Falipan 2mg/mL rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Falipan 2mg/mL
Lek Falipan je indikovan za lečenje gljivičnih infekcija navedenih u nastavku (videti odeljak 5.1). Lek Falipan je indikovan kod odraslih za lečenje:
-
Kriptokoknog meningitisa (videti odeljak 4.4)
-
Kokcidioidomikoze (videti odeljak 4.4)
-
Invazivne kandidijaze
-
Mukozne kandidijaze, uključujući orofaringealnu, ezofagealnu kandidijazu, kandiduriju i hroničnu mukokutanu kandidijazu
-
Hronične oralne atrofične kandidijaze (zapaljenje zbog korišćenja zubne proteze) ukoliko oralna higijena ili lokalna terapija ne pokazuju efikasnost
Lek Falipan je indikovan kod odraslih za profilaksu:
-
Ponovne pojave kriptokoknog meningitisa kod pacijenata sa velikim rizikom od recidiva
-
Ponovne pojave orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze kod pacijenata zaraženih HIV-om koji imaju veliki rizik od pojave relapsa
-
Profilaksu infekcija kandidom kod pacijenata sa produženom neutropenijom (kao što su pacijenti sa hematološkim malignitetima koji su na hemioterapiji ili pacijenti koji su imali transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (videti odeljak 5.1)).
Lek Falipan je indikovan kod novorođenčadi rođenih u terminu, odojčadi, dece i adolescenata uzrasta od 0 do 17 godina:
Lek Falipan se primenjuje za lečenje mukozne kandidijaze (orofaringealne, ezofagealne), invanzivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa i u profilaksi infekcija kandidom kod imunokompromitovanih pacijenata. Lek Falipan se može koristiti kao terapija održavanja u prevenciji relapsa kriptokoknog meningitisa kod dece pod velikim rizikom od ponovne pojave bolesti (videti odeljak 4.4).
Terapija se može započeti pre nego što rezultati kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja budu poznati; ali, kada ovi rezultati postanu dostupni, antiinfektivna terapija se mora uskladiti sa dobijenim rezultatima.
Treba uzeti u obzir važeće smernice za odgovarajuću primenu antigljivičnih lekova.
Doziranje
Doziranje se zasniva na prirodi i težini gljivične infekcije. Terapija infekcija koje zahtevaju lečenje ponavljanim dozama treba da se nastavi sve dok klinički parametri ili laboratorijski testovi ne pokažu da se aktivna gljivična infekcija povukla. Neodgovarajuće trajanje terapije može dovesti do recidiva aktivne infekcije.
Odrasli
| Indikacije | Doziranje | Trajanje terapije | |
| Kriptokokoza | -Terapija kriptokoknog meningitisa | Udarna doza: 400 mg prvog danaNaredne doze: 200 do 400 mg dnevno | Obično najmanje 6 do 8 nedelja. Kod životno ugrožavajućih infekcija dnevna doza može se povećati na dozu od 800mg |
| - Terapija održavanja da bi se sprečio relaps kriptokoknog meningitisa kod pacijenata pod velikimrizikom od recidiva | 200 mg jednom dnevno | Nije definisana dužina trajanja terapije sa dozom od 200 mg dnevno | |
| Kokcidioidomikoza | 200 mg do 400 mg jednom dnevno | 11 meseci do 24 meseca i duže, u zavisnosti od pacijenta. 800 mg dnevno može se razmatrati kod nekih infekcija a naročito kod oboljenja moždanihovojnica | |
| Invazivna kandidijaza | Udarna doza: 800 mg prvog danaNaredne doze: 400 mg jednom dnevno | Uglavnom, preporučeno trajanje terapije za kandidemiju iznosi 2 nedelje nakon prvog negativnog rezultata kulture krvi i povlačenja znakova i simptoma kojise mogu pripisati kandidemiji. | |
| Terapija mukozne kandidijaze | - Orofaringealna kandidijaza | Udarna doza: 200 mg do 400 mg prvog dana Naredne doze: 100 mg do 200 mg jednomdnevno | 7 do 21 dan (sve dok orofaringealna kandidijaza ne bude u remisiji). Lek se možeprimenjivati tokom dužeg |
| vremenskog perioda kod pacijenata sa ozbiljno kompromitovanimimunitetom | |||
| - Ezofagealna kandidijaza | Udarna doza: 200 mg do 400 mg prvog dana Naredne doze: 100 mg do 200 mg jednom dnevno | 14 do 30 dana (sve dok ezofagealna kandidijaza ne bude u remisiji). Lek se može primenjivati tokom dužeg vremenskog perioda kod pacijenata sa ozbiljno kompromitovanimimunitetom | |
| - Kandidurija | 200 mg do 400 mg jednom dnevno | 7 do 21 dan. Lek se može primenjivati tokom dužeg vremenskog perioda kod pacijenata sa ozbiljno kompromitovanimimunitetom | |
| - Hronična atrofična kandidijaza | 50 mg dnevno | 14 dana | |
| - Hronična mukokutana kandidijaza | 50 mg do 100 mg jednom dnevno | Do 28 dana. Lek se može primenjivati tokom dužeg vremenskog perioda u zavisnosti od težine infekcije, kompromitovanog imunskog sistema ipostojeće infekcije | |
| Prevencija relapsa mukozne kandidijaze kod HIV zaraženih pacijenata koji imaju visok rizik od pojave relapsa | - Orofaringealna kandidijaza | 100 mg do 200 mg jednom dnevno ili 200 mg tri puta nedeljno | Nije definisano trajanje terapije kod pacijenata sa hroničnomimunosupresijom |
| - Ezofagealna kandidijaza | 100 mg do 200 mg jednom dnevno ili 200 mg tri puta nedeljno | Nije definisano trajanje terapije kod pacijenata sa hroničnomimunosupresijom | |
| Profilaksa infekcije kandidom | 200 mg do 400 mg jednom dnevno | Terapiju treba započeti nekoliko dana pre očekivanog nastanka neutropenije i nastaviti je još 7 dana nakon oporavka od neutropenije, nakon što broj neutrofila premaši 1000 ćelija po mm3 |
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Doziranje treba prilagoditi na osnovu funkcije bubrega (videti ”Oštećenje funkcije bubrega”).
Oštećenje funkcije bubrega
Lek Falipan se pretežno izlučuje urinom u nepromenjenom obliku. U terapiji pojedinačnom dozom leka nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (uključujući pedijatrijsku
populaciju) koji treba da prime ponovljene doze flukonazola, potrebno je primeniti početnu dozu od 50 mg do 400 mg na osnovu preporučene dnevne doze za indikaciju. Nakon ove početne udarne doze, dnevna doza (u skladu sa indikacijom) treba da bude zasnovana na sledećoj tabeli:
| Klirens kreatinina (mL/min) | Procenat preporučene doze |
| >50 | 100% |
| ≤50 (bez dijalize) | 50% |
| Hemodijaliza | 100% nakon svake dijalize |
Pacijenti koji su redovno na dijalizi treba da prime 100% preporučene doze nakon svake dijalize; danima kada nisu na dijalizi, pacijenti treba da prime dozu koja je u skladu sa njihovim klirensom kreatinina.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre dostupni su ograničeni podaci, i zbog toga je flukonazol potrebno primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 4.8).
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskoj populaciji ne sme se premašiti maksimalna doza od 400 mg dnevno.
Kao i kod sličnih infekcija kod odraslih, trajanje terapije se zasniva na kliničkom i mikološkom odgovoru. Lek Falipan se primenjuje kao pojedinačna dnevna doza.
Za pedijatrijske pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega videti doziranje pod ”Oštećenje funkcije bubrega”. Farmakokinetika flukonazola nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji sa insuficijencijom bubrega (za upotrebu kod novorođenčadi rođene u terminu, kod koje se često javlja primarna nezrelost bubrega videti u odeljku “Novorođenčad rođena u terminu (0 do 27 dana)” u nastavku).
Odojčad i deca (uzrasta od 28 dana do 11 godina):
| Indikacija | Doziranje | Preporuke |
| - Mukozna kandidijaza | Početna doza: 6 mg/kg Naredne doze: 3 mg/kg jednom dnevno | Početna doza može biti primenjena prvog dana da bi se brže postigle koncentracije u stanju ravnoteže (engl. steadystate) |
| Doza: 6-12 mg/kg jednom dnevno | U zavisnosti od težine oboljenja | |
| - Terapija održavanja da bi se sprečio relaps kriptokoknogmeningitisa kod dece sa velikim rizikom od recidiva | Doza: 6 mg/kg jednom dnevno | U zavisnosti od težine oboljenja |
| - Profilaksa Candida infekcije kod imunokompromitovanihpacijenata | Doza: 3 do 12 mg/kg jednom dnevno | U zavisnosti od obima i trajanja indukovane neutropenije (videtidoziranje za odrasle) |
-
Invazivna kandidijaza
-
Kriptokokni meningitis
Adolescenti (uzrast od 12 do 17 godina):
U zavisnosti od telesne mase i razvoja puberteta, lekar koji propisuje lek trebalo bi da proceni koje doziranje (za odrasle ili decu) najviše odgovara. Klinički podaci ukazuju da deca imaju veći klirens flukonazola od onog zabeleženog kod odraslih. Doza od 100, 200 i 400 mg kod odraslih odgovara dozi od 3, 6 i 12 mg/kg kod dece da bi se dobila uporediva sistemska izloženost.
Novorođenčad rođena u terminu (0 do 27 dana):
Novorođenčad sporo izlučuju flukonazol. Postoji malo farmakokinetičkih podataka u prilog ovom doziranju kod novorođenčadi rođene u terminu (videti odeljak 5.2).
| Uzrasna grupa | Doziranje | Preporuke |
| Novorođenčad rođena u terminu (0 do 14 dana) | Istu dozu u mg/kg kao zaodojčad i decu treba primeniti na svaka 72 sata | Ne sme se premašiti maksimalnadoza od 12 mg/kg na svaka 72 sata |
| Novorođenčad rođena u terminu (od 15 do 27 dana) | Istu dozu u mg/kg kao zaodojčad i decu treba primeniti na svakih 48 sati | Ne sme se premašiti maksimalnadoza od 12 mg/kg na svakih 48 sati |
Način primene
Lek Falipan se može primenjivati intravenskom infuzijom, a način primene zavisi od kliničkog stanja pacijenta. Prilikom prelaska sa intravenskih oblika flukonazola na oralne oblike flukonazola, ili obrnuto, nema potrebe za promenom dnevne doze.
Intravensku infuziju treba primenjivati brzinom koja ne prelazi 10 mL/min. Flukonazol je rastvoren u 0,9% natrijum-hloridu, tako da svakih 200 mg (bočica od 100 mL) sadrži po 15 mmol Na+ i 15 mmol Cl-. Pošto rastvor flukonazola sadrži so (natrijum-hlorid), kod pacijenata kod kojih je ograničen unos natrijuma ili tečnosti, treba voditi računa o brzini primene infuzije.
Za uputstvo za rukovanje, videti odeljak 6.6.
Preosetljivost na aktivnu supstancu, druge supstance iz grupe azola ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Istovremena primena terfenadina kontraindikovana je kod pacijenata koji primaju lek Falipan u ponovljenim dozama od 400 mg dnevno ili većim, zasnovano na rezultatima studije interakcija pri ponovljenom doziranju. Istovremena primena drugih lekova za koje je poznato da produžavaju QT interval i koji se metabolišu putem citohroma P450 (CYP) 3A4, kao što su cisaprid, astemizol, pimozid, hinidin i eritromicin, kontraindikovana je kod pacijenata koji primaju flukonazol (videti odeljke 4.4 i 4.5).
Tinea capitis
Flukonazol je ispitivan u terapiji tinea capitis kod dece. Pokazano je da nije superioran u poređenju sa grizeofulvinom, dok je ukupni procenat uspešnosti iznosio manje od 20%. Zbog toga, lek Falipan ne treba primenjivati u lečenju tinea capitis.
Kriptokokoza
Dokazi za efikasnost flukonazola u terapiji kriptokokoze druge lokalizacije (npr. plućna i kožna kriptokokoza) su ograničeni, zbog čega se ne mogu dati preporuke o doziranju.
Duboke endemske mikoze
Dokazi za efikasnost flukonazola u terapiji drugih oblika endemske mikoze, kao što su parakokcidioidomikoza, limfokutana sporotrihoza i histoplazmoza su ograničeni, što sprečava davanje specifičnih preporuka za doziranje.
Renalni sistem
Lek Falipan treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).
Insuficijencija nadbubrežnih žlezda
Poznato je da primena ketokonazola dovodi do insuficijencije nadbubrežnih žlezda, i iako se retko javlja, može biti primenljivo i na flukonazol. Insuficijencija nadbubrežnih žlezda, koja se javlja prilikom istovremene primene flukonazola i prednizona opisana je u odeljku 4.5 u podnaslovu „Uticaj flukonazola na druge lekove“.
Hepatobilijarni sistem
Lek Falipan treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre.
Lek Falipan je povezan sa retkim slučajevima teške hepatotoksičnosti uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, prvenstveno kod pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima. Nema jasnih dokaza da je hepatotoksičnost flukonazola uslovljena ukupnom dnevnom dozom, trajanjem terapije, polom ili starošću pacijenata. Hepatotoksičnost flukonazola je obično reverzibilna po prekidu terapije.
Pacijente kod kojih dođe do poremećaja funkcionalnih testova jetre tokom terapije flukonazolom treba pratiti da bi se prepoznao razvoj težeg oštećenja jetre.
Pacijente treba upoznati sa simptomima koji ukazuju na ozbiljan uticaj leka na jetru (značajna astenija, anoreksija, dugotrajna mučnina, povraćanje i žutica). Terapiju flukonazolom treba odmah obustaviti, a pacijent treba da se javi lekaru.
Kardiovaskularni sistem
Neki azoli, uključujući i flukonazol, su bili povezani sa produžetkom QT intervala na elektrokardiogramu. Flukonazol dovodi do produžetka QT intervala inhibicijom ispravljajućih kalijumskih kanala (engl. Rectifier Potassium Channel current, Ikr). Efekat produžetka QT intervala koji je izazvan drugim lekovima (kao što je amjodaron) može biti potenciran inhibicijom citohroma P450 (CYP) 3A4. Tokom postmarketinškog praćenja zabeleženi su veoma retki slučajevi produženja QT intervala i torsades de pointes kod pacijenata koji su primali lek Falipan. Ovi slučajevi uključivali su teško obolele pacijente sa višestrukim faktorima rizika, kao što je strukturno oboljenje srca, poremećaj elektrolita i istovremena terapija, koji su mogli doprineti pojavi ovih promena. Pacijenti sa hipokalemijom i uznapredovalom srčanom insuficijencijom imaju povećan rizik od razvoja životno ugrožavajućih ventrikularnih aritmija i torsades de pointes.
Lek Falipan treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa predispozicijom aritmijskih stanja. Istovremena primena drugih lekova za koje je poznato da produžavaju QT interval i koji se metabolišu putem citohroma P450 (CYP) 3A4 je kontraindikovana (videti odeljke 4.3 i 4.5).
Halofantrin
Pokazano je da halofantrin produžava QTc interval u preporučenoj terapijskoj dozi, a supstrat je CYP3A4. Zbog toga, ne preporučuje se istovremena primena flukonazola i halofantrina (videti odeljak 4.5).
Dermatološke reakcije
Kod pacijenata su se retko razvijale eksfolijativne reakcije kože, kao što je Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza tokom terapije flukonazolom. Prijavljene su i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS). Pacijenti oboleli od AIDS-a imaju pojačanu sklonost ka razvoju teških reakcija na koži na mnoge lekove. Ako se osip koji bi se mogao pripisati flukonazolu razvije kod pacijenta sa površinskom gljivičnom infekcijom, treba prekinuti dalju terapiju ovim lekom. Ako se kod pacijenata sa invazivnom/sistemskom gljivičnom infekcijom razvije osip, treba ih pažljivo pratiti i prekinuti terapiju flukonazolom u slučaju pojave bulozne lezije ili eritema multiforme.
Preosetljivost
U retkim slučajevima prijavljena je anafilaksa (videti odeljak 4.3).
Citohrom P450
Flukonazol je umereni inhibitor CYP2C9 i CYP3A4. Flukonazol je takođe inhibitor CYP2C19. Potrebno je pratiti pacijente lečene lekom Falipan, koji su istovremeno lečeni lekovima sa malom terapijskom širinom, a koji se metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (videti odeljak 4.5).
Terfenadin
Potrebno je pažljivo pratiti istovremenu primenu flukonazola u dozama manjim od 400 mg dnevno sa terfenadinom (videti odeljke 4.3 i 4.5).
Kandidijaza
Studije su pokazale provećanu prevalencu gljivičnih infekcija Candida vrstama koje nisu C. albicans. To su uglavnom inherentno rezistentni sojevi (npr. C. krusei i C. auris) ili sojevi sa smanjenom osetljivošću na flukonazol (C. glabrata). Ove infekcije, nastale usled neuspeha postojeće terapije, mogu zahtevati primenu druge antigljivične terapijske opcije. Iz tog razloga se savetuje lekarima koji propisuju terapiju da uzmu u obzir prevalencu rezistencije različitih Candida vrsta na flukonazol.
Pomoćne supstance
Ovaj lek sadrži 354 mg natrijuma u 100 mL, što odgovara 17,6% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za odrasle.
Maksimalna dnevna doza ovog leka odgovara približno 71% maksimalnog dnevnog unosa natrijuma prema preporukama SZO.
Smatra se da lek Falipan, 2 mg/mL, rastvor za infuziju ima veliki sadržaj natrijuma. Ovo treba uzeti u obzir prilikom primene kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.
Kontraindikovana je istovremena primena sledećih lekova:
Cisaprid: postoje izveštaji o kardiološkim događajima, uključujući torsades de pointes kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol i cisaprid. Kontrolisano ispitivanje je otkrilo da su istovremeno primenjeni flukonazol u dozi od 200 mg jednom dnevno i cisaprid u dozi od 20 mg četiri puta dnevno doveli do značajnog povećanja koncentracije cisaprida u plazmi i produženja QTc intervala. Istovremena terapija cisapridom i flukonazolom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Terfenadin: ispitivanja interakcija sprovedena su zbog pojave ozbiljnih srčanih aritmija koje su posledica produženja QTc intervala kod pacijenata koji su primali antigljivične lekove iz grupe azola zajedno sa terfenadinom. Jedno ispitivanje flukonazola primenjenog u dozi od 200 mg dnevno nije pokazalo produženje QTc intervala. Drugo ispitivanje sa dnevnim dozama flukonazola od 400 mg i 800 mg pokazalo je da flukonazol primenjen u dozi od 400 mg dnevno ili većoj značajno povećava koncentracije terfenadina u plazmi, kada se primene istovremeno. Kontraindikovana je kombinovana primena flukonazola u dozama od 400 mg i većim sa terfenadinom (videti odeljak 4.3). Istovremenu primenu flukonazola u dozama manjim od 400 mg dnevno sa terfenadinom potrebno je pažljivo pratiti.
Astemizol: istovremena primena flukonazola i astemizola može smanjiti klirens astemizola. Kao rezultat toga, povećane koncentracije astemizola u plazmi mogu dovesti do produženja QT intervala i retko do pojave torsades de pointes. Kontaindikovana je istovremena primena flukonazola i astemizola (videti odeljak 4.3).
Pimozid: iako nije ispitivano in vitro ili in vivo, istovremena primena flukonazola i pimozida može dovesti do inhibicije metabolizma pimozida. Povećanje koncentracije pimozida u plazmi može dovesti do produženja QT intervala i retko do pojave torsades de pointes. Kontaindikovana je istovremena primena flukonazola i pimozida (videti odeljak 4.3).
Hinidin: iako nije ispitivano in vitro ili in vivo, istovremena primena flukonazola i hinidina može dovesti do inhibicije metabolizma hinidina. Primena hinidina povezana je sa produženjem QT intervala i retko sa pojavom torsades de pointes. Kontraindikovana je istovremena primena flukonazola i hinidina (videti odeljak 4.3).
Eritromicin: istovremena primena flukonazola i eritromicina ima potencijal da poveća rizik od kardiotoksičnosti (produženje QT intervala, torsades de pointes) i posledično da dovede do iznenadne srčane smrti. Kontaindikovana je istovremena primena flukonazola i eritromicina (videti odeljak 4.3).
Istovremena primena sledećih lekova se ne preporučuje:
Halofantrin: flukonazol može povećati koncentraciju halofantrina u plazmi usled inhibitornog efekta na CYP 3A4. Istovremena primena flukonazola i halofantrina ima potencijal da poveća rizik od kardiotoksičnosti (produženi QT interval, torsades de pointes) i posledično da dovede do iznenadne smrti izazvane bolestima srca. Ovu kombinaciju treba izbegavati (videti odeljak 4.4).
Istovremena primena koja zahteva oprez:
Amjodaron: istovremena primena flukonazola i amjodarona može dovesti do produžetka QT intervala. Potreban je oprez ukoliko je istovremena primena flukonazola i amjodarona neophodna, naročito ako se primenjuju velike doze flukonazola (800 mg).
Istovremena primena sledećih lekova zahteva oprez i prilagođavanje doze:
Uticaj drugih lekova na flukonazol
Rifampicin: istovremena primena flukonazola i rifampicina dovela je do smanjenja PIK od 25% i 20% kraćeg poluvremena eliminacije flukonazola. Kod pacijenata koji istovremeno primaju rifampicin potrebno je razmotriti povećanje doze flukonazola.
Ispitivanja interakcija pokazala su da kada se flukonazol primenjuje oralno istovremeno sa hranom, cimetidinom, antacidima ili nakon totalnog zračenja tela radi transplantacije koštane srži, ne dolazi do klinički značajnog smanjenja resorpcije flukonazola.
Hidrohlortiazid: u ispitivanju farmakokinetičke interakcije kod zdravih dobrovoljaca koji su uzimali flukonazol, istovremena primena ponovljenih doza hidrohlortiazida, dovela je do povećanja koncentracije flukonazola u plazmi za 40 %. Ovakav uticaj ne zahteva promenu režima doziranja flukonazola kod osoba koje istovremeno koriste diuretike.
Uticaj flukonazola na druge lekove
Flukonazol je umeren inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 2C9 i umeren inhibitor 3A4. Takođe, flukonazol je snažan inhibitor izoenzima CYP2C19. Pored dole navedenih zabeleženih/dokumentovanih interakcija, postoji rizik od povećanja koncentracija u plazmi drugih supstanci koje se metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, ukoliko se primene istovremeno sa flukonazolom. Zbog toga, ove kombinacije potrebno je primenjivati sa oprezom, a pacijente pažljivo pratiti. Zbog dugog poluvremena eliminacije flukonazola, efekat flukonazola na inhibiciju enzima traje 4-5 dana nakon prekida terapije flukonazolom (videti odeljak 4.3).
Abrocitinib: Flukonazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) je povećao izloženost aktivnom delu abrocitiniba za 155%. Ukoliko se primenjuje istovremeno sa flukonazolom, treba prilagoditi dozu abrocitiniba prema uputstvima iz Sažetka karakteristika ovog leka.
Alfentanil: Tokom istovremene primene flukonazola (400 mg) i intravenskog alfentanila (20 mikrograma/kg) kod zdravih dobrovoljaca, PIK10 alfentanila povećala se 2 puta, verovatno zbog inhibicije CYP3A4. Prilagođavanje doze alfentanila može biti potrebno.
Amitriptilin, nortriptilin: Flukonazol pojačava dejstvo amitriptilina i nortriptilina. Koncentracije 5- nortriptilina i/ili S-amitriptilina treba izmeriti na početku kombinovane terapije i nakon jedne nedelje. Ukoliko je potrebno, dozu amitriptilina/nortriptilina treba prilagoditi.
Amfotericin B: Istovremena primena flukonazola i amfotericina B kod inficiranih normalnih i imunosuprimiranih miševa dala je sledeće rezulate: mali aditivni antigljivični efekat kod sistemske infekcije sa C. albicans, bez interakcije kod intrakranijalne infekcije sa Cryptococcus neoformans, i antagonizam ova dva leka kod sistemske infekcije sa Aspergillus fumigatus. Klinički značaj rezultata dobijenih u ovim ispitivanjima nije poznat.
Antikoagulansi: Tokom postmarketinškog iskustva, kao i kod ostalih azola koji deluju antifungalno, zabeležene su epizode krvarenja (modrice, epistaksa, gastrointestinalno krvarenje, hematurija i melena), sa produžetkom protrombinskog vremena kod pacijenata koji primaju flukonazol istovremeno sa varfarinom. Protrombinsko vreme bilo je produženo do 2 puta tokom istovremene primene flukonazola i varfarina, verovatno zbog inhibicije metabolizma varfarina putem CYP2C9. Treba pažljivo pratiti protrombinsko vreme kod pacijenata koji primaju kumarinske ili indandionske antikoagulanse. Ponekad može biti potrebno prilagođavanje doze antikoagulansa.
Benzodiazepini (kratkog dejstva), tj. midazolam, triazolam: Nakon oralne primene midazolama, flukonazol je doveo do znatnog povećanja koncentracije midazolama i njegovog psihomotornog dejstva. Istovremena oralna primena 200 mg flukonazola i 7,5 mg midazolama dovela je do povećanja PIK midazolama za 3,7 puta i poluvremena eliminacije za 2,2 puta. Flukonazol u dozi od 200 mg dnevno, primenjen istovremeno sa 0,25 mg triazolama, oralno, povećao je PIK triazolama za 4,4 puta, a poluvreme eliminacije za 2,3 puta. Potencirani i produženi efekti triazolama zabeleženi su prilikom istovremene terapije flukonazolom. Ako je neophodna istovremena terapija benzodiazepinima kod pacijenata koji primaju flukonazol, treba razmisliti o smanjenju doze benzodiazepina, a pacijente treba na odgovarajući način pratiti.
Karbamazepin: flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina i zabeleženo je povećanje koncentracije karbamazepina u serumu od 30%. Postoji rizik od razvoja toksičnosti karbamazepina. Prilagođavanje doze karbamazepina može biti potrebno u zavisnosti od izmerene koncentracije/efekta leka.
Blokatori kalcijumskih kanala: određeni antagonisti kalcijumskih kanala (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) metabolišu se putem CYP3A4. Flukonazol ima potencijal da dovede do povećanja sistemske izloženosti antagonistima kalcijumskih kanala. Preporučuje se često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja.
Celekoksib: tokom istovremene terapije flukonazolom (200 mg dnevno) i celekoksibom (200 mg), Cmax celekoksiba se povećala za 68%, a vrednost PIK za 134%. Kada se kombinuje sa flukonazolom, može biti potrebno smanjenje doze celekoksiba za polovinu.
Ciklofosfamid: kombinovana terapija ciklofosfamidom i flukonazolom dovodi do povećanja vrednosti bilirubina i kreatinina u serumu. Ova kombinacija može se primenjivati uz pojačan oprez zbog rizika od povećanja bilirubina i kreatinina u serumu.
Fentanil: zabeležen je jedan smrtni slučaj intoksikacije fentanilom usled moguće interakcije između fentanila i flukonazola. Pored toga, pokazano je kod zdravih dobrovoljaca da flukonazol značajno odlaže eliminaciju fentanila. Povećana koncentracija fentanila može dovesti do depresije disanja. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog potencijalnog rizika od depresije disanja. Prilagođavanje doze fentanila može biti potrebno.
Inhibitori HMG-CoA reduktaze: rizik od miopatije i rabdomiolize se povećava kada se flukonazol primenjuje sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze koji se metabolišu putem CYP3A4, kao što su atorvastatin i simvastatin, ili putem CYP2C9, kao što je fluvastatin. Ukoliko je istovremena terapija neophodna, pacijenta treba pratiti u cilju otkrivanja simptoma miopatije i rabdomiolize i treba pratiti nivo kreatin kinaze. Primenu inhibitora HMG-CoA reduktaze treba prekinuti ukoliko je zabeleženo značajno povećanje vrednosti kreatin kinaze ili ukoliko je miopatija/rabdomioliza dijagnostikovana ili se sumnja na nju.
Ibrutinib: umereni inhibitori CYP3A4, kao što je flukonazol, povećaju koncentracije ibrutiniba u plazmi i mogu da povećaju rizik od toksičnih efekata. Ukoliko se ne može izbeći ova kombinacija, potrebno je smanjiti dozu ibrutiniba na 280 mg jednom dnevno (dve kapsule) tokom upotrebe inhibitora, i obezbediti pažljivo kliničko praćenje.
Ivakaftor (primenjen samostalno ili u kombinaciji sa lekovima iz iste terapijske grupe): prilikom istovremene primene sa ivakaftorom, potencijatorom CFTR (regulator transmembranske provodljivosti u cističnoj fibrozi, engl. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), izloženost ivakaftoru je povećana 3 puta, a izloženost hidroksimetil-ivakaftoru (M1) 1,9 puta. Neophodno je smanjenje doze ivakaftora (primenjenog samostalno ili u kombinaciji), u skladu sa preprukama datim u sažetku karakteristika leka za ivakaftor (primenjen samostalno ili u kombinaciji).
Olaparib: umereni inhibitori CYP3A4, kao što je flukonazol, povećavaju koncentraciju olapariba u plazmi; istovremena upotreba ova dva leka se ne preporučuje. Ukoliko se ova kombinacija ne može izbeći, treba ograničiti dozu olapariba na 200 mg dva puta dnevno.
Imunosupresivi (tj. ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus):
Ciklosporin: flukonazol značajno povećava koncentraciju i PIK ciklosporina. Tokom istovremene primene flukonazola u dozi od 200 mg dnevno i ciklosporina (2,7 mg/kg/dnevno), zabeleženo je povećanje PIK ciklosporina od 1,8 puta. Ova kombinacija može se primenjivati uz smanjenje doze ciklosporina, u zavisnosti od koncentracije ciklosporina.
Everolimus: iako nije ispitivano in vivo ili in vitro, flukonazol može dovesti do povećanja koncentracije everolimusa u serumu putem inhibicije CYP3A4.
Sirolimus: flukonazol povećava koncentracije sirolimusa u plazmi, pretpostavlja se zbog inhibicije metabolizma sirolimusa putem CYP3A4 i P-glikoproteina. Ova kombinacija može se primenjivati uz prilagođavanje doze sirolimusa, u zavisnosti od efekta/izmerene koncentracije.
Takrolimus: flukonazol može povećati koncentracije oralno primenjenog takrolimusa u serumu do 5 puta, zbog inhibicije metabolizma takrolimusa putem CYP3A4 u crevima. Kada je takrolimus primenjen intravenski, nisu zabeležene značajne farmakokinetičke promene. Povećanje koncentracije takrolimusa povezano je sa slučajevima nefrotoksičnosti. Dozu oralno primenjenog takrolimusa potrebno je smanjiti u zavisnosti od njegove koncentracije.
Losartan: flukonazol inhibira metabolizam losartana do njegovog aktivnog metabolita (E-31 74), koji je odgovoran za veći deo antagonizma angiotenzin II-receptora koji se javlja tokom terapije losartanom. Potrebno je stalno praćenje krvnog pritiska kod pacijenata.
Lurasidon: umereni inhibitori CYP3A4 (kao što je flukonazol) mogu povećati koncentraciju lurasidona u plazmi. Ukoliko se istovremena primena ne može izbeći, dozu lurasidona treba smanjiti u skladu sa preprukama datim u sažetku karakteristika leka za lurasidon.
Metadon: flukonazol može povećati koncentraciju metadona u serumu. Prilagođavanje doze metadona može biti potrebno.
Nesteroidni antiinflamatorni lekovi: Cmax i PIK flurbiprofena povećali su se za 23% odnosno 81%, kada je flurbiprofen primenjen istovremeno sa flukonazolom, u poređenju sa samostalno primenjenim flurbiprofenom. Slično tome, Cmax i PIK farmakološki aktivnog izomera [S-(+)-ibuprofena] povećani su za 15% odnosno 82% kada je flukonazol primenjen sa ibuprofenom racematom (400 mg) u poređenju sa samostalno primenjenim ibuprofenom racematom.
Iako nije posebno ispitivano, flukonazol potencijalno može povećati sistemsku izloženost drugim NSAIL koji se metabolišu putem CYP2C9 (npr. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Preporučuje se često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja i toksičnosti povezanih sa NSAIL. Prilagođavanje doze NSAIL može biti potrebno.
Fenitoin: flukonazol inhibira metabolizam fenitoina u jetri. Istovremena ponovljena primena 200 mg flukonazola i 250 mg fenitoina intravenski dovela je do povećanja PIK24 fenitoina za 75% i Cmin za 128%.
Prilikom istovremene primene potrebno je pratiti koncentraciju fenitoina u serumu da bi se izbegla toksičnost fenitoina.
Prednizon: objavljen je izveštaj o slučaju kod jednog pacijenta sa transplantacijom jetre, lečenim prednizonom, kod koga se javila akutna insuficijencija kore nadbubrežnih žlezda, kada je prekinuta tromesečna terapija flukonazolom. Pretpostavlja se da je prekid terapije flukonazolom izazvao pojačanu CYP3A4 aktivnost koja je dovela do povećanja metabolizma prednizona. Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata na dugotrajnoj terapiji flukonazolom i prednizonom, prilikom prekida terapije flukonazolom, zbog moguće pojave insuficijencije kore nadbubrežnih žlezda.
Rifabutin: flukonazol povećava koncentracije rifabutina u serumu, što dovodi do povećanja PIK rifabutina za do 80%. Postoje izveštaji o uveitisu kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol i rifabutin. Kod kombinovane terapije treba imati u vidu simptome toksičnosti rifabutina.
Sakvinavir: flukonazol povećava PIK sakvinavira za 50% i Cmax za 55%, zbog inhibicije metabolizma sakvinavira u jetri od strane CYP3A4 i inhibicije P-glikoproteina. Interakcija sa sakvinavirom/ritonavirom nije ispitivana i možda je treba podrobnije ispitati. Prilagođavanje doze sakvinavira može biti potrebno.
Derivati sulfoniluree: pokazano je da flukonazol produžava poluvreme eliminacije iz seruma istovremeno primenjenih oralnih sulfonilurea (npr. hlorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) kod zdravih dobrovoljaca. Često praćenje koncentracije glukoze u krvi i odgovarajuće smanjenje doze sufoniluree preporučuje se prilikom istovremene primene.
Teofilin: u jednom placebo-kontrolisanom ispitivanju interakcije, primena 200 mg flukonazola tokom 14 dana dovelo je do 18% smanjenja prosečne brzine eliminacije teofilina iz plazme. Pacijente koji primaju velike doze teofilina ili koji su inače izloženi visokom riziku od toksičnosti teofilina treba pratiti ako istovremeno uzimaju i flukonazol da bi se prepoznali znaci toksičnosti teofilina. Ako se znaci toksičnosti razviju, terapiju treba podesiti na odgovarajući način.
Tofacitinb: izloženost tofacitinibu se povećava kada se tofacitinib primenjuje istovremeno sa lekovima koji dovode do umerene inhibicije enzima CYP3A4 i snažne inhibicije enzima CYP2C19 (npr. flukonazol). Zbog toga se preporučuje smanjenje doze tofacitiniba na 5 mg jednom dnevno prilikom istovremene primene sa ovim lekovima.
Tolvaptan: izloženost tolvaptanu se značajno povećava (vrednost PIK za 200%; Cmax za 80%) kada se tolvaptan, koji je CYP3A4 supstrat, primenjuje istovremeno sa flukonazolom, koji je umereni CYP3A4 inhibitor, uz rizik od značajno povećanih neželjenih reakcija (posebno značajne diureze, dehidratacije i akutne bubrežne insuficijencije). U slučaju istovremene primene, dozu tolvaptana treba smanjiti prema uputstvu navedenom u odobrenom sažetku karakteristika ovog leka, a pacijenta treba pažljivo pratiti radi uočavanja bilo koje neželjene reakcije povezane sa primenom tolvaptana.
Vinka alkaloidi: iako nije ispitivano, flukonazol može povećati koncentracije vinka alkaloida u plazmi (npr. vinkristin i vinblastin) i dovesti do pojave neurotoksičnosti, koja se verovatno javlja zbog inhibitornog efekta na CYP3A4.
Vitamin A: na osnovu izveštaja o slučaju jednog pacijenta koji je primao kombinovanu terapiju sa all-trans- retinoinskom kiselinom (kiseli oblik vitamina A) i flukonazolom, došlo je do razvoja neželjenih dejstava povezanih sa CNS-om, u obliku pseudotumora cerebri, koji je nestao nakon prekida terapije flukonazolom. Ova kombinacija se može koristiti, ali treba imati u vidu incidenciju neželjenih dejstava povezanih sa CNS- om.
Vorikonazol: (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor): Istovremena oralna primena vorikonazola (400 mg na svakih 12 sati tokom 1 dana, a zatim 200 mg na svakih 12 sati tokom 2,5 dana) i oralna primena flukonazola (400 mg 1. dana, a zatim 200 mg na svaka 24 sata tokom 4 dana) kod 8 zdravih ispitanika muškog pola dovela je do povećanja Cmax i PIK vorikonazola za prosečno 57% (90% interval pouzdanosti: 20%, 107%) odnosno 79% (90% interval pouzdanosti: 40%, 128%). Nije dokazano da će smanjenje doze i/ili
učestalosti doziranja vorikonazola i flukonazola dovesti do nestanka ovog efekta. Praćenje neželjenih događaja povezanih sa vorikonazolom preporučuje se ukoliko se vorikonazol primenjuje sekvencijalno nakon flukonazola.
Zidovudin: flukonazol povećava Cmax i PIK zidovudina za 84% odnosno 74%, zbog smanjenja klirensa oralnog zidovudina za približno 45%. Takođe, poluvreme eliminacije zidovudina je produženo za oko 128% nakon kombinovane terapije sa flukonazolom. Potrebno je pratiti pacijente koji primaju ovu kombinaciju u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa zidovudinom. Može se razmotriti smanjenje doze zidovudina.
Azitromicin: u otvorenom, randomizovanom, trostruko unakrsnom ispitivanju sprovedenom kod 18 zdravih dobrovoljaca procenjivano je dejstvo jedne oralne doze azitromicina od 1200 mg na farmakokinetiku jedne oralne doze flukonazola od 800 mg, kao i dejstvo flukonazola na farmakokinetiku azitromicina. Nije bilo značajnih farmakokinetičkih interakcija između flukonazola i azitromicina.
Oralni kontraceptivi: sprovedene su dve farmakokinetičke studije sa kombinovanim oralnim kontraceptivima i paralelnom primenom višestrukih doza flukonazola. Nije bilo relevantnog dejstva na nivoe hormona u studiji gde je korišćeno 50 mg flukonazola, dok je pri dozi od 200 mg dnevno, PIK etinil-estradiola bila povećana za 40%, a levonorgestrela za 24%. Prema tome, nije verovatno da će upotreba flukonazola u višestrukim dozama imati dejstva na efikasnost kombinovane oralne kontraceptivne terapije.
Trudnoća
U jednoj opservacionoj studiji je pokazano da postoji povećan rizik od spontanog pobačaja kod žena lečenih flukonazolom tokom prvog trimestra trudnoće.
Podaci dobijeni kod nekoliko hiljada trudnica koje su lečene kumulativnim dozama od ≤ 150 mg flukonazola primenjenog u prvom trimestru, nisu pokazali da postoji povećan ukupni rizik od razvoja malformacija kod fetusa. U jednoj velikoj opservacionoj kohort studiji, izloženost oralno primenjenom flukonazolu tokom prvog trimestra bila je povezana sa malim povećanjem rizika od malformacija mišićno-koštanog sistema, što odgovara približno 1 dodatnom slučaju kod 1000 žena lečenih kumulativnim dozama ≤ 450 mg flukonazola, u poređenju sa ženama lečenim azolima za topikalnu primenu, kao i približno 4 dodatna slučaja kod 1000 žena lečenih kumulativnim dozama flukonazola većim od 450 mg. Podešena vrednost relativnog rizika iznosila je 1,29 (95% interval pouzdanosti od 1,05 do 1,58) kod oralne primene 150 mg flukonazola i 1,98 (95% interval pouzdanosti od 1,23 do 3,17) kod primene flukonazola u dozama većim od 450 mg.
Postoje izveštaji o višestrukim kongenitalnim anomalijama (uključujući brahicefaliju, displaziju uha, gigantsku anteriornu fontanelu, femoralnu anteverziju i radio-humeralnu sinostozu) kod odojčadi čije su majke lečene najmanje tri ili više meseci sa velikim dozama (400-800 mg dnevno) flukonazola zbog kokcidioidomikoze. Veza između primene flukonazola i ovih događaja nije jasna.
Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).
Pre nego što pacijentkinja zatrudni, preporučuje se da se obezbedi period od oko nedelju dana bez primene leka (tzv. washout period odnosno period eliminacije leka iz organizma, koji odgovara 5-6 poluvremena eliminacije) nakon pojedinačne doze ili prekida terapije flukonazolom (videti odeljak 5.2).
Flukonazol u standardnim dozama i kratkoročnim terapijama ne treba primenjivati u trudnoći, izuzev ukoliko je to nedvosmisleno neophodno.
Flukonazol u velikim dozama i/ili produženim terapijskim režimima ne treba primenjivati u trudnoći, izuzev u slučaju potencijalno životno-ugrožavajućih infekcija.
Dojenje
Flukonazol prelazi u majčino mleko i dostiže koncentracije slične onima u plazmi (videti odeljak 5.2). Dojenje se može nastaviti nakon primene pojedinačne doze od 150 mg flukonazola. Dojenje se ne
preporučuje nakon ponovljene primene ili nakon velike doze flukonazola. Treba uzeti u obzir povoljan uticaj dojenja na mentalni razvoj i zdravlje deteta, korist od terapije lekom Falipan za majku, kao i moguće neželjene efekte leka Falipan ili primarnog stanja majke na dete.
Plodnost
Flukonazol nije uticao na plodnost mužjaka ili ženki pacova (videti odeljak 5.3).
Nisu sprovedena ispitivanja uticaja flukonazola na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na potencijalnu pojavu vrtoglavice ili konvulzija (videti odeljak 4.8) dok uzimaju lek Falipan i treba ih savetovati da ne upravljaju vozilima ili rukuju mašinama ukoliko se javi bilo koji od ovih simptoma.
Sažetak bezbednosnog profila
Prijavljene su reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) povezane sa primenom flukonazola (videti odeljak 4.4).
Najčešće (učestalost ≥1/100 do <1/10) prijavljene neželjene reakcije su glavobolja, bol u stomaku, dijareja, mučnina, povraćanje, povećanje vrednosti alanin-aminotransferaze, aspartat-aminotransferaze i alkalne- fosfataze u krvi, kao i osip.
Sledeće neželjene reakcije zabeležene su i prijavljene tokom terapije flukonazolom sa sledećom učestalošću: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100 do <1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); retke (≥1/10000 do
<1/1000); veoma retke (<1/10000), nepoznate (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
| Klasa sistemaorgana | Česte | Povremene | Retke | Nepoznate |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Anemija | Agranulocitoza, leukopenija, trombocitopenija,neutropenija | ||
| Poremećaji imunskog sistema | Anafilaksa | |||
| Poremećaji metabolizma iishrane | Smanjen apetit | Hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija,hipokalemija | ||
| Psihijatrijskiporemećaji | Pospanost,nesanica | |||
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja | Konvulzije, parestezija, vrtoglavica, poremećajukusa | Tremor | |
| Poremećaji uha i labirinta | Vertigo | |||
| Kardiološki poremećaji | Torsades de pointes (videti odeljak 4.4), produženje QT intervala(videti odeljak 4.4) | |||
| Gastrointestinalni poremećaji | Abdominalni bol, povraćanje,dijareja, mučnina | Konstipacija, dispepsija,gasovi, suva |
| usta | ||||
| Hepatobilijarni poremećaji | Povećana vrednost alanin aminotranferaze (videti odeljak 4.4), povećana vrednost aspartat aminotransferaze (videti odeljak 4.4), povećana vrednost alkalne fosfataze u krvi(videti odeljak 4.4) | Holestaza (videti odeljak 4.4), žutica (videti odeljak 4.4), povećanje vrednosti bilirubina (videti odeljak 4.4) | Insuficijencija jetre (videti odeljak 4.4), hepatocelularna nekroza (videti odeljak 4.4), hepatitis (videti odeljak 4.4), hepatocelularno oštećenje (videti odeljak 4.4) | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip (videti odeljak 4.4) | Erupcija izazvana lekom* (videti odeljak 4.4), urtikarija (videti odeljak 4.4), pruritus, pojačano znojenje | Toksična epidermalna nekroliza (videti odeljak 4.4), Stevens-Johnson- ov sindrom (videti odeljak 4.4), akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (videti odeljak 4.4), eksfolijativni dermatitis,angioedem, edem lica, alopecija | Reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS) |
| Poremećaji mišićnokoštanog sistema i vezivnogtkiva | Mijalgija | |||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Zamor, slabost, astenija, groznica |
* uključujući reakciju na koži koja se javlja uvek na istoj lokalizaciji pri ponovljenoj primeni leka (eng. fixed drug eruption)
Pedijatrijska populacija
Obrazac i učestalost neželjenih reakcija i laboratorijskih poremećaja zabeleženih tokom kliničkih ispitivanja na pedijatrijskoj populaciji su slični onima zabeleženim kod odraslih osoba.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Zabeleženi su slučajevi predoziranja flukonazolom. Istovremeno su zabeležene halucinacije i paranoidno ponašanje.
U slučaju predoziranja, treba primeniti simptomatsku terapiju (uz suportivne mere i ispiranje želuca ako je to neophodno).
Flukonazol se uglavnom izlučuje putem urina; forsirana diureza bi verovatno ubrzala eliminaciju. Dijaliza u trajanju od 3 sata smanjuje koncentracije u plazmi za oko 50%.
Farmakološki podaci - Falipan 2mg/mL
Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primenu; derivati triazola
ATC šifra: J02AC01 Mehanizam dejstva
Flukonazol je antimikotik iz grupe triazola. Njegovo primarno dejstvo je inhibicija demetilacije 14-alfa lanosterola preko glivičnog citohroma P-450, esencijalnog koraka u biosintezi gljivičnog ergosterola. Nakupljanje 14-alfa-metil sterola je u korelaciji sa posledičnim gubitkom ergosterola u ćelijskoj membrani gljivica i može biti odgovorno za antigljivično delovanje flukonazola. Pokazano je da je flukonazol selektivniji za fungalne citohrom P-450 enzime u odnosu na različite citohrom P-450 enzimske sisteme sisara.
Pokazano je da primena flukonazola u dozi od 50 mg dnevno u periodu do 28 dana ne utiče na koncentracije testosterona u plazmi muškaraca, niti na koncentracije steroida u plazmi žena u reproduktivnom periodu. Flukonazol u dozi od 200 mg do 400 mg dnevno nema klinički značajan uticaj na vrednosti endogenih steroida ili na odgovor stimulisan ACTH kod zdravih dobrovoljaca muškog pola. Ispitivanja interakcije sa antipirinom ukazuju da pojedinačne ili višestruke doze flukonazola od 50 mg ne utiču na njegov metabolizam.
Osetljivost in vitro
In vitro, flukonazol ispoljava antigljivičnu aktivnost protiv većine klinički čestih Candida vrsta (uključujući
C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata pokazuje smanjenu osetljivost na flukonazol, dok su
C. krusei i C. auris rezistentne na flukonazol. Minimalna inhibitorna koncentracija (engl. minimal inhibitory concentration, MIC) i epidemiološka granična vrednost (engl. epidemiological cut-off value, ECOFF) flukonazola za C. Gilliermondii su veće nego za C. albicans.
Flukonazol takođe ispoljava aktivnost in vitro protiv Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, kao i endemskih plesni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.
Farmakokinetičko/farmakodinamski odnos
U ispitivanjima sprovedenim na životinjama ustanovljena je korelacija između MIC (minimalna inhibitorna koncentracija) vrednosti i efikasnosti protiv eksperimentalnih mikoza izazvanih sa Candida spp. U kliničkim ispitivanjima ustanovljena je skoro 1:1 linearna veza između PIK i doze flukonazola. Takođe, postoji direktna ali nesavršena veza između PIK ili doze i uspešnog kliničkog odgovora na oralnu kandidijazu i, u manjoj meri, veza između kandidemije i terapije. Prema tome, izlečenje je manje verovatno kod infekcija prouzrokovanih sojevima sa većim MIC vrednostima za flukonazol.
Mehanizmi rezistencije
Candida spp. su razvile više sistema rezistencije na antigljivične lekove iz grupe azola. Poznato je da sojevi gljivica koji su razvili jedan ili više ovih mehanizama rezistencije imaju veće vrednosti MIC za flukonazol, što negativno utiče na in vivo i kliničku efikasnost.
Kod obično osetljivih vrsta Candida mehanizam razvoja rezistencije koji se najčešće javlja, uključuje ciljne enzime azola, koji su odgovorni za biosintezu ergosterola. Rezistencija može biti uzrokovana mutacijom, povećanom proizvodnjom enzima, mehanizmima izbacivanja leka (engl. drug efflux) ili razvojem kompezatornih puteva.
Postoje izveštaji o pojavi superinfekcije sa Candida vrstama koje nisu C. albicans, koje često imaju inherentno smanjenu osetljivost (C. glabrata) ili su rezistentne na flukonazol (npr. C. Krusei, C. auris i). Takve infekcije mogu zahtevati drugu antigljivičnu terapijsku opciju. Mehanizmi rezistencije nisu potpuno razjašnjeni kod nekih vrsta Candida koje su u suštini rezistentne (C. krusei) ili su novonastale (C. auris).
Granične vrednosti (prema EUCAST)
Na osnovu analize farmakokinetičko/farmakodinamskih (PK/PD) podataka, osetljivosti in vitro i kliničkog odgovora, EUCAST-AFST (Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osetljivosti – podkomitet za ispitivanje antigljivične osetljivosti– engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility TestingISubcommitte on Antifungal Susceptibility Testing) je odredio granične vrednosti za flukonazol za Candida vrste (EUCAST Fluconazole rational document (2020) – version 3; Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osetljivosti, antigljivičnih agenasa, tablice sa graničnim vrednostima za tumačenje MIC, verzija 10.0, od 04.02.2020.). One su podeljene u granične vrednosti koje nisu povezane sa vrstom; koje su određene uglavnom na osnovu PK/PD podataka i ne zavise od MIC distribucije za specifične vrste, i granične vrednosti koje su povezane sa vrstom, za one vrste koje se najčešće vezuju za infekciju kod ljudi.
Ove granične vrednosti su date u sledećoj tabeli:
| Antimikotik | Granične vrednosti povezane sa vrstom ( S≤/R>) u mg/L | Granične vrednosti koje nisu povezane sa vrstomA S≤/R> umg/L | |||||
| Candidaalbicans | Candidadubliniensis | Candidaglabrata | Candidakrusei | Candidaparapsilosis | Candidatropicalis | ||
| Flukonazol | 2/4 | 2/4 | 0,001*/16 | -- | 2/4 | 2/4 | 2/4 |
S = osetljiv, R=rezistentan
A = Granične vrednosti koje nisu povezane sa vrstom određene su uglavnom na osnovu PK/PD podataka i ne zavise od MIC distribucije za specifične vrste. One su za primenu samo za organizme koji nemaju specifične granične vrednosti.
-- = Ispitivanje osetljivosti se ne preporučuje zbog toga što lek nema adekvatno dejstvo na ovu vrstu.
*= Cela vrsta C. glabrata je u kategoriji I. MIC iznad 16 mg/L za C. glabrata treba tumačiti kao rezistentan. Osetljiva kategorija (≤0,001 mg/L) je uvedena da bi se jednostavno izbegla pogrešna klasifikacija „I“ sojeva
kao „S“ sojeva. I - Osetljiv, povećana izloženost: Mikroorganizam je kategorizovan kao osetljiv, a povećana
izloženost se odnosi na veliku verovatnoću terapijskog uspeha, kada se izloženost agensu povećava prilagođavanjem režima doziranja ili njegovom koncentracijom na mestu infekcije.
Farmakokinetičke osobine flukonazola su slične bez obzira da li se primenjuje oralno ili intravenski.
Resorpcija
Flukonazol se dobro resorbuje nakon oralne primene, a postignute koncentracije leka u plazmi (i sistemska biološka raspoloživost) iznose preko 90% od koncentracija koji se postižu nakon intravenske primene. Istovremeno uzimanje hrane ne utiče na resorpciju nakon oralne primene. Maksimalne koncentracije u plazmi nakon uzimanja natašte postižu se 0,5 do 1,5 sati po uzimanju doze. Koncentracije leka u plazmi su proporcionalne primenjenoj dozi. Od koncentracija koje se postižu u stanju ravnoteže, 90% se dostigne za 4 do 5 dana svakodnevnom primenom doze jednom dnevno. Primenom udarne doze (prvog dana) koja je dvostruko veća od uobičajene dnevne doze omogućava se da koncentracije leka u plazmi dostignu približno 90% koncentracije u stanju ravnote do drugog dana.
Distribucija
Prividni volumen distribucije skoro dostiže ukupnu količinu vode u organizmu. Vezivanje za proteine plazme je slabo (11-12%).
Flukonazol dobro prodire u sve ispitivane telesne tečnosti. Koncentracije flukonazola u pljuvački i u sputumu su slične koncentracijama u plazmi. Kod pacijenata sa gljivičnim meningitisom, koncentracije flukonazola u cerebrospinalnoj tečnosti iznose otprilike 80% od odgovarajućih koncentracija u plazmi.
Velike koncentracije flukonazola u koži, veće nego u serumu, postižu se u stratum corneum-u, epidermisu- dermisu i u ekrinom znoju. Flukonazol se nagomilava u stratum corneum-u. Pri dozama od 50 mg jednom dnevno, koncentracija flukonazola posle 12 dana iznosila je 73 mikrograma/g, a 7 dana po obustavljanju terapije koncentracija je i dalje bila 5,8 mikrograma/g. Pri doziranju 150 mg jednom nedeljno, koncentracija flukonazola u stratum corneum-u sedmog dana iznosila je 23,4 mikrograma/g, a 7 dana po drugoj dozi bila je i dalje 7,1 mikrograma/g.
Koncentracija flukonazola u noktima posle 4 meseca uzimanja 150 mg jednom nedeljno iznosila je 4,05 mikrograma/g u zdravim i 1,8 mikrograma/g u obolelim noktima. Štaviše, merljivi nivoi flukonazola nalaženi su u uzorcima noktiju 6 meseci po prekidu terapije.
Biotransformacija
Flukonazol se metaboliše samo u manjoj meri. Od radioaktivne doze, samo 11% se izluči urinom u promenjenom obliku. Flukonazol je selektivni inhibitor izoenzima CYP2C9 i CYP3A4 (videti odeljak 4.5). Takođe, flukonazol je inhibitor izoenzima CYP2C19.
Eliminacija
Poluvreme eliminacije flukonazola iz plazme iznosi oko 30 sati. Glavni put izlučivanja je preko bubrega. U urinu se pojavljuje približno 80% unete doze u obliku nepromenjenog leka. Klirens flukonazola je proporcionalan klirensu kreatinina. Nema podataka o metabolitima u cirkulaciji.
Dugo poluvreme eliminacije iz plazme daje osnovu za terapiju jednom dozom u slučajevima vaginalne kandidijaze, a jednom dnevno i jednom nedeljno za sve druge indikacije.
Farmakokinetika kod oštećenja funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (brzina glomerularne filtracije, GFR<20 mL/min), poluvreme eliminacije je povećano sa 30 na 98 sati. Posledično, potrebno je smanjenje doze. Flukonazol se uklanja hemodijalizom i u manjoj meri peritonealnom dijalizom. Nakon hemodijalize u trajanju 3 dana, oko 50% flukonazola se eliminiše iz krvi.
Farmakokinetika u toku dojenja
U farmakokinetičkoj studiji koja je sprovedena kod 10 žena u fazi laktacije a koje su trenutno ili trajno prekinule sa dojenjem odojčadi, procenjivana je koncentracija flukonazola u plazmi i majčinom mleku tokom 48 sati nakon primene pojedinačne doze flukonazola od 150 mg. Flukonazol je identifikovan u majčinom mleku u prosečnoj koncentraciji koja je iznosila približno 98% koncentracije u plazmi majke. Srednja vrednost maksimalne koncentracije u majčinom mleku 5,2 sata nakon primene doze je bila 2,61 mg/mL. Procenjena dnevna doza flukonazola kod odojčadi koja potiče iz majčinog mleka (pod pretpostavkom da je srednja vrednost unosa mleka 150/mL/kg/dan) je 0,39 mg/kg/dan, na osnovu srednje
vrednosti maksimalne koncentracije u mleku, što je približno 40% preporučene doze za novorođenče (uzrasta <2 nedelje) ili 13% preporučene doze za odojče kod mukozne kandidijaze.
Farmakokinetika kod dece
Farmakokinetički podaci procenjivani su za 113 pedijatrijskih pacijenata u 5 kliničkih ispitivanja: 2 ispitivanja sa pojedinačnom dozom, 2 ispitivanja sa višestrukom dozom i ispitivanje kod prevremeno rođene dece. Podaci iz jednog ispitivanja ne mogu se interpretirati zbog promena u predviđenoj formulaciji tokom ispitivanja. Dodatni podaci bili su dostupni iz compassionate use ispitivanja.
Nakon primene 2-8 mg/kg flukonazola deci uzrasta od 9 meseci do 15 godina, izmeren je PIK od oko 38 mikrograma·h/mL po doznoj jedinici od 1 mg/kg. Prosečno poluvreme eliminacije flukonazola iz plazme je variralo između 15 i 18 sati a volumen distribucije bio je oko 880 mL/kg nakon višestrukih doza. Duže poluvreme eliminacije flukonazola iz plazme od oko 24 sata zabeleženo je nakon pojedinačne doze. Ovo se može uporediti sa poluvremenom eliminacije flukonazola nakon pojedinačne primene 3 mg/kg i.v. kod dece uzrasta od 11 dana do 11 meseci. Volumen distribucije u ovoj uzrasnoj grupi iznosio je oko 950 mL/kg.
Iskustvo sa flukonazolom kod novorođenčadi ograničeno je na farmakokinetička ispitivanja kod prevremeno rođene dece. Srednja vrednost uzrasta u vreme primene prve doze iznosila je 24 sata (raspon od 9 do 36 sata) a prosečna telesna masa na rođenju iznosila je 0,9 kg (raspon od 0,75 do 1,10 kg) za 12 prevremeno rođenih beba prosečne gestacione starosti oko 28 nedelja. Sedam pacijenata je završilo protokol; maksimalno pet intravenskih infuzija flukonazola u dozi od 6 mg/kg primenjeno je na svaka 72 sata. Srednja vrednost poluvremena eliminacije u satima iznosila je 74 (raspon od 44-185) prvog dana koja se smanjivala tokom vremena do srednje vrednosti od 53 (raspon od 30-131) sedmog dana i 47 (raspon od 27-68) trinaestog dana. Površina ispod krive (mikrogram·h/mL) iznosila je 271 (raspon od 173-385) prvog dana i povećala se do srednje vrednosti od 490 (raspon od 292-734) sedmog dana, a zatim smanjila do srednje vrednosti od 360 (raspon 167-566) trinaestog dana. Volumen distribucije (mL/kg) iznosio je 1183 (raspon od 1070-1470) prvog dana i povećao se tokom vremena do srednje vrednosti od 1184 (raspon od 510-2130) sedmog dana i 1328 (raspon od 1040-1680) trinaestog dana.
Farmakokinetika kod starijih osoba
Farmakokinetičko ispitivanje sprovedeno je kod 22 ispitanika starosti 65 ili više godina, koji su primali pojedinačnu oralnu dozu od 50 mg flukonazola. Deset od ovih pacijenata istovremeno je primalo diuretike. Cmax iznosila je 1,54 mikrograma/mL i javila se 1,3 sata nakon doze. Srednja vrednost PIK iznosila je 76,4±20,3 mikrograma·h/mL, a srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije iznosila je 46,2 sata. Ove vrednosti farmakokinetičkih parametara veće su od analognih vrednosti zabeleženih kod zdravih mladih dobrovoljaca muškog pola. Istovremena primena diuretika nije značajno menjala PIK ili Cmax.
Pored toga, klirens kreatinina (74 mL/min), procenat nepromenjenog leka koji je detektovan u urinu (0-24 h, 22%) i procenjena vrednost renalnog klirensa flukonazola (0,124 mL/min/kg) kod starijih osoba, koji su se pokazali manji u odnosu na rezultate kod mladih dobrovoljaca, izgleda da su povezani sa smanjenom funkcijom bubrega koja je karakteristična za ovu grupu.
Farmaceutski podaci - Falipan 2mg/mL
Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.
Čuvati na temperaturi do 25 °C. Ne zamrzavati.
Čuvati polipropilenske kese u zaštitnim kesama radi zaštite od svetlosti.
S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu.
Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8 °C, osim ako se razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Unutrašnje pakovanje je polipropilenska kesa koja je smeštena u zaštitnu kesu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna kesa sa 100 mL rastvora (1 x 100 mL) i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Lek Falipan, rastvor za infuziju je kompatibilan sa sledećim rastvorima:
-
Glukoza 5% i 20%
-
Ringerov rastvor
-
Hartmanov rastvor
-
Rastvor kalijum-hlorida u glukozi
-
Natrijum-bikarbonat 4,2% i 5%
-
Aminozin 3,5%
-
Natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%)
-
Dialaflex (6,36% rastvor za intraperitonealnu dijalizu)
Flukonazol se može primeniti putem infuzionog sistema sa jednim od gore navedenih rastvora. Iako nisu zabeležene specifične inkompatibilnosti, ne preporučuje se mešanje sa bilo kojim drugim lekom pre infuzije.
Rastvor za infuziju je samo za jednokratnu primenu.
Razblaživanje treba obaviti pod aseptičnim uslovima. Pre upotrebe treba vizuelno pregledati da li u rastvoru postoje čestice ili promena boje. Rastvor treba upotrebiti samo ukoliko je bistar i bez mehaničkih onečišćenja.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.