Rhinostop® 251mg+61.2mg+2.54mg tableta

Ublažavanje simptoma prehlade kao što su smanjenje kongestije sluzokože nosa i gornjih respiratornih puteva, kijanje, curenje iz nosa, glavobolja.

Doziranje

Odrasli i deca starija od 12 godina

Jedna tableta leka Rhinostop na 6 sati po potrebi. Maksimalna preporučena doza je 4 tablete dnevno.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Lek Rhinostop, tablete, nisu namenjene za primenu kod dece mlađe od 12 godina.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se povećanje vremenskog intervala između primene pojedinačnih doza na 8 do 12 sati.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ne smeju da uzimaju lek Rhinostop.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Potreban je oprez kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne smeju da uzimaju lek Rhinostop.

Način primene

Lek je namenjen za oralnu primenu.

Lek Rhinostop se ne sme uzimati duže od 3 dana u kontinuitetu bez prethodne konsultacije sa lekarom.

• Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

• Kardiovaskularne bolesti uključujući hipertenziju

• Teška koronarna ishemija

• Teška hipertireoza

• Primena leka kod pacijenata na terapiji sa MAO inhibitorima, odnosno primena leka unutar perioda od 14 dana nakon prekida primene MAO inhibitora (videti odeljak 4.5)

• Aktivni peptički ulkus

• Akutni srčani infarkt

• Teško oštećenje funkcije jetre

• Teško oštećenje funkcije bubrega

• Trudnoća i dojenje

• Istovremena primena drugih simpatomimetičkih dekongestiva

• Dijabetes melitus

• Feohromocitom

• Glaukom zatvorenog ugla

• Primena beta-blokatora (videti odeljak 4.5)

• Istovremena primena dihidroergotamina (videti odeljak 4.5)

• Deca mlađa od 12 godina

Preporučene doze Rhinostop tableta ne smeju se prekoračiti. U slučaju prekoračenja doze, potrebno je obratiti se lekaru čak i ako nema subjektivnih tegoba, zbog mogućih odloženih štetnih efekata na jetru.

Uz primenu Rhinostop tableta ne smeju se uzimati drugi lekovi koji sadrže paracetamol ili oralne dekongestive nosne sluznice.

Preporučuje se oprez kada se paracetamol primenjuje istovremeno sa flukloksacilinom zbog povećanog rizika od metaboličke acidoze sa povećanim anjonskim zjapom (engl. high anion gap metabolic acidosis, HAGMA), posebno kod pacijenata s teškim oštećenjem fukcije bubrega, sepsom, neuhranjenošću i drugim izvorima nedostatka glutationa (npr. hronični alkoholizam), kao i kod onih koji primenjuju maksimalne dnevne doze paracetamola. Preporučuje se pažljivo praćenje, uključujući pretragu merenja 5-oksoprolina u urinu.

Pri primeni Rhinostop tableta potreban je poseban oprez kod pacijenata sa okluzivnim vaskularnim bolestima, astmom, oštećenom funkcijom jetre i bubrega, opstrukcijom žučnih kanala, hipertrofijom prostate, retencijom urina, piloroduodenalnom opstrukcijom, deficitom glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze, srčanim aritmijama, anoreksijom, nervozom, povišenim intrakranijskim pritiskom ili cerebralnim oštećenjem, kod pacijenata nakon transplantacije jetre, kao i kod obolelih od HIV infekcije koji se leče zidovudinom.

Rizik oštećenja funkcije jetre paracetamolom veći je kod osoba koje konzumiraju alkohol. Potrebno je izbegavati konzumiranje alkohola u toku primene Rhinostop tableta.

Iako kod normotenzivnih pacijenata nije utvrđen efekat povećanja krvnog pritiska uz pseudoefedrin, pacijenti sa hipertenzijom lek moraju uzimati pod nadzorom lekara.

Pacijenti koji koriste antihipertenzive i/ili antidepresive treba da potraže savet lekara specijaliste.

Lek sadrži antihistaminik koji primenjen u uobičajenoj dozi može uzrokovati neželjene reakcije koje su različite u zavisnosti od pacijenta odnosno leka, a najčešće uključuju sedaciju i pospanost (videti odeljak 4.7).

Poseban oprez je potreban pri određivanju doze kod starijih pacijenata, zbog njihove veće osetljivosti na lekove ove vrste. Može biti povećan efekan na centralni nervni sistem.

Teške reakcije na koži

Teške reakcije na koži, kao što je akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP), mogu se javiti kod primene lekova koji sadrže pseudoefedrin. Ovo akutno izbijanje pustula može se javiti unutar prva 2 dana lečenja, sa povećanom telesnom temperaturom i brojnim malim, uglavnom ne-folikularnim pustulama koje nastaju na široko rasprostranjenom edematoznom eritemu, a uglavnom su lokalizirane na kožnim naborima, trupu i gornjim ekstremitetima. Pacijente treba pažljivo pratiti. Ako se uoče znakovi i simptomi kao što su pireksija, eritem ili mnoštvo malih pustula, primena leka potrebno je prekinuti i, ukoliko je potrebno preduzeti odgovarajuće mere.

Ishemijski kolitis

Kod primene pseudoefedrina zabeleženo je nekoliko slučajeva ishemijskog kolitisa. U slučaju iznenadne pojave bola u abdomenu, rektalnog krvarenja ili drugih simptoma ishemijskog kolitisa, pacijent mora prekinuti primenu pseudoefedrina i zatražiti savet lekara.

Ishemijska optička neuropatija

Prijavljeni su slučajevi ishemijske optičke neuropatije kod primene pseudoefedrina. Treba prekinuti primenu pseudoefedrina ako dođe do iznenadnog gubitka vida ili smanjenja oštrine vida kao što je skotom.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Paracetamol

Aktivni ugalj, holestiramin, antacidi i antimuskarinski lekovi (npr. propantelin) mogu usporiti resorpciju paracetamola iz digestivnog trakta, dok lekovi sa prokinetskim učinkom (npr. metoklopramid) mogu ubrzati njegovu resorpciju. Opioidni analgetici usporavaju resorpciju i smanjuju bioraspoloživost paracetamola. Induktori enzima jetre, poput rifampicina, fenitoina i hidantoina ubrazavaju eliminaciju paracetamola i smanjuju mu bioraspoloživost, dok inhibitori enzima, poput ranitidina i cisaprida usporavaju eliminaciju i povećavaju bioraspoloživost paracetamola. Za nijednu od ovih farmakokinetičkih interakcija nema dokaza da bi uzrokovale klinički relevantne promene efikasnosti/bezbednosti paracetamola ili zahtevale prilagodjavanje doze paracetamola.

Alkohol može povećati rizik od hepatotoksičnosti paracetamola, ali samo u posebnim uslovima. Kontinuirana i dugotrajna konzumacija većih količina alkohola, ili pak akutna konzumacija većih količina mogu rezultirati pojačanom aktivnošću CYP2E1 enzimskog sistema, što, ako se istovremeno primeni paracetamol, može rezultirati pojačanom produkcijom hepatotoksičnog metabolita paracetamola. Ako se paracetamol primenjuje u okviru preporučenih doza, rizik hepatotoksičnosti nije veći nego u ostaloj populaciji (praktično je zanemarljiv). Međutim, u slučaju predoziranja paracetamola, rizik od hepatotoksičnosti je veći nego kod osoba kod kojih nema prekomerne konzumacije alkohola.

Postoje naznake da bi rizik od hepatotoksičnosti paracetamola mogao biti povećan kod HIV obolelih lečenih zidovudinom.

Oštećenje funkcije jetre prekomernom dozom paracetamola može pojačati efekte oralnih antikoagulansa sa posledičnom povećanom sklonošću krvarenju. Povećana sklonost krvarenju moguća je kod osoba lečenih oralnim antikoagulansima čak i kada prekomerna doza paracetamola nema hepatotoksični efekat.

S druge strane, nema naznaka da bi primena paracetamola u preporučenim dozama uticala na sklonost krvarenju kod osoba na produženoj terapiji sa oralnim antikoagulansima. Ipak, kod takvih pacijenata se preporučuje poseban oprez da se paracetamol ne predozira, primenu paracetamola ograničiti na što je moguće kraći vremenski period, izbegavati primenu najveće preporučene doze paracetamola i tokom primene paracetamola kontrolisati testove koagulacije.

Potreban je oprez pri istovremenoj primeni paracetamola i flukloksacilina jer je istovremeno uzimanje tih lekova povezano sa metaboličkom acidozom sa povećanim anjonskim zjapom, posebno kod pacijenata kod kojih su prisutni faktori rizika (videti odeljak 4.4).

Pseudoefedrin

Ovaj lek se ne sme davati pacijentima na terapiji inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI), kao i tokom 14 dana nakon prekida terapije (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena pseudoefedrina i drugih direktnih ili indirektnih adrenergičkih agonista, posebno inhibitora MAO, povećava rizik prekomernih simpatomimetiških (perifernih) efekata (tahikardija, aritmije, hipertenzija, poremećaji metabolizma glukoze i lipida, pojačavanje simptoma hipertireoidizma, slabost, tremor, mučnina i povraćanje, bledilo, pojačano znojenje, retencija urina, pojačane tegobe usled hipertrofije prostate) i centralnih adrenergičkih efekata (strah, anksioznost, uznemirenost, halucinacije ili depresija centralnog nervnog sistema).

Istovremena primena pseudoefedrina i ergot alkaloida dovodi do povećanog rizika od pojave ergotizma pa je zato kontraindikovana (videti odeljak 4.3), dok je uz istovremenu primenu sa oksitocinom povećan rizik od hipertenzije.

Lek se ne sme uzimati istovremeno sa blokatorima beta-adrenergičkih receptora (videti odeljak 4.3). Istovremena primena pseudoefedrina i antihipertenziva (blokatori adrenergičkih neurona i beta blokatori) može rezultirati smanjenjem hipotenzivnih efekata.

Citrati i natrijum-bikarbonat smanjuju eliminaciju i produžavaju vreme delovanja pseudoefedrina. Pseudoefedrin povećava efekat antiholinergika (kao što su triciklični antidepresivi).

Rizik pojave srčanih aritmija povećan je uz istovremenu primenu pseudoefedrina i glikozida digitalisa ili kokaina, kao i uz primenu pseudoefedrina istovremeno ili kratko nakon primene inhalacionih anestetika.

Hlorfenamin

Hlorfenamin se u velikoj meri vezuje za proteine plazme. Barem teoretski, to bi moglo biti mesto potencijalne interakcije sa oralnim antikoagulansima, ali nema kliničke evidencije koja bi ukazala na povećan rizik pojačane sklonosti krvarenju uz istovremenu primenu hlorfenamina i oralnih antikoagulanasa.

Istovremena primena hlorfenamina i fenitoina povećava rizik ispoljavanja fenitoinske toksičnosti (ataksija, hiperrefleksija, nistagmus, tremor).

Istovremena primena hlorfenamina i drugih lekova sa antimuskarinskim delovanjem povećava rizik od pojave prekomernih antimuskarinskih efekata, i to perifernih (suva usta, zamućen vid, povećanje intraokularnog pritiska, retencija urina, opstipacija, pojačan gastrični refluks, pojačano znojenje, hipotenzija, aritmije, viskoznija sekrecija u respiratornom traktu sa otežanim disanjem, pojačane smetnje usled hipertrofije prostate) i centralnih (sedacija, smanjenje kognitivnih funkcija, gubitak koordinacije i posebno kod dece i starijih, psihomotorna stimulacija, tinitus, tremor, hiperpireksija, konvulzije).

Hlorfenamin može pojačati efekte drugih depresora centralnog nervnog sistema npr. alkohola, benzodiazepina, opioidnih analgetika, hipnotika, barbiturata, tricikličnih antidepresiva, MAO inhibitora i neuroleptika.

Trudnoća

Za paracetamol opsežni podaci kod trudnica ne ukazuju na pojavu malformacija niti feto/neonatalni toksični efekat. Epidemiološka ispitivanja neurološkog razvoja dece izložene paracetamolu in utero nisu dala rezultate na osnovu kojih se može doneti konačan zaključak. Paracetamol se može primeniti tokom trudnoće ako je to klinički potrebno. Međutim, potrebno ga je primenjivati u najnižoj dozi sa kojom se postiže efikasnost, uz najkraće moguće trajanje lečenja i najmanju moguću učestalost doziranja. Bezbednost pseudoefedrina i hlorfenamina u trudnoći nije u potpunosti utvrđena.

Nema kontrolisanih kliničkih ispitivanja primene leka Rhinostop kod trudnica.

Rizik uzimanja leka Rhinostop tokom trudnoće ne može se isključiti, stoga se ovaj lek ne sme primenjivati bez prethodnog savetovanja sa lekarom.

Dojenje

Bezbednost primene aktivnih supstanci ovog leka tokom dojenja nije utvrđena pa se ovaj lek ne sme primenjivati bez prethodnog savetovanja sa lekarom.

Lek malo ili umereno može uticati na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Lek može uticati na psihofizičke sposobnosti pacijenta (sedacija) zbog sadržaja hlorfenamin-maleata, te na to treba upozoriti pacijenta ukoliko upravlja vozilima i/ili rukuje mašinama.

Učestalost javljanja neželjenih dejstava definisana je prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Paracetamol

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Retko: trombocitopenija, leukopenija, neutropenija.

Gastrointestinalni poremećaji

Retko: konstipacija, mučnina, povraćanje.

Poremećaji imunskog sistema

Retko: kožne reakcije preosetljivosti (osip, urtikarija).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Zabeleženi su veoma retki slučajevi teških kožnih reakcija (akutna generalizovana egzantemska pustuloza,

Stevens-Johnson sindrom, toksična epidermalna nekroliza).

Hronična primena visokih doza nesteroidnih antiinflamatornih lekova, uključujući derivate p-aminofenola, može uzrokovati intersticijski nefritis (tzv. analgetska nefropatija). Međutim, prema raspoloživim podacima, nema dokaza da bi dugotrajna primena paracetamola povećavala rizik nastanka oštećenja funkcije bubrega ili pojave ubrzanja progresije hroničnog oštećenja funkcije bubrega.

Pseudoefedrin

Kardiološki poremećaji

Retko: tahikardija i/ili palpitacija i hipertenzija. Veoma retko: aritmija, bradikardija.

Opisano je svega nekoliko slučajeva anginoznih napada ili infarkta miokarda, odnosno ishemijskog moždanog udara kod pacijenata koji su primali peroralni pseudoefedrin.

Endokrini poremećaji

Veoma retko: pojačavanje simptoma hipertireoze.

Gastrointestinalni poremećaji Retko: mučnina, povraćanje. Nepoznato: ishemijski kolitis.

Poremećaji imunskog sistema

Nepoznato: reakcije na koži (osip), reakcije preosetljivosti (moguća je i ukrštena preosetljivost sa drugim sipatomimeticima).

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma retko: poremećaj metabolizma glukoze i/ili lipida.

Poremećaji nervnog sistema

Retko: nemir, nesanica.

Veoma retko: mišićni tremor ili slabost, iritabilnost, anksioznost, ekscitabilnost, halucinacije i paranoidne deluzije.

Centralni efekti pseudoefedrina su nešto češći kod dece i starijih osoba.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Veoma retko: retencija urina, pojačavanje tegoba hipertrofije prostate.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Retko: bledilo kože, pojačano znojenje.

Nepoznato: teške reakcije na koži uključujući akutnu generalizovanu egzantematoznu pustulozu (AGEP).

Poremećaji oka

Nepoznato: ishemijska optička neuropatija.

Hlorfenamin

Poremećaji krvii limfnog sistema

Retko: poremećaji krvi

Kardiološki poremećaji

Retko: hipotenzija, palpitacije, aritmija

Poremećaji oka

Retko: zamućen vid.

Gastrointestinalni poremećaji

Retko: suva usta, opstipacija, mučnina.

Hepatobilijarni poremećaji

Retko: disfunkcija jetre

Poremećaji imuskog sistema

Retko: reakcije preosetljivosti

Poremećaji nervnog sistema

Retko: sedacija (od blage sedacije do dubokog sna), vrtoglavica, gubitak koordinacije pokreta, smanjenje kognitivne sposobnosti (ovi efekti hlorfenamina tipično nestaju nakon nekoliko dana primene), ekstrapiramidalni poremećaji motorike, vrtoglavica, konfuzija, depresija, poremećaj spavanja, tremor, konvulzije.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Retko: retencija urina.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Retko: otežano disanje (zbog viskoznog sekreta u donjim respiratornim putevima). Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Najvažnije potencijalne posledice predoziranja lekom Rhinostop su toksični efekti paracetamola, prvenstveno oštećenje funkcije jetre sve do akutne insuficijencije jetre. Akutna insuficijencija jetre je neretko praćena i akutnom insuficijencijom bubrega. Izrazito retko, toksične doze paracetamola mogu uzrokovati akutnu insuficijenciju bubrega ili tešku depresiju centralnog nervnog sistema sa komom, a bez akutnog oštećenja funkcije jetre. Predoziranje lekom Rhinostop može rezultirati i toksičnim efektima pseudoefedrina i/ili hlorfenamina (kardiovaskularni sistem, centralni nervni sistem).

Znaci i simptomi predoziranja Rhinostop tabletama

Paracetamol. Toksični efekti mogu nastati nakon jednokratne ili višekratnih doza koje prelaze preporučenu gornju granicu dnevne količine paracetamola za određeni uzrast. Ukupna količina paracetamola u pakovanju Rhinostop tableta (2,5 g) je manja od najveće preporučene dnevne doze za odrasle i decu stariju od 12 godina (4 g). Kod odraslih i dece starije od 12 godina, najmanja doza potrebna za indukciju oštećenja jetre procenjena je na 8 do 10 g.

Kod mlađe dece, ta je doza procenjena na oko 150 mg/kg (tj. oko 3 g za dete teško 20 kg).

Hepatotoksična doza paracetamola može biti i nešto manja, dok verovatnost nastanka hepatotoksičnosti uz određenu prekomernu dozu može biti nešto veća kod osoba sa određenim faktorima rizika kao što su: hronična ili akutna prekomerna konzumacija alkohola; akutna ili hronična bolest jetre (akutni virusni hepatitis, ciroza); dijabetes, pretilost i akutne virusne infekcije kod dece; hronična srčana insuficijencija; anoreksija nervoza ili teško gladovanje; HIV infekcija lečena zidovudinom.

Trovanje paracetamolom tipično uključuje 4 faze. Rani simptomi nastaju 2 do 3 (ili i nešto kasnije) sata nakon ingestije, a uključuju gubitak apetita, mučninu, povraćanje, slabost i povremeno proliv i pojačano znojenje.

Ti simptomi obično nestaju unutar 24 sata, a javljaju se simptomi druge faze: bol/osetljivost u gornjem delu abdomena (može biti prvi znak oštećenja funkcije jetre), povećanje jetre i ponekad oligurija, povećanje vrednosti bilirubina i jetrenih enzima i produženje protrombinskog vremena (pokazatelji oštećenja funkcije jetre). Kod vrlo teškog trovanja, unutar prvih 24 sata mogu se javiti i simptomi centralnog nervnog sistema:

početna stimulacija CNS-a sa uzbuđenjem i delirijumom, a nakon toga sledi depresija CNS-a, stupor i hipotermija, brz i nepravilan puls, plitko disanje, hipotenzija i kardiovaskularni kolaps. Mogu nastati asfiksijske konvulzije sa smrtnim ishodom, koma i smrt.

U trećoj fazi, 3 do 5 dana nakon ingestije prevelike doze leka, ponovo se javljaju anoreksija, mučnina, povraćanje i slabost, kao i znaci insuficijencije jetre (ukoliko se razvila) kao što su žutica, hipoglikemija, koagulopatija i encefalopatija, a može nastati i oštećenje funkcije bubrega i kardiomiopatija. Četvrta faza je oporavak ili pak progresija do smrtnog ishoda. Ostali znaci akutnog trovanja paracetamolom su cijanoza (methemoglobin), trombocitopenija, eritematozni osip ili urtikarija, lezije sluznica i metabolička acidoza.

Pseudoefedrin. Znaci trovanja pseudoefedrinom mogu nastati ukoliko se primeni doza veća od najveće ukupne preporučene dnevne doze leka. Ukupna količina pseudoefedrina u pakovanju Rhinostop tableta (600 mg) veća je od najveće preporučene dnevne doze za sve uzraste. Znaci trovanja pseudoefedrinom uključuju uzbuđenost i psihomotorni nemir, anksioznost, konvulzije, delirijum, halucinacije, izrazit/kontinuiran porast krvnog pritiska, bradikardiju ili tahikardiju, aritmiju, otežano disanje/nedostatak vazduha i angina/infarkt miokarda.

Hlorfenamin. Znaci trovanja hlorfenaminom mogu nastati ukoliko se primeni doza veća od najveće ukupne preporučene dnevne doze. Ukupna količina hlorfenamina u pakovanju Rhinostop tableta podjednaka je najvećoj preporučenoj dnevnoj dozi za odrasle i decu stariju od 12 godina (24 mg). Znaci trovanja različiti su kod dece i odraslih. Kod dece preovladava stimulacija centralnog nervnog sistema sa psihomotornim nemirom, ataksijom, tremorom, psihotičnim smetnjama, hiperpireksijom i konvulzijama. Može nastupiti koma i kardiovaskularni kolaps.

Kod odraslih preovladavaju znaci depresije centralnog nervnog sistema kao što su pospanost, sedacija, koma. Moguć je nastanak konvulzija, supresija respiracije i kardiovaskularni kolaps. Takođe, mogući su ekstrapiramidalni poremećaji motorike, pojava različitih antimuskarinskih učinaka.

Terapija predoziranja Rhinostop tabletama

Hospitalizacija pacijenta je obavezna čak i u slučajevima kada nema jasne simptomatologije, zbog mogućeg odloženog oštećenja funkcije jetre paracetamolom. Ispiranje želuca i primena aktivnog uglja će umanjiti resorpciju svih aktivnih komponenti leka, ako se primene rano nakon ingestije (za paracetamol do 2 sata nakon ingestije).

Za pseudoefedrin i hlorfenamin nema specifičnih antidota, pa se primenjuje simptomatska terapija (konvulzije, respiracija, kardiovaskularni kolaps).

Za paracetamol, specifični antidot je acetilcistein (oralni ili parenteralni) koji delotvorno smanjuje rizik ispoljavanja hepatotoksičnosti paracetamola, no ne može sprečiti eventualnu pojavu nefrotoksičnosti i štetnih uticaja na centralni nervni sistem. Preporučuje se acetilcistein primeniti unutar 8 sati od ingestije prekomerne doze leka. Uspešnost primene acetilcisteina prati se merenjem plazmatskih koncentracija paracetamola, protrombinskog vremena i funkcionalnih testova jetre.