MENOPUR® 600i.j. prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Lek MENOPUR je indikovan za lečenje sterilnosti u slučaju:

• anovulacije (uključujući policistični ovarijalni sindrom (engl. polycystic ovarian disease, PCOD)) kod žena koje nisu reagovale na terapiju klomifen-citratom,

• kontrolisane hiperstimulacije ovarijuma u cilju izazivanja razvoja multiplih folikula u sklopu tehnologija asistirane reprodukcije (engl. assisted reproductive technologies, ART) (npr. in vitro fertilizacija/transfer embriona (IVF/ET), intrafalopijalni transfer gameta (engl. gamete intra-fallopian transfer, GIFT) i intracitoplazmatska injekcija sperme (engl. intracytoplasmic sperm injection, ICSI)).

Terapija lekom MENOPUR treba da se započne pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju problema sa fertilitetom.

Doziranje

Nije moguće odrediti jedinstvenu shemu doziranja zbog značajnih interindividualnih razlika u reakciji

ovarijuma na primenu egzogenih gonadotropina. Zbog toga je doziranje individualno i u zavisnosti od reakcije ovarijuma. Lek MENOPUR se može primenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji sa agonistima odnosno antagonistima gonadotropin-oslobađajućeg hormona (engl. gonadotrophin-releasing hormone, GnRH). Doziranje i trajanje lečenja se mogu menjati zavisno od aktuelnog protokola lečenja.

Žene sa anovulacijom (uključujući PCOD):

Cilj terapije lekom MENOPUR je razvoj jednog Grafovog folikula iz koga će se nakon primene humanog horionskog gonadotropina (hCG) osloboditi oocit.

Primenu leka MENOPUR treba započeti u toku prvih 7 dana menstrualnog ciklusa. Preporučena početna doza je 75 – 150 i.j. dnevno tokom najmanje 7 dana. Dalje doziranje prilagođava se individualnom odgovoru pacijentkinje, na osnovu kliničkih rezultata (ultrazvučni pregled, sam ili u kombinaciji sa određivanjem koncentracije estradiola). Doziranje ne treba da se prilagođava češće od svakih 7 dana. Preporučeno povećanje doze je 37,5 i.j. po prilagođavanju; ne sme da bude veće od 75 i.j.. Maksimalna dnevna doza ne sme biti veća od 225 i.j.. Ukoliko nakon 4 nedelje primene leka nema odgovarajućeg odgovora kod pacijentkinje, terapiju treba prekinuti i pacijentkinji preporučiti terapiju većom početnom dozom u odnosu na onu iz prethodno prekinute terapije.

Ukoliko se postigne optimalan odgovor, jedan dan nakon primene poslednje doze leka MENOPUR, treba primeniti pojedinačnu injekciju hCG u dozi od 5000 do 10000 i.j.. Pacijentkinji se preporučuje da ima koitus na dan primene i jedan dan posle primene hCG injekcije. Alternativno može da se izvede intrauterina inseminacija. U slučaju prejakog odgovora na primenu leka MENOPUR, terapija se prekida i hCG se ne primenjuje (videti odeljak 4.4). U tom slučaju, pacijentkinji se savetuje neki fizički metod kontracepcije ili izbegavanje koitusa do početka narednog menstrualnog krvarenja.

Žene kod kojih se sprovodi kontrolisana hiperstimulacija ovarijuma u cilju izazivanja razvoja multiplih folikula kod asistirane reproduktivne tehnologije (ART):

U protokolu, koji uključuje nishodnu regulaciju agonistom GnRH receptora, terapiju lekom MENOPUR treba započeti otprilike 2 nedelje nakon početka primene agonista GnRH.

U protokolu koji uključuje nishodnu regulaciju antagonistom GnRH receptora, terapiju lekom MENOPUR treba započeti 2. ili 3. dana menstrualnog ciklusa. Preporučena početna doza leka MENOPUR iznosi od 150 – 225 i.j. dnevno tokom najmanje 5 dana terapije. Dalje prilagođavanje doze treba odrediti na osnovu kliničkog praćenja (ultrazvučni pregled, sam ili u kombinaciji sa praćenjem koncentracije estradiola), u skladu sa individualnim odgovorom pacijentkinje, pri čemu ne sme da premaši 150 i.j. po prilagođavanju.

Maksimalna dnevna doza ne sme biti veća od 450 i.j.. Uglavnom se ne preporučuje trajanje terapije duže od 20 dana.

Kada odgovarajući broj folikula dostigne odgovarajuću veličinu, treba da se primeni jedna injekcija hCG u dozi do 10000 i.j. radi indukovanja konačnog sazrevanja folikula u sklopu pripreme za uzimanje oocita. Pacijentkinje moraju biti pod stalnim nadzorom lekara tokom najmanje 2 nedelje nakon primene

hCG. U slučaju prejakog odgovora na primenu leka MENOPUR, terapija se prekida i hCG se ne primenjuje (videti odeljak 4.4). U tom slučaju, pacijentkinji se savetuje neki fizički metod kontracepcije ili izbegavanje koitusa do početka narednog menstrualnog krvarenja.

Oštećenje funkcije bubrega/jetre

Pacijentkinje sa oštećenjem funkcije bubrega i jetre nisu bile uključene u klinička ispitivanja (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primene leka u pedijatrijskoj populaciji.

Način primene

Lek MENOPUR se primenjuje u vidu supkutane (s.c.) injekcije nakon rekonstitucije sa priloženim rastvaračem. Prašak se rekonstituiše neposredno pre primene. Rekonstituisani rastvor je namenjen za više injekcija i može se koristiti do 28 dana.

Opšte

Treba izbegavati mućkanje. Rastvor se ne sme primeniti ukoliko sadrži čestice ili nije bistar.

Primena leka MENOPUR kontraindikovana je kod:

• preosetljivosti na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.;

• tumora hipofize ili hipotalamusa;

• karcinoma ovarijuma, uterusa ili dojke;

• trudnica i dojilja;

• ginekoloških krvarenja nepoznate etiologije;

• uvećanja ovarijuma ili ciste ovarijuma koje nisu izazvane policističnim ovarijalnim sindromom.

  Lek MENOPUR se ne sme koristiti u stanjima kod kojih nije izvestan pozitivan ishod lečenja, kao što su:

• primarna insuficijencija ovarijuma;

• malformacije polnih organa inkompatibilne sa trudnoćom;

• fibroidni tumori uterusa inkompatibilni sa trudnoćom.

Lek MENOPUR je snažna gonadotropna supstanca koja može da izazove blage kao i teške neželjene reakcije, i treba da se koristi jedino od strane lekara koji su potpuno upoznati sa problemima infertiliteta i njihovim lečenjem.

Lečenje gonadotropinom zahteva angažovanost lekara i ostalih zdravstvenih radnika, kao i praćenje reakcije ovarijuma redovnim ultrazvučnim pregledima, ili redovnim ultrazvučnim pregledima u kombinaciji sa određivanjem koncentracije estradiola u serumu. Uočene su razlike među pacijentkinjama u jačini odgovora na primenu menotrofina, kod nekih i veoma slab odgovor. Uvek treba primenjivati najmanje efikasne doze leka.

Prva injekcija leka MENOPUR treba biti data pod direktnim medicinskim nadzorom.

Pre početka terapije, infertilitet para treba da bude ocenjen kao odgovarajući, a navodne kontraindikacije za trudnoću procenjene. Posebno, treba ispitati postojanje hipotireoidizama, adrenokortikalne deficijencije, hiperprolaktinemije i tumora hipofize ili hipotalamusa, i treba primeniti odgovarajuću specifičnu terapiju.

Kod pacijentkinja koje se podvrgavaju stimulaciji rasta folikula, bilo da je u pitanju lečenje anovulatornog infertiliteta ili u sklopu ART procedure, može doći do uvećanja ovarijuma ili do hiperstimulacije. Učestalost navedenih događaja znatno se smanjuje poštovanjem preporučenog režima doziranja i pažljivim nadzorom pacijenta. Neophodno je da lekar ima iskustvo u tumačenju znakova koji ukazuju na stepen razvoja i zrelost folikula.

Sindrom hiperstimulacije ovarijuma ( engl. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Sindrom hiperstimulacije ovarijuma je sindrom koji se razlikuje od nekomplikovanog uvećanja

ovarijuma po ozbiljnosti kliničke slike i koji podrazumeva značajno uvećanje ovarijuma, velike koncentracije polnih hormona u serumu i povećanje vaskularne propustljivosti, koje može da ima za posledicu nakupljanje

tečnosti u peritonealnoj, pleuralnoj i ređe, perikardijalnoj šupljini.

Sledeći simptomi mogu biti prisutni kod teških slučajeva OHSS-a: abdominalni bol, abdominalna distenzija,

značajno uvećanje ovarijuma, povećanje telesne mase, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi, kao što su mučnina, povraćanje i dijareja. Kliničkom evaluacijom mogu da se otkriju: hipovolemija, hemokoncentracija, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, hemoperitoneum, pleuralni izliv, hidrotoraks, akutni plućni distres i tromboembolijski događaji.

Snažna reakcija ovarijuma na primenu gonadotropina retko podrazumeva OHSS, osim u slučaju kada se primeni hCG za indukciju ovulacije. U slučaju hiperstimulacije ovarijuma ne treba primenjivati hCG, a pacijentkinju treba savetovati da se uzdrži od koitusa, ili da koristi barijerne metode kontracepcije tokom najmanje 4 dana. OHSS može brzo da progredira (u periodu od 24 sata do nekoliko dana) u veoma ozbiljan medicinski problem, zbog čega pacijentkinje treba pažljivo pratiti tokom najmanje 2 nedelje posle primene hCG.

Pridržavanje preporučenom doziranju i načinu primene leka MENOPUR i pažljivo praćenje toka lečenja, smanjiće incidencu hiperstimulacije ovarijuma i višeplodnih trudnoća (videti odeljke 4.2 i 4.8). Kod ART procedura, aspiracija svih folikula pre ovulacije može da smanji pojavu hiperstimulacije.

Ukoliko dođe do trudnoće OHSS može da bude teži i dugotrajniji. Najčešće se OHSS javlja nakon prekida hormonske terapije, a simptomi su najintenzivniji između sedmog i desetog dana nakon terapije. Najčešće se OHSS spontano povlači sa pojavom menstruacije.

U slučaju teške OHSS, primenu gonadotropina treba obustaviti, a pacijentkinju hospitalizovati i započeti lečenje OHSS.

Sindrom se javlja sa većom učestalošću kod pacijentkinja sa policističnom bolešću ovarijuma.

Višeplodna trudnoća

Višeplodne trudnoće, posebno one sa većim brojem embriona, nose povećani rizik od neželjenih maternalnih i perinatalnih ishoda.

Kod pacijentkinja koje su podvrgnute postupku indukcije ovulacije, incidenca višeplodnih trudnoća je veća u poređenju sa prirodnim začećem. Većina višeplodnih trudnoća su blizanačke. Kako bi se smanjio rizik od višeplodnih trudnoća preporučuje se pažljivo praćenje odgovora ovarijuma.

Kod žena koje se podvrgavaju ART procedurama, rizik od višeplodne trudnoće zavisi uglavnom od broja vraćenih embriona, njihovog kvaliteta i životnog doba pacijentkinje.

Pacijentkinje treba upoznati sa potencijalnim rizikom od višeplodne trudnoće pre započinjanja terapije.

Gubitak trudnoće

Incidenca gubitka trudnoća spontanim pobačajem ili abortusom je veća kod pacijentkinja koje su podvrgnute stimulaciji rasta folikula radi indukcije ovulacije ili kod ART-a nego nakon prirodnog začeća.

Ektopična trudnoća

Žene sa oboljenjem jajovoda u istoriji bolesti su izložene riziku od ektopične trudnoće, bilo da je trudnoća nastala spontanim začećem ili usled terapije fertiliteta. Prevalenca ektopične trudnoće posle IVF-a procenjena je na 2 do 5%, u poređenju sa 1 do 1,5% u opštoj populaciji.

Neoplazme reproduktivnog sistema

Prijavljene su neoplazme jajnika i drugih reproduktivnih organa, kako benigne tako i maligne kod žena koje su bile podvrgnute višestrukim terapijskim protokolima u lečenju infertiliteta. Još uvek nije utvrđeno da li terapija gonadotropinima povećava osnovni rizik od ovih tumora kod žena sa infertilitetom.

Kongenitalne malformacije

Prevalenca kongenitalnih malformacija nakon ART može da bude neznatno veća nego nakon spontanog začeća. Smatra se da je ovo posledica razlika u roditeljskim karakteristikama (npr. životno doba majke, karakteristike sperme) i usled višeplodnih trudnoća.

Tromboembolijski događaji

Kod žena sa opšte poznatim faktorima rizika za nastank tromboembolijskih događaja, kao što su pozitivna lična ili porodična anamneza, izražena gojaznost (indeks telesne mase, engl. Body Mass Index, BMI >30 kg/m²) ili trombofilija, povećan je rizik za nastanak venskih ili arterijskih tromboembolijskih događaja, tokom ili nakon terapije gonadotropinima. Kod ovih žena mora da se proceni korist od primene gonadotropina u odnosu na mogući rizik terapije. Treba istaći i da trudnoća sama po sebi nosi povećani rizik od nastanka tromboembolijskih događaja.

Nisu sprovedene studije interakcija leka MENOPUR kod ljudi.

Iako nema kliničkih podataka, pretpostavlja se da bi istovremena primena leka MENOPUR i klomifen-citrata mogla da pojača odgovor folikula. Kada se primenjuju agonisti receptora GnRH za postizanje desenzitizacije hipofize, moguće je da se javi potreba za primenom veće doze leka MENOPUR u cilju postizanja odgovarajućeg odgovora folikula.

Trudnoća

Lek MENOPUR je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Nema podataka o primeni menotrofina tokom trudnoće ili su podaci ograničeni. Studije na životinjama u svrhu

procene efekata leka MENOPUR tokom trudnoće nisu sprovedene (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Lek MENOPUR je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Lek MENOPUR je indikovan za primenu kod infertiliteta (videti odeljak 4.1).

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Malo je verovatno da će lek MENOPUR uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Najozbiljnije i najčešće neželjene reakcije tokom primene leka MENOPUR u kliničkim studijama su OHSS, abdominalni bol, glavobolja, abdominalna distenzija i bol na mestu primene injekcije sa incidencom do 5%. Neželjene reakcije tokom primene leka MENOPUR kod žena u kliničkim studijama navedene su u tabeli u nastavku prema klasama sistema organa i učestalosti javljanja. Neželjene reakcije primećene u postmarketinškom periodu navedene su pod nepoznatom učestalošću (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

a Pojedinačni slučajevi privremenog slepila, diplopije, midrijaze, skotoma, fotopsije, plutajućih čestica u staklastom telu, zamagljenog vida i oštećenja vida bili su prijavljeni kao poremećaji vida tokom postmarketinškog perioda.

b Najčešće prijavljivana reakcija na mestu primene injekcije je bila bol na mestu primene injekcije.

c Slučajevi lokalizovanih ili generalizovanih alergijskih reakcija, uključujući anafilaktičke reakcije, zajedno sa pripadajućom simptomatologijom su retko prijavljivani.

d Bol u koštano-mišićnom sistemu obuhvata artralgiju, bol u leđima, bol u vratu i bol u ekstremitetima.

e Gastrointestinalni simptomi udruženi sa OHSS, kao što su osećaj abdominalne distenzije ili nelagode, mučnina, povraćanje i dijareja prijavljeni su tokom kliničkog ispitivanja leka MENOPUR. U teškim slučajevima OHSS-a, ascites i nakupljanje tečnosti u karlici, pleuralni izliv, dispneja, oligurija, tromboembolijski događaji i torzija ovarijuma su prijavljeni kao retke komplikacije.

f Bol u karlici obuhvata bol ovarijuma i bol adneksa materice.

g Tegobe sa dojkama obuhvataju: bol u dojkama, osetljivost dojki na dodir, nelagodu u dojkama, bolne bradavice i oticanje dojki.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Iako dejstva predoziranja nisu poznata, može se očekivati da se javi sindrom hiperstimulacije ovarijuma (videti odeljak 4.4).