Hemlibra® 150mg/mL rastvor za injekciju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Hemlibra 150mg/mL
Lek Hemlibra je indikovan za rutinsku profilaksu epizoda krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII):
-
sa inhibitorima faktora VIII
-
bez inhibitora faktora VIII koji imaju:
-
tešku bolest ( FVIII < 1%)
-
umerenu bolest (FVIII ≥ 1% i ≤ 5%) sa fenotipom teškog krvarenja.
Lek Hemlibra se može primenjivati u svim starosnim grupama.
-
Terapiju treba započeti pod nadzorom lekara koji ima iskustva sa lečenjem hemofilije i/ili poremećaja koagulacije.
Doziranje
Terapiju (uključujući rutinsku profilaksu) lekovima kojima se može premostiti delovanje inhibitora -
„bypassing“ agensima (npr. koncentrat aktiviranog protrombinskog kompleksa [engl. activated prothrombin complex concentrate, aPCC] i aktivirani rekombinantni humani faktor VIII [engl. activated
recombinant human FVII, rFVIIIa]) treba prekinuti dan pre započinjanja terapije lekom Hemlibra (videti odeljak 4.4).
Profilaksa faktorom VIII (FVIII) može biti nastavljena u toku prvih 7 dana terapije lekom Hemlibra.
Preporučena doza je 3 mg/kg jednom nedeljno tokom prve 4 nedelje (udarna doza), nakon čega od 5. nedelje sledi doza održavanja od 1,5 mg/kg jednom nedeljno ili 3 mg/kg na svake dve nedelje ili 6 mg/kg na svake četiri nedelje; sve doze se primenjuju kao supkutana injekcija.
Režim udarne doze je isti, nezavisno od režima održavanje doze.
Režim doze održavanja treba da se odabere na osnovu preference lekara i pacijenta/negovatelja kako bi se podržala adherenca.
Doza za pacijenta (u mg) kao i zapremina (u mL) izračunavaju se na sledeći način:
-
Udarna doza (3 mg/kg) jednom nedeljno tokom prve 4 nedelje:
Telesna masa pacijenta (kg) x doza (3 mg/kg) = ukupna količina (mg) emicizumaba koju treba primeniti;
-
Nakon toga, od 5. nedelje sledi doza održavanja od 1,5 mg/kg jednom nedeljno ili 3 mg/kg na svake dve nedelje ili 6 mg/kg na svake četiri nedelje:
Telesna masa pacijenta (kg) x doza (1,5; 3 ili 6 mg/kg) = ukupna količina (mg) emicizumaba koju treba primeniti.
Ukupna zapremina leka Hemlibra koju treba injektovati supkutanoizračunava se na sledeći način:
Ukupna količina (mg) emicizumaba koju treba primeniti ÷ koncentracija u bočici (mg/mL) = ukupna zapremina leka Hemlibra (mL) koju treba injektovati.
Prilikom pripreme ukupne zapremine koju treba primeniti ne treba kombinovati različite koncentracije leka Hemlibra (30 mg/mL i 150 mg/mL) u istom špricu.
Ne sme se primeniti zapremina veća od 2 mL po injekciji. Primeri:
Telesna masa pacijenta od 16 kg, koji je na režimu doze održavanja od 1,5 mg/kg jednom nedeljno:
-
Primer za udarnu dozu (prve 4 nedelje): 16 kg x 3 mg/kg = 48 mg emicizumaba potrebno je za udarnu dozu..
-
Da bi se izračunala zapremina koju treba primeniti, treba podeliti izračunatu dozu od 48 mg sa
150 mg/mL: 48 mg emicizumaba ÷ 150 mg/mL = 0,32 mL (zapremina leka Hemlibra koncentracije 150 mg/mL koju treba injektovati).
-
Odaberite odgovarajuću dozu i zapreminu među dostupnim jačinama leka u bočicama.
-
Primer za dozu održavanja (od 5. nedelje nadalje): 16 kg x 1,5 mg/kg = 24 mg emicizumaba potrebno je za dozu održavanja.
-
Da bi se izračunala zapremina koju treba primeniti, treba podeliti izračunatu dozu od 24 mg sa 30 mg/mL: 24 mg emicizumaba ÷ 30 mg/mL = 0,8 mL (zapremina leka Hemlibra koncentracije 30 mg/mL koju treba injektovati jednom nedeljno).
-
Odaberite odgovarajuću dozu i zapreminu među dostupnim jačinama leka u bočicama.
Telesna masa pacijenta od 40 kg, koji je na režimu doze održavanja od 3 mg/kg na svake dve nedelje:
-
Primer za udarnu dozu (prve 4 nedelje): 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg emicizumaba potrebno je za udarnu dozu.
-
Da bi se izračunala zapremina koju treba primeniti, treba podeliti izračunatu dozu od 120 mg sa 150 mg/mL: 120 mg emicizumaba ÷ 150 mg/mL = 0,8 mL (zapremina leka Hemlibra koncentracije 150 mg/mL koju treba injektovati).
-
Odaberite odgovarajuću dozu i zapreminu među dostupnim jačinama leka u bočicama.
-
Primer za dozu održavanja (od 5. nedelje nadalje): 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg emicizumaba potrebno je za dozu održavanja.
-
Da bi se izračunala zapremina koju treba primeniti, treba podeliti izračunatu dozu od 120 mg sa 150 mg/mL: 120 mg emicizumaba ÷ 150 mg/mL = 0,8 mL (zapremina leka Hemlibra koncentracije 150 mg/mL koju treba injektovati na svake dve nedelje).
-
Odaberite odgovarajuću dozu i zapreminu među dostupnim jačinama leka u bočicama.
Telesna masa pacijenta je 60 kg, koji je na režimu doze održavanja od 6 mg/kg na svake četiri nedelje:
-
Primer za udarnu dozu (prve 4 nedelje): 60 kg x 3 mg/kg = 180 mg emicizumaba potrebno je za udarnu dozu.
-
Da bi se izračunala zapremina koju treba primeniti, treba podeliti izračunatu dozu od 180 mg sa
150 mg/mL: 180 mg emicizumaba ÷ 150 mg/mL = 1,20 mL (zapremina leka Hemlibra koncentracije 150 mg/mL koju treba injektovati).
-
Odaberite odgovarajuću dozu i zapreminu među dostupnim jačinama leka u bočicama.
-
Primer za dozu održavanja (od 5. nedelje nadalje): 60 kg x 6 mg/kg = 360 mg emicizumaba potrebno je za dozu održavanja.
-
Da bi se izračunala zapremina koju treba primeniti, treba podeliti izračunatu dozu od 360 mg sa 150 mg/mL: 360 mg emicizumaba ÷ 150 mg/mL = 2,4 mL (zapremina leka Hemlibra koncentracije 150 mg/mL koju treba injektovati na sveke četiri nedelje).
-
Odaberite odgovarajuću dozu i zapreminu među dostupnim jačinama leka u bočicama.
-
Trajanje terapije
Lek Hemlibra namenjen je za dugotrajnu profilaktičku terapiju.
Podešavanja doze tokom terapije
Ne preporučuju se podešavanja doze leka Hemlibra.
Zakasnele ili propuštene doze
Ukoliko pacijent propusti redovnu supkutanu injekciju leka Hemlibra, treba ga uputiti da propuštenu dozu primeni što je moguće pre, najkasnije dan pre sledeće planirane doze. Nakon toga, pacijent treba da primeni sledeću dozu na dan prema uobičajenom režimu doziranja. Pacijent ne sme da primeni dve doze istog dana kako bi nadoknadio propuštenu dozu.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuju se podešavanja doze za pedijatrijske pacijente (videti odeljak 5.2). Nema podataka o primeni kod pacijenata mlađih od 1 godine.
Stariji pacijenti
Ne preporučuju se podešavanja doze za pacijente starosti ≥ 65 godina (videti odeljke 5.1 i 5.2). Nema podataka o primeni kod pacijenata starijih od 77 godina.
Oštećenja funkcije bubrega i jetre
Ne preporučuju se podešavanja doze za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (videti odeljak 5.2). Dostupni su ograničeni podaci o primeni leka Hemlibra kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Emicizumab nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.
Perioperativno zbrinjavanje
Bezbednost i efikasnost emicizumaba nisu formalno procenjivani u hirurškim uslovima.
Pacijenti su imali hirurške zahvate bez prekidanja profilakse emicizumabom tokom kliničkih studija.
Ukoliko je u perioperativnom periodu potrebno primenjivati „bypassing“ agense (npr. aPCC i rFVIIa), videti smernice za doziranje „bypassing“ agenasa navedene u odeljku 4.4.
Ukoliko je primena FVIII potrebna u perioperativnom periodu, videti odeljak 4.5.
Prilikom praćenja osnovne hemostatske aktivnosti pacijenata, videti odeljak 4.4 za informacije o laboratorijskim testovima na koje ne utiče emicizumab.
Indukcija imunske tolerancije (engl. immune tolerance induction, ITI)
Bezbednost i efikasnost emicizumaba kod pacijenata kod kojih se sprovodi indukcija imunske tolerancije još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Lek Hemlibra namenjen je isključivo za supkutanu upotrebu i treba ga primeniti odgovarajućom aseptičnom tehnikom (videti odeljak 6.6).
Primenu treba ograničiti na preporučena mesta za davanje injekcije: abdomen, spoljni deo nadlaktice i butine (videti odeljak 5.2).
Primenu supkutane injekcije leka Hemlibra u spoljni deo nadlaktice treba da vrše negovatelj ili zdravstveni radnik.
Promena mesta injektovanja može pomoći u sprečavanju ili smanjenju reakcija na mestu primene (videti odeljak 4.8). Supkutana injekcija leka Hemlibra ne sme se primenjivati na mestima na kojima je koža crvena, prekrivena modricom, osetljiva ili tvrda, ili delove sa mladežima ili ožiljcima.
Tokom terapije lekom Hemlibra, poželjno je druge lekove za supkutanu primenu injektovati u druga anatomska mesta.
Primena od strane pacijenta i/ili negovatelja
Lek Hemlibra namenjen je za primenu pod nadzorom zdravstvenog radnika. Nakon odgovarajuće obuke za tehniku davanja supkutanih injekcija, pacijent može sam sebi davati injekciju leka Hemlibra, ili mu je može davati staratelj, ukoliko lekar utvrdi da je to prikladno.
Lekar i negovatelj treba da se utvrde da li je primereno da dete samo sebi daje injekciju leka Hemlibra. Ipak, ne preporučuje se da deca mlađa od 7 godina sama sebi daju injekcije.
Za sveobuhvatna uputstva o primeni leka Hemlibra, videti odeljak 6.6 i Upustvo za lek.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.
Trombotička mikroangiopatija povezana sa lekom Hemlibra i aPCC
Slučajevi trombotičke mikroangiopatije (TMA) zabeleženi su u kliničkom ispitivanju kod pacijenata koji su primali profilaksu lekom Hemlibra kada je u toku 24 sata ili duže bila primenjivana prosečna kumulativna količina aPCC od >100 U/kg/24 sata (videti odeljak 4.8). Lečenje TMA događaja obuhvatilo je i suportivno zbrinjavanje sa plazmaferezom i hemodijalizom ili bez njih. Dokazi poboljšanja primećeni su tokom nedelju dana nakon prestanka primene aPCC i prekida primene leka Hemlibra. Ovo brzo poboljšanje razlikuje se od uobičajenog kliničkog toka zabeleženog u atipičnom hemolitičkom uremičnom sindromu i klasičnim TMA, kao što je trobotička trombocitopenična purpura (videti odeljak 4.8). Jedan pacijent je nastavio da prima lek Hemlibra nakon otklanjanja TMA i primena leka Hemlibra je bila bezbedna.
Pacijente koji primaju profilaktički lek Hemlibra treba pratiti zbog pojave TMA prilikom primene aPCC. Lekar treba odmah da prestane sa davanjem aPCC i prekine terapiju lekom Hemlibra ukoliko se pojave klinički simptomi i/ili laboratorijski nalazi koji odgovaraju TMA i da postupi kako je klinički indikovano. Lekari i pacijenti/negovatelji treba da razmotre koristi i rizike nastavka profilakse lekom Hemlibra nakon potpunog otklanjanja TMA kod svakog pacijenata pojedinačno. U slučaju da je indikovan „bypassing“ agens za pacijenta koji prima profilaksu lekom Hemlibra, pogledajte smernice za doziranje „bypassing“ agensa u nastavku.
Treba postupati pažljivo kada se leče pacijenti koji su u velikom riziku od pojave TMA (npr. imaju prethodnu ličnu ili porodičnu anamnezu TMA), ili oni koji istovremeno primaju lekove za koje se zna da su faktori rizika za razvoj TMA (npr. ciklosporin, kinin, takrolimus).
Tromboembolija povezana sa lekom Hemlibra i aPCC
Ozbiljni trombotski događaji zabeleženi su u kliničkom ispitivanju sa pacijentima koji su primali profilaksu lekom Hemlibra kada je u toku 24 sata ili duže bila primenjivana prosečna kumulativana količina aPCC od
>100 U/kg/24 sata (videti odeljak 4.8). Nijedan slučaj nije zahtevao antikoagulantnu terapiju. Nakon prestanka primene aPCC i prekida primene leka Hemlibra, dokazi poboljšanja ili otklanjanja događaja
zabeleženi su tokom jednog meseca (videti odeljak 4.8). Jedan pacijent nastavio je da prima lek Hemlibra nakon otklanjanja trombotskog događaja i njegova terapija je bezbedno nastavljena.
Pacijente koji primaju profilaksu lekom Hemlibra treba pratiti zbog pojave tromboembolije prilikom primene aPCC. Lekar treba odmah da prestane sa davanjem aPCC i prekine terapiju lekom Hemlibra ukoliko se pojave klinički simptomi, nalazi oslikavanja i/ili laboratorijski nalazi koji odgovaraju trombotskim događajima, i da postupi kako je klinički indikovano. Lekari i pacijenti/negovatelji treba da razmotre koristi i rizike nastavka profilakse lekom Hemlibra nakon potpunog otklanjanja trombotskih događaja kod svakog pacijenta pojedinačno. U slučaju da je indikovan „bypassing“ agens za pacijenta koji prima profilaksu lekom Hemlibra, pogledajte smernice za doziranje „bypassing“ agensa u nastavku.
Smernice za doziranje „bypassing“ agensa kod pacijenata koji primaju profilaksu lekom Hemlibra
Terapiju „bypassing“ agensima treba prekinuti dan pre otpočinjanja terapije lekom Hemlibra.
Lekari treba da porazgovaraju sa svim pacijentima odnosno negovateljima o tačnoj dozi i rasporedu uzimanja „bypassing“ agensa, ukoliko su potrebni dok se prima profilaksa lekom Hemlibra.
Lek Hemlibra povećava koagulacioni potencijal pacijenta. Potrebna doza „bypassing“ agensa stoga može biti manja od one koja se koristi kada se ne primenjuje profilaksa lekom Hemlibra. Doza i trajanje terapije
„bypassing“ agensima zavisiće od lokacije i obima krvarenja, kao i kliničkog stanja pacijenta. Upotrebu aPCC treba izbegavati, osim ukoliko nisu dostupne nikakve druge terapijske opcije/alternative. Ukoliko je aPCC indikovan za pacijenta koji prima profilaktički lek Hemlibra, inicijalna doza ne bi trebalo da premašuje 50 U/kg, a preporučuje se i laboratorijsko praćenje (uključujući, ali se ne ograničavajući na, praćenje bubrežne funkcije, testiranje trombocita i procenu tromboze). Ukoliko se krvarenje ne može staviti pod kontrolu pomoću inicijalne doze aPCC do 50 U/kg, treba dati dodatne doze aPCC pod medicinskim nadzorom ili uputstvima, uzimajući u obzir laboratorijsko praćenje radi dijagnoze TMA ili tromboembolije i potvrdu krvarenja pre ponovne doze. Ukupna doza aPCC ne treba da premašuje 100 U/kg tokom prvih 24 sata terapije. Nadležni lekari moraju pažljivo da razmotre rizik od pojave TMA i tromboembolije u odnosu na rizik od krvarenja kada razmišljaju o terapiji aPCC preko maksimalnih 100 U/kg tokom prva 24 časa.
U kliničkim ispitivanjima nisu zabeleženi slučajevi TMA ili trombotskih događaja kada se kod pacijenata koji su primali profilaksu lekom Hemlibra primenjivao samo rFVIIa.
Smernica u pogledu doziranja „bypassing“ agensa treba se pridržavati najmanje 6 meseci nakon prestanka primene profilakse lekom Hemlibra (videti odeljak 5.2).
Imunogenost
Razvoj neutrališućih antitela na emicizumab praćen sniženjem koncentracije emicizumaba koje dovodi do gubitka efikasnosti, retko je primećen tokom kliničkih ispitivanja (videti odeljke 4.8 i 5.1). Pacijente sa kliničkim znacima gubitka efikasnosti (npr. povećanim brojem događaja probojnog krvarenja) treba odmah proceniti kako bi se utvrdila etiologija, a u slučaju sumnje na neutrališuća antitela na emicizumab treba razmotriti druge terapijske mogućnosti.
Uticaj emicizumaba na testove koagulacije
Emicizumab obnavlja kofaktorsku aktivnost nedostajućeg aktiviranog faktora VIII (FVIIIa) u kompleksu tenaze. Laboratorijski testovi koagulacije na bazi unutrašnjeg puta koagulacije, uključujući testove za određivanje aktiviranog vremena zgrušavanja (engl. activated clotting time, ACT) i aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (npr. aPTT), mere ukupno vreme koagulacije, uključujući i vreme potrebno da
se FVIII delovanjem trombina aktivira u FVIIIa. Takvi testovi na bazi unutrašnjeg puta koagulacije će sa primenom emicizumaba zabeležiti previše skraćena vremena koagulacije, za koja nije potrebna aktivacija trombinom. Previše skraćeno vreme unutrašnjeg puta koagulacije će onda poremetiti sve jednofaktorske testove na bazi aPTT, kao što je jednostepeni test određivanja aktivnosti FVIII (videti odeljak 4.4, Tabela 1). Ipak, emicizumab ne utiče na jednofaktorske analize u kojima se koriste hromogene ili imunometode i one se mogu iskoristiti za praćenje parametara koagulacije tokom terapije, sa posebnim specifičnostima hromogenog testa analize FVIII koje su opisane u nastavku.
Hromogeni testovi aktivnosti FVIII mogu biti proizvedeni bilo sa humanim ili sa goveđim proteinima koagulacije. Testovi koji sadrže humane faktore koagulacije reaguju na emicizumab, ali mogu preceniti klinički hemostatski potencijal emicizumaba. Nasuprot tome, testovi koji sadrže goveđe faktore koagulacije nisu osetljivi na emicizumab (ne mere aktivnost emicizumaba) i mogu se upotrebiti za praćenje aktivnosti endogenog ili ubačenog FVIII ili za merenje inhibitora FVIII.
Emicizumab ostaje aktivan u prisustvu inhibitora FVIII i stoga će uzrokovati lažno negativni rezultat na funkcionalnu inhibiciju FVIII u Bethesda testovima koji se zasnivaju na koagulaciji. Umesto toga se za određivanje FVIII može upotrebiti hromogeni Bethesda test na bazi goveđih proteina, koji nije osetljiv na emicizumab.
Ova dva farmakodinamska markera ne odražavaju pravo hemostatsko dejstvo emicizumaba in vivo (aPTT je previše skraćeno, a zabeležena aktivnost FVIII može biti precenjena), ali daju relativnu indikaciju prokoagulantnog dejstva emicizumaba.
Ukratko, rezultate laboratorijskih testova na bazi unutrašnjeg puta koagulacije kod pacijenata lečenih lekom Hemlibra ne treba koristiti za praćenje njegove aktivnosti, određivanje doze za nadoknadu faktora ili antikoagulanse, ili merenje titra inhibitora FVIII. Potreban je oprez ukoliko se koriste laboratorijski testovi na bazi unutrašnjeg puta, jer pogrešno tumačenje njihovih rezultata može da dovede do slabije terapije pacijenata koji imaju epizode krvarenja, što potencijalno može da rezultuje teškim krvarenjima ili krvarenjima opasnim po život.
Laboratorijski testovi na koje emicizumab utiče i ne utiče su prikazani u Tabeli 1 u nastavku. Zbog dugog poluvremena eliminacije, uticaj na koagulacione testove može potrajati do 6 meseci nakon poslednje doze (videti odeljak 5.2).
Tabela 1 Rezultati testova koagulacije na koje utiče i na koje ne utiče emicizumab
| Rezultati testova koagulacije na koje utičeemicizumab | Rezultati testova koagulacije na koje ne utičeemicizumab |
-
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT)
-
Bethesda testovi (na bazi koagulacije) za titar inhibitora FVIII
-
Jednostepeni testovi za pojedinačne faktore koagulacije na bazi aPTT
-
Test rezistencije na aktivni protein C (engl. activated protein C resistance, APC-R) koji se bazira na aPTT
-
Aktivirano vreme zgrušavanja (ACT)
-
Bethesda testovi (goveđi hromogeni) za titar inhibitora FVIII
-
Trombinsko vreme (TT)
-
Jednostepeni testovi za pojedinačne faktore na bazi protrombinskog vremena (PT)
-
Hromogeni testovi za pojedinačne faktore koagulacije izuzev FVIII1
-
Imunotestovi (npr. ELISA, turbidimetrijske metode)
-
Genetski testovi faktora koagulacije (npr. Factor V Leiden, Prothrombin 20210)
1Za važne napomene u pogledu hromogenskih testova hromogenske aktivnosti FVIII, videti odeljak 4.4.
Pedijatrijska populacija
Nema podataka za decu mlađu od godinu dana. Hemostatski sistem koji je u razvoju kod novorođenčadi i odojčadi jeste dinamičan i evoluira, i relativne koncentracije pro- i anti-koagulantnih proteina kod tih pacijenata treba uzeti u obzir prilikom razmatranja procene koristi i rizika, uključujući i potencijalni rizik od pojave tromboze (npr. tromboze u vezi sa centralnim venskim kateterom).
Nisu sprovedena odgovarajuća niti dobro kontrolisana ispitivanja interakcija između emicizumaba i drugih lekova.
Kliničko iskustvo ukazuje na to da postoji interakcija između emicizumaba i aPCC (videti odeljke 4.4 i 4.8).
Pretklinički eksperimenti su pokazali da postoji mogućnost pojave hiperkoagulabilnosti kada se uz emicizumab primenjuje rFVIIa ili FVIII. Emicizumab povećava potencijal za koagulaciju, stoga bi doza FVIIa ili FVIII potrebna za postizanje hemostaze mogla biti manja od one koja se koristi kada nema profilakse lekom Hemlibra.
U slučaju trombotičkih komplikacija, lekar bi trebalo da razmotri prekid primene rFVIIa ili FVIII i privremeni prekid profilakse lekom Hemlibra, kao što je klinički indikovano. Dalje lečenje treba prilagoditi individualnim kliničkim okolnostima.
-
Prilikom odlučivanja o prilagođavanju doze treba uzeti u obzir poluvreme eliminacije lekova; konkretno, prekid primene emicizumaba možda neće imati trenutni efekat.
-
Praćenje uz pomoć hromogenog testa za određivanje aktivnosti FVIII može usmeriti primenu faktora koagulacije, a može se razmotriti i ispitivanje trombofilnih osobina.
Iskustvo sa istovremenom primenom antifibrinolitika uz aPCC ili rFVIIa kod pacijenata koji primaju profilaksu lekom Hemlibra je ograničeno. Ipak, treba razmotriti mogućnost pojave trombotičkih događaja kada se sistemskiantifibrinolitici primenjuju u kombinaciji sa aPCC ili rFVIIa kod pacijenata koji primaju emicizumab.
Žene u reproduktivnom dobu/kontracepcija
Žene u reproduktivnom dobu koje primaju lek Hemlibra treba da koriste efikasnu kontracepciju tokom lečenja i najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije lekom Hemlibra (videti odeljak 5.2).
Trudnoća
Nisu sprovedena klinička ispitivanja o primeni emicizumaba kod trudnica. Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju leka Hemlibra na reproduktivnost životinja. Nije poznato da li emicizumab može da ošteti fetus kada se daje trudnicama ili da li može da utiče na reproduktivnu sposobnost. Lek Hemlibra treba koristiti u trudnoći samo ako potencijalna korist za majku nadmašuje potencijalni rizik za fetus, uzimajući u obzir da je tokom trudnoće i nakon porođaja rizik za pojavu tromboze povećan i da se nekoliko tipova komplikacija u toku trudnoće povezuje sa povećanim rizikom od diseminovane intravaskularne koagulacije (DIC).
Dojenje
Nije poznato da li se emicizumab izlučuje u majčino mleko. Nisu sprovedena ispitivanja za procenu uticaja emicizumaba na lučenje mleka ili njegovog prisustva u majčinom mleku. Poznato je da su humani IgG prisutni u humanom mleku. Potrebno je odlučiti da li će se prekinuti dojenje ili će se prekinuti/uzdržati od terapije lekom Hemlibra, imajući pritom na umu korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom za majku.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Nema dostupnih podataka o uticaju na plodnost kod ljudi. Stoga dejstvo emicizumaba na plodnost muškaraca i žena nije poznato.
Lek Hemlibra nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Sveukupan bezbednosni profil leka Hemlibra bazira se na podacima iz kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja leka u promet. Najozbiljnije neželjene reakcije na lek zabeležene u kliničkim ispitivanjima leka Hemlibra bile su trombotička mikroangiopatija (TMA) i trombotički događaji, uključujući trombozu kavernoznog sinusa (engl. cavernous sinus thrombosis, CST) i površinsku vensku trombozu uz istovremenu nekrozu kože (videti tekst u nastavku i odeljak 4.4).
Najčešće neželjene reakcije na lek koje su zabeležene kod više od 10% pacijenata lečenih barem jednom dozom leka Hemlibra bile su: reakcije na mestu primene (19,4%), artralgija (14,2%) i glavobolja (14,0%).
Ukupno tri pacijenta (0,7%) u kliničkim ispitivanjima koji su primali profilaksu lekom Hemlibra prekinula su lečenje zbog neželjenih reakcija na lek, a to su bile TMA, nekroza kože praćena površinskim tromboflebitisom, kao i glavobolja.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sledeće neželjene reakcijena na lek baziraju se na podacima iz praćenja nakon stavljanja leka u promet kao i objedinjenim podacima iz pet kliničkih ispitivanja faze III (Studije na odrasloj i adolescentnoj populaciji [BH29884 - HAVEN 1, BH30071 – HAVEN 3 i BO39182 – HAVEN 4], Studija za sve starosne grupe [BO41423 - HAVEN 6] i Studija na pedijatriskoj populaciji [BH29992 - HAVEN 2]), u kojima je ukupno 444 pacijenata sa hemofilijom A primilo najmanje jednu dozu leka Hemlibra kao rutinsku profilaksu (videti odeljak 5.1). Trista sedam (69,1%) ispitanika u kliničkim ispitivanjima bili su odrasli (od kojih su dva ispitanika bile žene), 61 (13,7 %) pacijenata su bili adolescenti (≥ 12 do < 18 godina), 71 (16 %) pacijenata su bili deca (≥ 2 do < 12 godina) i pet (1,1%) su bili odojčad i mala deca (1 mesec do <2 godine). Medijana dužine izloženosti u svim studijama bila je 32 nedelje (raspon: 0,1 do 94,3 nedelje).
Neželjene reakcije na lek iz faze III kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja leka u promet navedene su prema klasi sistema organa MedDRA (Tabela 2). Odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lek zasnivaju se na sledećoj konvenciji o učestalosti: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do
< 1/10), povremena (≥ 1/1,000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retka (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 2 Kratak pregled neželjenih reakcija iz objedinjenih HAVEN kliničkih ispitivanja sa lekom Hemlibra
| Klasa sistema organa (SOC) | Neželjene reakcije(poželjan termin, MedDRA) | Učestalost (%) |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | trombotička mikroangiopatija | povremeno |
| Poremećaji nervnog sistema | glavobolja | veoma često |
| Vaskularni poremećaji | površinski tromboflebitis | povremeno |
| tromboza kavernoznog sinusaa | povremeno | |
| Gastrointestinalni poremećaji | dijareja | često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | nekroza kože | povremeno |
| angioedem | povremeno | |
| urtikarija | često | |
| osip | često | |
| Poremećaji mišićno-skeletnog, i vezivnog tkiva | artralgija | veoma često |
| mijalgija | često | |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | reakcije na mestu primene | veoma često |
| pireksija | često | |
| smanjen terapijski odgovorb | povremeno |
a Vaskularni poremećaji su sekundarni SOC za trombozu kavernoznog sinusa.
b Gubitak efikasnosti (smanjen terapijski odgovor) manifestuje se kao povećanje broja događaja probojnog krvarenja, prijavljen je kod pojave neutrališućih antitela na emicizumab uz sniženje koncentracije emicizumaba (videti Opis odabranih neželjenih reakcija i odeljke 4.4 i 5.1).
Opis odabranih neželjenih reakcija
Trombotička mikroangiopatija
U udruženim kliničkim ispitivanjima faze III, događaji TMA zabeleženi su kod manje od 1% pacijenata (3/444) i kod 9,7% pacijenata (3/31) koji su primili barem jednu dozu aPCC dok su bili na terapiji emicizumabom. Sva 3 ozbiljna TMA zabeležena su kada je za događaj do kog je došlo u toku terapije, u toku
24 sata ili duže bila primenjivana prosečna kumulativna količina aPCC od >100 U/kg/24 sata (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata su se javili trombocitopenija, mikroangiopatska hemolitička anemija i akutno oštećenje bubrega, bez teške deficijencije u aktivnosti ADAMTS13. Jedan pacijent je nastavio terapiju lekom Hemlibra nakon razrešenja TMA bez recidiva.
Trombotički događaji
U udruženim kliničkim ispitivanjima faze III, ozbiljni trombotički događaji zabeleženi su kod manje od 1% pacijenata (2/444) i kod 6,5% pacijenata (2/31) koji su primili barem jednu dozu aPCC dok su bili na terapiji emicizumabom. Oba ozbiljna trombotička događaja zabeležena su kada za događaj do kog je došlo u toku terapije, u toku 24 sata ili duže bila primenjivana prosečna kumulativna količina aPCC od >100 U/kg/24 sata. Jedan pacijent je nastavio terapiju lekom Hemlibra nakon razrešenja trombotičkog događaja bez recidiva (videti odeljak 4.4).
Karakterizacija interakcije između emicizumaba i terapije aPCC u pivotalnim kliničkim ispitivanjima
Pacijenti koji su primali profilaksu lekom Hemlibra, primili su aPCC* u 82 slučaja, od kojih je u osam slučajeva (10%) u toku 24 sata ili duže bila primenjivana prosečna kumulativna količina aPCC od >100 U/kg/24 sata; dva od tih osam slučajeva bila su povezana sa trombotičkim događajima, a tri od osam bila su povezana sa TMA (Tabela 3). Nijedan TMA ili trombotički događaj nije bio povezan sa preostalim slučajevima primene aPCC-a. Od svih slučajeva primene aPCC terapije, 68% sastojalo se od samo jedne infuzije < 100 U/kg.
Tabela 3 Karakterizacija terapije sa aPCC* u udruženim kliničkim ispitivanjima faze III
| Trajanje aPCC terapije | Prosečna kumulativna količina aPCC tokom 24 sata (U/kg/24 sata) | ||
| <50 | 50–100 | 100% | |
| <24 sata | 9 | 47 | 13 |
| 24–48 sati | 0 | 3 | 1b |
| >48 sati | 1 | 1 | 7a,a,a,b |
* Epizoda lečenja aPCC-om definiše se kao sve doze aPCC koje primi pacijent, iz bilo kog razloga, sve do pauze od 36 sati bez terapije. Obuhvata sve slučajeve terapije aPCC-om osim onih u prvih 7 dana i onih koji su se pojavili 30 dana nakon prekida primene leka Hemlibra.
a Trombotička mikroangiopatija
b Trombotički događaji
Reakcije na mestu primene
Reakcije na mestu primene prijavljivane su veoma često (19,4%) u objedinjenim kliničkim ispitivanjima faze
III. Sve reakcije na mestu primene u kliničkim ispitivanjima sa lekom Hemlibra nisu bile okarakterisane kao ozbiljne, bile su blagog do umerenog intenziteta i 94,9% reakcija je prošlo je bez terapije. Najčešći simptomi reakcija na mestu primene bili su eritem (10,6%), bol (4,14%), pruritus (2,9%) i otok (2,7%).
Imunogenost
Prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze III sa lekom Hemlibra, razvoj neutrališućih antitela na emicizumab praćen smanjenjem koncentracije emicizumaba opažen je povremeno (videti odeljak 5.1). Kod jednog pacijenta kod kojeg su se razvila neutrališuća antitela na emicizumab uz smanjenje koncentracije emicizumaba, došlo je do gubitka efikasnosti (što se manifestovalo kao probojno krvarenje) nakon pet nedelja lečenja pa je pacijent nakon toga prekinuo lečenje lekom Hemlibra (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Pedijatrijska populacija
Ispitivana pedijatrijska populacija obuhvatila je ukupno 137 pacijenata, od kojih su 5 (3,6%) bila odojčad i mala deca (uzrasta od 1 meseca do manje od 2 godine), 71 (51,8%) su bila deca (uzrasta 2 do manje od 12 godina), a 61 (44,5%) su bili adolescenti (uzrasta od 12 do manje od 18 godina).
Bezbednosni profil leka Hemlibra generalno je bio konzistentan kod odojčadi, dece, adolescenata i odraslih. Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - Hemlibra 150mg/mL
Farmakoterapijska grupa: antihemoragici, ostali sistemski hemostatici
ATC šifra: B02BX06 Mehanizam dejstva
Emicizumab je humanizovano monoklonalno modifikovano imunoglobulinsko G4 (IgG4) antitelo bispecifične strukture.
Emicizumab premošćava aktivirani faktor IX i faktor X i tako ponovo uspostavlja funkciju aktiviranog faktora VIII koji nedostaje, a koji je potreban kako bi hemostaza bila delotvorna.
Emicizumab nema sličnu strukturu niti sekvencijalnu homologiju sa FVIII i, kao takav, ne indukuje niti podstiče razvoj direktnih inhibitora za FVIII.
Farmakodinamika
Profilaktička terapija lekom Hemlibra skraćuje aPTT i povećava prikazanu aktivnost FVIII (uz upotrebu hromogenog testa sa humanim faktorima koagulacije). Ova dva farmakodinamska markera ne odražavaju pravo hemostatsko dejstvo emicizumaba in vivo (aPTT je previše skraćen, a zabeležena aktivnost FVIII može biti precenjena), ali daju relativnu indikaciju prokoagulantnog dejstva emicizumaba.
Klinička efikasnost i bezbednost
Efikasnost leka Hemlibra za rutinsku profilaksu kod pacijenata sa hemofilijom A procenjena je u pet kliničkih studija (tri studije na odrasloj i adolescentnoj populaciji kod pacijenata sa hemofilijom A sa ili bez inhibitora FVIII [HAVEN 1, HAVEN 3 i HAVEN 4], jedna studija na pedijatrijskoj populaciji kod pacijenata sa hemofilijom A sa inhibitorima FVIII [HAVEN 2] i studija za sve starosne grupe kod pacijenata sa blagom do umerenom hemofilijom A bez inhibotora FVIII [HAVEN 6]).
Kliničke studije kod odraslih i adolescentnih pacijenata sa hemofilijom A sa inhibitorima FVIII ili bez njih
Pacijenti (stariji od 12 godina i > 40 kg) sa hemofilijom A bez FVIII inhibitora (Studija BH30071 - HAVEN 3)
Studija HAVEN 3 bila je randomizovana, multicentrična, otvorena, klinička studija faze III kod 152 adolescenta i odraslih muškaraca (starijih od ≥ 12 godina i > 40 kg) sa teškom hemofilijom A bez inhibitora FVIII koji su ranije primali ili epizodnu (“po potrebi”) ili profilaktičku terapiju FVIII. Pacijenti su primali supkutano lek Hemlibra, 3 mg/kg jednom nedeljno tokom prve četiri nedelje, nakon čega je sledilo ili 1,5 mg/kg jednom nedeljno (grupe A i D) ili 3 mg/kg na svake dve nedelje (grupa B) nakon toga, ili bez profilakse (grupa C). Pacijenti u grupi C mogli su preći na lek Hemlibra (3 mg/kg na svake dve nedelje) nakon završetka najmanje 24 nedelje bez profilakse. Za pacijente iz grupa A i B titracija doze do 3 mg/kg nedeljno je bila dozvoljena posle 24 nedelje za pacijente koji su doživeli dva ili više krvarenja koja su
zadovoljavala kriterijume (tj. spontana i klinički značajna krvarenja nastala u stabilnom stanju). Pacijentima iz grupe D doza je mogla da se povećava nakon drugog krvarenja koje je zadovoljavalo odgovarajuće kriterijume. U vreme primarne analize, doza održavanja povećana je kod 5 pacijenata.
Osamdeset devet pacijenata koji su prethodno bili na epizodnoj terapiji (“po potrebi”) FVIII su bili randomizovani u odnosu 2:2:1 da prime lek Hemlibra ili jednom nedeljno (grupa A; N = 36), jednom u dve nedelje (grupa B; N = 35), ili bez profilakse (grupa C; N = 18), sa stratifikacijom prema stopi krvarenja u prethodne 24 nedelje (<9 ili ≥ 9). Šezdeset tri pacijenata koji su prethodno bili na profilaksi sa FVIII su uključeni u grupu D kako bi primali lek Hemlibra (1,5 mg/kg jednom nedeljno).
Primarni cilj ove studije je bio da se kod pacijenata koji su prethodno lečeni epizodnim FVIII proceni efikasnost profilaktičke primene leka Hemlibra, primenjenim jednom nedeljno (grupa A) ili na svake dve nedelje (grupa B) u odnosu na lečenje bez profilakse (grupa C) na osnovu broja krvarenja koji zahtevaju terapiju faktorima koagulacije (videti Tabelu 4). Ostali ciljevi studije bili su evaluacija randomizovanog poređenja grupa A ili B sa grupom C za efikasnost profilakse lekom Hemlibra u smanjenju broja svih krvarenja, spontanih krvarenja, krvarenja u zglobove i krvarenja u ciljne zglobove (videti Tabelu 4), kao i procenu terapijske preferencije pacijenta pomoću ankete o preferencijama.
Efikasnost profilakse lekom Hemlibra je takođe upoređena sa prethodnim profilaktičkim lečenjem primenom FVIII (grupa D) kod pacijenata koji su učestvovali u neintervencijskoj studiji (NIS) pre uključivanja u studiju (videti Tabelu 5). Samo su pacijenti iz NIS-a bili uključeni u ovo poređenje, jer su podaci o krvarenju i terapiji sakupljeni sa istim nivoom preciznosti kao što je korišćen u HAVEN 3. NIS je opservacijska studija sa glavnim ciljem da se obuhvate detaljni klinički podaci o epizodama krvarenja i korišćenju lekova za hemofiliju kod pacijenata sa hemofilijom A izvan interventnog ispitivanja.
Pacijenti (uzrasta ≥ 12 godina) sa hemofilijom A i inhibitorima FVIII (Studija BH29884 – HAVEN 1)
U HAVEN 1 studiji, randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj kliničkoj studiji kod 109 adolescenata i odraslih muškaraca (uzrasta ≥ 12 godina) sa hemofilijom A i inhibitorima FVIII koji su prethodno primali terapiju „bypassing“ agensima (aPCC i rFVIIa) za lečenje epizoda krvarenja ili kao profilaktičku terapiju. U ovoj studiji pacijenti su primali nedeljno profilaksu lekom Hemlibra (grupe A, C i D) — 3 mg/kg jednom nedeljno tokom četiri nedelje, a nakon toga 1,5 mg/kg jednom nedeljno — ili nisu primali profilaksu (grupa B). Pacijenti u grupi B su mogli da pređu na profilaksu lekom Hemlibra nakon završetka najmanje 24 nedelje bez profilakse. Povećanje doze na 3 mg/kg jednom nedeljno bilo je dozvoljeno nakon 24 nedelje profilakse lekom Hemlibra za pacijente koji su doživeli dva ili više krvarenja koja su zadovoljavala kriterijume (tj. spontana i verifikovana klinički značajna krvarenja). Tokom primarne analize, kod dva pacijenta doza održavanja povećana je na 3 mg/kg jednom nedeljno.
Pedeset i tri pacijenta koji su prethodno primali „bypassing“ agense za lečenje epizoda krvarenja (“po potrebi”) bili su randomizovani u odnosu 2:1 da primaju profilaksu lekom Hemlibra (grupa A) ili da ne primaju profilaksu (grupa B), uz stratifikaciju prema stopi krvarenja u prethodne 24 nedelje (< 9 ili ≥ 9).
Četrdeset i devet pacijenata koji su prethodno lečeni profilaktički „bypassing“ agensima uključeni su u grupu C i primali su profilaksu lekom Hemlibra. Sedam pacijenata koji su prethodno primali „bypassing“ agense za lečenje epizoda krvarenja (“po potrebi”) i koji su učestvovali u NIS-u pre uključivanja, ali koji nisu mogli da budu uključeni u HAVEN 1 studiji pre zatvaranja grupa A i B, bili su uključeni u grupu D i primali profilaksu lekom Hemlibra.
Primarni cilj studije bio je da se među pacijentima koji su prethodno primali “bypassing” agense za lečenje epizoda krvarenja (“po potrebi”), efekat nedeljne profilaktičke primene leka Hemlibra u poređenju sa odsustvom profilakse (grupa A u poređenju sa grupom B) na broj krvarenja za koja je bila neophodna terapija faktorima koagulacije tokom vremena (najmanje 24 nedelje ili do datuma prekida primene) (videti Tabelu 4). Drugi sekundarni ciljevi randomizovanog poređenja grupa A i B bili su efikasnost nedeljne profilakse lekom Hemlibra u pogledu smanjenja broja svih krvarenja, spontanih krvarenja, krvarenja u zglobove i krvarenja u ciljane (“target”) zglobove (videti Tabelu 6), kao i procena pacijenata vezano za njihovo zdravstveno stanje i kvalitet života u pogledu zdravlja (videti Tabele 10 i 11). Srednje vreme
izloženosti (+ standardna devijacija) za sve pacijente u studiji bilo je 21,38 nedelja (12,01). Srednja vremena izloženosti (+ standardna devijacija) za svaku terapijsku grupu pojedinačno bila su 28,86 nedelja (8,37) za grupu A, 8,79 (3,62) za grupu B, 21,56 (11,85) za grupu C i 7,08 (3,89) za grupu D. Jedan pacijent u grupi A povukao se iz studije pre početka primene leka Hemlibra.
U studiji je takođe ispitivana efikasnost nedeljne profilakse lekom Hemlibra u poređenju sa prethodnom primenom “bypassing” agenasa za lečenje epizoda krvarenja (po potrebi) odnosno profilaksu (odvojena poređenja) kod pacijenata koji su učestvovali u NIS pre uključivanja u studiju (grupe A i C, tim redom) (videti Tabelu 7).
Pacijenti (uzrasta ≥ 12 godina) sa hemofilijom A sa ili bez inhibitora FVIII (Studija BO39182 - HAVEN 4)
Hemlibra je ispitivana u multicentričnoj kliničkoj studiji faze III sa jednom grupom kod 41 adolescenata i odraslih muškaraca (starosti ≥ 12 godina i > 40 kg) sa hemofilijom A sa inhibitorima FVIII ili teškom hemofilijom A bez inhibitora FVIII koji su prethodno primali bilo epizodne ("po potrebi") ili profilaktički terapiju “bypassing” agensima ili FVIII. Pacijenti su primali profilaksu lekom Hemlibra – 3 mg/kg jednom nedeljno tokom četiri nedelje, a zatim 6 mg/kg svake četiri nedelje nakon toga.
Primarni cilj studije bio je da se proceni efikasnost profilakse lekom Hemlibra koja se u održavanju daje na svake četiri nedelje u kontekstu adekvatne kontrole krvarenja, na osnovu broja lečenih krvarenja. Ostali ciljevi su bili da se proceni klinička efikasnost profilakse lekom Hemlibra na temelju svih krvarenja, lečenih spontanih krvarenja, lečenih krvarenja u zglobove i lečenih krvarenja u ciljne zglobove (videti Tabelu 8). Preferencija pacijenata za terapiju je takođe procenjena korišćenjem ankete o preferenciji.
Pacijenti (svi uzrasti) sa blagom ili umerenom hemofilijom A bez inhibitora FVIII (Studija BO41423 – HAVEN 6)
Studija HAVEN 6 bila je multicentrična, otvorena klinička studija faze III sa jednom grupom od 71 pacijenta lečenih emicizumabom (svi uzrasti) sa blagom (n = 20 [28,2 %]) ili umerenom (n = 51 [71,8 %] ) hemofilijom A bez inhibitora FVIII za koju je bila indikovana profilaksa, prema proceni istraživača. Većina pacijenata bili su muškarci (69 pacijenata [97,2%]), a 2 pacijenta su bile žene (2,8%). Pri ulasku u studiju, 34 pacijenta (47,9%) bilo je na epizodnom, a 37 pacijenata (52,1%) na profilaktičkom lečenju FVIII. Pacijenti su primali supkutano Hemlibru u dozi od 3 mg/kg jednom nedeljno tokom prve četiri nedelje, nakon čega je sledio odabir jednog od sledećih režima održavanja, od 5. nedelje: 1,5 mg/kg jednom nedeljno (n = 24 [33,8
%]), 3 mg/ kg svake dve nedelje (n = 39 [54,9 %]) ili 6 mg/kg svake četiri nedelje (n = 8 [11,3 %]). Titracija doze do 3 mg/kg nedeljno dopuštena je nakon 24 nedelje za pacijente koji su doživeli dva ili više krvarenja koja su zadovoljavala kriterijume (tj. spontana i klinički značajna krvarenja koja su se pojavila u stabilnom stanju). U vreme interim analize nijedan pacijent nije bio podvrgnut povećanju doze održavanja.
Primarni cilj ispitivanja bio je da se proceni efikasnost profilakse lekom Hemlibra na osnovu broja krvarenja koja su zahtevala terapiju faktorima koagulacije tokom vremena (tj. stopa lečenih krvarenja, videti tabelu 9). Ostali ciljevi bili su da se proceni efikasnost profilakse lekom Hemlibra na osnovu broja svih krvarenja, spontanih krvarenja, krvarenja u zglobove i krvarenja u ciljne zglobove tokom vremena, kao i procena zdravstvenog stanja i kvaliteta života-HRQoL-a, koje su prijavili pacijenti kroz upitnik za sveobuhvatnu procenu izazova kod hemofilije (eng. Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia- CATCH) tokom vremena.
Rezultati efikasnosti
HAVEN 3
Rezultati efikasnosti profilakse lekom Hemlibra u poređenju sa lečenjem bez profilakse s obzirom na stopu lečenih krvarenja, svih krvarenja, lečenih spontanih krvarenja, lečenih krvarenja u zglobove i lečenih krvarenja u ciljne zglobove prikazani su u Tabeli 4.
Tabela 4 HAVEN 3 studija: Izračunata godišnja stopa krvarenja za grupu na profilaksi lekom Hemlibra u odnosu na grupu bez profilakse kod pacijenata ≥ 12 godina bez inhibitora FVIII
| Cilj | Grupa C:Bez profilakse (N = 18) | Grupa A: Hemlibra1.5 mg/kg jednom nedeljno(N = 36) | Grupa B: Hemlibra 3 mg/kgna svake 2 nedelje(N = 35) | ||
| Lečena krvarenja | |||||
| ABR (95% CI) | 38.2 (22.9; 63.8) | 1.5 (0.9; 2.5) | 1.3 (0.8; 2.3) | ||
| % redukcije | (RR), | p- | |||
| vrednost | NA | 96% (0.04),< 0.0001 | 97% (0.03), < 0.0001 | ||
| % pacijenata sa 0 krvarenja (95% CI) | 0.0 (0.0; 18.5) | 55.6 (38.1; 72.1) | 60.0 (42.1; 76.1) | ||
| Medijana ABR (IQR) | 40.4 (25.3; 56.7) | 0 (0; 2.5) | 0 (0; 1.9) | ||
| Sva krvarenja | |||||
| ABR (95% CI) | 47.6 (28.5; 79.6) | 2.5 (1.6; 3.9) | 2.6 (1.6; 4.3) | ||
| % redukcije | (RR), | p- | NA | 95% (0.05 <0.0001 | 94% (0.06), |
| vrednost | <0.0001 | ||||
| % pacijenata sa 0 krvarenja (95% CI) | 0 (0.0:18.5) | 50 (32.9; 67.1) | 40 (23.9; 57.9) | ||
| Lečena spontana krvarenja | |||||
| ABR (95% CI) | 15.6 (7.6; 31.9) | 1.0 (0.5; 1.9) | 0.3 (0.1; 0.8) | ||
| % redukcije | (RR), | p- | NA | 94% (0.06), <0.0001 | 98% (0.02), |
| vrednost | <0.0001 | ||||
| % pacijenata sa 0 krvarenja (95% CI) | 22.2 (6.4; 47.6) | 66.7 (49.0; 81.4) | 88.6 (73.3; 96.8) | ||
| Lečena krvarenja u zglobove | |||||
| ABR (95% CI) | 26.5 (14.67; 47.79) | 1.1 (0.59; 1.89) | 0.9 (0.44; 1.67) | ||
| % redukcije | (RR), | p- | NA | 96% (0.04), <0.0001 | 97% (0.03), |
| vrednost | <0.0001 | ||||
| % pacijenata sa 0 krvarenja (95% CI) | 0 (0; 18.5) | 58.3 (40.8; 74.5) | 74.3 (56.7; 87.5) | ||
| Cilj | Grupa C:Bez profilakse (N = 18) | Grupa A: Hemlibra1.5 mg/kg jednom nedeljno(N = 36) | Grupa B: Hemlibra 3 mg/kgna svake 2 nedelje(N = 35) |
| Lečena krvarenja u ciljne zglobove | |||
| ABR (95% CI) | 13.0 (5.2; 32.3) | 0.6 (0.3; 1.4) | 0.7 (0.3; 1.6) |
| % redukcije (RR), p- vrednost | NA | 95% (0.05), <0.0001 | 95% (0.05),<0.0001 |
| % pacijenata sa 0 krvarenja (95% CI) | 27.8 (9.7; 53.5) | 69.4 (51.9; 83.7) | 77.1 (59.9; 89.6) |
| Odnos stopa i interval poverenja (CI) potiču iz modela negativne binomne regresije (NBR) i p-vrednosti iz stratifikovanog Wald testa, poredeći stope krvarenja između navedenih grupa.Grupa C: uključuje samo period bez profilakse.Definicije krvarenja prilagođene na osnovu kriterijuma Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH).Tretrirana krvarenja = krvarenja lečena FVIIISva krvarenja = lečena krvarenja i ona koja nisu lečena FVIIIObuhvata samo podatke pre povećanja doze za pacijente čija je doza povećana.Pacijenti izloženi emicizumabu su počeli terapiju sa udarnom dozom od 3 mg/kg/nedeljno tokom 4 nedelje. ABR (engl. Annualized Bleed Rate)= izračunata godišnja stopa krvarenja;CI (engl. confidence interval)= interval poverenja; RR (engl. rate ratio)= odnos stopa; IQR= interkvartilni raspon, od 25. percentila do 75. percentila.NA (engl. Not Applicable) = nije primenljivo | |||
Analiza intraindividualnog poređenja pacijenata u HAVEN 3 kliničkoj studiji, pokazala je da profilaksa lekom Hemlibra statistički značajno (p<0.0001) smanjuje (68 %) stopu krvarenja kod lečenih krvarenja, u poređenju sa prethodnom profilaksom FVIII, prikupljenih u NIS pre uključivanja u studiju (videti Tabelu 5).
Tabela 5 HAVEN 3 studija: Intraindividualno poređenje izračunate godišnje stope krvarenja (lečenih krvarenja) između pacijenata koji su bili na profilaksi lekom Hemlibra u odnosu na FVIII profilaksu
| Cilj | Grupa D NIS:Prethodna profilaksa FVIII (N = 48) | Grupa D:Hemlibra 1.5 mg/kg jednom nedeljno(N = 48) |
| Medijana perioda praćenjaefikasnosti (nedelje) | 30.1 | 33.7 |
| Lečena krvarenja | ||
| ABR (95% CI) | 4.8 (3.2; 7.1) | 1.5 (1; 2.3) |
| % redukcije (RR), p-vrednost | 68% (0.32), <0.0001 | |
| % pacijenata sa nula krvarenja(95% CI) | 39.6 (25.8; 54.7) | 54.2 (39.2; 68.6) |
| Medijana ABR (IQR) | 1.8 (0; 7.6) | 0 (0; 2.1) |
| Odnos stopa i interval poverenja (CI) potiču iz modela negativne binomne regresije (NBR) i p-vrednosti iz stratifikovanog Wald testa, poredeći stope krvarenja između navedenih grupa.Intraindividualno poređenje podataka o pacijentima dobijenih iz NIS. Samo pacijenti koji su učestvovali u NIS i u studiji HAVEN 3 su uključeni.Obuhvata samo podatke pre povećanja doze za pacijente čija je doza povećana.Lečena krvarenja = krvarenja lečena FVIII. Definicije krvarenja adaptiranje na osnovu kriterijuma ISTH. ABR= izračunata godišnja stopa krvarenja; CI= interval poverenja; RR= odnos stopa; IQR= interkvartilni raspon, od 25. percentila do 75. percentilaIako je uočena veća adherencija kod profilakse emicizumabom nego kod prethodne FVIII profilakse, nije bilo razlike u ABR-u kod pacijenata sa ≥80% ili <80% kompatibilnih doza na profilaksu FVIII u skladu sa standardnim zahtevima za obeležavanje (podatke treba tumačiti s oprezom zbog malog uzorka).Zbog kratkog poluvremena eliminacije FVIII, nijedan naknadni efekat (engl. carry-over effect) se ne očekuje nakon njegovog prekida.Samo prvih pet doza emicizumaba su morale da se primene pod nadzorom kako bi se osigurala bezbednost i stručnost tehnike ubrizgavanja. Slično kao i kod FVIII profilakse, samoprimena kod kuće bila je dozvoljena za sve naredne doze emicizumaba.Svi pacijenti su lečeni od strane eksperta za hemofiliju koji su potvrdili da je adekvatana profilaksa FVIII primenjena kod pacijenata uključenih u poređenje, podržavajući ekvivalentnu uobičajenu profilaksu kod mesta i pacijenata. | ||
HAVEN 1
Rezultati efikasnosti profilakse lekom Hemlibra u poređenju sa grupom bez profilakse u odnosu na broj lečenih krvarenja, svih krvarenja, lečenih spontanih krvarenja, lečenih krvarenja u zglobove i lečenih krvarenja u ciljne zglobove prikazani su u Tabeli 6.
Tabela 6 HAVEN 1: Izračunata godišnja stopa krvarenja sa profilaksom lekom Hemlibra u odnosu na grupu pacijenata bez profilakse starijih od ≥ 12 godina sa inhibitorima na FVIII
| Cilj | Grupa B: bez profilakse | Grupa A: 1,5 mg/kg leka Hemlibra nedeljno |
| N=18 | N=35 | |
| Lečena krvarenja | ||
| ABR (95% CI) | 23,3 (12,33; 43,89) | 2,9 (1,69; 5,02) |
| % redukcije (RR), p-vrednost | 87% (0,13), < 0,0001 | |
| % pacijenata sa 0 krvarenja (95% CI) | 5,6 (0,1; 27,3) | 62,9 (44,9; 78,5) |
| Medijana ABR (IDQ) | 18,8 (12,97;35,08) | 0 (0; 3,73) |
| Sva krvarenja | ||
| ABR (95% CI) | 28,3 (16,79; 47,76) | 5,5 (3,58; 8,60) |
| % redukcije (RR), p-vrednost | 80% (0,20), < 0,0001 | |
| % pacijenata sa 0 krvarenja (95% CI) | 5,6 (0,1; 27,3) | 37,1 (21,5; 55,1) |
| Lečena spontana krvarenja | ||
| ABR (95% CI) | 16,8 (9,94; 28,30) | 1,3 (0,73; 2,19) |
| % redukcije (RR), p-vrednost | 92% (0,08), < 0,0001 | |
| % pacijenata sa 0 krvarenja (95% CI) | 11,1 (1,4; 34,7) | 68,6 (50,7; 83,1) |
| Lečena krvarenja u zglobove | ||
| ABR (95% CI) | 6,7 (1,99; 22,42) | 0,8 (0,26; 2,20) |
| % redukcije (RR), p-vrednost | 89% (0,11), 0,0050 | |
| % pacijenata sa 0 krvarenja (95% CI) | 50,0 (26,0; 74,0) | 85,7 (69,7; 95,2) |
| Lečena krvarenja u ciljne zglobove | ||
| ABR (95% CI) | 3,0 (0,96; 9,13) | 0,1 (0,03; 0,58) |
| % redukcije (RR), p-vrednost | 95% (0,05), 0,0002 | |
| % pacijenata sa 0 krvarenja (95% CI) | 50,0 (26,0; 74,0) | 94,3 (80,8; 99,3) |
| Odnos stopa i interval poverenja (CI) potiču iz modela negativne binomne regresije (NBR) i p-vrednosti iz stratifikovanog Wald testa, poredeći stope krvarenja između navedenih grupa.Grupa B: obuhvata samo period bez profilakse.Definicije krvarenja adaptiranje na osnovu kriterijuma ISTH. Lečena krvarenja = krvarenja lečena „bypassing“ agensima.Sva krvarenja = krvarenja lečena i nelečena „bypassing“ agensima.Obuhvata samo podatke pre povećanja doze za pacijente čija je doza povećana.Pacijenti izloženi emicizumabu počeli su od udarne doze od 3 mg/kg/nedeljno u periodu od 4 nedelje.ABR= izračunata godišnja stopa krvarenja; CI= interval poverenja; RR= odnos stopa; IQR= interkvartilni raspon, od 25. percentila do 75. percentila. | ||
U HAVEN 1 intraindiviualnoj analizi, profilaksa lekom Hemlibra dovela je do statistički značajnog (p = 0,0003) i klinički značajnog smanjenja (79%) u stopi krvarenja za lečena krvarenja u poređenju sa prethodnom profilaksom „bypassing“ agensom prikupljenim u NIS pre uključivanja u studiju (videti Tabelu 7).
Tabela 7 HAVEN 1: Intraindividualno poređenje izračunate godišnje stope krvarenja (lečena krvarenja) sa profilaksom lekom Hemlibra u odnosu na prethodnu profilaktičku primenu
„bypassing“agenasa (NIS pacijenti)
| Cilj | Grupa CNIS: prethodna profilaksa„bypassing“ agensima | Grupa C: Hemlibra 1,5 mg/kgnedeljno |
| N=24 | N=24 | |
| Lečena krvarenja | ||
| ABR (95% CI) | 15,7 (11,08; 22,29) | 3,3 (1,33; 8,08) |
| % pacijenata sa 0 krvarenja(95% CI) | 12,5 (2,7; 32,4) | 70,8 (48,9; 87,4) |
| Medijana ABR (IDQ) | 12,0 (5,73; 24,22) | 0,0 (0,00; 2,23) |
| % redukcije(RR), p-vrednost | 79%(0,21), 0,0003 | |
| Odnos stopa i interval poverenja (CI) potiču iz modela negativne binomne regresije (NBR) i p-vrednosti iz stratifikovanog Wald testa, poredeći ABR među navedenim grupama.Podaci za intraindividualno poređenje iz NIS-a.Obuhvaćeni su samo pacijenti koji su učestvovali u NIS i studiji HAVEN 1. Obuhvata samo podatke pre povećanja doze za pacijente čija je doza povećana. Lečena krvarenja = krvarenja lečena „bypassing“ agensima.Definicije krvarenja adaptiranje na osnovu kriterijuma ISTH.ABR= izračunata godišnja stopa krvarenja; CI= interval poverenja; RR= odnos stopa; IQR= interkvartilni raspon, od 25. percentila do 75. percentila.Iako je uočena veća adherencija kod profilakse emicizumabom nego kod profilakse „bypassing“ agensom (BPA), nije bilo razlike u ABR kod pacijenata sa ≥ 80% ili <80% kompatibilnih doza za profilaksu BPA u skladu sa standardnim zahtevima za obeležavanje (podatke treba tumačiti s oprezom zbog malog uzorka).Zbog kratkog poluvremena eliminacije „bypassing“ agensa, nijedan odloženi efekat se ne pretpostavlja nakon njegovog prekida.Samo prvih pet doza emicizumaba su morale da se primene pod nadzorom kako bi se osigurala bezbednost i stručnost tehnike ubrizgavanja. Slično kao i kod BPA profilakse, samoprimena kod kuće bila je dozvoljena za sve naredne doze emicizumaba. | ||
HAVEN 4
Rezultati primarne analize efikasnosti profilakse lekom Hemlibra na svake četiri nedelje u odnosu na stopu lečenih krvarenja, svih krvarenja, lečenih spontanih krvarenja, lečenih krvarenja u zglobove i lečenih krvarenja u ciljne zglobove prikazani su u Tabeli 8. Kod četrdeset jednog pacijenta starosti ≥ 12 godina je procenjena efikasnost sa medijanom vremena observacije od 25,6 nedelja (raspon 24,1-29,4).
Tabela 8 HAVEN 4: Izračunata godišnja stopa krvarenja sa profilaksom lekom Hemlibra kod pacijenata starosti ≥12 godina sa ili bez inhibitora FVIII
| Hemlibra 6mg/kg Q4W | |||
| Cilj | aABR (95% CI) | bMedijana ABR(IQR) | % Nula krvarenja(95%CI) |
| N | 41 | 41 | 41 |
| Lečena krvarenja | 2.4 (1.4; 4.3) | 0.0 (0.0; 2.1) | 56.1 (39.7; 71.5) |
| Sva krvarenja | 4.5 (3.1; 6.6) | 2.1 (0.0; 5.9) | 29.3 (16.1; 45.5) |
| Lečena spontanakrvarenja | 0.6 (0.3;1.5) | 0.0 (0.0; 0.0) | 82.9 (67.9;92.8) |
| Lečena krvarenja uzglobove | 1.7 (0.8; 3.7) | 0.0 (0.0; 1.9) | 70.7 (54.5; 83.9) |
| Lečena krvarenja uciljne zglobove | 1.0 (0.3; 3.3) | 0.0 (0.0;0.0) | 85.4 (70.8; 94.4) |
| a Izračunato pomoću modela negativne binomne regresije (NBR).b Izračunat ABR.Definicije krvarenja adaptiranje na osnovu kriterijuma ISTH. Lečena krvarenja: krvarenja lečena FVIII ili rFVIIIa.Sva krvarenja: lečena krvarenja I ona koja nisu lečena FVIII ili rFVIIIa.Pacijenti izloženi emicizumabu počeli su od udarne doze od 3 mg/kg/nedeljno u periodu od 4 nedelje.ABR= izračunata godišnja stopa krvarenja; CI= interval poverenja; IQR= interkvartilni raspon, od 25. percentila do 75. percentila.Q4W=profilaksa jednom na svake četiri nedelje | |||
HAVEN 6 (interim analiza)
Kod pedeset jednog pacijenta sa umerenom hemofilijom A uzrasta od 2 do 56 godina je procenjena efikasnost sa medijanom vremena observacije od 30,4 nedelja (raspon: 17,4 - 61,7). Rezultati interim analize efikasnosti profilakse lekom Hemlibra kod pacijenata sa umerenom hemofilijom A (videti odeljak 4.1) s obzirom na stopu lečenih krvarenja, svih krvarenja, lečenih spontanih krvarenja, lečenih krvarenja u zglobove i lečenih krvarenja u ciljne zglobove, prikazani su u Tabeli 9.
Tabela 9 HAVEN 6: Godišnja stopa krvarenja sa profilaksom lekom Hemlibra kod pacijenata sa umerenom hemofilijom A bez inhibitora FVIII
| CHemlibra 1.5 mg/kg QW, 3 mg/kg Q2W ili 6 mg/kg Q4W | |||
| Cilj | aABR (95% CI) | bMedijana ABR(IQR) | % Nula krvarenja(95%CI) |
| N | 51 | 51 | 51 |
| Lečena krvarenja | 0.9 [0.43; 1.89] | 0.0 [0.00; 0.00] | 78.4 [64.7; 88.7] |
| Sva krvarenja | 2.6 [1.81; 3.81] | 1.7 [0.00; 3.90] | 43.1 [29.3; 57.8] |
| Lečena spontanakrvarenja | 0.1 [0.03; 0.30] | 0.0 [0.00; 0.00] | 94.1 [83.8; 98.8] |
| Lečena krvarenja u zglobove | 0.3 [0.10; 0.84] | 0.0 [0.00; 0.00] | 90.2 [78.6; 96.7] |
| Lečena krvarenja uciljne zglobove | 0.1 [0.02; 0.26] | 0.0 [0.00; 0.00] | 96.1 [86.5; 99.5] |
| a Izračunato pomoću modela negativne binomne regresije (NBR).b Izračunat ABRDefinicije krvarenja adaptiranje na osnovu kriterijuma ISTH. Lečena krvarenja: krvarenja lečena sa FVIIISva krvarenja: krvarenja lečena i nelečena FVIII | |||
Pacijenti izloženi emicizumabu počeli su od udarne doze od 3 mg/kg/nedeljno u periodu od 4 nedelje.
ABR=izračunata godišnja stopa krvarenja, CI=interval poverenja; IQR=interkvartilni raspon; od 25.percentila do 75. percentila; QW=profilaksa jednom nedeljno; Q2W=profilaksa jednom na svake dve nedelje; Q4W=profilaksa jednom na svake četiri nedelje
c 1,5 mg/kg QW (n = 16); 3 mg/kg Q2W (n = 30); 6 mg/kg Q4W (n = 5)
Mere ishoda vezane za zdravlje
U kliničkim studijama HAVEN procenjivani su HRQoL i zdravstveni status koristeći mere procene kliničkog ishoda. U studijama HAVEN 1 i 2 je korišćen Upitnik o kvalitetu života kod hemofilije (Haemophilia specific quality of life, Haem-A-QoL) za odrasle (> 18 godina) i njegova verzija za adolescente (Haemo-QoL-SF, od 8 do <18 godina), pri čemu su mere ishoda od posebnog interesa definisane protokolom ispitivanja bile rezultat fizičkog zdravlja (tj. bolni otoci, prisustvo bolova u zglobovima, bol pri pokretu, poteškoće pri hodu na dužim razdaljinama i duže vreme potrebno da se pacijent pripremi) i ukupni rezultat (rezime svih rezultata). U HAVEN 2 studiji se dodatno koristio prilagođen upitnik o kvalitetu života pacijenata sa hemofilijom i inhibitorima FVIII (eng. Adapted InhibQoL) kojim su ocenjivani i različiti aspekti opterećenja negovatelja, radi prikupljanja podataka o kvalitetu života vezanog za zdravlje kod pedijatrijskih pacijenata < 12 godina, prema oceni negovatelja. U HAVEN 6 studiji je procenjivan HRQoL kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, kao i negovatelja pedijatrijskih pacijenata, pomoću upitnika za sveobuhvatnu procenu izazova u hemofiliji-engl. Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia (CATCH). Ispitivani su domeni percepcije rizika i uticaja hemofilije na svakodnevne aktivnosti, društvene aktivnosti, rekreativne aktivnosti i posao/školu, kao i preokupacija i opterećenje lečenjem. Da bi se izmerila promena u zdravstvenom stanju, ispitani su rezultat indeksa korisnosti (engl. Index Utility Score -IUS) i vizuelno analogna skala (engl. visual analogue scale, VAS) iz upitnika EuroQoL, upitnika sa pet dimenzija i pet nivoa (EuroQoL Five-Dimension-Five Levels Questionnaire (EQ-5D-5L).
HAVEN 1 ishodi vezani za zdravlje
U ovoj studiji ukupni početni rezultati (srednji = 41,14 odnosno 44,58) i rezultati skale fizičkog zdravlja (srednji = 52,41 odnosno 57,19) bili su slični kod pacijenata koji su dobijali profilaktički lek Hemlibra i onih koji nisu dobijali profilaktički ovaj lek. U Tabeli 10 prikazan je kratak pregled poređenja ukupnog rezultata Haem-A-QoL i rezultata fizičkog zdravlja nakon 24 nedelje terapije između grupe koja je primala profilaksu lekom Hemlibra (grupa A) i grupe koja nije primala profilaksu (grupa B), korigovano za početne vrednosti. Nedeljna primena profilakse lekom Hemlibra pokazala je statistički značajno i klinički znatno poboljšanje u poređenju sa odsustvom profilakse u unapred određenim ciljevima studije upitnika Haem-A-QoL i rezultata fizičkog zdravlja prilikom procene u 25. nedelji.
Tabela 10 HAVEN 1: Promena Haem-A-QoL rezultata za fizičko zdravlje i ukupnog rezultata kod profilaksee lekom Hemlibra u odnosu na grupu bez profilakse kod pacijenata ≥ 18 godina sa inhibitorima FVIII
| Haem-A-QoL nakon 25 nedelja | Grupa B: bez profilakse (N=14) | Grupa A: lek Hemlibra 1,5 mg/kg nedeljno (N=25) |
| Skala fizičkog zdravlja (opseg od 0 do 100) | ||
| Korigovana srednja vrednost | 54.17 | 32.61 |
| Razlika u korigovanim srednjim vrednostima (95% CI) | 21.55 (7.89, 35.22) | |
| p-vrednost | 0.0029 | |
| Ukupni rezultat (opseg od 0 do 100) | ||
| Korigovana srednja vrednost | 43,21 | 29,2 |
| Razlika u korigovanim srednjimvrednostima (95% CI) | 14,01 (5,56, 22,45) | |
| Grupa B: obuhvata samo period bez profilakse.Obuhvata samo podatke pre povećanja doze za pacijente čija je doza povećana.Kod pacijenata lečenim emicizumabom terapija je započeta udarnom dozom od 3 mg/kg/nedeljno u periodu od 4 nedelje. Skale Haem-A_QoL su u rasponu od 0 do 100; niži skorovi ukazuju na bolji kvalitet života u vezi sa zdravljem.Klinički značajna razlika: Ukupni rezultat: 7 bodova; Fizičko zdravlje: 10 bodova. Analize su zasnovane na podacima dobijenim od pojedinaca koji su dali odgovore i na osnovu procene na početku ispitivanja i nakon 25 nedelja. | ||
HAVEN 1 ishodi vezani za zdravlje
U Tabeli 11 prikazan je kratak pregled poređenja između grupe koja je primala profilaksu lekom Hemlibra (grupa A) i grupe koja nije primala profilaksu (grupa B) vezano za indeks korisnosti EQ-5D-5L i rezultat na vizuelnoj analognoj skali nakon 24 nedelje terapije, korigovano za početne vrednosti.
Tabela 11 HAVEN 1: EQ-5D-5L rezultati kod pacijenata ≥ 12 godina u 25. nedelji
| Rezultat EQ-5D-5L nakon 24 nedelje | Grupa B: bez profilakse (N=16) | Grupa A: lek Hemlibra 1,5 mg/kg nedeljno (N=29) |
| Vizuelna analogna skala | ||
| Korigovana srednja vrednost | 74,36 | 84,08 |
| Razlika u korigovanim srednjimvrednostima (95% CI) | -9,72 (-17,62, -1,82) | |
| Rezultat indeksa korisnosti | ||
| Korigovana srednja vrednost | 0,65 | 0,81 |
| Razlika u korigovanim srednjimvrednostima (95% CI) | -0,16 (-0,25, -0,07) | |
Grupa B: obuhvata samo period bez profilakse.
Obuhvata samo podatke pre povećanja doze za pacijente čija je doza povećana.
Kod pacijenata lečenim emicizumabom terapija je započeta udarnom dozom od 3 mg/kg/nedeljno u periodu od 4 nedelje. Viši skorovi ukazuju na bolji kvalitet života.
Klinički značajna razlika: VAS: 7 bodova, Rezultat indeksa korisnosti: 0,07 bodova. Analize se zasnivaju na podacima dobijenim od pojedinaca koji su dali odgovore i na osnovu procene na početku i u 25. nedelji.
HAVEN 6 ishodi vezani za zdravlje
U HAVEN 6, HRQoL za pacijente svih uzrasta sa umerenom hemofilijom A procenjen je u 25. nedelji na osnovu upitnika CATCH. Upitnik CATCH (verzija 1.0) je validiran instrument koji procenjuje efekat hemofilije i njenog lečenja. Postoje različite verzije upitnika za odrasle pacijente, pedijatrijske pacijente i negovatelje pedijatrijskih pacijenata. Kvalitet života vezan uz zdravlje uz profilaksu lekom Hemlibra ostao je generalno stabilan, sa poboljšanjem u domenu opterećenja lečenjem (CATCH), konzistentno primećenim u grupama ispitanika.
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski pacijenti (uzrasta < 12 godina, ili uzrasta od 12 do 17 godina težine manje od 40 kg) sa hemofilijom A sa inhibitorima FVIII (Studija BH29992– HAVEN 2 )
Nedeljna profilaksa lekom Hemlibra procenjivana je u multicentričnoj, otvorenoj kliničkoj studiji sa jednom grupom pedijatrijskih pacijenata (uzrasta < 12 godina, ili 12 do 17 godina težine manje od 40 kg) sa hemofilijom A sa inhibitorima FVIII. Pacijenti su primali profilaksu lekom Hemlibra 3 mg/kg jednom nedeljno tokom 4 nedelje, a nakon toga 1,5 mg/kg jednom nedeljno.
U studiji je procenjivana farmakokinetika, bezbednost i efikasnost, uključujući i efikasnost nedeljne profilakse lekom Hemlibra u poređenju sa prethodnim primenom „bypassing“ agenasa za lečenje epizoda krvarenja odn. profilaktički kod pacijenata koji su učestvovali u NIS pre uključivanja (intraindividualno poređenje).
Rezultati efikasnosti HAVEN 2 (interim analiza)
U vreme interim analize, efikasnost je procenjena kod 59 pacijenata < 12 godina, koji su bili na profilaksi lekom Hemlibra tokom najmanje 12 nedelja, uključujući četiri pacijenata uzrasta < 2 godine, 17 pacijenata uzrasta 2 do < 6 godina, 38 pacijenata uzrasta 6 do < 12 godina. Izračunata godišnja stopa krvarenja i procenat pacijenata sa nula krvarenja je izračunat (videti tabelu 12). Medijana vremena observacije za ove pacijente je bila 29,6 nedelja (raspon 18,4 do 63,0 nedelja).
Tabela 12 HAVEN 2: Pregled efikasnosti (interim analiza)
| Cilj | aABR (95% CI)bN = 59 | cMedijana ABR (IQR)bN = 59 | % nula krvarenja (95% CI)bN = 59 |
| Lečena krvarenja | 0.3 (0.1; 0.5) | 0 (0; 0) | 86.4 (75; 94) |
| Sva krvarenja | 3.8 (2.2; 6.5) | 0 (0; 3.4) | 55.9 (42.4; 68.8) |
| Lečena spontana krvarenja | 0 (0; 0.2) | 0 (0; 0) | 98.3 (90.9; 100) |
| Lečena krvarenja u zglobove | 0.2 (0.1; 0.4) | 0 (0; 0) | 89.8 (79.2; 96.2) |
| Lečena krvarenja u | 0.1 (0; 0.7) | 0 (0; 0) | 96.6 (88.3; 99.6) |
| target zglobove | |||
| ABR = izračunata godišnja stopa krvarenja; CI = interval poverenja; IQR = interkvartilni raspon, od 25. percentila do75. percentilaa Izračunato pomoću modela negativne binomne regresije (NBR)b Podaci o efikasnosti lečenih pacijenata uzrasta < 12 godina koji su bili u studiji HAVEN 2 najmanje 12 nedelja (N = 59), s obzirom da je studija imala za cilj prvenstveno da ispita efekat lečenja na osnovu starosti.c Izračunat ABRDefinicije krvarenja adaptiranje na osnovu kriterijuma ISTH. Lečena krvarenja: krvarenja lečena „bypassing“ agensimaSva krvarenja: lečena krvarenja i ona koja nisu lečena „bypassing“ agensimaPacijenti izloženi emicizumabu počeli su od udarne doze od 3 mg/kg/nedeljno u periodu od 4 nedelje. | |||
U intraindividualnoj analizi, profilaksa lekom Hemlibra dovela je do klinički značajnog smanjenja (98%) u stopi lečenih krvarenja kod 18 pedijatrijskih pacijenata koji su bili na profilaksi lekom Hemlibra nakon najmanje 12 nedelja terapije u poređenju sa njihovom stopom krvarenja zabeleženom u NIS pre uključivanja u studiju (Tabela 13).
Tabela 13 HAVEN 2: Intraindividualno poređenje izračunate godišnje stope krvarenja (lečena krvarenja) za profilaksu lekom Hemlibra u odnosu na prethodnu profilaksu „bypassing“ agensima
| Cilj | Prethodna terapija „bypassing“ agensom* (N = 18) | Profilaksa lekom Hemlibra (N = 18) |
| Lečena krvarenja | ||
| ABR (95% CI) | 19.8 (15.3; 25.7) | 0.4 (0.15; 0.88) |
| % redukcije (RR) | 98%(0,02) | |
| % pacijenata sa nula krvarenja (95% CI) | 5.6 (0.1; 27.3) | 77.8 (52.4; 93.6) |
| Medijana ABR (IQR) | 16.2 (11.49; 25.78) | 0 (0; 0) |
| * Prethodna profilaktička terapija za 15 od 18 pacijenata; prethodna terapija za lečenje epizoda krvarenja (po potrebi) za 3 ispitanikaOdnos stopa i interval poverenja (CI) potiču iz modela negativne binomne regresije (NBR) i p-vrednosti iz stratifikovanog Wald testa, poredeći ABR među navedenim grupama.Podaci za intraindividualno poređenje iz NIS-a.Obuhvaćeni su samo pacijenti koji su učestvovali u NIS i studiji HAVEN 2. Definicije krvarenja adaptiranje na osnovu kriterijuma ISTH.Lečena krvarenja = krvarenja lečena „bypassing“ agensima.Pacijenti izloženi emicizumabu počeli su od udarne doze od 3 mg/kg/nedeljno u periodu od 4 nedelje.ABR= izračunata godišnja stopa krvarenja; CI= interval poverenja; RR= odnos stopa; IQR= interkvartilni raspon, od25. percentila do 75. percentila.Iako je uočena veća adherencija kod profilakse emicizumabom nego kod profilakse „bypassing“ agensom (BPA), nije bilo razlike u ABR kod pacijenata sa ≥ 80% ili <80% kompatibilnih doza za profilaksu BPA u skladu sa standardnim zahtevima za obeležavanje (podatke treba tumačiti s oprezom zbog malog uzorka).Zbog kratkog poluvremena eliminacije „bypassing“ agensa, nijedan odloženi efekat se ne pretpostavlja nakon njegovog prekida.Samo prvih pet doza emicizumaba su morale da se primene pod nadzorom kako bi se osigurala bezbednost i stručnost tehnike ubrizgavanja. Slično kao i kod BPA profilakse, samoprimena kod kuće bila je dozvoljena za sve naredne doze emicizumaba. | ||
Rezultati procene ishoda vezanih za zdravlje u pedijatrijskoj populaciji
HAVEN 2 ishodi vezani za zdravlje
U HAVEN 2, HRQoL za pacijente uzrasta od ≥ 8 do < 12 godina je procenjen u 25. nedelji na osnovu upitnika za decu Haemo-QoL-SF (videti Tabelu 14). Haemo-QoL-SF je validna i pouzdana mera procene HRQoL-a. HRQoL za pacijente uzrasta <12 godina je takođe procenjen u 25. nedelji na osnovu prilagođenog upitnika InhibQoL s aspektima opterećenja negovatelja koji su popunjavali negovatelji (engl. Adapted InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden questionnaire) (videti Tabelu 14). Prilagođeni upitnik InhibQoL je validna i pouzdana mera procene HRQoL-a.
Tabela 14 HAVEN 2: Promena u rezultatu fizičkog zdravlja pacijenata od početne vrednosti do 25. nedelje (<12 godina starosti) nakon profilaktičke terapije lekom Hemlibra kako su prijavili pacijenti i negovatelji
| Haemo-QoL-SF | |
| Rezultat fizičkog zdravlje (opseg od 0 do 100)a | |
| Srednja vrednost osnovnog rezultata (95% CI)(n = 18) | 29.5 (16.4 – 42.7) |
| Srednja vrednost promene od osnove (95% CI)(n = 15) | -21.7 (-37.1 - -6.3) |
| Adaptirani InhibQoL sa aspektom opterećenja negovatelja | |
| Rezultat fizičkog zdravlje (opseg od 0 do 100)a | |
| Srednja vrednost osnovnog rezultata (95% CI) (n = 54) | 37.2 (31.5 – 42.8) |
| Srednja vrednost promene od osnove (95% CI)(n = 43) | -32.4 (-38.6 - -26.2) |
| a Niži rezultati (rezultati negativnih vrednosti) odražavaju bolje funkcionisanje.Analize se zasnivaju na podacima dobijenih od pojedinaca koji su dali odgovore i na osnovu procene na početku i u 25. nedelji. | |
Iskustvo sa primenom „bypassing“ agenasa ili FVIII tokom hirurških zahvata i procedura je ograničeno. Upotreba „bypassing“ agenasa ili FVIII tokom hirurških zahvata i procedura bila je određena od strane istraživača.
U slučaju probojnog krvarenja, pacijente koji primaju profilaksu emicizumabom treba lečiti dostupnim terapijama. Za uputstva za „bypassing“ agense videti odeljak 4.4.
Imunogenost
Kao i sa svim terapijskim proteinima, postoji potencijal za imunski odgovor kod pacijenata lečenih emicizumabom. Prema objedinjenim podacima iz kliničkih studija, kod ukupno 739 pacijenata sprovedeno je testiranje na antitela na emicizumab. Trideset šest pacijenata (4,9%) imala su pozitivan nalaz na antitela na emicizumab. Kod 19 pacijenata (2,6%) antitela na emicizumab bila su neutrališuća in vitro. Kod 15 pacijenata od pomenutih 19 pacijenata, neutrališuća antitela na emicizumab nisu imala klinički značajnog uticaja na farmakokinetiku i efikasnost leka Hemlibra, dok je kod 4 pacijenata (0,5%) primećeno smanjenje plazmatske koncentracije emicizumaba. Kod jednog pacijenata (0,1%) sa neutrališućim antitelima na emicizumab i smanjenim plazmatskim koncentracijama emicizumaba došlo je do gubitka efikasnosti nakon pet nedelja lečenja pa je pacijent prekinuo terapiju lekom Hemlibra. Bezbednosni profil leka Hemlibra
sveukupno je bio sličan kod pacijenata sa antitelima na emicizumab (uključujući neutrališuća antitela) i pacijenata bez takvih antitela (videti odeljke 4.4 i 4.8).
Starije osobe
Primena leka Hemlibra kod pacijenata starih 65 i više godina sa hemofilijom A je podržana rezultatima studija HAVEN 1, HAVEN 3, HAVEN 4 i HAVEN 6. Na osnovu ograničenih podataka nema dokaza koji ukazuju na razliku u efikasnosti ili bezbednosti kod pacijenata starih 65 godina godina ili više.
Farmakokinetika emicizumaba određena je primenom neprostorne analize kod zdravih ispitanika i populacionom farmakokinetičkom analizom baze podataka koja se sastoji od 389 pacijenta sa hemofilijom A.
Resorpcija
Nakon supkutane primene kod pacijenata sa hemofilijom A, poluvreme resorpcije iznosilo je 1,6 dana.
Nakon višestruke supkutane primene doze od 3 mg/kg jednom nedeljno tokom prve 4 nedelje pacijentima sa hemofilijom A, srednja vrednost (±standardna devijacija) najnižih koncentracija emicizumaba u plazmi iznosila je 52,6±13,6 µg/mL u 5. nedelji.
Predviđene srednje vrednosti (±SD) Cthrough, Cmax i odnos Cmax/Ctrough u stanju dinamičke ravnoteže, za preporučenu dozu održavanja 1,5 mg/kg jednom nedeljno, 3 mg/kg na svake dve nedelje ili 6 mg/kg na svake četiri nedelje prikazane su u Tabeli 15.
Tabela 15 Srednje vrednosti (± SD) koncentracija emicizumaba u stanju dinamičke ravnoteže
| Doza održavanja | |||
| Parametri | 1.5 mg/kg jednom nedeljno | 3 mg/kg na svake dve nedelje | 6 mg/kg na svake četiri nedelje |
| Cmax,ss (µg/mL) | 54.9 ± 15.9 | 58.1 ± 16.5 | 66.8 ± 17.7 |
| Cavg,ss (µg/mL) | 53.5 ± 15.7 | 53.5 ± 15.7 | 53.5 ± 15.7 |
| Ctrough, ss (µg/mL) | 51.1 ± 15.3 | 46.7 ± 16.9 | 38.3 ± 14.3 |
| Cmax/Ctrough odnos | 1.08 ± 0.03 | 1.26 ± 0.12 | 1.85 ± 0.46 |
| Cavg,ss = prosečna koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže; Cmax,ss = maksimalna koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže; Ctrough,ss = najniža koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže; QW = jednom nedeljno; Q2W = na svake dve nedelje; Q4W = na svake četiri nedelje. Farmakokinetički parametri izvedeni iz populacionog PK modela. | |||
Slični PK profili primećeni su nakon doziranja jednom nedeljno (3 mg/kg/nedeljno tokom 4 nedelje, nakon čega sledi 1,5 mg/kg/nedeljno) kod odraslih/adolescenata (≥ 12 godina) i dece (<12 godina) (videti Sliku 1).
Slika 1: Srednje vrednosti (±95% CI) plazmatskih koncentracija emicizumaba u odnosu na profile vremena za pacijente ≥ 12 godina (studije HAVEN 1 i HAVEN 3) u poređenju sa pacijentima
< 12 godina (studija HAVEN 2)
Kod zdravih ispitanika, apsolutna bioraspoloživost nakon supkutane primene 1mg/kg kretala se između 80,4% i 93,1% u zavisnosti od mesta injektovanja. Slični farmakokinetički profili zabeleženi su nakon supkutanog davanja u abdomen, nadlakticu i butinu. Emicizumab se može davati naizmenično u ova anatomska mesta (videti odeljak 4.2).
Distribucija
Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže, nakon primene jedne intravenske doze od 0,25 mg/kg emicizumaba kod zdravih ispitanika, iznosio je 106 mL/kg (tj. 7,4L za odraslu osobu od 70 kg).
Prividni volumen distribucije (V/F), procenjen na osnovu populacione PK analize, kod pacijenata sa hemofilijom A nakon više supkutanih doza emicizumaba iznosio je 10,4 L.
Metabolizam
Metabolizam emicizumaba nije ispitivan. IgG antitela prevashodno se katabolišu putem lipozomalne proteolize, nakon čega se eliminišu iz tela, ili ih telo ponovo koristi.
Eliminacija
Nakon intravenske primene doze od 0,25 mg/kg kod zdravih ispitanika, ukupni klirens emicizumaba bio je 3,26 mL/kg/dan (tj. 0,228 L/d za odraslu osobu od 70 kg), a srednja vrednost terminalnog poluvremena iznosila je 26,7 dana.
Poluvreme eliminacije nakon jedne supkutane injekcije kod zdravih ispitanika, iznosilo je u proseku 4 do 5 nedelja.
Prividni klirens nakon višestrukih supkutanih injekcija kod pacijenata sa hemofilijom A, iznosio je 0,272 L dnevno, dok je prividno poluvreme eliminacije iznosilo 26,8 dana.
Linearnost doze
Emicizumab je u rasponu doza od 0,3 do 6 mg/kg, pokazao farmakokinetiku proporcionalnu sa primenjenom dozom kod pacijenata sa hemofilijom A nakon prve doze leka Hemlibra. Izloženost (Cavg,ss) višestrukih doza je uporediva između 1,5 mg/kg svake nedelje, 3 mg/kg na svake 2 nedelje i doze od 6 mg/kg na svake 4 nedelje.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Uticaj uzrasta na farmakokinetiku emicizumaba procenjen je u populacionoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 5 odojčadi (≥ 1 mesec to < 2 godine), 55 dece (mlađe od 12 godina) i 50 adolescenata (12 do
< 18 godina) sa hemofilijom A. Uzrast nije uticao na farmakokinetiku emicizumaba kod pedijatrijskih pacijenata.
Starije osobe
Uticaj životne dobi na farmakokinetiku emicizumaba procenjen je u populacionoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila trinaest ispitanika starosti 65 godina i starijih (nijedan ispitanik nije bio stariji od 77 godina). Relativna biološka raspoloživost se smanjila sa starošću, ali nisu zabeležene nikakve klinički važne razlike u farmakokinetici emicizumaba između ispitanika mlađih od 65 godina i ispitanika sa 65 godina ili starijih.
Rasa
Analize populacione farmakokinetike kod pacijenata sa hemofilijom A pokazale su da rasa ne utiče na farmakokinetiku emicizumaba. Za ovaj demografski faktor nije potrebna korekcija doze.
Pol
Podaci o pacijentima su suviše ograničeni za izvođenje zaključka.
Poremećena funkcija bubrega
Nisu sprovedene posebne studije uticaja poremećene funkcije bubrega na farmakokinetiku emicizumaba.
Većina pacijenata sa hemofilijom A u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi imala je normalnu bubrežnu funkciju (N = 332; klirens kreatinina [CLcr] ≥ 90 mL/min) ili blago oštećenje bubrega (N = 27; CLcr od 60- 89 mL/min). Blago oštećenje bubrega nije uticalo na farmakokinetiku emicizumaba. Dostupni su ograničeni podaci o primeni leka Hemlibra kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega (samo 2 pacijenta sa CLcr od 30-59 mL/min) i nema podataka o primeni leka Hemlibra kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom. Uticaj umerenog i teškog oštećenja na farmakokinetiku emicizumaba se ne može zaključiti.
Bezbednost i efikasnost emicizumaba nije posebno ispitivana kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega. Postoje ograničeni podaci o upotrebi leka Hemlibra kod pacijenata sa blago poremećenom funkcijom bubrega. Nema dostupnih podataka o upotrebi leka Hemlibra kod pacijenata sa umereno do teško poremećenom funkcijom bubrega. Blago poremećena funkcija bubrega nije uticala na farmakokinetiku emicizumaba.
Emicizumab je monoklonsko antitelo i eliminiše se katabolizmom pre nego renalnom ekskrecijom te se ne očekuje da će za pacijente sa poremećenom funkcijom bubrega biti potrebna promena doze.
Poremećena funkcija jetre
Nisu sprovedene posebne studije uticaja poremećene funkcije jetre na farmakokinetiku emicizumaba. Većina pacijenata sa hemofilijom A u populacionoj farmakokinetskoj analizi imala je normalnu funkciju jetre (bilirubin i AST ≤ ULN, N = 300) ili blago poremećenu funkciju jetre (bilirubin ≤ ULN i AST > ULN ili bilirubin od < 1,0 do 1,5 × ULN i bilo koji AST, N = 51). Samo 6 pacijenata je imalo umereno oštećenje jetre (1,5 × ULN< bilirubin≤ 3 × ULN i bilo koji AST). Blago oštećena funkcija jetre nije uticala na farmakokinetiku emicizumaba (videti odeljak 4.2). Bezbednost i efikasnost emicizumaba nisu posebno ispitivani kod pacijenata sa poremećenom funkcijom jetre. Pacijenti sa blago i umereno poremećenom
funkcijom jetre uključivani su u klinička ispitivanja. Nema dostupnih podataka o upotrebi leka Hemlibra kod pacijenata sa teško poremećenom funkcijom jetre.
Emicizumab je monoklonsko antitelo i eliminiše se katabolizmom (pre nego metabolizmom u jetri), te se ne očekuje da će za pacijente sa poremećenom funkcijom jetre biti potrebna promena doze.
Ostale posebne populacije
Modelovanje pokazuje da manje učestalo doziranje kod pacijenata sa hipoalbuminemijom i niskom telesnom težinom za njihovu starost dovodi do nižih izloženosti emicizumabu; simulacije ukazuju da bi ovi pacijenti i dalje imali klinički značajnu koristi vezano za kontrolu krvarenja. Nijedan pacijent sa takvim karakteristikama nije bio uključen u klinička ispitivanja.
Farmaceutski podaci - Hemlibra 150mg/mL
L-Arginin L-Histidin
L-Asparaginska kiselina Poloksamer 188
Voda za injekcije
Nije primećena inkompatibilnost između leka Hemlibra i polipropilenskih ili polikarbonatnih špriceva i igala od nerđajućeg čelika.
Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, s obzirom da nisu sprovedena ispitivanja kompatibilnosti.
Rok upotrebe pre otvaranja:
2 godine.
Kada se izvade iz frižidera, neotvorene bočice se mogu čuvati na sobnoj temperaturi (do 30°C) najviše 7 dana.
Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, neotvorene bočice se mogu vratiti u frižider. Ukoliko se čuvaju van frižidera, pa se zatim vrate u frižider, ukupno vreme čuvanja van frižidera ne sme biti duže od 7 dana. Bočice nikada ne treba izlagati temperaturama iznad 30°C. Bočice koje su čuvane na sobnoj temperaturi duže od 7 dana ili koje su bile izložene temperaturama iznad 30 °C treba baciti.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja:
Sa mikrobiološke tačke gledišta, kada se lek prebaci iz bočice u špric, treba ga odmah primeniti. Ukoliko se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja leka u stanju spremnog za upotrebu su odgovornost korisnika.
Čuvati u frižideru (2°C –8°C). Ne zamrzavati. Bočice čuvati u spoljašnjem kartonskom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.
i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka
Hemlibra, 30 mg/mL, rastvor za injekciju
Bočica od providnog stakla tipa I, zapremine 3 mL sa zatvaračem od butil gume presvučenim slojem fluoro- smole, zapečaćena aluminijumskim poklopcem sa plastičnim flip-off diskom. Jedna bočica sadrži 30 mg emicizumaba u 1 mL rastvora za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.
Hemlibra, 150 mg/mL, rastvor za injekciju, 60 mg/0,4 mL
Bočica od providnog stakla tipa I, zapremine 3 mL sa zatvaračem od butil gume presvučenim slojem fluoro- smole, zapečaćena aluminijumskim poklopcem sa plastičnim flip-off diskom. Jedna bočica sadrži 60 mg emicizumaba u 0,4 mL rastvora za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.
Hemlibra, 150 mg/mL, rastvor za injekciju, 105 mg/0,7 mL
Bočica od providnog stakla tipa I, zapremine 3 mL sa zatvaračem od butil gume presvučenim slojem fluoro- smole, zapečaćena aluminijumskim poklopcem sa plastičnim flip-off diskom. Jedna bočica sadrži 105 mg emicizumaba u 0,7 mL rastvora za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.
Hemlibra, 150 mg/mL, rastvor za injekciju
Bočica od providnog stakla tipa I, zapremine 3 mL sa zatvaračem od butil gume presvučenim slojem fluoro- smole, zapečaćena aluminijumskim poklopcem sa plastičnim flip-off diskom. Jedna bočica sadrži 150 mg emicizumaba u 1 mL rastvora za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Rastvor leka Hemlibra je sterilan, bez konzervansa i spreman za upotrebu kao supkutana injekcija koju ne treba razblaživati.
Rastvor leka Hemlibra pre primene treba vizuelno pregledati kako bi se potvrdilo da ne sadrži vidljive čestice i da nije došlo do promene boje. Rastvor leka Hemlibra je bezbojan do blago žućkast. Rastvor treba baciti ukoliko postoje vidljive čestice ili ukoliko je došlo do promene boje.
Ne mućkati.
Bočice leka Hemlibra, rastvor za injekciju, namenjene su isključivo za jednokratnu upotrebu.
Špric, transferna igla i injekciona igla su potrebni kako bi se rastvor leka Hemlibra izvukao iz bočice i primenio supkutano.
Pogledati preporuke u nastavku:
Za ubrizgavanje do 1 mL rastvora leka Hemlibra, treba upotrebiti špric volumena 1mL, dok za ubrizgavanje od 1 mL do 2 mL treba koristiti špric volumena 2 mL do 3 mL.
Videti „Uputstvo za upotrebu“ leka Hemlibra radi uputstava o rukovanju prilikom kombinovanja sadržaja više bočica u jednom špricu. Kada se za primenu propisane doze kombinuje sadržaj više bočica, ne smeju se mešati različite koncentracije leka Hemlibra u istom špricu (30 mg/mL i 150 mg/mL) .
Špric volumena 1 mL
Kriterijumi: Providan polipropilenski ili polikarbonatni špric sa Luer-lock vrhom, graduisan na 0,01 mL. Špric volumena 2 mL do 3 mL
Kriterijumi: Providan polipropilenski ili polikarbonatni špric sa Luer-lock vrhom, graduisan na 0,1 mL. Transferna igla sa filterom
Kriterijumi za transfernu iglu sa filterom: Nerđajući čelik sa Luer-lock spojnicom, veličina 18 G, dužina 35mm (1½″), sa filterom od 5 mikrometra, poželjno sa poluzatupljenim vrhom.
Injekciona igla
Kriterijumi: Nerđajući čelik sa Luer-lock spojnicom, veličina 26 G (prihvatljiv opseg: veličina 25-27 gejdža), poželjna dužina 9mm (3/8″) ili najviše 13mm (½″), po mogućnosti sa sigurnosnim zatvaračem za iglu.
Za dodatne informacije o primeni leka, videti odeljak 4.2 i uputstvo za lek (odeljak 7 Uputstvo za upotrebu).
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.