije ispitivan. Studije na životinjama sprovedene sa ceftarolin fosamilom ne ukazuju na štetna dejstva vezana za plodnost (videti odeljak 5.3).
Mogu da se jave neželjena dejstva npr. vrtoglavica, a to može da utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8).
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije koje su se javile kod ≥3% od približno 3242 pacijenata lečenih lekom Zinforo u kliničkim studijama bile su dijareja, glavobolja, mučnina i pruritus, i one su generalno bile blage ili umerene težine. Takođe se mogu javiti bolesti povezane sa Clostridium difficile (engl. Clostridium difficile-
associated disease - CDAD) i teške reakcije preosetljivosti.
Veća incidenca osipa kod pacijenata azijskog porekla (videti u nastavku) i veća incidenca DAGT serokonverzije (videti odeljak 4.4) zabeleženi su u studiji sprovedenoj sa lekom Zinforo 600 mg primenjenim tokom 120 minuta na svakih 8 sati kod odraslih pacijenata sa cSSTI.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sledeće neželjene reakcije su identifikovane tokom kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja leka Zinforo. Neželjene reakcije su klasifikovane prema klasama sistema organa i učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 5 Učestalost neželjenih reakcija prema klasama sistema organa iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja
| Klasa sistema organa | Veoma često | Često | Povremeno | Retko |
| Infekcije i infestacije | Kolitis izazvan Clostridium difficile (videti odeljak 4.4) | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Anemija, leukopenija, neutropenija, trombocitopenija, produženo protrombinsko vreme, produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme, povećan internacionalni normalizovani odnos | Agranulocitoza, eozinofilija | ||
| Poremećaji imunskog sistema | Osip, pruritus | Anafilaksa, preosetljivost (npr. urtikarija, oticanje usana i lica) (videti odeljke 4.3 i 4.4) | ||
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja, vrtoglavica | |||
| Vaskularni poremećaji | Flebitis | |||
| Gastrointestinalni poremećaji | Dijareja, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu | |||
| Hepatobilijarni poremećaji | Povećane vrednosti transaminaza | |||
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Povećane koncentracije kreatinina u krvi | |||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Pireksija, reakcije na mestu infuzije (eritem, flebitis, bol) |
| Ispitivanja | Pozitivan Coombs direktan test (videti odeljak 4.4) |
Opis odabranih neželjenih reakcija
Osip
Osip je uočen sa čestom učestalošću i u objedinjenim studijama faze 3 cSSTI pri primeni leka Zinforo na svakih 12 sati (600 mg primenjeno tokom 60 minuta na svakih 12 sati) i studiji cSSTI pri primeni na svakih 8 sati (600 mg primenjeno tokom 120 minuta na svakih 8 sati). Međutim, učestalost osipa u podgrupi pacijenata azijskog porekla koji su primali lek Zinforo na svakih 8 sati bila je veoma česta (18,5%).
Pedijatrijska populacija
Procena bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata zasnovana je na bezbednosnim podacima iz 2 klinička ispitivanja u kojima je 227 pacijenata uzrasta od 2 meseca do 17 godina koji boluju od cSSTI ili CAP primalo lek Zinforo. Uopšteno, bezbednosni profil kod ovih 227 pacijenata bio je sličan onom uočenom u populaciji odraslih.
Dodatno, procena bezbednosti kod novorođenčadi zasnovana je na bezbednosnim podacima iz 2 klinička ispitivanja u kojima su 34 pacijenta (uzrasta od rođenja do manje od 60 dana) primala lek Zinforo; od ovih pacijenata 23 je primilo lek Zinforo samo kao pojedinačnu dozu. Uopšteno, neželjeni događaji koji su prijavljeni u ovim studijama bili su konzistentni sa poznatim bezbednosnim profilom za lek Zinforo.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Ograničeni podaci kod pacijenata koji su primili veće doza leka Zinforo od preporučenih pokazuju da su neželjene reakcije slične kao one koje su zabeležene kod pacijenata koji su primili preporučene doze. Relativno predoziranje se može javiti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Pri lečenju predoziranja treba se pridržavati standardne medicinske prakse.
Ceftarolin se može eliminisati hemodijalizom; tokom dijalize koja je trajala 4 sata, oko74% primenjene doze je nađeno u dijalizatu.
Farmakološki podaci - Zinforo 600mg
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu, ostali cefalosporini i penemi
ATC šifra: J01DI02
Aktivna komponenta nakon primene leka Zinforo je ceftarolin. Mehanizam dejstva
Ceftarolin je cefalosporin koji ima in-vitro antibakterijsko dejstvo prema gram-pozitivnim i gram-negativnim bakterijama. Baktericidno dejstvo ceftarolina je posredovano njegovim vezivanjem za esencijalne penicilin vezujuće proteine (engl. penicillin-binding proteins, PBP). Biohemijske studije su pokazale da ceftarolin ima visok afinitet za PBP2a kod meticilin-rezistentnog Staphylococcus aureus-a (MRSA) i za PBP2x kod Streptococcus pneumoniae neosetljivog na penicilin (engl. penicillin non-susceptible Streptococcus pneumoniae, PNSP). Kao rezultat toga, minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) ceftarolina protiv srazmernog dela ispitivanih mikroorganizama spadaju unutar opsega osetljivosti (videti odeljak Rezistencija dalje u tekstu).
Rezistencija
Ceftarolin nije aktivan protiv sojeva roda Enterobacterales koje produkuju beta-laktamaze proširenog spektra delovanja (engl. extended-spectrum beta-lactamases, ESBL) iz porodice TEM, SHV ili CTX-M, serinskih karbapenemaza (kao što je KPC), metalo-beta-laktamaza klase B ili cefalosporinaza klase C (AmpC). Stopa pojave organizama koji proizvode ove enzime i koji su stoga rezistentni na ceftarolin se veoma razilikuje između različitih zemalja i između zdravstvenih ustanova u tim zemljama. Ukoliko se primena ceftarolina započinje pre dobijanja rezultata antibiograma tada treba uzeti u obzir lokalne informacije o riziku od prisustva mikroorganizama koji proizvode ove enzime. Rezistencija takođe može da bude posredovana mehanizmom bakterijske nepropustljivosti ili efluks pumpe za lekove. Jedan ili više ovih mehanizama mogu istovremeno da budu prisutni u jednom bakterijskom izolatu.
Interakcija sa drugim antibakterijskim lekovima
In vitro studije nisu dokazale bilo kakav antagonizam između ceftarolina i drugih antibakterijskih lekova koji se često koriste (npr. amikacin, azitromicin, aztreonam, daptomicin, levofloksacin, linezolid, meropenem, tigeciklin i vankomicin).
Granične vrednosti MIK u testovima osetljivosti
U tabeli u nastavku su prikazane granične vrednosti MIK u testovima osetljivosti koje je utvrdio Evropski komitet za testiranje antimikrobne osetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).
| Organizmi | Granične vrednosti MIK (mg/L) | |
| Osetljivi (≤ S) | Rezistentni (R>) | |
| Staphylococcus aureus | 11 | >22 |
| Streptococcus pneumoniae | 0,25 | 0,25 |
| Streptococcus grupe A, B, C, G | Napomena3 | Napomena3 |
| Haemophilus influenzae | 0,03 | 0,03 |
| Enterobacterales | 0,5 | 0,5 |
-
Odnosi se na doziranje kod odraslih ili adolescenata (od 12 godina i 33 kg) kada se ceftarolin primenjuje na svakih 12 sati putem jednočasovne infuzije (videti odeljak 4.2). Imati u vidu sledeće: ne postoje podaci iz kliničkih ispitivanja o primeni ceftarolina u lečenju CAP izazvane S. aureus za koji je MIK ceftarolina >1 mg/L.
-
Odnosi se na doziranje kod odraslih ili adolescenata (od 12 godina i 33 kg) kada se ceftarolin primenjuje na svakih 8 sati putem dvočasovne infuzije za lečenje cSSTI (videti odeljak 4.2). Retki su slučajevi S. aureus za koje je MIK ceftarolina ≥4 mg/L. Farmakokinetičko-farmakodinamska analiza ukazuje da se primena ceftarolina kod odraslih ili adolescenata (od 12 godina i 33 kg) na svakih 8 sati putem dvočasovne infuzije može koristiti za lečenje cSSTI izazvanih S. aureus za koji je MIK ceftarolina 4 mg/L.
-
Zaključak o osetljivosti izveden na osnovu osetljivosti na benzilpenicilin.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike
Kao i kod drugih beta-laktamskih antimikrobnih lekova, pokazano je da je procenat vremena u kome lek ostaje iznad minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) infektivnog organizma tokom doznog intervala (%T > MIK) predstavlja parametar koji je u najboljoj korelaciji sa efikasnošću ceftarolina.
Klinička efikasnost protiv specifičnih patogena
U kliničkim studijama je dokazana efikasnost protiv dolenavedenih patogena svrstanih po indikacijama koji su bili osetljivi na ceftarolin in vitro.
Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva Gram pozitivni mikroorganizmi
-
Staphylococcus aureus (uključujući meticilin-rezistentne sojeve)
-
Streptococcus pyogenes
-
Streptococcus agalactiae
-
grupa Streptococcus anginosus (uključuje S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus)
-
Streptococcus dysgalactiae
Gram negativni mikroorganizmi
-
Escherichia coli
-
Klebsiella pneumoniae
-
Klebsiella oxytoca
-
Morganella morganii
Vanbolnička pneumonija
U studije nisu uključeni slučajevi CAP usled MRSA. Raspoloživi klinički podaci ne mogu da dokažu efikasnost protiv sojeva S. pneumoniae koji nisu osetljivi na penicilin.
Gram pozitivni mikroorganizmi
-
Streptococcus pneumoniae
-
Staphylococcus aureus (samo sojevi osetljivi na meticilin)
Gram negativni mikroorganizmi
-
Escherichia coli
-
Haemophilus influenzae
-
Haemophilus parainfluenzae
-
Klebsiella pneumoniae
Antibakterijska aktivnost protiv drugih relevantnih patogena
Klinička efikasnost nije ustanovljena protiv sledećih patogena mada in vitro studije ukazuju da bi oni bili osetljivi na ceftarolin ukoliko nema stečenih mehanizama rezistencije:
Anaerobni mikroorganizmi
Gram pozitivni mikroorganizmi
-
Peptostreptococcus spp.
Gram negativni mikroorganizmi
-
Fusobacterium spp.
In vitro podaci ukazuju da sledeće vrste nisu osetljive na ceftarolin:
-
Chlamydophila spp.
-
Legionella spp.
-
Mycoplasma spp.
-
Proteus spp.
-
Pseudomonas aeruginosa
Cmax i PIK ceftarolina se povećavaju približno proporcionalno sa dozom u opsegu pojedinačnih doza od 50 do 1000 mg. Nema značajne akumulacije ceftarolina nakon više intravenskih infuzija od 600 mg na svakih 8 ili 12 sati kod zdravih odraslih osoba sa CrCL >50 mL/min.
Distribucija
Vezivanje ceftarolina za proteine plazme je malo (približno 20%), a ceftarolin se ne distribuira u eritrocite. Srednji volumen distribucije ceftarolina u stanju ravnoteže kod zdravih odraslih osoba muškog pola nakon pojedinačne intravenske doze radioaktivno obeleženog ceftarolin fosamila od 600 mg iznosio je 20,3 L, slično volumenu ekstracelularne tečnosti.
Biotransformacija
Ceftarolin fosamil (prolek) se pretvara u aktivni ceftarolin u plazmi uz pomoć enzima fosfataze, a koncentracije proleka su merljive u plazmi primarno tokom intravenske infuzije. Dolazi do hidrolize beta- laktamskog prstena ceftarolina pri čemu nastaje mikrobiološki neaktivan metabolit otvorenog prstena, ceftarolin M-1. Srednji odnos PIK ceftarolina M-1 i ceftarolina u plazmi nakon pojedinačne intravenske infuzije 600 mg ceftarolin fosamila kod zdravih ispitanika iznosi približno 20-30%.
U pulu mikrozoma humane jetre, metabolički promet ceftarolina je bio mali, što ukazuje da se ceftarolin ne mataboliše hepatičkim enzimima CYP450.
Eliminacija
Ceftarolin se primarno eliminiše putem bubrega. Bubrežni klirens ceftarolina je približno jednak ili neznatno manji od brzine glomerularne filtracije u bubrezima, a in vitro studije transportera ukazuju da aktivna sekrecija ne doprinosi eliminaciji ceftarolina putem bubrega.
Srednje terminalno poluvreme eliminacije ceftarolina kod zdravih odraslih osoba iznosi približno 2,5 sata.
Nakon primene pojedinačne intravenske doze radioaktivno obeleženog ceftarolin fosamila od 600 mg kod zdravih odraslih osoba muškog pola, približno 88% radioaktivnosti je dobijeno u urinu, a 6% u fecesu.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze je potrebno kod odraslih, adolescenata i dece sa CrCL≤50 mL/min (videti odeljak 4.2).
Nema dovoljno podataka kako bi se preporučilo prilagođavanje doze kod adolescenata sa ESRD od 12 do
<18 godina i telesnom masom <33 kg i kod dece od 2 do <12 godina sa ESRD. Nema dovoljno podataka kako bi se preporučilo prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta <2 godine sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega ili ESRD.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika ceftarolina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije ustanovljena. S obzirom da, kako izgleda, ceftarolin ne podleže značajnijem hepatičkom metabolizmu, ne očekuje se da na sistemski klirens ceftarolina značajnije utiče oštećenje funkcije jetre. Iz tog razloga se prilagođavanje doze ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Stariji pacijenti
Nakon primene pojedinačne intravenske doze ceftarolin fosamila od 600 mg, farmakokinetika ceftarolina je bila slična kod zdravih starijih ispitanika (starosti ≥65 godina) i zdravih mladih odraslih ispitanika (uzrasta 18-45 godina). Došlo je do 33% povećanja PIK0-∞ kod starijih osoba koje se uglavnom moglo pripisati promenama funkcije bubrega koje su u vezi sa starošću. Prilagođavanje doze leka Zinforo se ne preporučuje kod starijih pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 50 mL/min.
Pedijatrijska populacija
Prilagođavanje doze potrebno je kod novorođenčadi, odojčadi, dece i adolescenata sa telesnom masom
<33 kg (videti odeljak 4.2).
Farmaceutski podaci - Zinforo 600mg
Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.
Rok upotrebe pre prvog otvaranja leka: Tri (3) godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije: Rekonstituisani rastvor treba odmah razblažiti.
Rok upotrebe nakon razblaživanja:
Pošto se ovaj intravenski rastvor pripremi uz pomoć rastvarača koji su navedeni u odeljku 6.6 treba ga primeniti u roku od 6 sati nakon pripreme. Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe su dokazane do 24 sata na 2 – 8 °C. Pošto se izvadi iz frižidera na sobnu temperaturu, razblaženi lek se mora upotrebiti u roku od 6 sati.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lek treba odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 ºC, osim ukoliko rekonstitucija/razblaživanje nisu izvršeni u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Lek čuvati na temperaturi do 30 °C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja, videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje leka je staklena (tip I) bočica zapremine 20 mL zatvorena gumenim (halobutil) čepom i aluminijumskom kapicom sa flip-off polipropilenskim poklopcem.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Ovaj prašak se mora rekonstituisati vodom za injekcije, a dobijeni koncentrat se potom mora odmah razblažiti neposredno pre upotrebe. Rekonstituisani rastvor je bledo žute boje i ne sadrži čestice.
Pri pripremi i primeni ovog rastvora treba koristiti standardne aseptične tehnike.
Sadržaj bočice leka Zinforo treba rekonstituisati sa 20 mL sterilne vode za injekcije. Dobijeni rastvor treba promućkati pre prebacivanja u kesu za infuziju ili bočicu koja sadrži rastvor za injekciju natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%), rastvor za injekciju glukoze 50 mg/mL (5%), rastvor za injekciju natrijum-hlorida 4,5 mg/mL i glukoze 25 mg/mL (0,45% natrijum-hlorida i 2,5% glukoze) ili laktatni Ringerov rastvor. Može se koristiti kesa za infuziju od 250 mL, 100 mL ili 50 mL, u zavisnosti od potrebe pacijenta vezane za volumen infuzije. Ukupan vremenski interval između početka rekonstitucije do završetka pripreme intravenske infuzije ne treba da bude duži od 30 minuta.
Zapremina infuzije kod pedijatrijskih pacijenata će varirati prema telesnoj masi deteta. Koncentracija rastvora za infuziju tokom pripreme i primene ne treba da pređe 12 mg/mL ceftarolin fosamila.
Bočice su namenjene samo za jednokratnu primenu.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
