Votubia® 2.5mg tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Votubia 2.5mg
Renalni angiomiolipom udružen sa tuberozno-skleroznim kompleksom (TSK)
Lek Votubia je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa renalnim angiomiolipomima udruženim sa TSK kod kojih postoji rizik od razvoja komplikacija (zasnovano na faktorima kao što su veličina tumora ili prisustvo aneurizme, ili prisustvo višestrukih ili bilateralnih tumora), a kojima nije neophodna hitna hirurška intervencija.
Dokazi se zasnivaju na analizi promene ukupne zapremine angiomiolipoma. Subependimalni gigantocelularni astrocitomi (SEGA) udruženi sa TSK
Lek Votubia je indikovan za lečenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa SEGA udruženim sa TSK kojima je potrebno lečenje, ali koji iz određenih razloga nisu pogodni za hirurško lečenje.
Dokazi se zasnivaju na analizi promene zapremine SEGA. Nije nađena dodatna klinička korist, kao što je ublažavanje simptoma povezanih sa bolešću.
Terapiju lekom Votubia mora da započne lekar iskusan u lečenju pacijenata sa TSK i praćenju terapijskog dejstva leka.
Doziranje
Renalni angiomiolipom udružen sa TSK
Preporučena doza everolimusa je 10 mg jednom dnevno. Terapiju treba nastaviti dokle god postoji klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
U slučaju propuštene doze, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, već uobičajenu propisanu sledeću dozu.
SEGA udružena sa TSK
Postizanje optimalnog terapijskog dejstva može zahtevati pažljivo titriranje doze. Doze koje će se dobro podnositi i biti efikasne variraju između pacijenata. Istovremena antiepileptična terapija može da utiče na metabolizam everolimusa i može da doprinese ovoj varijabilnosti (videti odeljak 4.5).
Doza se određuje pojedinačno na osnovu površine tela (PT) korišćenjem Dubois formule, pri čemu se telesna masa (T) izražava u kilogramima, a visina (V) u centimetrima:
PT = (T0,425 x V0,725) x 0,007184
Preporučena početna doza leka Votubia za lečenje pacijenata sa SEGA je 4,5 mg/m2. Viša početna doza od 7 mg/m2 se preporučuje za pacijente starosti od 1 do 3 godine na osnovu farmakokinetičkih simulacija (videti odeljak 5.2). Različite jačine tableta leka Votubia se mogu kombinovati da bi se postigla željena doza.
Koncentracije everolimusa pred narednu dozu u punoj krvi treba proceniti najmanje 1 nedelju nakon započinjanja lečenja. Doziranje treba titrirati kako bi se postigle koncentracije leka pred narednu dozu od 5 do 15 nanogram/mL. Zavisno od podnošljivosti leka u cilju postizanja optimalne efikasnosti doza se može povećavati kako bi se postigle više koncentracije leka pred narednu dozu u okviru ciljnog raspona.
Za postizanje optimalnog kliničkog odgovora, individualizaciju doziranja treba sprovoditi povećavanjem doze za po 2,5 mg kako bi se postigla ciljna koncentracija leka pred narednu dozu. Prilikom planiranja titracije doze treba uzeti u obzir efikasnost, bezbednost, konkomitantnu terapiju i trenutnu koncentraciju leka pred narednu dozu. Individualizacija doze titracijom može se zasnivati na jednostavnoj proporciji:
Nova doza everolimusa = trenutna doza x (ciljna koncentracija/trenutna koncentracija)
Na primer, pacijentu je trenutna doza zasnovana na PT 2,5 mg, sa koncentracijom u stanju ravnoteže od 4 nanogram/mL. Kako bi se postigla ciljna koncentracija koja je iznad donje granice za Cmin od 5 nanogram/mL, npr. 8 nanogram/mL, nova doza everolimusa biće 5 mg (povećanje od 2,5 mg na trenutnu dnevnu dozu). U slučajevima kada nova doza nije deljiva sa 2,5 mg treba je zaokružiti na prvu sledeću dostupnu jačinu tablete.
Preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa SEGA su usklađene sa onima za odraslu populaciju sa SEGA, osim za pacijente uzrasta od 1 do 3 godine, kao i za pedijatrijske pacijente sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak „Oštećenje funkcije jetre“ u nastavku teksta i odeljak 5.2).
Zapremina SEGA se mora proceniti otprilike 3 meseca nakon započete terapije lekom Votubia, pa posledično dozu leka treba prilagoditi uzevši u obzir promenu volumena SEGA, u skladu sa koncentracijama leka u krvi pred narednu dozu i podnošenjem leka.
Kada se postigne stabilna doza, za vreme trajanja lečenja moraju se pratiti koncentracije leka pred narednu dozu svakih 3 do 6 meseci kod pacijenata sa promenljivom površinom tela ili svakih 6 do 12 meseci kod pacijenata sa stabilnom površinom tela.
Terapiju treba nastaviti dokle god postoji klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Ako se doza propusti, pacijent ne sme da uzima dodatnu dozu, nego da uzme uobičajenu narednu propisanu dozu.
Prilagođavanje doze usled neželjenih reakcija
Zbrinjavanje teških i/ili nepodnošljivih sumnjivih neželjenih reakcija moglo bi zahtevati smanjenje doze i/ili privremeni prekid terapije lekom Votubia. Za neželjene reakcije gradusa 1, prilagođavanje doze obično nije potrebno. Ako je potrebno smanjenje doze, preporučuje se doza koja je otprilike 50% niža od prethodno primenjivane dnevne doze. Za smanjenja doze niža od najniže dostupne jačine, potrebno je razmotriti doziranje svaki drugi dan.
U tabeli 1 su sažete preporuke za prilagođavanje doze kod specifičnih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.4).
Tabela 1. Preporuke za prilagođavanje doze leka Votubia
| Neželjenareakcija | Težina1 | Prilagođavanje doze leka Votubia |
| Neinfektivni | Gradus 2 | Razmotriti prekid terapije dok se simptomi ne poboljšaju dogradusa ≤1. |
| pneumonitis | Ponovo započeti primenu leka Votubia u dozi koja jepribližno 50% niža od prethodno primenjivane dnevne | |
| doze. | ||
| Prekinuti lečenje ako nema oporavka u roku od 4 nedelje. | ||
| Gradus 3 | Prekinuti primenu leka Votubia dok simptomi ne dođu do | |
| gradusa ≤1. | ||
| Razmotriti ponovno započinjanje primene leka Votubia u | ||
| dozi koja je približno 50% niža od prethodno primenjivane | ||
| dnevne doze. Ako se vrati toksičnost gradusa 3, razmotriti | ||
| prekid terapije. | ||
| Gradus 4 | Prekinuti primenu leka Votubia. | |
| Stomatitis | Gradus 2 | Privremeni prekid primene doze do oporavka do gradusa ≤1.Ponovo započeti primenu leka Votubia u istoj dozi. |
| Ako se vrati stomatitis gradusa 2, prekinuti primenu dooporavka do gradusa ≤1. Ponovo započeti primenu leka Votubia u dozi koja je približno 50% niža od prethodno | ||
| primenjivane dnevne doze. | ||
| Gradus 3 | Privremeni prekid primene doze do oporavka do gradusa ≤1.Ponovo započeti primenu leka Votubia u dozi koja je | |
| približno 50% niža od prethodno primenjivane dnevne | ||
| doze. | ||
| Gradus 4 | Prekinuti primenu leka Votubia. | |
| Ostale | Gradus 2 | Ako je toksičnost podnošljiva, nije potrebno prilagođavanje |
| nehematološke | doze. | |
| toksičnosti(isključujući metaboličke | Ako toksičnost postane nepodnošljiva, privremeno prekinuti primenu doze do oporavka do gradusa ≤1. Ponovo započeti |
događaje) primenu leka Votubia u istoj dozi.
Ako se vrati toksičnost gradusa 2, prekinuti primenu leka Votubia do oporavka do gradusa ≤1. Ponovo započeti primenu leka Votubia u dozi koja je otprilike 50% niža od prethodno primenjivane dnevne doze.
Gradus 3 Privremeno prekinuti primenu doze do oporavka do gradusa ≤1.
Razmotriti ponovo započinjanje primene leka Votubia u dozi koja je približno 50% niža od prethodno primenjivane dnevne doze. Ako se vrati toksičnost gradusa 3, razmotriti prekid terapije.
Gradus 4 Prekinuti primenu leka Votubia.
Metabolički
događaji (npr. hiperglikemija, dislipidemija)
Gradus 2 Nije potrebno prilagođavanje doze.
Gradus 3 Privremeni prekid primene doze.
Ponovo započeti primenu leka Votubia u dozi koja je otprilike 50% niža od prethodno primenjivane dnevne doze.
Gradus 4 Prekinuti primenu leka Votubia.
Trombocitopenija
Gradus 2
(<75, ≥50x109/L)
Privremeni prekid primene doze do oporavka do gradusa ≤1 (≥75x109/L). Ponovo započeti primenu leka Votubia u istoj dozi.
Neutropenija
Gradus 3 i 4 (<50x109/L)
Gradus 2 (≥1x109/L)
Privremeni prekid primene doze do oporavka do gradusa ≤1 (≥75x109/L). Ponovo započeti primenu leka Votubia u dozi koja je približno 50% niža od prethodno primenjivane dnevne doze.
Nije potrebno prilagođavanje doze.
Gradus 3
(<1, ≥0,5x109/L)
Privremeni prekid primene doze do oporavka do gradusa ≤2 (≥1x109/L). Ponovo započeti primenu leka Votubia u istoj dozi.
Gradus 4 (<0,5x109/L)
Privremeni prekid primene doze do oporavka do gradusa ≤2 (≥1x109/L). Ponovo započeti primenu leka Votubia u dozi koja je približno 50% niža od prethodno primenjivane dnevne doze.
Febrilna neutropenija
Gradus 3 Privremeni prekid primene doze do oporavka do gradusa ≤2 (≥1,25x109/L) i prestanka groznice.
Ponovo započeti primenu leka Votubia u dozi koja je približno 50% niža od prethodno primenjivane dnevne doze.
Gradus 4 Prekinuti primenu leka Votubia.
1 Gradusi su na osnovu Zajedničke terminologije za neželjene događaje (eng. Common Terminology Criteria for Adverse Events-CTCAE) v3.0 Nacionalnog instituta za rak (eng. National Cancer Institute-NCI)
Terapijsko praćenje koncentracije leka
Za pacijente koji se leče zbog SEGA neophodno je terapijsko praćenje koncentracije everolimusa u krvi, korišćenjem validirane metode. Koncentracije leka u krvi pred narednu dozu treba proceniti najmanje 1 nedelju nakon davanja početne doze, posle svake promene doze ili farmaceutskog oblika, posle uvođenja ili promene istovremeno primenjivanih CYP3A4 inhibitora (videti odeljke 4.4 i 4.5) ili posle bilo koje promene stanja jetre (Child-Pugh) (videti odeljak ''Oštećenje funkcije jetre'' u nastavku teksta i odeljak 5.2). Koncentracije leka pred narednu dozu trebalo bi proceniti 2 do 4 nedelje nakon uvođenja ili promene u istovremeno primenjivanim CYP3A4 induktorima (videti odeljke 4.4 i 4.5) pošto je potrebno uzeti u obzir vreme prirodne razgradnje indukovanih enzima.
Terapijsko praćenje koncentracije everolimusa u krvi, korišćenjem validirane metode, je mogućnost koju treba uzeti u obzir kod pacijenata koji se leče zbog renalnog angiomiolipoma udruženog sa TSK (videti odeljak 5.1) nakon uvođenja ili promene istovremene primene CYP3A4 induktora ili inhibitora (videti odeljke 4.4 i 4.5) ili posle bilo koje promene stanja jetre (Child-Pugh) (videti odeljak „Oštećenje funkcije jetre“ u nastavku teksta i odeljak 5.2).
Kada je to moguće, tokom lečenja se moraju koristiti isti testovi i laboratorija za praćenje koncentracije leka u krvi.
Menjanje farmaceutskih oblika
Lek Votubia je dostupan u dva farmaceutska oblika: tablete i disperzibilne tablete. Lek Votubia, tablete i lek Votubia, disperzibilne tablete ne smeju se uzimati naizmenično. Navedena dva farmaceutska oblika ne smeju se kombinovati da bi se postigla željena doza. Isti farmaceutski oblik se mora dosledno uzimati primereno indikaciji za koju se primenjuje.
Pri promeni farmaceutskog oblika, doza se mora prilagoditi na najbližu jačinu izraženu u miligramima novog farmaceutskog oblika i najmanje se 1 nedelju kasnije mora proceniti koncentracija everolimusa pred narednu dozu (videti „Terapijsko praćenje koncentracije leka” u prethodnom tekstu).
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa renalnim angiomiolipomom udruženim sa TSK:
-
Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A): Preporučena doza je 7,5 mg dnevno.
-
Umereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh B): Preporučena doza je 5 mg dnevno.
-
Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C): Lek Votubia se preporučuje samo ako je željena korist veća od rizika. U ovom slučaju, doza od 2,5 mg dnevno se ne sme prekoračiti (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Prilagođavanje doze se mora uraditi ukoliko se hepatički status (Child-Pugh) menja tokom terapije.
Pacijenti sa SEGA udruženom sa TSK:
Pacijenti uzrasta <18 godina:
Lek Votubia se ne preporučuje za pacijente uzrasta <18 godina sa SEGA i oštećenjem funkcije jetre.
Pacijenti uzrasta ≥18 godina:
-
Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A): 75% preporučene početne doze izračunate na osnovu površine tela (zaokruženo do najbliže jačine leka)
-
Umereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh B): 50% preporučene početne doze izračunate na osnovu površine tela (zaokruženo do najbliže jačine leka)
-
Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C): lek Votubia se preporučuje samo ukoliko potencijalna korist premašuje rizik. U ovom slučaju, ne sme se prekoračiti 25% doze računate na osnovu površine tela (zaokruženo do najbliže jačine leka).
Koncentracije everolimusa u punoj krvi pred narednu dozu treba procenjivati najmanje 1 nedelju nakon bilo kakve promene stanja jetre (Child-Pugh).
Pedijatrijska populacija
Nije utvrđena bezbednost i efikasnost leka Votubia kod dece uzrasta do 18 godina sa renalnim angiomiolipomom udruženim sa TSK u odsustvu SEGA. Nema raspoloživih podataka.
Bezbednost, efikasnost i farmakokinetički profil leka Votubia kod dece mlađe od 1 godine sa TSK koji imaju SEGA nisu ustanovljeni. Nema raspoloživih podataka (videti odeljke 5.1 i 5.2).
Rezultati kliničkih ispitivanja nisu pokazali uticaj leka Votubia na rast i pubertetski razvoj. Način primene
Lek Votubia se mora uzimati oralno jednom dnevno u isto vreme svakog dana, dosledno sa hranom, ili bez nje (videti odeljak 5.2). Votubia, tablete treba progutati cele, sa dovoljnom količinom vode. Tablete se ne smeju žvakati niti lomiti. Za pacijente sa TSK koji imaju SEGA i koji nisu u stanju da progutaju tablete, mogu Votubia, tabletu(e) rastvoriti u čaši sa približno 30 mL vode uz blago mešanje sve dok se tableta(e) u potpunosti ne raspadne(u) (približno 7 minuta), neposredno pre nego što će je popiti. Nakon što se ovaj rastvor proguta, sav ostatak se mora ponovo rastvoriti u istoj zapremini vode i popiti (videti odeljak 5.2).
Preosetljivost na aktivnu supstancu, na druge derivate rapamicina ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Neinfektivni pneumonitis
Neinfektivni pneumonitis je dejstvo specifično za grupu derivata rapamicina, uključujući everolimus. Neinfektivni pneumonitis (uključujući intersticijalnu bolest pluća) opisan je veoma često kod pacijenata obolelih od uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (eng. renal cell carcinoma, RCC) lečenih everolimusom (videti odeljak 4.8). Neki slučajevi su bili teški, a u retkim slučajevima dolazilo je i do smrtnog ishoda. Dijagnoza neinfektivnog pneumonitisa mora se uzeti u obzir kod pacijenata kod kojih se jave nespecifični respiratorni znaci i simptomi kao što su hipoksija, pleuralni izliv, kašalj ili dispneja, i kod kojih su odgovarajućim ispitivanjima isključeni infekcija, neoplazme kao i drugi nemedicinski uzroci. Oportunističke infekcije kao što je pneumonija koju izaziva Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) moraju se isključiti diferencijalnom dijagnozom neinfektivnog pneumonitisa (videti odeljak „Infekcije“ u nastavku teksta). Pacijenti se moraju savetovati da odmah prijave lekaru pojavu novih ili pogoršanje respiratornih simptoma.
Pacijenti kod kojih se razviju radiološke promene koje upućuju na neinfektivni pneumonitis i koji imaju malo simptoma ili su bez simptoma, mogu da nastave terapiju lekom Votubia bez prilagođavanja doze. Ako su simptomi umereni, mora se uzeti u obzir prekid terapije dok se simptomi ne poboljšaju. Može biti indikovana upotreba kortikosteroida. Lečenje lekom Votubia se može ponovo započeti u dnevnoj dozi koja je približno 50% niža od prethodno primenjivane doze.
U slučajevima u kojima su simptomi neinfektivnog pneumonitisa teški, terapija lekom Votubia se mora obustaviti i može biti indikovana upotreba kortikosteroida do povlačenja kliničkih simptoma. Zavisno od kliničkih okolnosti kod svakog pacijenta individualno, terapija lekom Votubia se može ponovo započeti u dnevnoj dozi približno 50% nižoj od prethodno primenjivane doze.
Kod pacijenata koji zahtevaju primenu kortikosteroida u terapiji neinfektivnog pneumonitisa, profilaksa pneumonije koju izaziva Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) se može uzeti u obzir.
Infekcije
Everolimus ima imunosupresivna svojstva i može da poveća sklonost pacijenata za bakterijske, gljivične, virusne ili infekcije protozoama, uključujući infekcije oportunističkim patogenima (videti odeljak 4.8). Lokalizovane i sistemske infekcije, uključujući pneumoniju, druge bakterijske infekcije, invazivne gljivične infekcije kao što su aspergiloza, kandidijaza ili pneumonija koju izaziva Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i virusne infekcije uključujući reaktivaciju hepatitis B virusa, opisane su kod pacijenata koji su uzimali everolimus. Neke od ovih infekcija su bile teške (npr. dovodile su do sepse [uključujući septički šok], insuficijencije pluća ili jetre), a povremeno i sa smrtnim ishodom kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.8).
Lekari i pacijenti treba da budu svesni povećanog rizika od infekcija u toku terapije lekom Votubia. Prethodno postojeća infekcija mora se adekvatno lečiti i dovesti do potpunog izlečenja pre započinjanja terapije lekom Votubia. Tokom uzimanja leka Votubia, budite na oprezu ako se jave simptomi ili znaci infekcije. Ako je postavljena dijagnoza infekcije, odmah odredite adekvatnu terapiju i razmotrite privremeni ili potpuni prekid terapije lekom Votubia.
Ako se postavi dijagnoza invazivne sistemske gljivične infekcije, terapija lekom Votubia se mora odmah i potpuno obustaviti i pacijenta lečiti odgovarajućom terapijom za gljivičnu infekciju.
Kod pacijenata koji su primali everolimus prijavljeni su slučajevi pneumonije koju izaziva Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), ponekad sa smrtnim ishodom. PJP/PCP može biti povezana sa istovremenom primenom kortikosteroida ili drugih imunosupresiva. Profilaksu PJP/PCP treba uzeti u obzir kada je potrebna istovremena primena kortikosteroida ili drugih imunosupresiva.
Reakcije preosetljivosti
Reakcije preosetljivosti koje se manifestuju simptomima kao što su, između ostalih, anafilaksa, dispneja, napadi crvenila praćeni osećajem vrućine, bol u grudima ili angioedem (npr. otok disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornih oštećenja) zapažene su kod pacijenata koji su primali everolimus (videti odeljak 4.3).
Istovremena primena inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE)
Pacijenti koji istovremeno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornog oštećenja) (videti odeljak 4.5).
Stomatitis
Stomatitis, uključujući ulceracije u ustima i oralni mukozitis, najčešće je prijavljivana neželjena reakcija kod pacijenata koji su lečeni lekom Votubia (videti odeljak 4.8). Stomatitis se najčešće javlja u toku prvih 8 nedelja terapije. Ispitivanje sprovedeno sa jednom grupom ispitanika, kod postmenopauzalnih pacijenatkinja obolelih od raka dojke lečenih lekom Afinitor (everolimus) zajedno sa eksemestanom, sugeriše da oralni rastvor kortikosteroida bez alkohola, primenjen tokom prvih 8 nedelja terapije kao sredstvo za ispiranje usta može da smanji učestalost i težinu stomatitisa (videti odeljak 5.1). Zbog toga, tretiranje stomatitisa može da uključi profilaktičku (kod odraslih) i/ili terapijsku primenu lokalne terapije, kao što je oralni rastvor koritkosteroida bez alkohola za ispiranje usta. Međutim, moraju se izbegavati proizvodi koji sadrže alkohol, vodonik peroksid, jod ili derivate timijana, jer ona mogu da pogoršaju osnovno stanje. Preporučuje se praćenje i terapija gljivične infekcije, naročito kod pacijenata lečenih lekovima koji u svom sastavu sadrže kortikosteride. Lekovi za terapiju gljivičnih infekcija ne smeju se koristiti, osim ako nije dijagnostikovana gljivična infekcija (videti odeljak 4.5).
Krvarenje
Prijavljeni su ozbiljni slučajevi krvarenja, neki sa smrtnim ishodom, kod pacijenata koji su lečeni everolimusom u sklopu onkološkog lečenja. Nisu prijavljeni ozbiljni slučajevi bubrežnog krvarenja tokom lečenja TSK.
Potreban je oprez kod pacijenata koji uzimaju lek Votubia, naročito kod istovremene upotrebe aktivnih supstanci za koje se zna da utiču na funkciju trombocita ili mogu povećati rizik od krvarenja, kao i kod pacijenata sa poremećajima krvarenja u istoriji bolesti. Zdravstveni radnici i pacijenti moraju pažljivo da prate znake i simptome krvarenja u toku lečenja, naročito ako za krvarenje postoje kombinovani faktori rizika.
Insuficijencija bubrega
Zabeleženi su slučajevi insuficijencije bubrega (uključujući i akutnu bubrežnu insuficijenciju), neki i sa smrtnim ishodom, kod pacijenata lečenih lekom Votubia (videti odeljak 4.8). Mora se pratiti funkcija bubrega pacijenata, posebno onih koji imaju dodatne faktore rizika koji bi mogli dodatno oštetiti funkciju bubrega.
Laboratorijski testovi i praćenje
Funkcija bubrega
Kod pacijenata lečenih lekom Votubia prijavljeno je, obično blago povećanje vrednosti kreatinina u serumu i proteinurija (videti odeljak 4.8). Praćenje funkcije bubrega, uključujući merenje azota iz uree u krvi (eng. blood urea nitrogen, BUN), proteina u urinu ili kreatinina u serumu, preporučuje se pre uvođenja terapije lekom Votubia i periodično posle toga.
Glukoza u krvi
Hiperglikemija je prijavljena kod pacijenata koji uzimaju lek Votubia (videti odeljak 4.8). Preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u serumu natašte, pre započinjanja terapije lekom Votubia i periodično posle toga. Preporučuje se češće praćenje kada se lek Votubia istovremeno primenjuje sa drugim lekovima koji mogu izazvati hiperglikemiju. Ako je moguće, treba postići optimalnu kontrolu glikemije pre nego što pacijent započne terapiju lekom Votubia.
Lipidi u krvi
Kod pacijenata koji uzimaju lek Votubia prijavljena je dislipidemija (uključujući hiperholesterolemiju i hipertrigliceridemiju). Takođe se preporučuje praćenje nivoa holesterola i triglicerida u krvi pre započinjanja terapije lekom Votubia i periodično posle toga, kao i lečenje odgovarajućom terapijom.
Hematološki parametri
Smanjene vrednosti hemoglobina, limfocita, neutrofila i trombocita prijavljeni su kod pacijenata lečenih lekom Votubia (videti odeljak 4.8). Pre uvođenja terapije lekom Votubia i periodično posle toga preporučuje se praćenje kompletne krvne slike.
Interakcije
Mora se izbegavati istovremeno davanje sa inhibitorima i induktorima CYP3A4 i/ili grupom lekova koja deluje na efluksnu pumpu P-glikoproteina (PgP). Ako se ne može izbeći istovremena primena umerenog CYP3A4 i/ili PgP inhibitora ili induktora, može se zahtevati prilagođavanje doze leka Votubia (videti odeljak 4.5).
Istovremena terapija snažnim CYP3A4 inhibitorima dovodi do dramatičnog povećanja koncentracija everolimusa u krvi (videti odeljak 4.5). Trenutno nema dovoljno podataka za davanje preporuka za doziranje u ovakvim situacijama. Prema tome, istovremena terapija lekom Votubia i snažnim inhibitorima se ne preporučuje.
Potreban je oprez pri uzimanju leka Votubia u kombinaciji sa oralno primenjenim CYP3A4 supstratima sa malim terapijskim indeksom zbog mogućih interakcija između lekova. Ako se lek Votubia uzima sa oralno primenjenim CYP3A4 supstratima sa malim terapijskim indeksom (npr. pimozid, terfenadin, astemizol,
cisaprid, hinidin, derivati ergot alkaloida ili karbamazepin), moraju se pratiti pacijenti kako bi se uočila neželjena dejstva opisana u informacijama o leku oralno primenjenih supstrata CYP3A4 (videti odeljak 4.5).
Oštećenje funkcije jetre
Lek Votubia se ne preporučuje za upotrebu kod pacijenata:
-
≥18 godina starosti i istovremenim teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) osim ukoliko potencijalna korist premašuje rizik (videti odeljke 4.2 i 5.2).
-
<18 godina starosti sa SEGA i istovremenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A, B i C) (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Vakcinacije
Upotreba živih vakcina mora se izbegavati tokom terapije lekom Votubia (videti odeljak 4.5). Za pedijatrijske pacijente sa SEGA kojima nije potrebno hitno lečenje, savetuje se da se završi preporučeni ciklus vakcinacija živim vakcinama pre početka terapije u skladu sa lokalnim smernicama za lečenje.
Komplikacije kod zarastanja rana
Otežano zarastanje rana je efekat klase derivata rapamicina, uključujući lek Votubia. Zbog toga, treba biti oprezan kada se lek Votubia koristi tokom perioperativnog perioda.
Laktoza
Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.
Komplikacije nakon radijacione terapije
Ozbiljne i teške reakcije nakon radijacije (kao što su radijacioni ezofagitis, radijacioni pneumonitis i radijaciona oštećenja kože), uključujući smrtne ishode, bile su prijavljene kada je everolimus uzimantokom ili ubrzo nakon radijacione terapije. Zbog toga je potreban oprez na pojačanje radioterapijske toksičnosti kod pacijenata koji uzimaju everolimus u vremenskom periodu bliskom radijacionoj terapiji.
Dodatno je prijavljen radijacioni sindrom (engl. radiation recall syndrome, RRS) kod pacijenata koji su uzimali everolimus, a u prošlosti su primali radijacionu terapiju. U slučaju RRS, potrebno je razmotriti privremeni ili trajni prekid primene everolimusa.
Everolimus je supstrat CYP3A4, kao i supstrat i umereni inhibitor PgP. Prema tome, resorpcija i potom eliminacija everolimusa može biti pod uticajem lekova koji deluju na CYP3A4 i/ili PgP. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i mešani inhibitor CYP2D6.
Poznate i teorijski moguće interakcije sa izabranim inhibitorima i induktorima CYP3A4 i PgP su navedene u tabeli 2 u nastavku.
CYP3A4 i PgP inhibitori koji povećavaju koncentracije everolimusa
Supstance koje su inhibitori CYP3A4 ili PgP mogu da povećaju koncentracije everolimusa u krvi tako što smanjuju metabolizam ili efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija.
CYP3A4 i PgP induktori koji smanjuju koncentracije everolimusa
Supstance koje su induktori CYP3A4 ili PgP mogu da smanje koncentracije everolimusa u krvi tako što povećavaju metabolizam ili efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija.
Tabela 2. Uticaj drugih aktivnih supstanci na everolimus
| Aktivne supstance prema interakciji | Interakcija-promena u PIK/Cmax everolimusa Odnos geometrijskih sredina (zabeleženi raspon) | Preporuke za istovremenu primenu |
| Snažni CYP3A4/PgP inhibitori | ||
| Ketokonazol | PIK ↑15,3-puta (raspon 11,2-22,5) Cmax ↑ 4,1 puta (raspon 2,6-7,0) | Ne preporučuje se istovremena terapija lekom Votubia i snažnim inhibitorima. |
| Itrakonazol, posakonazol,vorikonazol | Nije ispitivano. Očekuje se veliki porast koncentracije everolimusa. | |
| Telitromicin, klaritromicin | ||
| Nefazodon | ||
| Ritonavir, atazanavir, sakvinavir, darunavir, indinavir,nelfinavir | ||
| Umereni CYP3A4/PgP inhibitori | ||
| Eritromicin | PIK ↑4,4 puta (raspon 2,0-12,6) Cmax ↑2,0 puta (raspon 0,9-3,5) | Budite oprezni ako se ne može izbeći istovremena primena sa umerenim inhibitorima CYP3A4 ili inhibitorima PgP.Za pacijente sa renalnim angiomiolipomom udruženim sa TSK:Ako je pacijentima neophodna istovremena primena umerenog CYP3A4 ili PgP inhibitora, može se razmotriti smanjivanje doze na 5 mg ili 2,5 mg dnevno. Međutim, nema kliničkih podataka sa ovakvim prilagođavanjem doze. Zbog varijabilnosti između ispitanika, preporučeno prilagođavanje doze ne mora biti optimalno kod svakoga ponaosob, tako da se preporučuje pažljivo praćenje neželjenih dejstava. Ako se prekine primena umerenog inhibitora, potrebno je uzeti u obzir period čišćenja organizma od najmanje 2 do 3 dana (prosečno vreme eliminacije za najčešće korišćene umerene inhibitore) pre povratka doze leka Votubia na dozu primenjivanu pre početka istovremene primene. (videti Terapijsko praćenje koncentracije leka u odeljku 4.2).Za pacijente sa SEGA udruženom sa TSK:Ako je pacijentima potrebna istovremena primena |
| Imatinib | PIK ↑3,7 puta Cmax ↑2,2 puta | |
| Verapamil | PIK ↑3,5 puta (raspon 2,2-6,3) Cmax ↑2,3 puta (raspon 1,3-3,8) | |
| Ciklosporin, oralni | PIK ↑2,7 puta (raspon 1,5-4,7) Cmax ↑1,8 puta (raspon 1,3-2,6) | |
| Flukonazol | Nije ispitivano.Očekuje se povećana izloženost. | |
| Diltiazem | ||
| Dronedaron | Nije ispitivano. Očekuje se povećanaizloženost. | |
| Amprenavir, fosamprenavir | Nije ispitivano. Očekuje se povećanaizloženost. | umerenog CYP3A4 ili PgP inhibitora, dnevnu dozu treba smanjiti za približno 50%. Može biti potrebno dodatnosmanjenje doze da bi se kontrolisale neželjene reakcije (videti odeljke 4.2 i 4.4). Koncentracije everolimusa u krvi pred narednu dozu treba procenjivati najmanje 1 nedelju posle dodavanja umerenog CYP3A4 ili PgP inhibitora. Ako se prekine primena umerenog inhibitora, potrebno je uzeti u obzir period čišćenja organizma od najmanje 2 do 3 dana (prosečno vreme eliminacije za najčešće korišćene umerene inhibitore) pre povratka doze leka Votubia na dozu primenjivanu pre početka istovremene primene. Koncentraciju everolimusa u krvi pred narednu dozu treba proceniti najmanje nakon 1nedelje (videti odeljke 4.2 i 4.4) |
| Sok od grejpfruta ili druga hrana koja utiče na CYP3A4/PgP | Nije ispitivano. Očekuje se povećana izloženost (dejstvo značajno varira) | Kombinacija se mora izbegavati. |
| Snažni i umereni CYP3A4 induktori | ||
| Rifampicin | PIK ↓63%(raspon 0-80%) Cmax ↓58% (raspon 10-70%) | Izbegavati istovremenu primenu sa snažnim CYP3A4 induktorimaZa pacijente sa renalnim angiomiolipomom udruženim sa TSK:Ako je pacijentima neophodna istovremena primena snažnog induktora CYP3A4, mora se razmotriti povećanje doze leka Votubia sa 10 mg dnevno na 20 mg dnevno, povećanjem doze za po 5 mg ili manje, 4. i 8. dana nakon uvođenju induktora. Predviđeno je da ova doza leka Votubia prilagođava PIK u rasponu koji je zapažen bez induktora. Međutim, nema kliničkih podataka sa ovakvim prilagođavanjem doze. Ako se terapija induktorom obustavi, potrebno je uzeti u obzir period čišćenja organizma od najmanje 3 do 5 dana (prihvatljivo vreme za značajno smanjenje indukcije enzima) pre povratka doze leka Votubia na dozu korišćenu pre uvođenja istovremene primene (takođe videti Terapijsko praćenje koncentracije leka u odeljku 4.2).Za pacijente sa SEGA udruženom sa TSK:Pacijentima koji istovremeno primaju snažne CYP3A4 induktore može biti potrebno povećanje doze leka Votubia da bi se postigla ista izloženost kao kod pacijenata koji ne uzimaju snažne induktore. Doziranje se mora titrirati da se postignu koncentracije pred narednu dozu od 5 do 15 nanograma/mL. Ako su koncentracije ispod 5 nanograma/mL, dnevna doza može da se poveća za 2,5 mg svake dve nedelje, uz prethodnu proveru koncentracija pred narednu dozu i procene podnošljivosti leka pre povećanja doze.Uvođenje u istovremenu primenu još jednog snažnog CYP3A4 induktora možda neće zahtevati dodatno prilagođavanje doze. Potrebno je proceniti koncentracijueverolimusa pred narednu dozu 2 nedelje nakon |
| Deksametazon | Nije ispitivano. Očekuje se smanjena izloženost. | |
| Antiepileptici (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin) | Nije ispitivano.Očekuje se smanjena izloženost. | |
| Efavirenz, nevirapin | Nije ispitivano.Očekuje se smanjena izloženost. | |
| uvođenja dodatnog induktora. Prilagoditi dozu povećanjima za 2,5 mg koliko je potrebno kako bi seodržala ciljna koncentracija leka pred narednu dozu. Obustava jednog ili više snažnih CYP3A4 induktora možda neće zahtevati dodatno prilagođavanje doze. Potrebno je proceniti koncentraciju everolimusa pred narednu dozu 2 nedelje nakon obustave jednog ili više snažnih CYP3A4 induktora.Ako se svi snažni induktori obustave, potrebno je uzeti u obzir period čišćenja organizma od najmanje 3 do 5 dana (prihvatljivo vreme za značajno smanjenje indukcije enzima) pre povratka doze leka Votubia na dozu korišćenu pre uvođenja istovremene primene.Koncentracije everolimusa pred narednu dozu treba proceniti 2 do 4 nedelje kasnije pošto je potrebno uzeti u obzir i vreme prirodne razgradnje indukovanih enzima(videti odeljke 4.2 i 4.4) | ||
| Kantarion (Hypericum perforatum) | Nije ispitivano. Očekuje se velikosmanjenje izloženosti. | Preparati koji sadrže kantarion ne smeju se koristiti tokom terapije everolimusom |
Lekovi čija se koncentracija u plazmi može promeniti everolimusom
Na osnovu in vitro rezultata, sistemske koncentracije postignute nakon dnevne oralne doze od 10 mg verovatno ne utiču na inhibiciju PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Međutim, ne može se isključiti inhibicija CYP3A4 i PgP u crevu. Ispitivanje interakcije kod zdravih ispitanika pokazalo je da je istovremena primena oralne doze midazolama, osetljivog CYP3A supstrata, sa everolimusom dovela do povećanja Cmax midazolama za 25% i povećanja PIK(0-∞) midazolama za 30%. Dejstvo je verovatno posledica inhibicije CYP3A4 u crevu izazvano everolimusom. Dakle, everolimus može uticati na bioraspoloživost istovremeno oralno primenjenih supstrata CYP3A4. Međutim ne očekuje se klinički značajna promena izloženosti sistemski primenjenih CYP3A4 supstrata (videti odeljak 4.4).
U EXIST-3 (studija CRAD001M2304), everolimus je povećao za oko 10% koncentracije u krvi pred narednu dozu antiepileptika karbamazepina, klobazama, i metabolita klobazama N-desmetilklobazama. Povećanje koncentracija u krvi pred narednu dozu ovih antiepileptika može biti klinički bez značaja ali je potrebno uzeti u obzir prilagođavanje doze kod antiepileptika sa uskim terapijskim indeksom, npr. kod karbamazepina. Everolimus nema uticaja na koncentraciju pred narednu dozu kod antiepileptika koji su supstrati za CYP3A4 (klonazepam, diazepam, felbamat i zonisamid).
Istovremena primena ACE inhibitora
Pacijenti koji istovremeno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (videti odeljak 4.4).
Vakcinacije
Imunski odgovor na vakcinaciju može da bude promenjen, i zbog toga, tokom terapije lekom Votubia vakcinacija može da bude manje efikasna. Tokom terapije lekom Votubia mora se izbegavati primena živih vakcina. Primeri živih vakcina su: intranazalna vakcina protiv gripa, morbila, zauški, rubele, oralni polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), protiv žute groznice, varičele i TY21a vakcina protiv tifusa.
Radijaciona terapija
Pojačanje radioterapijske toksičnosti prijavljeno je kod pacijenata koji uzimaju everolimus (videti odeljke 4.4 i 4.8).
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti visoko efikasne metode kontracepcije (npr. oralna, u obliku injekcije ili hormonska metoda kontrole rađanja u vidu implantata koji ne sadrže estrogen, kontraceptivi koji sadrže progesteron, histerektomija, podvezivanje jajovoda, potpuna apstinencija, metode barijere, intrauterini uložak (eng. intrauterine device, IUD), i/ili sterilizacija žene/muškarca) tokom lečenja everolimusom i do 8 nedelja nakon završetka terapije.
Pacijentima muškoga pola ne treba zabraniti da pokušaju postati očevi. Trudnoća
Nema dovoljno podataka o upotrebi everolimusa kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala efekte reproduktivne toksičnosti uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Everolimus se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato da li se everolimus izlučuje u humano mleko. Međutim, kod pacova, everolimus i/ili njegovi metaboliti lako prolaze u majčino mleko (videti odeljak 5.3). Prema tome, žene koje uzimaju everolimus ne smeju da doje tokom terapije i 2 nedelje nakon poslednje doze.
Plodnost
Potencijal everolimusa da izazove neplodnost kod muškaraca i žena je nepoznat, međutim kod žena je zabeležena sekundarna amenoreja praćena poremećajem odnosa luteinizirajućeg hormona (LH)/folikulostimulirajućeg hormona (FSH) (videti odeljak 5.3. za pretklinička zapažanja na reproduktivni sistem muškaraca i žena). Na osnovu pretkliničkih nalaza, plodnost kod muškaraca i žena može da bude kompromitovana zbog terapije everolimusom (videti odeljak 5.3).
Lek Votubia ima manji ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba posavetovati da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama, ako tokom terapije lekom Votubia osete zamor.
Sažetak bezbednosnog profila
Tri randomizovane, dvostruko-slepe, placebom kontrolisane osnovne studije faze III, uključujući dvostruko- slepe i otvorene periode lečenja i jedna nerandomizovana, otvorena, sa jednom grupom studija faze II doprinele su definisanju bezbednosnog profila leka Votubia (n=612, uključujući 409 pacijenata <18 godina; medijana trajanja izloženosti 36,8 meseci [opseg 0,5 do 83,2]).
-
EXIST-3 (CRAD001M2304): Ovo je bilo randomizovano, dvostruko-slepo, kontrolisano ispitivanje faze III koje je poredilo dopunsko lečenje, sa niskom i visokom izloženošću everolimusu (donji najniži raspon koncentracija [DN] od 3-7 nanogram/mL [n=117] i gornji najniži raspon [GN] od 9-
15 nanogram/mL [n=130], sa placebom (n=119) kod pacijenata sa TSK i refraktarnim parcijalnim napadima koji su primali 1 do 3 antiepileptika. Medijana trajanja dvostruko-slepog perioda bila je 18 nedelja. Kumulativna medijana trajanja izloženosti leku Votubia (361 pacijent koji je primio najmanje jednu dozu everolimusa) bila je 30,4 meseci (opseg 0,5 do 48,8).
-
EXIST-2 (CRAD001M2302): Ovo je bilo randomizovano, dvostruko-slepo, kontrolisano ispitivanje faze III everolimusa (n=79) u odnosu na placebo (n=39) kod pacijenata ili sa TSK i renalnim angiomiolipomom (n=113) ili sa sporadičnom limfangioleiomiomatozom (LAM) i renalnim angiomiolipomom (n=5). Medijana trajanja slepog ispitivanja je bila 48,1 nedelja (raspon od 2 do 115) za pacijente koji su primali lek Votubia i 45,0 nedelja (raspon od 9 do 115) za pacijente koji su primali placebo. Kumulativna medijana trajanja izloženosti leku Votubia (112 pacijenata koji su uzeli najmanje jednu dozu everolimusa) bila je 46,9 meseci (raspon od 0,5 do 63,9).
-
EXIST-1 (CRAD001M2301): Ovo je bilo randomizovano, dvostruko-slepo, kontrolisano ispitivanje faze III everolimusa (n=78) u odnosu na placebo (n=39) kod pacijenata sa TSK koji imaju SEGA, bez obzira na godine. Medijana trajanja slepog ispitivanja je bila 52,2 nedelje (raspon od 24 do 89) za pacijente koji su primali lek Votubia i 46,6 nedelja (raspon od 14 do 88) za pacijente koji su primali placebo. Kumulativna medijana trajanja izloženosti leku Votubia (111 pacijenata koji su uzeli najmanje jednu dozu everolimusa) bila je 47,1 meseci (raspon od 1,9 do 58,3).
-
CRAD001C2485: Ovo je bilo prospektivno, otvoreno ispitivanje u jednoj grupi, faze II everolimusa kod pacijenata sa SEGA (n=28). Medijana trajanja izloženosti bila je 67,8 meseci (raspon od 4,7 do 83,2).
Neželjeni događaji koji se smatraju povezanim sa primenom leka Votubia (neželjene reakcije), zasnovano na pregledu i medicinskoj proceni svih neželjenih događaja prijavljenih u prethodno navedenim studijama, opisani su u nastavku.
Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥1/10) iz integrisanih bezbednosnih podataka su (prema opadajućoj učestalosti): stomatitis, pireksija, nazofaringitis, dijareja, infekcije gornjih respiratornih puteva, povraćanje, kašalj, osip, glavobolja, amenoreja, akne, pneumonija, infekcije urinarnog trakta, sinuzitis, neredovna menstruacija, faringitis, smanjeni apetit, umor, hiperholesterolemija i hipertenzija.
Najčešće neželjene reakcije gradusa 3-4 (učestalost ≥1%) bile su pneumonija, stomatitis, amenoreja, neutropenija, pireksija, neredovna menstruacija, hipofosfatemija, dijareja i celulitis. Gradus je u skladu sa CTCAE, verzija 3.0 i 4.03.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 3 je prikazana učestalost neželjenih reakcija zasnovana na integrisanim podacima o pacijentima koji su primali everolimus u tri TSK ispitivanja (uključujući i dvostruko slepu i otvorenu produženu fazu, gde je to bilo primenljivo). Neželjene reakcije navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Kategorije učestalosti su definisane po sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000) i nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem redosledu ozbiljnosti.
Tabela 3. Neželjene reakcije prijavljene u TSK ispitivanjima
Infekcije i infestacije Veoma često Nazofaringitis, infekcija gornjih respiratornih puteva, pneumonijaa, infekcijeurinarnog trakta, sinuzitis, faringitis Često Zapaljenje srednjeg uha, celulitis, streptokokni faringitis, virusnigastroenteritis, gingivitis Povremeno Herpes zoster, sepsa, virusni bronhitis Poremećaji krvi i limfnog sistema Često Anemija, neutropenija, leukopenija, trombocitopenija, limfopenija Poremećaji imunskog sistema Često Preosetljivost Poremećaji metabolizma i ishrane Veoma često Smanjeni apetit, hiperholesterolemija Često Hipertrigliceridemija, hiperlipidemija, hipofosfatemija, hiperglikemija Psihijatrijski poremećaji Često Nesanica, agresivnost, razdražljivost Poremećaji nervnog sistema Veoma često Glavobolja Povremeno Disgeuzija Vaskularni poremećaji Veoma često Hipertenzija Često Limfedem Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Veoma često Kašalj Često Epistaksa, pneumonitis Gastrointestinalni poremećaji Veoma često Stomatitisb, dijareja, povraćanje Često Konstipacija, mučnina, abdominalni bol, flatulencija, bol u ustima, gastritis Poremećaji kože i potkožnog tkiva Veoma često Osipc, akne Često Suva koža, akneiformni dermatitis, svrab, alopecija Povremeno Angioedem Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Povremeno Rabdomioliza Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Često Proteinurija Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Veoma često Amenorejad, neredovne menstruacijed Često Menoragija, ovarijalne ciste, vaginalno krvarenje Povremeno Kašnjenje menstruacijed Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Veoma često Pireksija, zamor Ispitivanja Često Povećane vrednosti laktat dehidrogenaze u krvi, povećane vrednostiluteinizirajućeg hormona (LH) u krvi, smanjenje telesne mase Povremeno Povećane vrednosti folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u krvi Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije Nepoznata učestalostoe Radijacioni sindrom, pojačavanje radijacionih reakcija a Uključuje pneumoniju koju izaziva Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)b Uključuje (veoma često) stomatitis, ulceracije u ustima, aftozni ulcer; (često) ulceracije jezika, ulceracije usana i (povremeno) bolne gingive, glositisc Uključuje (veoma često) osip; (često) eritematozni osip, eritem i (povremeno) generalizovani osip, makulopapularni osip, makularni osipd Učestalost zasnovana na broju žena uzrasta od 10 do 55 godina tokom terapije u integrisanim podacimae Neželjena reakcija uočena u postmarketinškom periodu Opis izabranih neželjenih reakcija
U kliničkim ispitivanjima, everolimus je povezan sa ozbiljnim slučajevima reaktivacije hepatitisa B, uključujući i smrtni ishod. Reaktivacija infekcije je očekivana reakcija tokom perioda imunosupresije.
U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškim spontanim prijavama, everolimus je povezan sa događajima insuficijencije bubrega (uključujući i smrtni ishod), proteinurijom i povećanjem kreatinina u serumu. Preporučuje se praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).
U kliničkim ispitivanjima, everolimus je bio povezan sa događajima hemoragije. U retkim slučajevima, uočeni su smrtni ishodi tokom onkološkog lečenja (videti odeljak 4.4). Nisu prijavljeni ozbiljni slučajevi bubrežne hemoragije u lečenju pacijenata sa TSK.
U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškim spontanim prijavama, everolimus je bio povezan sa slučajevima pneumonije koju izaziva Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), ponekad sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4).
Dodatne značajne neželjene reakcije uočene tokom onkoloških kliničkih ispitivanja i postmarketinških spontanih prijavljivanja su bile srčana insuficijencija, plućna embolija, duboka venska tromboza, usporeno zarastanje rana i hiperglikemija.
U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškim spontanim prijavama, angioedem je bio prijavljen sa i bez istovremene primene ACE inhibitora (videti odeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
U osnovnom ispitivanju faze II, 22 od 28 ispitivanih pacijenata sa SEGA bili su mlađi od 18 godina, a u osnovnom ispitivanju faze III, 101 od 117 ispitivanih pacijenata sa SEGA je bilo mlađe od 18 godina. U pivotalnom ispitivanju faze III kod pacijenata sa TSK i refraktarnim napadima, 299 od 366 pacijenata bilo je mlađe od 18 godina. Ukupno, vrsta, učestalost i težina neželjenih reakcija primećenih kod dece i adolescenata uglavnom je bila u skladu sa onima primećenim kod odraslih, izuzev infekcija koje su bile prijavljene sa većom učestalošću i ozbiljnošću, kod dece mlađe od 6 godina. Ukupno 49 od 137 pacijenata (36%) starosti <6 godina imalo je infekcije gradusa 3/4, u poređenju sa 53 od 272 (19%) pacijenata starosti 6 do <18 godina i 27 od 203 pacijenta (13%) starosti ≥18 godina. Prijavljena su 2 smrtna ishoda usled infekcija od 409 pacijenata starosti <18 godina koji su primali everolimus.
Starije osobe
U integrisanim onkološkim bezbednosnim podacima, 37% pacijenata lečenih everolimusom imalo je
≥65 godina. Broj onkoloških pacijenata sa neželjenim reakcijama zbog kojih je došlo do prekida primene everolimusa je bio viši kod pacijenata sa ≥65 godina (20% u odnosu na 13%). Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do prekida primene su bile pneumonitis (uključujući intersticijalnu bolest pluća), zamor, dispneja i stomatitis.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Prijavljeno iskustvo sa predoziranjem kod ljudi je veoma ograničeno. Pojedinačne doze do 70 mg primenjivane su sa prihvatljivom akutnom podnošljivošću u odrasloj populaciji.
U slučajevima sumnje na predoziranje od ključnog je značaja proceniti vrednosti everolimusa u krvi. U svim slučajevima predoziranja treba započeti sa opštim potpornim merama. Ne smatra se da se everolimus može ukloniti dijalizom do nekog značajnog stepena (u toku 6 sati hemodijalize uklonjeno je manje od 10% leka).
Pedijatrijska populacija
Dozama leka višim od 10 mg/m2/dan bio je izložen ograničen broj pedijatrijskih pacijenata. U ovim slučajevima nisu prijavljeni nikakvi znaci akutne toksičnosti.
Farmakološki podaci - Votubia 2.5mg
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori protein kinaze; inhibitor rapamicinskog mesta vezivanja kinaze sisara (mTOR)
ATC šifra: L01EG02 Mehanizam dejstva
Everolimus je selektivni inhibitor mTOR (eng. mammalian target of rapamycin - rapamicinsko mesto vezivanja kod sisara). mTOR je ključna serintreonin kinaza, za čiju se aktivnost zna da je ushodno regulisana kod brojnih karcinoma kod ljudi. Everolimus se vezuje za intracelularni protein FKBP-12, formirajući kompleks koji inhibira aktivnost mTOR kompleks-1 (mTORC1). Inhibicija signalnog puta mTORC1 interferira sa translacijom i sintezom proteina tako što smanjuje aktivnost S6 ribozomne protein kinaze (S6K1) i utiče na protein koji vezuje eukariotski faktor elongacije 4E (4EBP-1) koji reguliše proteine uključene u ćelijski ciklus, angiogenezu i glikolizu. Everolimus može smanjiti nivo vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGF). Kod pacijenata sa TSK, lečenje everolimusom povećava nivo VEGF-A, a snižava nivo VEGF-D. Everolimus je snažan inhibitor rasta i proliferacije tumorskih ćelija, endotelijalnih
ćelija, fibroblasta i glatkih mišićnih ćelija povezanih za krv-krvne sudove i pokazano je da smanjuje glikolizu u solidnim tumorima in vitro i in vivo.
Dva primarna regulatora mTORC1 signalizacije su tuberozno sklerozni kompleksi 1 i 2 (TSK1, TSK2) koji deluju kao onkogeni supresori. Gubitak bilo TSK1, bilo TSK2, dovodi do povećane vrednosti rheb-GTP, GTP-aze koja pripada ras porodici proteina i ostvaruje međudelovanje sa mTORC1 kompleksom dovodeći do njegove aktivacije. Aktivacija mTORC1 dovodi do aktivacije silaznog kaskadnog puta kinaze, uključujući i aktivaciju S6 kinaza. U sklopu TSK sindroma, inaktivacijska mutacija gena TSK1 ili gena TSK2, dovodi do stvaranja hamartoma na brojnim mestima u organizmu.
Klinička efikasnost i bezbednost
Renalni angiomiolipom udružen sa TSK
EXIST-2 (ispitivanje CRAD001M2302), randomizovano, kontrolisano ispitivanje faze III je sprovedeno kako bi se procenila efikasnost i bezbednost leka Votubia kod pacijenata sa TSK i angiomiolipomima. Za uključivanje u ispitivanje je bilo potrebno prisustvo bar jednog angiomiolipoma ≥3 cm u najdužem prečniku korišćenjem CT/MRI (na osnovu lokalne radiološke procene).
Primarni parametar praćenja je bila stopa odgovora angiomiolipoma na osnovu nezavisnog centralnog radiološkog pregleda. Analiza je stratifikovana prema tome da li su ili ne, prilikom randomizacije, korišćeni antiepileptički lekovi koji indukuju enzime (da/ne).
Glavni sekundarni parametri praćenja su uključivali vreme do progresije angiomiolipoma i stope odgovora kožnih lezija.
Ukupno je randomizovano 118 pacijenata, 79 je primalo lek Votubia 10 mg dnevno i 39 placebo. Medijana starosne dobi je bila 31 godina (raspon: od 18 do 61 godina; 46,6% su imali <30 godina prilikom uključivanja), 33,9% su bili muškarci i 89,0% su bili belci. Od uključenih pacijenata, 83,1% su imali angiomiolipome ≥4 cm (28,8% ≥8 cm), 78,0% su imali bilateralne angiomiolipome i 39% je bilo podvrgnuto prethodnoj embolizaciji bubrega/nefrektomiji; 96,6% je imalo kožne lezije na početku i 44,1% je imalo ciljane SEGA (najmanje jedna SEGA ≥ 1 cm u najdužem prečniku).
Rezultati su pokazali da je primarni cilj povezan sa najboljim ukupnim odgovorom angiomiolipoma zadovoljen sa najboljim ukupnim stopama odgovora od 41,8% (95% Cl: 30,8; 53,4) za grupu koja je primala lek Votubia u poređenju sa 0% (95% Cl: 0,0; 9,0) za grupu koja je dobijala placebo (p<0,0001) (Tabela 4).
Pacijentima koji su inicijalno bili tretirani placebom bio je dozvoljen prelazak na everolimus u trenutku progresije angiomiolipoma i nakon potvrđivanja da je terapija everolimusom superiornija u odnosu na terapiju placebom. U trenutku finalne analize (4 godine nakon randomizacije poslednjeg pacijenta), medijana trajanja izloženosti everolimusu je bila 204,1 nedelju (raspon od 2 do 278). Najbolja ukupna stopa odgovora angiomiolipoma se povećala na 58,0% (95% CI: 48,3; 67,3), uz stopu stabilne bolesti od 30,4% (Tabela 4).
Među pacijentima tretiranim everolimusom tokom studije, nije bilo prijavljenih slučajeva nefrektomije povezane sa angiomiolipomom i prijavljen je samo jedan slučaj embolizacije bubrega.
Tabela 4. EXIST-2-Odgovor angiomiolipoma
Primarna analiza3 Finalna analiza4
Primarna analiza
Votubia n=79
Placebo n=39
p- vrednost
Votubia n=112
Stopa odgovora angiomiolipoma1,2 - %
41,8 0 <0,0001 58,0
95% Cl 30,8; 53,4 0,0; 9,0 48,3; 67,3
Najbolji ukupni odgovor
angiomiolipoma - %
| Odgovor | 41,8 | 0 | 58,0 |
| Stabilna bolest | 40,5 | 79,5 | 30,4 |
| Progresija | 1,3 | 5,1 | 0,9 |
| Ne može se proceniti | 16,5 | 15,4 | 10,7 |
1 Na osnovu nezavisnog centralnog radiološkog pregleda
2 Odgovori angiomiolipoma su potvrđeni ponovljenim skeniranjem. Odgovor je bio definisan kao: ≥50% smanjenje u ukupnom volumenu angiomiolipoma u poređenju sa početnom vrednošću, plus odsustvo novog angiomiolipoma ≥1,0 cm u najdužem prečniku, plus odsustvo povećanja zapremine bubrega >20% od nadira (najniže zabeležene vrednosti), plus odsustvo stepena ≥2 krvarenja povezanog sa angiomiolipomom.
3 Primarna analiza za dvostruko slepi period
4 Finalna analiza koja uključuje pacijente koji su prešli iz grupe sa placebom;
medijana trajanja izloženosti everolimusu bila je 204,1 nedelju
Dosledna dejstva terapije na stopu odgovora angiomiolipoma uočena su kod svih procenjenih grupa (tj. grupa sa primenom antiepileptičkih lekova koji indukuju enzime u odnosu na grupu bez primene antiepileptičkih lekova koji indukuju enzime, pol, uzrast i rasa) tokom primarne analize efikasnosti.
U finalnoj analizi, smanjenje volumena angiomiolipoma se poboljšalo sa daljim trajanjem terapije lekom Votubia. U 12, 96. i 192. nedelji, zabeležena su smanjenja u volumenu za ≥30% kod 75,0%, 80,6%, odnosno 85,2% pacijenata na terapiji, redom. Slično, u isto vreme, zabeležena su smanjenja u volumenu za ≥50% kod 44,2%, 63,3%, odnosno 68,9% pacijenata na terapiji, redom.
Medijana vremena do progresije angiomiolipoma je bila 11,4 meseca u grupi koja je primala placebo i nije postignuta u grupi koja je primala everolimus (HR 0,08; 95% Cl: 0,02; 0,37; p<0,0001). Uočena je progresija kod 3,8% pacijenata u grupi koja je primala everolimus u poređenju sa 20,5% u placebo grupi. Procenjene stope bez progresije u 6 meseci su bile 98,4% za everolimus grupu i 83,4% za placebo grupu.
U finalnoj analizi, medijana vremena do progresije angiomiolipoma nije postignuta. Progresija angiomiolipoma je zabeležena kod 14,3% pacijenata. Procenjene stope bez progresije angiomiolipoma u 24. mesecu i 48. mesecu bile su 91,6%, odnosno 83,1%.
Tokom primarne analize, uočene su stope odgovora kožnih lezija od 26,0% (95% Cl: 16,6; 37,2) u grupi koja je primala lek Votubia i 0% (95% Cl: 0,0; 9,5) u grupi koja je primala placebo (p=0,0002). U finalnoj analizi, stopa odgovora kožnih lezija se povećala na 68,2% (95% CI: 58,5; 76,9), sa jednim pacijentom koji je prijavio potpuni klinički odgovor kožnih lezija i bez ijednog pacijenta koji je imao progresiju bolesti kao najbolji odgovor.
U eksploratornoj analizi pacijenata sa TSK sa angiomiolipomom koji su takođe imali SEGA, stopa odgovora SEGA (udeo pacijenata sa smanjenjem za ≥50% od početne vrednosti u ciljanim volumenima lezije bez progresije) je bila 10,3% u grupi sa everolimusom u primarnoj analizi (u odnosu na odsustvo odgovora prijavljenog kod 13 pacijenata sa SEGA lezijama na početku, koji su randomizovani na placebo) i povećala se na 48,0% u završnoj analizi.
Post-hoc analiza podgrupa u EXIST-2 ispitivanju (ispitivanje CRAD001M2302) izvedena u vreme primarne analize je pokazala da je stopa odgovora angiomiolipoma smanjena ispod praga od 5 nanograma/mL (Tabela 5).
Tabela 5. EXIST - 2 - Stopa odgovora angiomiolipoma za prosečnu vremensku Cmin kategoriju, u primarnoj analizi
Prosečna vremenska Broj pacijenata Stopa odgovora Interval pouzdanosti 95%
Cminkategorija
| ≤5 nanograma/mL | 20 | 0,300 | 0,099; 0,501 |
| >5 nanograma/mL | 42 | 0,524 | 0,373; 0,675 |
Razlika1 -0,224 -0,475; 0,027
1 Razlika je „≤5 nanograma/mL“ minus „>5 nanograma/mL“
SEGA udružena sa TSK
Ispitivanje faze III kod pacijenata obolelih od SEGA
EXIST-1 (ispitivanje CRAD001M2301), randomizovano, dvostruko-slepo, multicentrično ispitivanje faze III u kojem je ispitivan lek Votubia u poređenju sa placebom, sprovedeno je kod pacijenata obolelih od SEGA, bez obzira na uzrast. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 za primanje ili leka Votubia ili odgovarajućeg placeba. Za uključivanje je bilo potrebno postojanje bar jedne SEGA lezije od ≥1,0 cm u najdužem prečniku zabeležene MR-om (na osnovu lokalne radiološke procene). Uz navedeno, za uključivanje je bio potreban i uzastopni radiološki dokaz rasta SEGA, postojanje nove SEGA lezije od ≥1 cm u najdužem prečniku ili novi ili pogoršanje postojećeg hidrocefalusa.
Primarni parametar praćenja je bila stopa odgovora SEGA zasnovana prema nezavisnom centralnom radiološkom pregledu. Analiza je bila stratifikovana prema primeni antiepileptika koji indukuju enzime pri randomizaciji (da/ne).
Glavni sekundarni parametri praćenja su uključivali, prema redu važnosti, apsolutnu promenu u učestalosti ukupnih epileptičkih napada po 24-satnom EEG-u od početnih vrednosti do 24. nedelje, vreme do progresije SEGA i stopu odgovora kožnih lezija.
Ukupno je 117 pacijenata bilo randomizovano, 78 je primalo lek Votubia i 39 je primalo placebo. Dve terapijske grupe su bile uglavnom dobro uravnotežene u pogledu demografije i početne karakteristike bolesti i prethodne terapije SEGA u istoriji bolesti. U ukupnoj populaciji, 57,3% pacijenata je bilo muškog pola, a 93,2% su bili bele rase. Medijana uzrasta u ukupnoj populaciji je bila 9,5 godina (raspon uzrasta za grupu koja je primala lek Votubia: od 1,0 do 23,9; raspon uzrasta za placebo grupu: od 0,8 do 26,6); 69,2% pacijenata je bilo uzrasta od 3 do <18 godina, a 17,1% je imalo <3 godine pri uključenju.
Od uključenih pacijenata, 79,5% je imalo bilateralne SEGA, 42,7% je imalo ≥2 ciljane SEGA lezije, 25,6% je imalo zastoj u rastu, kod 9,4% je bilo dokaza postojanja duboke parenhimalne invazije, kod 6,8% je bilo radiografskih dokaza postojanja hidrocefalusa, a 6,8% je prethodno imalo operaciju povezanu sa lečenjem SEGA. 94,0% je imalo kožne lezije pri određivanju početnih vrednosti, a 37,6% je imalo ciljane angiomiolipome bubrega (bar jedan angiomiolipom od ≥1 cm u najdužem prečniku).
Medijana trajanja slepe faze ispitivanog lečenja je bila 9,6 meseci (raspon: od 5,5 do 18,1) za pacijente koji su primali lek Votubia, a 8,3 meseca (raspon: od 3,2 do 18,3) za pacijente koji su primali placebo.
Rezultati su pokazali da je lek Votubia superioran u odnosu na placebo kada je reč o primarnom parametru praćenja najboljeg ukupnog odgovora SEGA (p<0,0001). Stope odgovora su bile 34,6% (95% CI: 24,2; 46,2) za grupu koja je primala lek Votubia, u poređenju sa 0% (95% CI: 0,0; 9,0) za grupu koja je primala placebo (Tabela 6). Dodatno, kod svih 8 pacijenata u grupi koja je primala lek Votubia koji su imali radiografski dokaz prisutnosti hidrocefalusa pri određivanju početnih vrednosti došlo je do smanjenja u volumenu moždanih komora.
Pacijenti koji su u početku primali placebo smeli su da pređu na everolimus u vreme progresije SEGA i nakon potvrde da je lečenje everolimusom superiornije u odnosu na lečenje placebom. Svi pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu everolimusa bili su praćeni do prekida uzimanja leka ili završetka ispitivanja. U vreme završne analize, medijana trajanja izloženosti kod svih ovih pacijenata je bila 204,9 nedelja (raspon: od 8,1 do 253,7). Najbolja ukupna stopa odgovora SEGA se povećala na 57,7% (95% CI: 47,9; 67,0) u završnoj analizi.
Nijednom pacijentu nije bila potrebna hirurška intervencija zbog SEGA tokom celokupnog trajanja ovog ispitivanja.
Tabela 6. EXIST-1 – odgovor SEGA
| Primarna analiza3 | Završnaanaliza4 | |||
| VotubiaN=78 | PlaceboN=39 | p-vredno st | VotubiaN=111 | |
| Stope odgovora SEGA 1,2 - (%) | 34,6 | 0 | <0,0001 | 57,7 |
| 95% CI | 24,2; 46,2 | 0,0; 9,0 | 47,9; 67,0 | |
| Najbolji ukupni odgovor SEGA - (%) | ||||
| Odgovor | 34,6 | 0 | 57,7 | |
| Stabilna bolest | 62,8 | 92,3 | 39,6 | |
| Progresija | 0 | 7,7 | 0 | |
| Ne može se proceniti | 2,6 | 0 | 2,7 | |
1 prema nezavisnom centralnom radiološkom pregledu
2 odgovori SEGA su potvrđeni ponovljenim snimanjem. Odgovor je bio definisan kao: smanjenje od ≥50% u ukupnom volumenu SEGA u odnosu na početne vrednosti, plus izostanak jasnog pogoršanja neciljanih lezija SEGA, plus odsutnost nove SEGA ≥1 cm u najdužem prečniku, plus izostanak pojave novog ili pogoršanja postojećeg hidrocefalusa.
3 primarna analiza za dvostruko slepi period
4 završna analiza uključuje pacijente koji su prešli iz placebo grupe; medijana trajanja izloženosti everolimusu je bila 204,9 nedelja
Dosledna dejstva lečenja su primećena u svim procenjenim podgrupama (tj. grupa sa primenom antiepileptičkih lekova koji indukuju enzime u odnosu na grupu bez primene antiepileptičkih lekova koji indukuju enzime, pol i uzrast) u primarnoj analizi.
Tokom dvostruko slepog perioda, smanjenje volumena SEGA je zabeleženo u prvih 12 nedelja lečenja lekom Votubia: 29,7% (22/74) pacijenata je imalo smanjenja volumena ≥50% , a 73,0% (54/74) pacijenata je imalo smanjenja volumena ≥30%. Smanjenja volumena su se održavala u 24. nedelji, 41,9% (31/74) pacijenata je imalo smanjenja ≥50%, a 78,4% (58/74) pacijenata je imalo smanjenja volumena SEGA ≥30%.
U populaciji koja je u ispitivanju primala everolimus (N=111), uključujući pacijente koji su prešli iz placebo grupe, odgovor tumora, koji je počeo već nakon 12 nedelja, na everolimusu, održao se u kasnijim vremenskim tačkama. Odnos pacijenata koji su postigli najmanje 50% smanjenje volumena SEGA bio je 45,9% (45/98), odnosno 62,1% (41/66) 96 nedelja, odnosno 192 nedelje nakon početka terapije everolimusom. Slično tome, odnos pacijenata koji su postigli smanjenja volumena SEGA od najmanje 30% bio je 71,4% (70/98), odnosno 77,3% (51/66) 96 nedelja, odnosno 192 nedelja nakon početka terapije everolimusom.
Analiza prvog glavnog sekundarnog parametra praćenja, promene u učestalosti epileptičkih napada, nije dala definitivne rezultate; zbog toga, uprkos uočenim pozitivnim rezultatima za dva naredna sekundarna parametra praćenja (vreme do progresije SEGA i stopa odgovora kožnih lezija), nije bilo moguće te rezultate proglasiti statistički značajnim.
Medijana vremena do progresije SEGA na osnovu centralnog radiološkog pregleda nije bila postignuta ni u jednoj terapijskoj grupi. Progresije su uočene samo u grupi koja je primala placebo (15,4%; p=0,0002). Procenjene stope bez progresije nakon 6 meseci su bile 100% za grupu koja je primala lek Votubia, a 85,7% za grupu koja je primala placebo. Dugotrajno praćenje pacijenata kojima je randomizacijom dodeljen everolimus i pacijenata kojima je randomizacijom dodeljen placebo koji su nakon toga prešli na everolimus pokazalo je dugotrajne odgovore.
U vreme primarne analize, lek Votubia je pokazao klinički značajna poboljšanja u odgovoru kožnih lezija (p=0,0004), sa stopama odgovora od 41,7% (95% CI: 30,2; 53,9) za grupu koja je primala lek Votubia i 10,5% (95% CI: 2,9; 24,8) za grupu koja je primala placebo. Kod završne analize, stopa odgovora lezija na koži se povećala na 58,1% (95% CI: 48,1; 67,7).
Ispitivanje faze II kod pacijenata obolelih od SEGA
U cilju procene bezbednosti i efikasnosti leka Votubia kod pacijenata sa SEGA, sprovedeno je prospektivno, otvoreno ispitivanje faze II u jednoj grupi (ispitivanje CRAD001C2485). Bilo je potrebno da postoji radiološki dokaz uzastopnog rasta SEGA za uključivanje u ispitivanje.
Promena volumena SEGA postignuta tokom prvih 6 meseci lečenja, prema nezavisnom centralnom radiološkom pregledu, je bila primarni parametar praćenja. Nakon početne terapijske faze, pacijenti su se mogli uključiti u nastavak ispitivanja, u toku kojeg je volumen SEGA procenjivan svakih 6 meseci.
Lek Votubia je primalo ukupno 28 pacijenata; medijana uzrasta je bila 11 godina (raspon od 3 do 34), od kojih je 61% bilo muškoga pola, a 86% bele rase. Trinaest pacijenata (46%) imalo je sekundarnu, veličinom manju SEGA, koja je kod 12 pacijenata bila smeštena u kontralateralnoj moždanoj komori.
Nakon 6 meseci terapije volumen primarne SEGA bio je manji od početnog (p<0,001 [videti tabelu 7]). Ni kod jednog pacijenta nisu se razvile nove lezije, niti je došlo do pogoršanja postojećeg hidrocefalusa ili porasta intrakranijalnoga pritiska, pa nije bila potrebna hirurška resekcija tumora niti uvođenje druge terapije za SEGA.
Tabela 7. Promena primarne zapremine SEGA tokom vremena
Zapremina
SEGA
(cm3)
Nezavisni centralni pregled
| Početno | 6. mesec | 12. mesec | 24. mesec | 36. mesec | 48. mesec | 60. mesec | |
| n=28 | n=27 | n= 26 | n=24 | n=23 | n=24 | n=23 | |
| Primarna zapremina tumora | |||||||
| Srednja vrednost | 2,45 | 1,33 | 1,26 | 1,19 | 1,26 | 1,16 | 1,24 |
| (Standardno | (2,813) | (1,497) | (1,526) | (1,042) | (1,298) | (0,961) | (0,959) |
| odstupanje)Medijana | 1,74 | 0,93 | 0,84 | 0,94 | 1,12 | 1,02 | 1,17 |
| Raspon | 0,49-14,23 | 0,31-7,98 | 0,29-8,18 | 0,20-4,63 | 0,22-6,52 | 0,18-4,19 | 0,21-4,39 |
Smanjenje u odnosu na početnu vrednost
| Srednja | 1,19 | 1,07 | 1,25 | 1,41 | 1,43 | 1,44 |
| vrednost | ||||||
| (Standardno | (1,433) | (1,276) | (1,994) | (1,814) | (2,267) | (2,230) |
| odstupanje) | ||||||
| Medijana | 0,83 | 0,85 | 0,71 | 0,71 | 0,83 | 0,50 |
| Raspon | 0,06-6,25 | 0,02-6,05 | -0,55-9,60 | 0,15-7,71 | 0,00-10,96 | -0,74-9,84 |
| Smanjenje u procentima u odnosu na početnu vrednost, n (%) | ||||||
| ≥ 50% | 9 (33,3) | 9 (34,6) | 12 (50,0) | 10 (43,5) | 14 (58,3) | 12 (52,2) |
| ≥ 30% | 21 (77,8) | 20 (76,9) | 19 (79,2) | 18 (78,3) | 19 (79,2 ) | 14 (60,9) |
| ≥ 0% | 27 (100,0) | 26 (100,0) | 23 (95,8) | 23 (100,0) | 23 (95,8) | 21 (91,3) |
| Bez | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (4,2) | 0 |
| promene | ||||||
| Porast | 0 | 0 | 1 (4,2) | 0 | 0 | 2 (8,7) |
Snaga i konzistentnost primarne analize bili su podržani sledećim:
-
promenom u primarnoj zapremini SEGA prema proceni lokalnog istraživača (p<0,001); kod
75,0% pacijenata došlo je do smanjenja volumena tumora ≥30%, a kod 39,3% pacijenata do smanjenja volumena tumora ≥50%
-
promenom u ukupnoj zapremini SEGA prema nezavisnom centralnom pregledu (p<0,001) ili prema proceni lokalnog istraživača (p<0,001).
Jedan je pacijent ispunio određene specifične kriterijume uspešnosti lečenja (smanjenje zapremine SEGA za
>75%), pa je privremeno prekinuto lečenje u okviru ispitivanja; međutim, kako je u naredna 4,5 meseci ponovno uočen rast tumora, lečenje je nastavljeno.
Dugotrajno praćenje do medijane trajanja od 67,8 meseci (raspon: od 4,7 do 83,2) pokazalo je održavanje efikasnosti.
Ostala ispitivanja
Stomatitis je najčešće prijavljivana neželjena reakcija kod pacijenata lečenih lekom Votubia (videti odeljke
4.4 i 4.8). U postmarketinškom ispitivanju sa jednom grupom ispitanika, kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim rakom dojke (N=92), lokalna terapija oralnim rastvorom deksametazona 0,5 mg/5 mL bez alkohola, primenjena je kao sredstvo za ispiranje usta (4 puta dnevno tokom prvih 8 nedelja terapije) u trenutku započinjanja terapije lekom Afinitor (everolimus, 10 mg/dan) zajedno sa eksemestanom (25 mg/dan) kako bi se smanjila učestalost i težina stomatitisa. Učestalost stomatitisa gradusa ≥2 u 8. nedelji bila je 2,4% (n=2/85 procenjenih pacijenata), što je bilo niže nego što je do tada prijavljivano. Učestalost stomatitisa gradusa 1 bila je 18,8% (n=16/85), dok slučajevi stomatitisa gradusa 3 ili 4 nisu prijavljeni. Sveukupan bezbednosni profil everolimusa u ovom ispitivanju je bio u skladu sa profilom utvrđenim u lečenju pacijenata sa TSK i onkoloških pacijenata, sa izuzetkom blagog povećanja učestalosti oralne kandidijaze koja je prijavljena kod 2,2% (n=2/92) pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove je odobrila izostavljanje obaveze podnošenja rezultata ispitivanja sa lekom Votubia u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa angiomiolipomom (videti odeljak 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa lekom Votubia u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa refraktarnom epilepsijom udruženom sa TSK (videti odeljak 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Resorpcija
Kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, maksimalne koncentracije everolimusa (Cmax) dostižu se u medijana vremenu od jednog sata posle davanja 5 i 10 mg everolimusa jednom dnevno u uslovima natašte ili uz lagani obrok bez sadržaja masti. Cmax je proporcionalna dozama između 5 mg i 10 mg. Everolimus je supstrat i umereni inhibitor PgP.
Dejstvo hrane
Kod zdravih ispitanika, obroci bogati mastima smanjivali su sistemsku izloženost tabletama leka Votubia 10 mg (mereno prema PIK-u) za 22%, a maksimalne koncentracije u krvi Cmax za 54%. Lagani obrok sa niskim sadržajem masti smanjivao je PIK za 32%, a Cmax za 42%.
Kod zdravih ispitanika koji su uzimali pojedinačnu dozu od 9 mg (3 x 3 mg) leka Votubia, dispezibilne tablete, u obliku suspenzije, obroci sa visokim sadržajem masti smanjili su PIK za 11,7%, a maksimalnu koncentraciju u krvi Cmax za 59,8%. Obroci sa niskim sadržajem masti smanjili su PIK za 29,5%, a Cmax za 50,2%.
Međutim, 24 sata nakon primene bilo kog farmaceutskog oblika, hrana nije imala vidljiv uticaj na profil koncentracija u funkciji vremena u fazi nakon resorpcije leka.
Relativna bioraspoloživost/bioekvivalencija
U ispitivanju relativne bioraspoloživosti, PIK0-∞ tableta everolimusa 5 x 1 mg primenjenih kao suspenzija u vodi bio je ekvivalentan onome kod tableta everolimusa 5 x 1 mg primenjenih kao nepromenjene tablete, a Cmax tableta everolimusa 5 x 1 mg u suspenziji bio je 72% onoga kod nepromenjenih tableta everolimusa 5 x 1 mg.
U ispitivanju bioekvivalencije, PIK0-∞ tableta za oralnu suspenziju od 5 mg primenjenih kao suspenzija u vodi bio je ekvivalentan nepromenjenim tabletama everolimusa 5 x 1 mg, a Cmax tableta za oralnu suspenziju od 5 mg bio je 64% onoga za nepromenjene tablete everolimusa 5 x 1 mg.
Distribucija
Odnos everolimusa u krvi i plazmi, koji zavisi od koncentracije, za raspon od 5 nanograma/mL do 5000 nanograma/mL, iznosi od 17% do 73%. Približno 20% koncentracije everolimusa u punoj krvi ograničeno je na plazmu pacijenata obolelih od karcinoma koji primaju 10 mg/dnevno leka Votubia. Vezivanje za proteine plazme je otprilike 74% i kod zdravih ispitanika, i kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, volumen distribucije (Vd) iznosi 191 L za prividni centralni prostor i 517 L za prividni periferni prostor.
Pretklinička ispitivanja na pacovima ukazuju:
-
na brzu resorpciju everolimusa u mozgu, nakon čega sledi spori efluks
-
da radioaktivni metaboliti [3H]everolimusa ne prelaze značajno krvno-moždanu barijeru
-
na prodiranje everolimusa u mozak u zavisnosti od doze, što je u skladu sa pretpostavkom o zasićenju efluks pumpe prisutne u endotelnim ćelijama moždanih kapilara
-
da istovremena primena PgP inhibitora ciklosporina pojačava izloženost everolimusu u moždanoj kori, što se podudara sa inhibicijom PgP-a na krvno-moždanoj barijeri.
Nema kliničkih podataka o distribuciji everolimusa u mozgu kod ljudi. Pretklinička ispitivanja na pacovima su pokazala distribuciju u mozgu nakon primene i intravenskim i oralnim putem.
Biotransformacija
Everolimus je supstrat CYP3A4 i PgP. Nakon oralne upotrebe, everolimus je glavna cirkulišuća komponenta u krvi kod ljudi. Šest glavnih metabolita everolimusa otkriveni su u krvi kod ljudi, uključujući i tri monohidroksilirana metabolita, dva hidrolitička proizvoda sa otvorenim prstenom i fosfatidilholinski konjugat everolimusa. Ovi metaboliti su takođe identifikovani kod životinjskih vrsta koje su korišćene u studijama toksičnosti, i pokazali su približno 100 puta manju aktivnost nego sam everolimus. Zbog toga se smatra da everolimus ispoljava najveći deo ukupne farmakološke aktivnosti.
Eliminacija
Srednja vrednost CL/F everolimusa posle dnevne doze od 10 mg kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima iznosila je 24,5 L/h. Srednja vrednost poluvremena eliminacije everolimusa je približno 30 h.
Nisu sprovedene specifične studije izlučivanja kod pacijenata sa karcinomom; ipak, dostupni su podaci iz studija sprovedenih kod pacijenata sa transplantacijama. Nakon primene pojedinačne doze radioaktivno obeleženog everolimusa zajedno sa ciklosporinom, 80% radioaktivnosti je otkriveno u fecesu, a 5% je izlučeno urinom. Nepromenjena supstanca nije otkrivena ni u urinu, ni u fecesu.
Farmakokinetika u stanju ravnoteže
Nakon primene everolimusa kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, PIK0-τ u stanju ravnoteže je bila proporcionalna dozi za raspon doza od 5 mg do 10 mg jednom dnevno. Stanje ravnoteže je postignuto u toku 2 nedelje. Cmax je proporcionalna dozi između 5 mg i 10 mg. tmax nastaje između 1 i 2 sata posle
primene. U stanju ravnoteže postojala je značajna korelacija između PIK0-τ i koncentracije u krvi pred narednu dozu neposredno pre primene.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Bezbednost, podnošljivost i farmakokinetika leka Votubia su procenjivane u dva ispitivanja sa jednom dozom tableta Votubia sprovedena na 8, odnosno 21 odraslom ispitaniku sa oštećenom funkcijom jetre u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre.
U prvom ispitivanju, prosečni PIK everolimusa kod 8 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B) bio je dvostruko veći od PIK-a uočenog kod 8 ispitanika sa normalnom funkcijom jetre.
U drugom ispitivanju sprovedenom kod 21 ispitanika sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre u poređenju sa ispitanicima bez oštećenja jetre, utvrđeno je povećanje izloženosti (tj. PIK0-∞) od 1,6-puta kod ispitanika sa blagim (Child-Pugh A), 3,3-puta kod ispitanika sa umerenim (Child-Pugh B) i 3,6-puta kod ispitanika sa teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre.
Simulacije farmakokinetike višestrukih doza podržavaju preporuke za doziranje kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre na osnovu njihovog Child-Pugh statusa.
Na osnovu rezultata ova dva ispitivanja, prilagođavanje doze se preporučuje za pacijente sa oštećenjem jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod 170 pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, nije otkriven značajan uticaj klirensa kreatinina (25-178 mL/min) na CL/F everolimusa. Oštećenje funkcije bubrega posle transplantacije (opseg klirensa kreatinina 11-107 mL/min) nije uticalo na farmakokinetiku everolimusa kod pacijenata sa transplantacijom.
Pedijatrijska populacija
Kod pacijenata obolelih od SEGA, Cmin everolimusa je bio otprilike proporcionalan dozi u rasponu doze od 1,35 mg/m2 do 14,4 mg/m2.
Kod pacijenata obolelih od SEGA, geometrijske srednje vrednosti Cmin određene na dozu u mg/m2 kod pacijenata uzrasta <10 godina, odnosno 10-18 godina, bile su niže za 54%, odnosno 40% od vrednosti uočenih kod odraslih osoba (uzrasta >18 godina), što upućuje na to da je klirens everolimusa veći kod mlađih pacijenata. Ograničeni podaci kod pacijenata uzrasta <3 godine (n=13) ukazuju da je klirens normalizovan u odnosu na telesnu površinu oko dva puta veći kod pacijenata sa manjom telesnom površinom (telesna površina od 0,556 m2) nego kod odraslih. Zbog toga se pretpostavlja da se ravnotežna koncentracija može postići ranije kod pacijenata uzrasta <3 godine (videti odeljak 4.2. za preporuke za doziranje).
Farmakokinetika everolimusa nije ispitivana kod pacijenata mlađih od 1 godine. Međutim, prijavljeno je da je CYP3A4 aktivnost smanjena pri rođenju i da raste tokom prve godine života, što može uticati na klirens u toj populaciji pacijenata.
Analiza populacione farmakokinetike koja uključuje 111 pacijenata sa SEGA u rasponu od 1,0 do 27,4 godine (uključujući 18 pacijenata od 1 godine do manje od 3 godine sa telesnom površinom od 0,42 m2 do 0,74 m2) pokazala je da je klirens normalizovan u odnosu na telesnu površinu obično viši kod mlađih pacijenata. Simulacije modela populacijske farmakokinetike pokazale su da bi početna doza od 7 mg/m2 bila neophodna za postizanje Cmin u okviru opsega od 5 do 15 nanograma/mL kod pacijenata mlađih od 3 godine. Zbog toga se viša početna doza od 7 mg/m2 preporučuje za pacijente sa SEGA od 1 godine do mlađe od 3 godine (videti odeljak 4.2).
Starije osobe
U populacionoj farmakokinetičkoj proceni kod pacijenata sa karcinomom, nije utvrđen značajan uticaj starosti (27-85 godina) na oralni klirens everolimusa.
Etničko poreklo
Oralni klirens (CL/F) je sličan kod Japanaca i belaca obolelih od karcinoma sa sličnim funkcijama jetre. Na osnovu analize populacione farmakokinetike, oralni klirens (CL/F) je u proseku za 20% veći kod pacijenata crne rase sa transplantacijom.
Farmaceutski podaci - Votubia 2.5mg
Butilhidroksitoluen (E321) Magnezijum-stearat Laktoza, monohidrat Hipromeloza
Krospovidon Laktoza, bezvodna
Čuvati na temperaturi do 25° C.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.
Unutrašnje pakovanje leka je PA/Al/PVC-aluminijumski blister u kome se nalazi 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 PA/Al/PVC-aluminijumska blistera sa po 10 tableta i Uputstvo za lek.