Lek Fentanyl Panpharma je opioidni analgetik koji se primenjuje:

• U manjim dozama kao analgetik tokom kratkih hirurških procedura.

• U većim dozama kao analgetik/respiratorni depresiv kod pacijenata kojima je potrebna asistirana ventilacija.

• U kombinaciji sa neuroleptikom za postizanje neuroleptanalgezije.

• U terapiji jakog bola, kao što je bol u infarktu miokarda.

Način primene

Intravenska primena bilo u bolusu ili u infuziji. Intramuskularna primena.

Fentanil treba davati samo u bolničkim uslovima u kojima se može obezbediti adekvatna kontrola disajnih puteva.

Fentanil treba da primenjuju zdravstveni stručnjaci sa iskustvom u praćenju i kontrolisanju respiracije pacijenata (videti odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Radi izbegavanja bradikardije, preporučuje se primena malih intravenskih doza antiholinergika neposredno pred indukciju anestezije.

Preporučuje se nošenje rukavica prilikom otvaranja ampula (videti odeljak 6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)).

Doziranje

Fentanil se može primeniti intravenski i kod odraslih i kod dece. Doziranje treba da bude individualno i prilagođeno uzrasnoj dobi, telesnoj masi, opštem fizičkom stanju, postojećoj bolesti pacijenta, istovremenoj primeni drugih lekova, vrsti hirurške intervencije i anestezije.

Odrasli

Uobičajeni režim doziranja kod odraslih osoba:

Doze preko 200 mikrograma koriste se samo za anesteziju. Intramuskularna primena

Kao premedikacija, 1-2 mL leka Fentanyl Panpharma može se primeniti intramuskularno 45 minuta pre indukcije anestezije.

Kod odraslih pacijenata kod kojih nije primenjena premedikacija, nakon intravenske primene 2 mL leka Fentanyl Panpharma trebalo bi da se dobije analgezija u trajanju 10-20 minuta dovoljna za hirurške procedure kod kojih se očekuje niži intenzitet bola. Primena 10 mL leka Fentanyl Panpharma u bolusu obezbeđuje analgeziju u trajanju od oko 1 sata. Ova analgezija je dovoljna za umereno bolne hirurške procedure. Primena doze od 50 mikrograma/kg leka Fentanyl Panpharma obezbediće intenzivnu analgeziju u trajanju od oko 4 do 6 sati, za hirurške procedure koje karakteriše visok intenzitet bola.

Fentanil se može primeniti i kao infuzija. Kod pacijenata koji su na asistiranoj ventilaciji, početna doza leka Fentanyl Panpharma se može primeniti kao brza infuzija od 1 mikrogram/kg/min tokom prvih 10 minuta, a nakon toga nastavlja se primena infuzije brzinom od 0,1 mikrogram/kg/min. Alternativno, početna doza leka Fentanyl Panpharma se može primeniti i kao bolus. Brzinu infuzije treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijenta, manja brzina infuzije takođe može biti adekvatna. Primenu infuzije treba završiti 40 minuta pre kraja operacije, osim u slučaju kada se planira postoperativna ventilacija.

Kada je potrebno održavati spontanu respiraciju primenjuje se infuzija manje brzine, od 0,05 do 0,08 mikrograma/kg/min. Infuzije veće brzine (do 3 mikrograma/kg/min) koriste se za operacije na srcu.

Fentanil je hemijski inkompatibilan sa indukcionim sredstvima tiopentonom i metoheksitonom zbog velike razlike u pH.

Pedijatrijska populacija

Deca uzrasta od 12 do 17 godina:

Videti doziranje kod odraslih.

Deca uzrasta 2 do 11 godina:

Uobičajeni režim doziranja kod dece:

Upotreba kod dece:

Analgezija tokom operacije, pojačana anestezija kod spontane respiracije:

Procedure koje uključuju analgeziju kod dece koja spontano dišu, treba koristiti samo kao deo anestetičkih procedura ili kao deo procedura sedacije/analgezije, koje sprovode iskusni zdravstveni stručnjaci u jedinicama, u kojima se može adekvatno reagovati u slučaju iznenadne pojave rigidnosti mišića grudnog koša koja zahteva intubaciju ili u slučaju pojave apnee koja zahteva asistiranu ventilaciju (videti odeljak 4.4).

Primena kod starijih pacijenata i kod posebnih grupa pacijenata:

Kao i kod drugih opioida, kod starijih (>65 godina) i iznemoglih pacijenata preporučuje se smanjenje početne doze. Efekat početne doze treba uzeti u obzir pri određivanju dodatnih doza.

Gojazni pacijenti

Kod gojaznih pacijenata postoji rizik od predoziranja ako se doza računa prema telesnoj masi. Dozu treba računati na osnovu procenjene telesne mase (bez telesne masnoće).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega potrebno je razmotriti smanjenje doze leka Fentanyl Panpharma i ove pacijente treba pažljivo pratiti na znake toksičnosti fentanila (videti odeljak 5.2. Farmakokinetički podaci).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 ili druge opioide.

Respiratorna depresija, opstruktivna bolest disajnih puteva.

Istovremena primena inhibitora monoaminooksidaze ili u toku perioda od 2 nedelje nakon prestanka primene MAO inhibitora.

Upozorenja

Tokom intravenske primene fentanila, može se javiti prolazno sniženje

krvnog pritiska, naročito kod hipovolemičnih pacijenata. Potrebno je preduzeti odgovarajuće mere da bi se održao stabilan arterijski pritisak.

Tolerancija i poremećaj povezan sa primenom opioida (zloupotreba i zavisnost)

Kod ponavljane primene opioida može doći do razvoja tolerancije, fizičke i psihičke zavisnosti. Ponavljana primena opioida može dovesti do poremećaja povezanog sa primenom opioida. Zloupotreba ili namerna pogrešna primena opioida mogu dovesti do predoziranja i/ili smrti. Rizik od razvoja poremećaja povezanog sa primenom opioida povećan je kod pacijenata sa ličnom ili porodičnom anamnezom (roditelji ili braća i sestre) poremećaja povezanih sa uzimanjem psihoaktivnih supstanci (uključujući poremećaj povezan sa uzimanjem alkohola), kod korisnika cigareta ili kod pacijenata sa ličnom anamnezom drugih poremećaja mentalnog zdravlja (npr. velika depresija, anksioznost i poremećaj ličnosti).

Apstinencijalni sindrom

Primena leka u kraćim intrevalima tokom dužeg perioda može da dovede do razvoja apstinencijalnog sindroma nakon prestanka terapije. Apstinencijalni sindrom se manifestuje pojavom sledećih neželjenih reakcija: mučnina, povraćanje, dijareja, anksioznost, jeza, tremor i znojenje.

Respiratorna depresija

Kao i kod svih jakih opioida, duboka analgezija može biti praćena izraženom respiratornom depresijom koja se može produžiti ili pojaviti u ranom postoperativnom periodu. Nakon primene velikih doza ili infuzije

fentanila potrebno je posebno voditi računa o tome da li je uspostavljeno spontano disanje pre puštanja sa odeljenja intenzivne nege.

Značajna respiratorna depresija se može javiti u dozama fentanila većim od 200 mikrograma. Ovaj i ostali farmakološki efekti fentanila se mogu lečiti specifičnim opioidnim antagonistima, ali respiratorna depresija može trajati duže od dejstva opioidnih antagonista, zato će ponovljena doza opioidnih antagonista možda biti neophodna.

Oprema za reanimaciju i opioidni antagonisti moraju biti lako dostupni. Hiperventilacija tokom anestezije može da promeni pacijentovu reakciju na CO² što postoperativno utiče na respiraciju.

Primena u toku porođaja može izazvati respiratornu depresiju kod novorođenčeta.

Rizik od istovremene primene sa sedativima, poput benzodiazepina ili srodnih lekova

Istovremena primena fentanila i sedativnih lekova poput benzodiazepina ili srodnih lekova, može da dovede do sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti. Zbog ovih rizika, propisivanje istovremene primene opioida sa lekovima sa sedativnim dejstvom treba da bude rezervisano samo za pacijente kod kojih alternativna terapijska opcija nije moguća.Ukoliko je doneta odluka o istovremenoj primeni leka Fentanyl Panpharma sa sedativima, treba koristiti najmanju efektivnu dozu i dužina terapije mora da bude što je moguće kraća.

Potrebno je pomno praćenje znakova i simptoma pacijenata kao što su respiratorna depresija i sedacija. U tom pogledu, preporučuje se obavezno informisanje pacijenata i njihovog okruženja da budu svesni ovih simptoma (videti odeljak 4.5).

Srčana oboljenja

Bradikardija i moguć srčani zastoj se mogu javiti ako pacijent nije primio dovoljnu količinu antiholinergika ili kada se fentanil kombinuje sa mišićnim relaksansima koji nisu vagolitici. Bradikardija se može antagonizovati davanjem atropina.

Rigidnost mišića

Može se javiti rigidnost mišića (efekti slični morfinu).

Rigidnost mišića, koja može zahvatiti i torakalne mišiće, može se izbeći sledećim merama:

• sporom i.v. injekcijom (obično dovoljna za manje doze),

• premedikacijom benzodiazepinima,

• primenom mišićnih relaksanasa.

Neepileptični (mio)klonični pokreti se mogu javiti.

Mere opreza

Fentanil treba davati samo u bolničkim odeljenjima koja mogu obezbediti adekvatnu kontrolu disajnih puteva i od strane zdravstvenih stručnjaka koji mogu kontrolisati respiraciju pacijenta.

Posebni uslovi za doziranje

Treba izbegavati primenu brze bolus injekcije opioida kod pacijenata kod kojih može doći do intracerebralnih poremećaja; kod ove grupe pacijenata prolazno smanjenje srednjeg arterijskog pritiska može ponekad biti udruženo sa prolaznim smanjenjem pritiska cerebralnog protoka.

Kod starijih i iznemoglih pacijenata preporučuje se smanjenje doze.

Dozu treba pažljivo titrirati i potrebno je produžiti postoperativno praćenje pacijenata u sledećim stanjima: nekontrolisani hipotireoidizam, plućne bolesti, smanjena respiratorna rezerva, alkoholizam, oštećenje funkcije jetre ili bubrega.

Kod pacijenata na hroničnoj opioidnoj terapiji ili sa zloupotrebom opioida u istoriji bolesti, može biti neophodno povećanje doze.

Mijastenija gravis

Kod pacijenata sa mijastenijom gravis, treba pažljivo razmotriti upotrebu određenih antiholinergika i neuromuskularnih blokatora pre i tokom režima opšte anestezije koji uključuje intravensku primenu fentanila.

Interakcija sa neurolepticima

Ukoliko se fentanil primenjuje sa neuroleptikom, korisnik treba da bude upoznat sa posebnim osobinama svakog leka, naročito sa razlikom u dužini trajanja aktivnosti leka. Kada se primenjuje ovakva kombinacija, postoji veća incidenca nastanka hipotenzije. Neuroleptici mogu da izazovu ekstrapiramidalne simptome, koji se mogu kontrolisti antiparkinsonicima.

Žučni kanal

Kao i kod drugih opioida, zbog antiholinergičkih efekata, upotreba fentanila može dovesti do povećanja pritiska žučnih kanala i, u izolovanim slučajevima se mogu uočiti grčevi Odijevog sfinktera.

Serotoninski sindrom

Preporučuje se oprez kada se fentanil primenuje istovremeno sa lekovima koji utiču na serotonergički neurotransmitorni sistem.

Može doći do razvoja serotoninskog sindroma koji potencijalno ugrožava život pri istovremenoj primeni serotonergičkih lekova kao što su selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin re-uptake inhibitor, SSRI) i inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (engl. serotonin norepinephrine re-uptake inhibitor, SNRI) i lekova koji utiču na metabolizam serotonina (uključujući inhibitore monoamino oksidaze (MAO inhibitori)). Ovo se može dogoditi u okviru preporučenih doza.

Serotoninski sindrom može da obuhvati promene mentalnog statusa (npr. uznemirenost, halucinacije, koma), nestabilnost autonomnog nervnog sistema (npr. tahikardija, nestabilan krvni pritisak, hipertermija), nepravilnosti neuromuskularnog sistema (npr. hiperrefleksija, inkoordinacija, rigiditet), i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučnina, povraćanje, dijareja).

Ukoliko se sumnja na serotoninski sindrom, treba razmotriti brzo ukidanje fentanila.

Pedijatrijska populacija

Procedure koje podrazumevaju analgeziju kod dece koja spontano dišu, treba koristiti samo kao deo anestetičke procedure ili mogu biti primenjene kao deo sedacione/analgetičke tehnike od strane iskusnih zdravstvenih stručnjaka u bolničkim odeljenjima u kojima se može adekvatno reagovati u slučaju pojave iznenadne rigidnosti mišića grudnog koša koja zahteva intubaciju ili ukoliko se pojavi apnea koja zahteva asistiranu ventilaciju.

Ovaj lek sadrži 3,5 mg natrijuma po mililitru. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Dejstvo drugih lekova na fentanil

Depresori centralnog nervnog sistema

Primena premedikacije opioidima, barbituratima, benzodiazepinima, neurolepticima, halogenim gasovima, gabapentinoidi (gabapentin i pregabalin) i drugim neselektivnim depresorima centralnog nervnog sistema (npr. alkohol) može pojačati ili produžiti respiratornu depresiju koju izaziva fentanil.

Ukoliko su kod pacijenta primenjeni drugi depresori centralnog nervnog sistema, potrebna doza fentanila može biti manja od uobičajene. Istovremena upotreba depresora CNS-a sa lekom Fentanyl Panpharma kod pacijenata sa spontanom respiracijom može povećati rizik od respiratorne depresije, duboke sedacije, kome i smrti (videti odeljak 4.4).

Citohrom P450 3A4 (CYP3A4) inhibitori

Fentanil je lek sa velikim klirensom, brzo i intenzivno se metaboliše uglavnom preko CYP3A4.

Istovremena primena fentanila i CYP3A4 inhibitora može rezultovati smanjenjem klirensa fentanila. Kada se lek Fentanyl Panpharma koristi u pojedinačnoj dozi, period rizika od respiratorne depresije može biti produžen, što može zahtevati posebnu negu pacijenta i duže posmatranje. Kada se lek Fentanyl Panpharma primenjuje višestruko, rizik od akutne i/ili odložene respiratorne depresije može biti povećan

i može biti neophodno smanjenje doze leka Fentanyl Panpharma kako bi se izbegla akumulacija fentanila. Ritonavir za oralnu primenu (snažan inhibitor CYP3A4) je smanjio klirens pojedinačne intravenske doze leka Fentayl Panpharma za dve trećine, iako nije uticao na maksimalnu koncentraciju fentanila u plazmi. Međutim, itrakonazol (drugi snažni inhibitor CYP3A4) primenjen oralno, u dozi od 200 mg/dan u toku 4 dana, nije ispoljio značajno dejstvo na farmakokinetiku intravenski date pojedinačne doze fentanila.

Istovremena primena drugih jačih ili slabijih inhibitora CYP3A4, kao što su vorikonazol ili flukonazol sa lekom Fentanyl Panpharma može dovesti do povećanja i/ili produženja izloženosti fentanilu.

Ukoliko se fentanil istovremeno primenjuje sa nevagolitičkim mišićnim relaksansima, može se javiti bradikardija i moguć srčani zastoj.

Serotonergički lekovi

Istovremena primena fentanila i serotonergičkih lekova kao što su selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI) ili inhibitori monoamino oksidaze (MAO inhibitori), može povećati rizik od serotoninskog sindroma, stanja koji potencijalno ugrožava život (videti odeljak 4.3. Kontraindikacije).

Dejstva fentanila na druge lekove

Ukoliko se primenjuju istovremeno sa fentanilom, doze drugih depresora CNS-a treba da budu smanjene. To je naročito važno nakon hirurške intervencije, obzirom da duboku analgeziju prati značajna respiratorna depresija koja može trajati ili se pojaviti u toku postoperativnog perioda. Primena CNS depresora, kao što su benzodiazepini, može neproporcionalno povećati rizik od respiratorne depresije.

Koncentracija etomidata u plazmi je značajno povećana (za faktor 2-3) kada je kombinovan sa fentanilom. Ukupni plazma klirens i volumen distribucije etomidata su smanjeni za faktor od 2 do 3, bez promene u poluvremenu eliminacije kada je primenjivan istovremeno sa fentanilom.

Simultana primena fentanila i intravenskog midazolama dovodi do povećanja u terminalnom poluvremenu eliminacije u plazmi i smanjenju plazma klirensa midazolama. Kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa fentanilom može biti potrebno smanjenje njihove doze.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o upotrebi fentanila kod trudnica. Fentanil može da prođe kroz

placentu u ranoj trudnoći. Studije na životinjama ukazale su na izvestan stepen reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka). Nije poznat potencijalni rizik kod ljudi.

Primena fentanila u toku porođaja (uključujući carski rez) se ne preporučuje jer fentanil prolazi kroz placentu i može suprimirati spontano disanje u periodu nakon rođenja. Ukoliko je fentanil ipak primenjen, oprema za asistiranu ventilaciju mora biti odmah dostupna za majku i novorođenče, ukoliko bude potrebna. Opioidni antagonist za dete mora uvek biti na raspolaganju.

Dojenje

Fentanil se izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Zbog toga se ne preporučuje dojenje ili upotreba eksprimiranog majčinog mleka 24 sata nakon primene fentanila. Potrebno je razmotriti odnos koristi i rizika u slučaju dojenja nakon primene fentanila.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o uticaju fentanila na mušku ili žensku plodnost. U studijama na životinjama, neki testovi na pacovima pokazali su smanjenu plodnost kod ženki pri toksičnim dozama za majku (videti odeljak 5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka).

Snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti; za vreme terapije nije dozvoljeno upravljanje vozilima, ni rukovanje mašinama.

Kada je predviđeno rano otpuštanje pacijenta iz bolnice, pacijenta treba savetovati da ne vozi i ne rukuje mašinama, najmanje 24 sata nakon primene leka Fentanyl Panpharma.

Ovaj lek može narušiti kognitivnu funkciju i može uticati na sposobnost pacijenta da bezbedno vozi. Pacijenta treba upozoriti na sledeće:

• Lek će verovatno uticati na pacijentovu sposobnost vožnje.

• Ne treba voziti dok niste upoznati sa dejstvom leka na Vas.

• Vozeći pod dejstvom ovog leka, činite prekršaj.

• Međutim, ukoliko Vam je lek propisan za lečenje medicinskih ili stomatoloških problema i koristite ga u skladu sa uputstvima dobijenim od lekara, ukoliko lek ne utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilom, ne činite prekršaj.

Bezbednost intravenski primenjenog fentanila je bila procenjivana kod 376 ispitanika koji su učestvovali u 20 kliničkih ispitivanja u kojima je intravenski primenjivan fentanil procenjivan kao anestetik. Bezbednosni podaci su prikupljeni nakon uzimanja najmanje 1 doze fentanila primenjenog intravenski. Na osnovu objedinjenih bezbednosnih podataka dobijenih iz ovih kliničkih ispitivanja, najčešće su prijavljivane (učestalost ≥5%) neželjene reakcije (sa učestalošću u %): mučnina (26,1), povraćanje (18,6), ukočenost mišića (10,4), hipotenzija (8,8), hipertenzija (8,8), bradikardija (6,1) i sedacija (5,3).

Uključujući gorepomenute neželjene reakcije, Tabela 1 pokazuje neželjene reakcije koje su prijavljivane prilikom intravenske upotrebe fentanila kako u toku kliničkih ispitivanja, tako i u postmarketinškom periodu.

Prikazana učestalost prati sledeću konvenciju: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1: neželjene reakcije

Neželjene reakcije koje se mogu javiti kada se istovremeno primenjuju neuroleptik i fentanil su: jeza i/ili drhtavica, nemir, postoperativne epizode halucinacija i ekstrapiramidalni simptomi (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi i znaci

Predoziranje fentanilom se uglavnom manifestuje kao produžetak njegove farmakološke aktivnosti. U zavisnosti od individualne osetljivosti, klinička slika se primarno određuje na osnovu stepena respiratorne depresije koja varira od usporenog disanja do prestanka disanja.

Kod predoziranja fentanilom uočena je toksična leukoencefalopatija.

Terapija

Pacijenta treba pažljivo pratiti; mora se održavati toplota tela i adekvatno uzimanje tečnosti. Ukoliko je hipotenzija teška ili traje, treba razmotriti mogućnost hipovolemije, i ako je prisutna, mora se kontrolisati odgovarajućim parenteralnim unosom tečnosti.