Karcinom dojke

Lek Docetaxel Kabi je, u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom, indikovan za adjuvantnu terapiju pacijenata sa:

• operabilnim nodus-pozitivnim karcinomom dojke,

• operabilnim nodus-negativnim karcinomom dojke.

  Kod pacijenata sa operabilnim nodus-negativnim karcinomom dojke, adjuvantna terapija treba da bude ograničena samo na pacijente koji su prikladni za primanje hemioterapije prema međunarodno utvrđenim kriterijumima za primarnu terapiju ranog karcinoma dojke (videti odeljak 5.1).

  Lek Docetaxel Kabi u kombinaciji sa doksorubicinom je indikovan za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, koji prethodno nisu primali terapiju citotoksičnim lekovima za tu bolest.

  Lek Docetaxel Kabi kao monoterapija indikovan je za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke posle neuspeha citotoksične terapije. Preduslov je da je prethodna hemioterapija sadržala antracikline ili neki od alkilujućih lekova.

  Lek Docetaxel Kabi u kombinaciji sa trastuzumabom indikovan je za lečenje pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke i prekomerno izraženim HER2, koji prethodno nisu dobijali hemioterapiju za metastatsku bolest.

  Lek Docetaxel Kabi u kombinaciji sa kapecitabinom, indikovan je za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke posle neuspeha citotoksične hemioterapije. Preduslov je da je prethodna terapija sadržala antracikline.

  Nemikrocelularni karcinom pluća

  Lek Docetaxel Kabi indikovan je za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća, posle neuspeha prethodne hemioterapije.

  Lek Docetaxel Kabi u kombinaciji sa cisplatinom indikovan je za lečenje pacijenata sa neresektabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća kod pacijenata koji prethodno nisu primali hemioterapiju za ovo oboljenje.

  Karcinom prostate

  Lek Docetaxel Kabi u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom indikovan je za lečenje pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate koji je rezistentan na kastraciju.

  Lek Docetaxel Kabi u kombinaciji sa androgen deprivacionom terapijom (ADT), sa ili bez prednizona ili prednizolona, indikovan je za lečenje pacijenata sa hormonski osetljivim metastatskim karcinomom prostate.

  Adenokarcinom želuca

  Lek Docetaxel Kabi u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom, indikovan je za lečenje pacijenata sa metastatskim adenokarcinomom želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagealne spojnice, koji prethodno nisu primali hemioterapiju za metastatsku bolest.

  Karcinom glave i vrata

  Lek Docetaxel Kabi u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom, indikovan je za indukcionu terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata.

Primena docetaksela treba da se vrši isključivo u bolnicama, na odeljenjima specijalizovanim za primenu citotoksične hemioterapije i isključivo pod kontrolom lekara kvalifikovanog za lečenje tumora primenom hemioterapije (videti odeljak 6.6).

Doziranje

Za karcinom dojke, nemikrocelularni karcinom pluća, karcinom želuca i karcinom glave i vrata, premedikacija se sastoji od oralne primene kortikosteroida, kao što je deksametazon u dozi od 16 mg dnevno (npr. 8 mg dva puta dnevno) tokom 3 dana, počevši 1 dan pre primene docetaksela, osim ukoliko nije kontraindikovano (videti odeljak 4.4).

Za metastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju, uz istovremenu terapiju prednizonom ili prednizolonom, preporučeni režim premedikacije je oralni deksametazon u dozi od 8 mg 12 sati, 3 sata i 1 sat pre infuzije docetaksela (videti odeljak 4.4).

Za metastatski karcinom prostate osetljiv na hormone, nezavisno od istovremene primene prednizona ili prednizolona, preporučeni režim premedikacije je oralni deksametazon u dozi od 8 mg 12 sati, 3 sata i 1 sat pre infuzije docetaksela (videti odeljak 4.4).

Kako bi se smanjio rizik od hematološke toksičnosti, profilaktički se može primeniti G-CSF. Docetaksel se primenjuje u obliku jednosatne infuzije svake tri nedelje.

Karcinom dojke

U adjuvantnoj terapiji operabilnog nodus-pozitivnog karcinoma dojke i operabilnog nodus-negativnog karcinoma dojke, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², primenjena 1 sat posle doksorubicina u dozi od 50 mg/m² i ciklofosfamida u dozi od 500 mg/m², na svake 3 nedelje, tokom 6 ciklusa (TAC protokol) (videti takođe i Prilagođavanje doze u toku terapije). Za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, preporučena doza docetaksela je 100 mg/m² kao monoterapija. Kao prva linija terapije, docetaksel se daje u dozi od 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m²).

U kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza docetaksela je 100 mg/m², na svake 3 nedelje, dok se trastuzumab primenjuje svake nedelje. U pivotalnom kliničkom ispitivanju inicijalna infuzija docetaksela primenjena je dan posle prve doze trastuzumaba. Naredne doze docetaksela primenjene su neposredno po završetku infuzije trastuzumaba, ukoliko je prethodnu dozu trastuzumaba pacijent dobro podneo. Za detalje u vezi sa doziranjem i primenom trastuzumaba, videti Sažetak karakteristika leka za trastuzumab.

U kombinaciji sa kapecitabinom, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² na svake tri nedelje, uz kapecitabin u dozi od 1250 mg/m², dva puta dnevno (unutar 30 minuta posle obroka) tokom 2 nedelje, nakon čega sledi period pauze od jedne nedelje. Za izračunavanje doze kapecitabina prema telesnoj površini, videti Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća koji prethodno nisu lečeni hemioterapijom, preporučeni režim doziranja je docetaksel u dozi od 75 mg/m², nakon čega odmah sledi cisplatin u dozi od 75 mg/m² primenjen tokom 30-60 minuta. Za terapiju posle neuspele prethodne hemioterapije na bazi platine, preporučena doza je 75 mg/m² docetaksela kao monoterapija.

Karcinom prostate

Metastatski karcinomom prostate rezistentan na kastraciju

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m². Prednizon ili prednizolon se kontinuirano primenjuju u dozi od 5 mg oralno, dva puta dnevno (videti odeljak 5.1).

Metastatski karcinom prostate osetljiv na hormone

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² svake tri nedelje u toku 6 ciklusa. Prednizon ili prednizolon se primenjuju kontinuirano u dozi od 5 mg oralno, dva puta dnevno.

Adenokarcinom želuca

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², u obliku jednosatne infuzije, nakon čega sledi cisplatin u dozi od 75 mg/m², kao infuzija u trajanju od 1 do 3 sata (oba leka se daju samo prvog dana), a zatim se tokom 5 dana po završetku infuzije cisplatina, daje 5-fluorouracil u dozi od 750 mg/m² dnevno u obliku 24-satne kontinuirane infuzije. Terapija se ponavlja na svake tri nedelje. Pre primene cisplatina, pacijentu se mora dati premedikacija antiemeticima i obezbediti odgovarajuća hidratacija. Za smanjenje rizika od hematološke toksičnosti, profilaktički treba davati G-CSF (videti takođe i Prilagođavanje doze u toku terapije).

Karcinom glave i vrata

Pacijenti moraju da prime premedikaciju antiemeticima, kao i odgovarajuću hidrataciju (pre i posle primene cisplatina). Za ublažavanje rizika od hematološke toksičnosti, može se profilaktički dati G-CSF. Svi

pacijenti iz grupa koje su dobijale docetaksel, u okviru studija TAX 323 i TAX 324, profilaktički su primali antibiotike.

• Indukciona hemioterapija nakon koje sledi radioterapija (TAX 323)

  Za indukcionu terapiju inoperabilnog lokalno uznapredovalog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (engl. squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN), preporučena doza docetaksela iznosi 75 mg/m², kao jednosatna infuzija, posle koje sledi cisplatin u dozi od 75 mg/m² kao jednosatna infuzija tokom prvog dana, nakon čega sledi terapija 5-fluorouracilom u kontinuiranoj infuziji u dozi od 750 mg/m² dnevno tokom pet dana. Ovakav režim se primenjuje svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa. Posle hemioterapije, pacijenti treba da primaju radioterapiju.

• Indukciona hemioterapija nakon koje sledi hemioradioterapija (TAX 324)

  Za indukcionu terapiju kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (tehnički neresektabilnim, sa malom verovatnoćom za uspešan hirurški zahvat i sa ciljem očuvanja organa) karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN), preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², primenjena kao jednosatna infuzija tokom prvog dana, nakon čega sledi infuzija cisplatina u dozi od 100 mg/m², u trajanju od 30 minuta do 3 sata, a potom, od dana 1 do dana 4, kontinuirana infuzija 5-fluorouracila u dozi od 1000 mg/m² dnevno. Ovakav režim se primenjuje svake 3 nedelje, tokom 3 ciklusa. Nakon hemioterapije, pacijenti treba da prime hemioradioterapiju.

  Za izmene doziranja cisplatina i 5-fluorouracila, videti Sažetak karakteristika leka za ove lekove. Prilagođavanje doze u toku terapije

  Opšte preporuke

  Docetaksel treba primeniti ako je broj neutrofila ≥ 1500 ćelija/mm³.

  Kod pacijenata kod kojih se u toku terapije docetakselom javila febrilna neutropenija, broj neutrofila < 500 ćelija/mm³ u trajanju dužem od nedelju dana, teške ili kumulativne reakcije na koži ili teška periferna neuropatija, doza docetaksela se mora smanjiti sa 100 mg/m² na 75 mg/m² i/ili sa 75 mg/m² na 60 mg/m². Ukoliko se kod pacijenta navedene neželjene reakcije javljaju i pri primeni doze od 60 mg/m², terapija se mora prekinuti.

  Adjuvantna terapija kod karcinoma dojke

  Kod pacijenata koji su u adjuvantnom lečenju karcinoma dojke primali docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid (TAC), treba razmotriti uvođenje primarne G-CSF profilakse. Kod pacijenata kod kojih se javi febrilna neutropenija i/ili neutropenijska infekcija, u svim sledećim ciklusima treba smanjiti dozu docetaksela na 60 mg/m² (videti odeljke 4.8). Kod pacijenata kod kojih se javi stomatitis stepena 3 ili 4, treba smanjiti dozu na 60 mg/m².

  U kombinaciji sa cisplatinom

  Pacijentima koji su inicijalno primali docetaksel u dozi od 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom, kod kojih je u poslednjem ciklusu najniži broj (nadir) trombocita bio < 25000 ćelija/mm³, ili pacijentima kod kojih se javi febrilna neutropenija ili pacijentima sa ozbiljnim manifestacijama nehematološke toksičnosti, dozu docetaksela za naredne cikluse treba smanjiti na 65 mg/m². Uputstvo za prilagođavanje doze cisplatina nalazi se u odgovarajućem Sažetku karakteristika leka.

  U kombinaciji sa kapecitabinom

• Za prilagođavanje doze kapecitabina, videti Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

• Za pacijente kod kojih se prvi put javi toksičnost 2. stepena, koji ostaju prisutni i u vreme primene sledećeg terapijskog ciklusa docetaksel/kapecitabin, primenu terapije treba odložiti dok se pokazatelji toksičnosti ne povuku do stepena 0-1, a posle toga nastaviti sa 100% originalne doze.

• Kod pacijenata kod kojih se drugi put javi toksičnost 2. stepena, ili se prvi put javi toksičnost 3. stepena, u bilo kom periodu tokom terapijskog ciklusa, terapiju treba odložiti do povlačenja na stepen 0-1, a potom primeniti terapiju dozom od 55 mg/m² docetaksela.

• Kod svih narednih pojava toksičnosti ili pojave toksičnosti 4. stepena, primena docetaksela se mora prekinuti.

Za izmenu doze trastuzumaba, videti Sažetak karakteristika leka za trastuzumab.

U kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom

Ukoliko se i pored primene G-CSF javi febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Ako se naknadno jave epizode komplikovane neutropenije, dozu docetaksela treba smanjiti sa 60 na 45 mg/m². U slučaju trombocitopenije 4. stepena, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Pacijenti ne smeju primati naredne cikluse docetaksela, sve dok broj neutrofila ne dostigne nivo > 1500 ćelija/mm³, a broj trombocita ne bude > 100000 ćelija/mm³. Ukoliko se navedeni toksični efekti ne povuku, terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Preporuke za prilagođavanje doze u slučaju toksičnosti kod pacijenata koji su na terapiji docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (5-FU):

Za prilagođavanje doze cisplatina i 5-fluorouracila, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

U pivotalnim SCCHN ispitivanjima, kod pacijenata kod kojih se javila komplikovana neutropenija (uključujući produženu neutropeniju, febrilnu neutropeniju ili infekciju), preporuka je bila da se u svim narednim ciklusima profilaktički primenjuje G-CSF (npr. od 6 do 15 dana).

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka o primeni docetaksela u dozi od 100 mg/m² kao monoterapije, za pacijente kod kojih su vrednosti transaminaza (ALT i/ili AST) 1,5 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of the normal range, ULN), a vrednosti alkalne fosfataze više od 2,5 puta veće od ULN, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² (videti odeljke 5.2). Za pacijente sa vrednostima bilirubina u serumu većim od ULN i/ili ALT i AST uvećane više od 3,5 puta u odnosu na ULN, uz vrednosti alkalne fosfataze uvećane više od 6 puta u odnosu na ULN, ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne bi trebalo primenjivati osim ako nije striktno indikovan.

U pivotalnoj kliničkoj studiji primene docetaksela u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca, isključeni su pacijenti sa ALT i/ili AST >1,5 x ULN, povezanim sa vrednostima alkalne fosfataze >2,5 x ULN i bilirubinom > 1 x ULN. Za ove pacijente ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne bi trebalo primenjivati osim ukoliko nije strogo indikovan.

Nema dostupnih podataka o primeni docetaksela u kombinaciji sa drugim lekovima, u drugim indikacijama, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene docetaksela u terapiji nazofaringealnog karcinoma kod dece uzrasta od mesec dana do manje od 18 godina još uvek nisu ustanovljene.

Ne postoji relevantna primena docetaksela u pedijatrijskoj populaciji za indikacije karcinoma dojke, nemikrocelularnog karcinoma pluća, karcinoma prostate, karcinoma želuca i karcinoma glave i vrata, ne uključujući manje diferencirani nazofaringealni karcinom tipa II i III.

Pacijenti starije životne dobi

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nema posebnih uputstava za primenu leka kod starijih pacijenata. Za pacijente starije od 60 godina, ako se docetaksel primenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom, savetuje se da se početna doza kapecitabina smanji na 75% od uobičajene doze (videti Sažetak karakteristika leka za kapecitabin).

Način primene

Za uputstva o pripremi i primeni leka, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijenti sa početnim brojem neutrofila < 1500 ćelija/mm³.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funckije jetre (videti odeljke 4.4).

Potrebno je uzeti u obzir i kontraindikacije za druge lekove, ako se ti lekovi kombinuju sa docetakselom.

Kod terapije karcinoma dojke i nemikrocelularnog karcinoma pluća, premedikacija oralnim kortikosteroidom kao što je deksametazon u dozi od 16 mg dnevno (npr. 8 mg dva puta dnevno) u trajanju od 3 dana, počevši jedan dan pre primene docetaksela, osim ako nije kontraindikovano, može da smanji učestalost javljanja i intenzitet retencije tečnosti, kao i ozbiljnost reakcija preosetljivosti. Kod terapije karcinoma prostate, premedikacija se sastoji od oralne primene deksametazona u dozi od 8 mg, 12 sati, 3 sata i 1 sat pre infuzije docetaksela (videti odeljak 4.2).

Hematologija

Neutropenija je najčešća neželjena reakcija na docetaksel. Najniža zabeležena vrednost neutrofila (nadir) javlja se sa medijanom od 7 dana, ali ovaj interval može, kod pacijenata koji su prethodno primali intenzivnu terapiju, biti i kraći. Kod svih pacijenata koji primaju docetaksel neophodna je učestala kontrola kompletne krvne slike. Pacijenti mogu da ponovo primaju docetaksel tek kada se broj neutrofila vrati na vrednost od ≥ 1500 ćelija/mm³ (videti odeljak 4.2).

U slučaju da se tokom terapije docetakselom javi teška neutropenija (< 500 ćelija/mm³ u periodu od sedam ili više dana), preporučuje se smanjenje doze u narednim ciklusima terapije ili primena odgovarajućih simptomatskih mera (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (TCF), febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija ređe su se javljale ako su pacijenti profilaktički primali G-CSF. Pacijenti koju primaju TCF terapiju treba da primaju profilaktički G-CSF u cilju smanjenja rizika od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Pacijente koji primaju TCF potrebno je strogo pratiti (videti odeljke 4.8).

Kod pacijenata lečenih docetakselom u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (TAC), febrilna neutropenija i/ili neutropenijska infekcija ređe su se javljale ako su pacijenti primali primarnu G-CSF profilaksu. Kod pacijenta koji primaju TAC adjuvantnu terapiju za karcinom dojke treba razmotriti uzimanje primarne G-CSF profilakse, da bi se smanjio rizik od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Pacijente koji primaju TAC potrebno je strogo pratiti (videti odeljke 4.2. i 4.8.).

Gastrointestinalne reakcije

Preporučuje se oprez kod pacijenata sa neutropenijom, naročito kod onih koji su pod rizikom od razvoja gastrointestinalnih komplikacija. Iako se u većini slučajeva javila u toku prvog ili drugog ciklusa primene docetaksela, enterokolitis se može razviti bilo kada i može dovesti do smrti već prilikom prvog dana pojave. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog ranih manifestacija ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti (videti odeljke 4.4. Hematologija i 4.8).

Reakcije preosetljivosti

Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata u cilju otkrivanja pojave reakcija preosetljivosti, posebno tokom prve i druge infuzije. Reakcije preosetljivosti mogu se javiti u prvih nekoliko minuta od početka primene infuzije docetaksela, pa na raspolaganju mora biti sve što je potrebno za terapiju u slučaju hipotenzije i bronhospazma. Ako se jave reakcije preosetljivosti blažih simptoma, kao što su naleti crvenila praćeni osećajem vrućine ili lokalne reakcije na koži, terapiju ne treba prekidati. Međutim, teške reakcije, kao što su izražena hipotenzija, bronhospazam ili generalizovani osip/eritem, zahtevaju trenutni prekid primene docetaksela i uključivanje odgovarajuće terapije. Pacijentima kod kojih su se razvile teške reakcije preosetljivosti, ne sme se ponovo davati docetaksel. Pacijenti koji su ranije doživeli reakciju preosetljivosti na paklitaksel mogu biti izloženi riziku od pojave preosetljivosti na docetaksel, uključujući i ozbiljnu reakciju preosetljivosti. Ovi pacijenti treba da budu pod stalnim pažljivim nadzorom tokom započinjanja terapije docetakselom.

Reakcije na koži

Uočena je pojava lokalizovanog eritema na koži ekstremiteta (dlanova i tabana) sa edemom, praćena deskvamacijom. Prijavljena je i pojava teških simptoma, kao što su erupcije praćene deskvamacijom, koji su doveli do privremenog ili potpunog prekida primene docetaksela (videti odeljak 4.2).

Prijavljene su teške neželjene reakcije na koži (engl. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR) kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) i akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP). Pacijente treba obavestiti o znacima i simptomima ozbiljnih kožnih manifestacija i pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, treba razmotriti prekid primene docetaksela.

Retencija tečnosti

Pacijente sa težim oblikom retencije tečnosti, kao što su pleuralni izliv, perikardijalni izliv i ascites treba pažljivo pratiti.

Respiratorni poremećaji

Prijavljeni su slučajevi akutnog respiratornog distres sindroma, intersticijalne pneumonije/pneumonitisa, intersticijalne bolesti pluća, fibroze pluća i respiratorne insuficijencije, koji mogu biti povezani sa smrtnim ishodom. Kod pacijenata koji su istovremeno bili na radioterapiji, prijavljeni su slučajevi radijacionog pneumonitisa.

Ukoliko se razviju novi ili se pogoršaju postojeći respiratorni simptomi, pacijente treba pažljivo pratiti, što brže uraditi sve neophodne analize i primeniti odgovarajuće lečenje. Preporučuje se prekid terapije docetakselom do postavljanja dijagnoze. Rana primena suportivnih mera može poboljšati stanje pacijenta. Korist nastavka terapije docetakselom treba pažljivo proceniti.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata lečenih docetakselom u dozi od 100 mg/m² u monoterapiji, kod kojih su vrednosti transaminaza u serumu (ALT i/ili AST) uvećane više od 1,5 puta u odnosu na ULN, a istovremeno vrednosti alkalne fosfataze u serumu više od 2,5 puta veći od ULN, postoji veći rizik za razvoj teških neželjenih

reakcija, kao što su smrt usled toksičnosti, uključujući sepsu i gastrointestinalno krvarenje koje potencijalno može dovesti do smrtnog ishoda, febrilnu neutropeniju, infekcije, trombocitopeniju, stomatitis i asteniju. Zbog toga, kod pacijenata sa povećanim vrednostima parametara funkcije jetre (engl. liver function test, LFT), preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², a parametre funkcije jetre treba određivati na početku terapije, kao i pre svakog ciklusa (videti odeljak 4.2).

Za pacijente sa vrednostima bilirubina u serumu većim od ULN i/ili ALT i AST više od 3,5 puta povećanim u odnosu na ULN, i istovremeno sa vrednostima alkalne fosfataze u serumu više od 6 puta većim od ULN, nema preporuka za smanjenje doze, a docetaksel se ne sme primenjivati, osim ako nije striktno indikovan.

U pivotalnoj kliničkoj studiji primene docetaksela u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca, isključeni su pacijenti sa ALT i/ili AST >1,5 x ULN, povezanim sa vrednostima alkalne fosfataze >2,5 x ULN i bilirubinom >1 x ULN. Za ove pacijente ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne bi trebalo primenjivati osim ukoliko nije strogo indikovan. Nema dostupnih podataka o primeni docetaksela u kombinaciji sa drugim lekovima, u drugim indikacijama, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nema dostupnih podataka o primeni docetaksela kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom bubrega. Nervni sistem

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahteva smanjenje doze (videti odeljak 4.2). Kardiotoksičnost

Kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom uočena je srčana insuficijencija, a posebno ako je terapija sledila posle hemioterapije antraciklinom (doksorubicin ili epirubicin). Ova pojava može biti umerenog do jakog intenziteta, a bila je povezana i sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata kandidata za terapiju docetakselom u kombinaciji sa trastuzumabom, pre terapije se mora sprovesti temeljna procena srčane funkcije. Srčana funkcija mora se pratiti dalje tokom terapije (npr. na svaka tri meseca), kako bi se identifikovali pacijenti kod kojih se može razviti poremećaj srčane funkcije. Za detaljnije informacije videti Sažetak karakteristika leka za trastuzumab.

Ventrikularna aritmija uključujući i ventrikularnu tahikardiju (ponekad sa smrtnim ishodom), prijavljene su kod pacijenata lečenih docetakselom u kombinovanim režimima koji uključuju doksorubicin, 5-fluorouracil i/ili ciklofosfamid (videti odeljak 4.8).

Preporučuje se da se na početku lečenja obavi procena srčane funkcije. Poremećaji oka

Kod pacijenata lečenih docetakselom prijavljen je cistoidni makularni edem (engl. cystoids macular oedema, CMO). Pacijentima sa oštećenim vidom treba odmah uraditi kompletan oftalmološki pregled. U slučaju da se uspostavi dijagnoza CMO, treba prekinuti terapiju docetakselom i započeti odgovarajuće lečenje (videti odeljak 4.8).

Drugi primarni maligniteti

Prijavljeni su drugi primarni maligniteti kada je docetaksel dat u kombinaciji sa terapijama karcinoma za koje se zna da su povezane sa drugim primarnim malignitetima. Drugi primarni maligniteti (uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, mijelodisplastični sindrom i non-Hodgkin-ov limfom) mogu se javiti nekoliko meseci ili godina nakon terapije koja sadrži docetaksel. Pacijente treba pratiti zbog drugih primarnih maligniteta (videti odeljak 4.8).

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora prijavljen je kod primene docetaksela nakon prvog ili drugog ciklusa (videti odeljak 4.8). Pacijente sa rizikom od sindroma lize tumora (npr. sa oštećenjem funkcije bubrega, hiperurikemijom,

glomaznim tumorom, brzom progresijom) treba pažljivo pratiti. Pre početka terapije preporučuje se korekcija dehidratacije i lečenje velike koncentracije mokraćne kiseline.

Ostalo

Mere kontracepcije moraju se primenjivati tokom terapije i kod muškaraca i kod žena, a kod muškaraca još najmanje 6 meseci po okončanju terapije (videti odeljak 4.6).

Treba izbegavati istovremenu primenu docetaksela sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin i vorikonazol) (videti odeljak 4.5).

Dodatna upozorenja za primenu u adjuvantnoj terapiji karcinoma dojke

Komplikovana neutropenija

Kod pacijentkinja kod kojih se javi komplikovana neutropenija (produžena neutropenija, febrilna neutropenija ili infekcija) potrebno je razmotriti primenu G-CSF i smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

Gastrointestinalne reakcije

Simptomi kao što su rana pojava bola i osetljivosti u abdomenu, groznica, dijareja, sa ili bez neutropenije, mogu biti rane manifestacije ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti, pa ih treba odmah proceniti i lečiti.

Kongestivna srčana insuficijencija (engl. congestive heart failure, CHF)

U toku terapije i u periodu praćenja nakon terapije, pacijente treba pratiti zbog pojave simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Pokazano je da kod pacijenata lečenih TAC režimom za nodus-pozitivni karcinom dojke, postoji veći rizik od pojave CHF u toku prve godine nakon terapije (videti odeljke 5.1).

Pacijentkinje sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova

Pošto uočena terapijska korist kod pacijentkinja sa 4 i više nodusa nije statistički značajna u pogledu preživljavanja bez bolesti (engl. disease-free survival, DFS) i ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS), pozitivan odnos koristi i rizika TAC režima kod ovih pacijentkinja sa 4 i više pozitivnih nodusa nije u potpunosti dokazan u konačnoj analizi rezultata (videti odeljak 5.1).

Pacijenti starije životne dobi

Upozorenja za primenu u adjuvantnoj terapiji karcinoma dojke

Postoje ograničeni podaci o primeni docetaksela u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata starijih od 70 godina.

Upozorenja za primenu kod karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju

Od 333 pacijenta u studiji lečenja karcinoma prostate koji su primali docetaksel svake treće nedelje, 209 pacijenata imalo je 65 godina ili više, dok je 68 pacijenata bilo starije od 75 godina. Kod pacijenata lečenih docetakselom svake tri nedelje, incidenca promena na noktima povezanih sa primenom leka bila je ≥ 10% veća kod pacijenata starosti 65 godina ili više u odnosu na mlađe pacijente. Incidenca groznice, dijareje, anoreksije i perifernog edema povezanih sa upotrebom leka bila je ≥10% veća kod pacijenata starosti 75 godina ili više, u poređenju sa onima koji su imali manje od 65 godina.

Upozorenja za primenu kod karcinoma prostate osetljivog na hormone

Od 545 pacijenata lečenih docetakselom svake tri nedelje u okviru studije primene u terapiji karcinoma prostate osetljivog na hormone (STAMPEDE), 296 pacijenata bilo je 65 godina starosti ili stariji, a 48 pacijenata je bilo 75 godina starosti ili stariji. Više pacijenata starosti ≥65 godina u grupi koja je primala docetaksel prijavilo je reakciju preosetljivosti, neutropeniju, anemiju, retenciju tečnosti, dispneu i promene na noktima, u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina. Nijedno od ovih povećanja incidence nije dostigla 10% razlike u odnosu na kontrolnu grupu. Kod pacijenata koji su bili od 75 godina ili stariji, u poređenju sa mlađim pacijentima, neutropenija, anemija, dijareja, dispnea i infekcija gornjih disajnih puteva prijavljivane su sa većom incidencom (najmanje 10% većom).

Upozorenja za primenu kod adenokarcinoma želuca

Od 300 pacijenata lečenih docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u okviru studije primene u terapiji karcinoma želuca (221 pacijent u fazi III i 79 pacijenata u fazi II studije), 74 pacijenta su imala 65 godina ili stariji, dok su 4 bila starosti 75 godina ili stariji. Incidenca ozbiljnih neželjenih dejstva bila je veća kod starijih nego kod mlađih pacijenata. Incidenca sledećih neželjenih događaja (svih stepeni) bila je ≥ 10% veća kod pacijenata 65 godina ili starijih, nego kod mlađih: letargija, stomatitis, neutropenijska infekcija. Pacijente starije životne dobi koji primaju TCF terapiju treba pažljivo pratiti.

Pomoćne supstance

Docetaxel Kabi, 20 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Ovaj lek sadrži 395 mg alkohola (etanola) u 1 mL koncentrata, što odgovara 39,5% m/v. Količina alkohola u dozi od 9 mL odgovara 88,9 mL piva i 35,6 mL vina.

Docetaxel Kabi, 80 mg/4 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Ovaj lek sadrži 1,58 g alkohola (etanola) u 4 mL koncentrata, što odgovara 39,5% m/v. Količina alkohola u dozi od 9 mL odgovara 88,9 mL piva i 35,6 mL vina.

Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma.

Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.

Pošto se ovaj lek obično daje polako tokom jednog sata, dejstvo alkohola može se umanjiti.

Sadržaj alkohola u ovom leku može uticati na dejstva drugih lekova.

Istovremena primena sa lekovima koji sadrže npr. propilenglikol ili etanol može dovesti do akumulacije etanola i izazvati neželjena dejstva, posebno kod mlađe dece sa smanjenim ili nezrelim metaboličkim kapacitetom.

Ispitivanja in vitro pokazala su da metabolizam docetaksela može biti izmenjen istovremenom primenom lekova koji indukuju, inhibiraju citohrom P450-3A ili se putem njega metabolišu (odnosno mogu kompetitivno da inhibiraju enzim), kao što su ciklosporin, ketokonazol, i eritromicin. Zbog toga je potreban poseban oprez kod istovremene primene docetaksela sa navedenim lekovima jer postoji mogućnost za pojavu značajnih interakcija.

U slučaju kombinacije sa inhibitorima CYP3A4, učestalost neželjenih reakcija na docetaksel može biti povećana usled smanjenja njegovog metabolizma. Ukoliko se istovremena primena snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin i vorikonazol) ne može izbeći, potrebno je obezbediti stalni lekarski nadzor i prilagoditi doze docetaksela za vreme trajanja terapije snažnim inhibitorima CYP3A4 (videti odeljak 4.4). U farmakokinetičkoj studiji sprovedenoj na 7 pacijenata, istovremena primena docetaksela sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, dovela je do značajnog smanjenja klirensa docetaksela za 49%.

Farmakokinetika docetaksela u prisustvu prednizona ispitivana je kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate. Docetaksel se metaboliše putem CYP3A4, a poznato je da prednizon indukuje CYP3A4. Nije uočeno statistički značajno dejstvo prednizona na farmakokinetiku docetaksela.

Docetaksel se u velikom stepenu vezuje za proteine (> 95%). Iako potencijalne in vivo interakcije docetaksela sa istovremeno primenjenim lekovima nisu formalno ispitivane, in vitro interakcije sa lekovima koji se snažno vezuju za proteine, kao što su eritromicin, difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, salicilati, sulfametoksazol i natrijum-valproat, nisu pokazale uticaj na vezivanje docetaksela za proteine.

Dodatno, ni deksametazon nije pokazao uticaj na vezivanje docetaksela za proteine. Docetaksel nije uticao na vezivanje digitoksina.

Istovremena primena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida nije imala uticaj na farmakokinetiku ovih lekova pojedinačno. Ograničeni podaci dobijeni na osnovu jedne nekontrolisane studije ukazuju na interakciju između docetaksela i karboplatina. U kombinaciji sa docetakselom, klirens karboplatina bio je oko 50% veći u odnosu na vrednosti koje su prethodno prijavljene u monoterapiji karboplatinom.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu koje primaju docetaksel treba savetovati da izbegavaju trudnoću i da odmah obaveste lekara ukoliko do trudnoće ipak dođe. Za vreme terapije potrebno je primenjivati efektivne metode kontracepcije.

Trudnoća

Nema podataka o primeni docetaksela kod trudnica. Docetaksel je pokazao embriotoksičnost i fetotoksičnost kod kunića i pacova, kao i smanjenje plodnosti kod pacova (videti odeljak 5.3). Kao i drugi citotoksični lekovi, pri primeni u trudnoći, docetaksel može dovesti do oštećenja fetusa. Zbog toga se docetaksel ne sme koristiti tokom trudnoće, osim ako nije strogo indikovan.

Dojenje

Docetaksel je lipofilna supstanca, ali nije poznato da li se izlučuje u majčino mleko. Shodno tome, zbog mogućeg neželjenog dejstva na odojče, dojenje se mora prekinuti tokom terapije docetakselom.

Plodnost

Pretklinička ispitivanja pokazuju da docetaksel ima genotoksični efekat i da može uticati na plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3). Zbog toga se muškarcima koji se leče docetakselom savetuje da ne planiraju potomstvo tokom i do 6 meseci nakon završetka lečenja, i da potraže savet o konzervaciji sperme pre početka terapije.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Sadržaj alkohola u ovom leku i neželjena dejstva leka mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljke 4.8). Stoga, pacijente treba upozoriti na mogući uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama zbog količine alkohola u ovom leku i neželjenih dejstava ovog leka i savetovati im da ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama ako dožive ova neželjene dejstva tokom terapije.

Sažetak bezbednosnog profila za sve indikacije

Neželjene reakcije za koje je moguće da su ili koje su verovatno povezane sa primenom docetaksela, zabeležene su kod:

• 1312 pacijenata koji su primali 100 mg/m² i 121 pacijenta koji su primali 75 mg/m² docetaksela kao monoterapiju,

• 258 pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom,

• 406 pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom,

• 92 pacijenata lečenih docetakselom u kombinaciji sa trastuzumabom,

• 255 pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa kapecitabinom,

• 332 pacijenta (TAX327) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom),

• 1276 pacijenata (744 u TAX 316 i 532 u GEICAM 9805 studiji) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom),

• 300 pacijenata sa adenokarcinomom želuca (221 pacijent u fazi III i 79 pacijenta u fazi II studije) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom),

• 174 i 251 pacijenta sa karcinomom glave i vrata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom),

• 545 pacijenata (STAMPEDE studija) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom i ADT.

Ove reakcije su opisane prema opštim kriterijumima toksičnosti NCI (stepen 3 = G3; stepen 3-4 = G3/4; stepen 4 = G4), COSTART i MedDRA terminologiji. Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na sam docetaksel su: neutropenija (koja je reverzibilna i nije bila kumulativna; medijana javljanja najnižih vrednosti bila je 7 dana, a medijana trajanja teške neutropenije (< 500 ćelija/mm³) iznosila je 7 dana), anemija, alopecija, mučnina, povraćanje, stomatitis, dijareja i astenija. Težina neželjenih događaja na docetaksel može biti veća kada se docetaksel daje u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima.

Za kombinaciju sa trastuzumabom, prikazani su neželjeni događaji (svih stepena) kod ≥ 10% pacijenata. Zabeležena je veća incidenca ozbiljnih neželjenih događaja (40% u odnosu na 31%) i neželjenih događaja 4. stepena težine (34% u odnosu na 23%) u grupi pacijenata koja je primala docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom u poređenju sa pacijentima koji su primali docetaksel kao monoterapiju.

Kod kombinacije sa kapecitabinom, prikazana su najčešća neželjena dejstva povezana sa primenom (≥ 5%) prijavljena u fazi III studije kod pacijenata sa karcinomom dojke, kod kojih se antraciklinska terapija pokazala neuspešnom (videti Sažetak karakteristika leka za kapecitabin).

Za kombinaciju sa ADT i sa prednizonom ili prednizolonom (STAMPEDE studija), prikazani su neželjeni događaji koji se javljaju tokom 6 ciklusa lečenja docetakselom i koji imaju najmanje 2% veću incidencu u grupi koja je primala docetaksel u poređenju sa kontrolnom grupom, koristeći CTCAE skalu za ocenjivanje.

Sledeće neželjene reakcije su uočene često pri primeni docetaksela: Poremećaji imunskog sistema

Reakcije preosetljivosti uglavnom su se javljale unutar nekoliko minuta od početka infuzije docetaksela i obično su bile blage do umerene. Najčešće prijavljeni simptomi bili su naleti crvenila praćeni osećajem vrućine, osip sa svrabom ili bez njega, stezanje u grudima, bol u leđima, dispnea i groznica ili drhtavica. Teške reakcije ispoljavale su se hipotenzijom i/ili bronhospazmom ili generalizovanim osipom/eritemom (videti odeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahteva smanjenje doze (videti odeljke 4.4). Blagi do umereni neurosenzorni znaci karakterisani su parestezijom, disestezijom ili bolom sa osećajem peckanja.

Neuromotorni poremećaji se karakterišu, uglavnom, slabošću.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Primećene su reverzibilne reakcije na koži koje su po pravilu blagog do umerenog intenziteta. Za ove reakcije bila je karakteristična pojava osipa, uključujući lokalizovane erupcije, najčešće na stopalima i šakama (uključujući teškik sindrom „šaka-stopalo”), ali i na rukama, licu ili grudnom košu, i često su bile udružene sa svrabom. Erupcije su se uglavnom javljale u roku od nedelju dana nakon infuzije docetaksela. Ređe su prijavljeni teški simptomi kao što su erupcije praćene deskvamacijom, koje su u retkim slučajevima dovodile do privremenog ili trajnog prekida terapije docetakselom (videti odeljke 4.4). Teške promene na noktima ispoljavaju se u vidu hipo- ili hiperpigmentacije, a ponekad bol i oniholiza.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Reakcije na mestu primene infuzije uglavnom su blage i sastojale su se od hiperpigmentacije, zapaljenja, crvenila ili suvoće kože, flebitisa ili ekstravazacije i oticanja vena.

Retencija tečnosti uključuje događaje kao što su periferni edem i ređe, pleuralni izliv, perikardijalni izliv, ascites i povećanje telesne mase. Periferni edem obično počinje na donjim ekstremitetima i može da postane generalizovan sa povećanjem telesne mase za 3 kg ili više. Retencija tečnosti je po incidenci i težini kumulativna (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za lek Docetaxel Kabi 100 mg/m² u monoterapiji

Opis odabranih neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za lek Docetaxel Kabi 100 mg/m² u monoterapiji

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Retko: epizode krvarenja povezane sa trombocitopenijom stepena 3/4.

Poremećaji nervnog sistema

Podaci o reverzibilnosti dostupni su između 35,3% pacijenata kod kojih se javila neurotoksičnost nakon monoterapije docetakselom u dozi 100 mg/m². Ovi događaji su se spontano povlačili u roku od 3 meseca.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko: jedan slučaj ireverzibilne alopecije na kraju ispitivanja. 73% reakcija na koži bilo je reverzibilno unutar 21. dana.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Medijana kumulativne doze do prekida terapije bila je veća od 1000 mg/m², a medijana vremena do reverzibilnosti retencije tečnosti iznosila je 16,4 nedelja (u rasponu od 0 do 42 nedelje). Pojava umerene i teške retencije bila je odložena (medijana kumulativne doze: 818,9 mg/m²) kod pacijenata koji su dobijali premedikaciju u odnosu na pacijente kod kojih premedikacija nije primenjena (medijana kumulativne doze: 489,7 mg/m²); međutim, retencija tečnosti prijavljena je kod nekih pacijenata u ranim stadijumima terapije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod nemikrocelularnog karcinoma pluća za lek Docetaxel Kabi 75 mg/m² u vidu monoterapije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za lek Docetaxel Kabi 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod nemikrocelularnog karcinoma pluća za lek Docetaxel Kabi 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za lek Docetaxel Kabi 100 mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom

Opis odabranih neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za lek Docetaxel Kabi 100 mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom

Kardiološki poremećaji

Simptomatska srčana insuficijencija zabeležena je kod 2,2% pacijenata koji su primali docetaksel i trastuzumab u odnosu na 0% pacijenata koji su primali samo docetaksel. U grupi koja je lečena docetakselom i trastuzumabom, 64% pacijenta je prethodno primalo antraciklin kao adjuvantnu terapiju, dok je u grupi koja je primala samo docetaksel bilo 55% takvih pacijenata.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često: hematološka toksičnost bila je povećana kod pacijenata koji su dobijali trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa pacijentima lečenim docetakselom kao monoterapijom (32% neutropenije stepena 3/4 u odnosu na 22%, prema kriterijumu NCI-CTC). Treba imati na umu da su ovi podaci verovatno potcenjeni pošto docetaksel u monoterapiji, u dozi od 100 mg/m² izaziva neutropeniju kod 97% pacijenata, od čega je 76% neutropenija stepena 4, prema najnižim vrednostima krvnih ćelija. Incidenca pojave febrilne neutropenije/neutropenijske sepse takođe je bila povećana kod pacijenata koji primaju Herceptin i docetaksel (23% u odnosu na 17% kod pacijenata koji su lečeni samo docetakselom).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za lek Docetaxel Kabi 75 mg/m² u kombinaciji sa kapecitabinom

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod metastatskog karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju za lek Docetaxel Kabi 75 mg/m² u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod visoko-rizičnog lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma prostate osetljivog na hormone za lek Docetaxel Kabi 75 mg/m² u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom i ADT (STAMPEDE studija)

a Iz studije GETAG AFU15

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za adjuvantnu terapiju lekom Docetaxel Kabi 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa nodus-pozitivnim (TAX 316) i nodus-negativnim (GEICAM 9805) karcinomom dojke - objedinjeni podaci

Opis odabranih neželjenih reakcija kod adjuvantne terapije lekom Docetaxel Kabi 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa nodus-pozitivnim (TAX 316) i nodus-negativnim (GEICAM 9805) karcinomom dojke

Poremećaji nervnog sistema

U studiji TAX316, periferna senzorna neuropatija koja je započela tokom perioda lečenja i nastavila se tokom perioda praćenja kod 84 pacijenta (11,3%) u grupi TAC i 15 pacijenata (2%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja je 8 godina), periferna senzorna neuropatija i dalje je bila prisutna kod 10 pacijenata (1,3%) u TAC grupi, i kod 2 pacijenta (0,3%) u FAC grupi.

U ispitivanju GEICAM 9805 periferna senzorna neuropatija koja je počela tokom perioda lečenja i dalje je bila prisutna tokom perioda praćenja kod 10 pacijenata (1,9%) u TAC grupi i 4 pacijenta (0,8%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 10 godina i 5 meseci), periferna senzorna neuropatija i dalje je bila prisutna kod 3 pacijenta (0,6%) u TAC grupi, a kod 1. pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Kardiološki poremećaji

U studiji TAX316, 26 pacijenata (3,5%) u grupi lečenoj TAC režimom i 17 pacijenata (2,3%) u FAC grupi doživelo je kongestivnu srčanu insuficijenciju. Svim pacijenatima, osim po jednom pacijentu u svakoj grupi, CHF je bio dijagnostikovan posle više od 30 dana od vremena lečenja. Smrtni ishod zbog srčane insuficijencije zabeležen je kod dva pacijenta u TAC grupi i 4 pacijenta u FAC grupi.

U studiji GEICAM 9805, 3 pacijenta (0,6%) iz TAC grupe kao i 3 pacijenta (0,6%) u FAC grupi razvilo je kongestivnu srčanu insuficijenciju tokom perioda lečenja. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 10 godina i 5 meseci), nijedan pacijent u TAC grupi nije imao CHF, jedan pacijent u TAC grupi preminuo je zbog dilatacione kardiomiopatije, a CHF je i dalje bio prisutan kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

U studiji TAX316, alopecija koja je trajala u periodu nakon završetka hemioterapije, prijavljena je kod 687 od 744 pacijenata u TAC grupi (92,3%) i 645 od 736 pacijenata u FAC grupi (87,6%).

Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), alopecija je i dalje bila prisutna kod 29 pacijenata u TAC grupi (3,9%) i 16 pacijenata u FAC grupi (2,2%).

U studiji GEICAM 9805, alopecija koja se pojavila tokom perioda lečenja i dalje je bila prisutna tokom perioda praćenja nakon završetka hemioterapije kod 49 pacijenata (9,2%) u TAC grupi i 35 pacijenata (6,7%) u FAC grupi. Alopecija povezana sa ispitivanim lekom počela je ili se pogoršavala tokom perioda praćenja kod 42 pacijenta (7,9%) u TAC grupi i 30 pacijenata (5,8%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja od 10 godina i 5 meseci), alopecija je uočena kod 3 pacijenta (0,6%) u TAC grupi i kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

U studiji TAX316, amenoreja koja je počela tokom perioda lečenja i dalje je bila prisutna u periodu praćenja nakon završetka hemioterapije, prijavljena je kod 202 od 744 pacijentkinja u TAC grupi (27,2%) i 125 od 736 pacijentkinja u FAC grupi (17,0%). Amenoreja je i dalje bila prisutna na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina) kod 121 od 744 pacijentkinja u TAC grupi (16,3%) i 86 pacijentkinja u FAC grupi (11,7%).

U studiji GEICAM 9805, amenoreja koja je počela tokom perioda lečenja i bila prisutna u periodu praćenja, uočena je kod 18 pacijentkinja (3,4%) u TAC grupi i 5 pacijentkinja (1,0%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 10 godina i 5 meseci), amenoreja je i dalje bila prisutna kod 7 pacijentkinja (1,3%) u TAC grupi, kao i kod 4 pacijentkinje (0,8%) u FAC grupi.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

U studiji TAX316, periferni edem koji se počeo tokom perioda lečenja i dalje bio prisutan tokom perioda praćenja nakon završetka hemioterapije kod 119 od 744 pacijenata u TAC grupi (16,0%) odnosno kod 23 od 736 pacijenata u FAC grupi (3,1%). Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja od 8 godina), periferni edem je i dalje bio prisutan kod 19 pacijenata u TAC (2,6%), odnosno kod 4 pacijenta (0,5%) u FAC grupi.

U studiji TAX316, limfedem koji je počeo tokom perioda lečenja i dalje je bio prisutan u periodu praćenja nakon završetka hemioterapije kod 11 od 744 pacijenata (1,5%) u TAC grupi i kod 1 od 736 pacijenata (0,1%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), limfedem je i dalje bio prisutan kod 6 pacijenta (0,8%) u TAC grupi i kod 1. pacijenta (0,1%) u FAC grupi. U studiji TAX316, astenija koja je počela tokom perioda lečenja i dalje je bila prisutna u periodu praćenja nakon završetka hemioterapije kod 236 od 744 pacijenata (31,7%) u TAC grupi i kod 180 od 736 pacijenata (24,5%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), astenija je i dalje bila prisutna kod 29 pacijenata (3,9%) u TAC grupi i kod 16 pacijenata (2,2%) u FAC grupi.

U studiji GEICAM 9805, periferni edem koji je počeo tokom perioda lečenja i dalje je bio prisutan u periodu praćenja kod 4 pacijenta (0,8%) u TAC grupi i kod 2 pacijenta (0,4%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja od 10 godina i 5 meseci), ni jedan pacijent (0%) u TAC grupi nije imao periferni edem, i uočen je kod 1. pacijenta (0,2%) u FAC grupi. Limfedem koji je počeo tokom perioda lečenja i dalje je bio prisutan u periodu praćenja kod 5 pacijenata (0,9%) u TAC grupi i 2 pacijenta (0,4%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja, limfedem je uočen kod 4 pacijenta (0,8%) u TAC grupi, i kod 1. pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Astenija koja je počela tokom perioda lečenja i koja je bila prisutna u periodu praćenja kod 12 pacijenata (2,3%) u TAC grupi i 4 pacijenta (0,8%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja, astenija je i dalje bila prisutna kod 2 pacijenta (0,4%) u TAC grupi i kod 2 pacijenta (0,4%) u FAC grupi.

Akutna leukemija/mijelodisplastični sindrom

Nakon 10 godina praćenja u studiji TAX316, akutna leukemija prijavljena je kod 3 od 744 pacijenata u TAC grupi (0,4%) i kod 1 od 736 pacijenata (0,1%) u FAC grupi. Jedan pacijent (0,1%) u TAC grupi i 1 pacijent (0,1%) u FAC grupi preminuli su zbog akutne mijeloidne leukemije (AML) tokom perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina). Mijelodisplastični sindrom prijavljen je kod 2 od 744 pacijenata (0,3%) u TAC grupi i kod 1 od 736 pacijenata (0,1%) u FAC grupi.

Nakon 10 godina praćenja u studiji GEICAM 9805, akutna leukemija pojavila se kod 1. od 532 pacijenata (0,2%) u TAC grupi. Nije bilo prijavljenih slučajeva kod pacijenata u FAC grupi. U obe terapijske grupe, ni kod jednog pacijenta nije bio dijagnostikovan mijelodisplastični sindrom.

Neutropenijske komplikacije

Tabela u nastavku pokazuje da je incidenca neutropenije stepena 4, febrilne neutropenije i neutropenijske infekcije bila smanjena kod pacijenata koji su primali G-CSF kao primarnu profilaksu nakon što je ona postala obavezna u TAC grupi – studija GEICAM.

Neutropenijske komplikacije kod pacijenata koji su primali TAC sa primarnom G-CSF profilaksom ili bez nje (GEICAM 9805)

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod adenokarcinoma želuca za lek Docetaxel Kabi 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom

Opis odabranih neželjenih reakcija kod adenokarcinoma želuca za za lek Docetaxel Kabi 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija javile su se kod 17,2%, odnosno 13,5% pacijenta, nezavisno od primene G-CSF. G-CSF je primenjivan kao sekundarna profilaksa kod 19,3% pacijenata (10,7% ciklusa). Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija javile su se kod 12,1%, odnosno 3,4% pacijenata koji su primali profilaktički G-CSF, i kod 15,6%, odnosno 12,9% pacijenata kod kojih nije primenjena profilaksa sa G-CSF (videti odeljak 4.2).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma glave i vrata za lek Docetaxel Kabi 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom

• Indukciona hemioterapija praćena radioterapijom (TAX 323)

• Indukciona hemioterapija nakon koje sledi hemioradioterapija (TAX 324)

Iskustva posle stavljanja leka u promet

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Druge primarne maligne bolesti (nepoznata učestalost), uključujući non-Hodgkin-ov limfom, prijavljene su kao povezane sa docetakselom kada je primenjivan u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima za koje je poznato da su povezani sa pojavom drugih primarnih malignih bolesti.

Akutna mijeloidna leukemija i mijelodisplastični sindrom (povremena učestalost) su prijavljeni u pivotalnim kliničkim studijama kancera dojke lečenih TAC režimom.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Prijavljeni su supresija koštane srži i druge hematološke neželjene reakcije. Prijavljena je i diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), često udružena sa sepsom ili otkazivanjem više organa (multiorganska insuficijencija).

Poremećaji imunskog sistema

Prijavljeno je nekoliko slučajeva anafilaktičkog šoka, ponekad sa smrtnim ishodom.

Reakcije preosetljivosti (nepoznata učestalost) su prijavljene sa docetakselom kod pacijenata koji su prethodno imali reakcije preosetljivosti na paklitaksel.

Poremećaji nervnog sistema

Pri primeni docetaksela prijavljeni su retki slučajevi pojave konvulzija ili prolaznog gubitka svesti. Ove reakcije se ponekad javljaju i tokom same infuzije leka.

Poremećaji oka

Prijavljeni su veoma retki slučajevi prolaznog poremećaja vida (bljeskovi, svetlucanje, skotomi) koji se obično javljaju tokom infuzije leka i udruženi su sa reakcijama preosetljivosti. Ovi poremećaji su bili reverzibilni nakon prestanka infuzije. Retko su prijavljeni slučajevi pojačane lakrimacije sa konjunktivitisom ili bez njega, kao i slučajevi opstrukcije suznih kanala koji su doveli do preteranog suzenja oka. Prijavljeni su i slučajevi cistoidnog makularnog edema (engl. cystoid macular oedema, CMO) kod pacijenata na terapiji docetakselom.

Poremećaji uha i labirinta

Prijavljeni su i retki slučajevi ototoksičnosti, oštećenja i/ili gubitka sluha.

Kardiološki poremećaji

Prijavljeni su retki slučajevi infarkta miokarda.

Ventrikularna aritmija uključujući i ventrikularnu tahikardiju (nepoznata učestalost), ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljena je kod pacijenata lečenih docetakselom u kombinovanim režimima koji uključuju doksorubicin, 5-fluorouracil i/ili ciklofosfamid.

Vaskularni poremećaji

Retko su prijavljeni venski tromboembolijski događaji.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Retko su prijavljeni akutni respiratorni distres sindrom i slučajevi intersticijalne pneumonije/pneumonitisa, intersticijalne bolesti pluća, plućne fibroze i respiratorne insuficijencije, koji su ponekad imali smrtni ishod. Retki slučajevi radijacionog pneumonitisa prijavljeni su kod pacijenata koji su istovremeno lečeni radioterapijom.

Gastrointestinalni poremećaji

Prijavljeni su retki slučajevi enterokolitisa, uključujući kolitis, ishemijski kolitis i neutropenijski enterokolitis sa mogućim smrtnim ishodom (nepoznata učestalost). Retko su prijavljeni pojava dehidratacije kao posledice gastrointestinalnih događaja, uključujući enterokolitis i gastrointestinalnu perforaciju.

Prijavljeni su retki slučajevi ileusa i intestinalne opstrukcije.

Hepatobilijarni poremećaji

Prijavljeni su veoma retki slučajevi hepatitisa, ponekad sa smrtnim ishodom, pre svega kod pacijenata sa već postojećim oboljenjima jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Pri primeni docetaksela, prijavljeni su slučajevi kožnog eritemskog lupusa, buloznih erupcija kao što je multiformni eritem, i teške neželjene reakcije na koži kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) i akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP). Kod primene docetaksela, prijavljeni su slučajevi promena sličnih sklerodermi, kojima je obično prethodio periferni limfedem. Prijavljeni su slučajevi trajne alopecije (nepoznata učestalost).

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Prijavljivani su slučajevi insuficijencije bubrega i otkazivanja rada bubrega. Kod oko 20% ovih slučajeva nije bilo faktora rizika za akutnu otkazivanje rada bubrega, kao što je istovremena primena nefrotoksičnih lekova i gastrointestinalni poremećaji.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Retko su prijavljeni slučajevi ponovne pojave kožne reakcije na mestu prethodne ekstravazacije nakon primene docetaksela na drugom mestu (engl. radiation recall phenomena).

Recall reaction na mestu primene injekcije uočena je na mestu prethodne ekstravazacije (nepoznata učestalost).

Retencija tečnosti nije bila praćena akutnim epizodama oligurije ili hipotenzije. Retko su prijavljeni dehidratacija i edem pluća.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Prijavljeni su slučajevi disbalansa elektrolita. Prijavljeni su slučajevi hiponatremije, uglavnom povezani sa dehidratacijom, povraćanjem i pneumonijom. Uočeni su slučajevi hipokalemije, hipomagnezemije i hipokalcemije obično udruženi sa gastrointestinalnim poremećajima, a posebno sa dijarejom. Prijavljen je sindrom lize tumora, sa moguće smrtnim ishodom (nepoznata učestalost).

Poremećaji mišićno-koštanog sistema

Prijavljen je miozitis kod lečenja docetakselom (nepoznata učestalost). Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja. Nije poznat antidot za predoziranje docetakselom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba zadržati u specijalizovanom odeljenju i pažljivo pratiti njegove vitalne funkcije. U slučaju predoziranja može se očekivati pogoršanje neželjenih događaja. Očekivane primarne komplikacije kod predoziranja obuhvataju supresiju koštane srži, perifernu neurotoksičnost i mukozitis. Pacijent treba da primi terapijski G-CSF u što kraćem roku od otkrivanja predoziranja. Po potrebi, treba preduzeti i druge odgovarajuće simptomatske mere.