Femara® 2.5mg film tableta

Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija, hormonski antagonisti i srodni lekovi: inhibitori enzima aromataze

ATC šifra: L02BG04

Farmakodinamsko dejstvoEliminacija estrogen-posredovanih stimulatornih efekta je preduslov za tumorski odgovor u slučajevima gde rast tumorskog tkiva zavisi od prisustva estrogena i primene endokrinološke terapije. Kod žena u postmenopauzi, estrogen se uglavnom dobija aktivnošću enzima aromataze, koji konvertuje adrenalne androgene, primarno androstendion i testosteron, u estron i estradiol. Zbog toga se supresija biosinteze estrogena u perifernim tkivima i samom tkivu tumora može postići specifičnom inhibicijom enzima aromataze.

Letrozol je nesteroidni inhibitor aromataze. On inhibira enzim aromatazu kompetitivnim vezivanjem za hem subjedinicu citohrom P450 aromataze, što dovodi do smanjenja biosinteze estrogena u svim tkivima gde je prisutan.

Kod zdravih žena u postmenopauzi, pojedinačne doze od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozola suprimiraju estron u serumu i estradiol za 75%, 78% i 78% u odnosu na bazične vrednosti. Maksimalna supresija se postiže za 48-78 sati.

Kod pacijentkinja u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, dnevne doze od 0,1 mg do 5 mg suprimiraju koncentracije estradiola, estrona i estron-sulfata u plazmi za 75-95% u odnosu na početne vrednosti kod svih lečenih pacijenata. Pri dozama od 0,5 mg i većim, mnoge vrednosti estrona i estron- sulfata su ispod graničnih vrednosti koje se mogu detektovati u testovima, što ukazuje da se sa ovim dozama postiže veća supresija estrogena. Supresija estrogena se održava tokom terapije kod svih ovih pacijenata.

Letrozol je visoko specifičan u inhibiciji aktivnosti aromataze. Nije zabeleženo oštećenje adrenalne steroidogeneze. Nisu otkrivene klinički značajne promene u koncentracijama kortizola, aldosterona, 11- deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona i ACTH ili aktivnosti renina u plazmi kod pacijenata u postmenopauzi koji su lečeni dnevnim dozama letrozola od 0,1 mg do 5 mg. Testovi stimulacije ACTH koji su sprovedeni nakon 6 i 12 nedelja terapije, sa dnevnim dozama od 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg,

2,5 mg i 5 mg nisu ukazali na smanjeno stvaranje aldosterona ili kortizola. Zbog toga nije potrebna suplementacija glukokortikoidima i mineralokortikoidima.

Nisu zabeležene promene u koncentracijama androgena u plazmi (androstendiona i testosterona) kod žena u postmenopauzi nakon primene 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg, pojedinačne doze letrozola, niti u koncentracijama androstendiona u plazmi, kod pacijentkinja u postmenopauzi lečenih dnevnim dozama od 0,1 mg do 5 mg, što ukazuje da blokada biosinteze estrogena ne dovodi do akumulacije androgenih prekursora. Kod pacijenata letrozol ne utiče na vrednost LH i FSH, niti na funkciju tireoidne žlezde, na osnovu procene vrednosti TSH, T4 i testa preuzimanja T3.

Adjuvantna terapija

Studija BIG 1-98

BIG 1-98 je bila multicentrična, dvostruko-slepa studija u kojoj je preko 8000 žena u postmenopauzi sa ranim karcinomom dojke i pozitivnim hormonskim receptorima randomizirano u jednu od sledećih terapijskih grupa:

1. Tamoksifen tokom 5 godina;

2. Lek Femara tokom 5 godina;

3. Tamoksifen tokom 2 godine, nakon toga lek Femara tokom 3 godine;

4. Lek Femara tokom 2 godine, nakon toga tamoksifen tokom 3 godine.

Primarni ishod studije bio je preživljavanje bez bolesti (eng. disease-free survival, DFS), sekundarni ishod efikasnosti bio je vreme do pojave udaljenih metastaza (eng. time to distant metastasis, TDM), preživljavanje bez povratka udaljene bolesti (eng. distant disease-free survival, DDFS), ukupno preživljavanje (eng. overall survival, OS), preživljavanje bez sistemske bolesti (eng. systemic disease-free survival, SDFS), invazivni kontralateralni karcinom dojke i vreme do ponovne pojave karcinoma dojke.

Rezultati efikasnosti pri medijani vremena praćenja od 26 do 60 meseci

U Tabeli 4 su prikazani rezultati primarne osnovne analize (engl. Primary Core Analysis, PCA) na osnovu podataka iz grupe koje su dobijale monoterapiju (A i B) i iz dve grupe koje su prelazile na drugu terapiju (C i D), pri medijani vremena trajanja terapije od 24 meseca i medijani vremena praćenja od 26 meseci i pri medijani vremena trajanja terapije od 32 meseca i medijani vremena praćenja od 60 meseci.

Petogodišnje DFS vrednosti bile su 84% za lek Femara i 81,4% za tamoksifen.

Tabela 4. Primary Core Analysis, (PCA): Preživljavanje bez bolesti i ukupno preživljavanje, pri medijani vremena praćenja od 26 meseci i pri medijani vremena praćenja od 60 meseci (ITT populacija)

Rezultati medijane vremena praćenja od 96 meseci (samo grupe koje su dobijale monoterapiju)

Analiza grupa koje su dobijale monoterapiju (eng. The Monotherapy Arms Analysis, MAA) u smislu dugotrajne efikasnosti monoterapije lekom Femara u poređenju sa monterapijom tamoksifenom (medijana vremena trajanja adjuvantne terapije: 5 godina) je prikazana u Tabeli 5.

Tabela 5. Analiza grupa koje su dobijale monoterapiju: Preživljavanje bez bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS), pri medijani vremena praćenja od 96 meseci (ITT populacija)

Analiza sekvencijalnih terapija (eng. Sequential Treatments Analysis, STA)

Analiza sekvencijalne terapije se odnosi na drugo primarno pitanje iz studije BIG 1-98, naime da li je sekvencijalno davanje tamoksifena i letrozola u kombinaciji superiornije u odnosu na monoterapiju. Nije bilo značajnih razlika u DFS, OS, SDFS ili DDFS kod prelaska sa jedne na drugu terapiju, u odnosu na primenu monoterapije (Tabela 6).

Tabela 6. Analiza sekvencijalne terapije preživljavanja bez bolesti sa letrozolom kao početnim endokrinološkim lekom (populacija sa sekvencijalnom terapijom)

Nije bilo značajne razlike u DFS, OS, SDFS ili DDFS u bilo kojoj STA randomiziranih uporednih komparacija (Tabela 7).

Tabela 7. STA randomiziranog (STA- R) preživljvanja bez bolesti (ITT STA- R populacija)

Studija D2407

Studija D2407 je otvorena, randomizovana, multicentrična bezbednosna studija, sprovedena nakon dobijanja dozvole za lek, dizajnirana tako da poredi efekte adjuvatne terapije sa letrozolom i tamoksifenom na gustinu koštane mase (engl. bone mineral density, BMD) i profile lipida u serumu. Ukupno 262 pacijenata je određeno da dobija ili letrozol tokom 5 godina ili tamoksifen tokom 2 godine, a nakon toga letrozol tokom 3 godine.

Nakon 24 meseca postojala je značajna statistička razlika u primarnom ishodu; BMD lumbalne kičme (L2- L4) pokazao je medijanu smanjenja od 4,1% za letrozol u odnosu na medijanu povećanja od 0,3 % za tamoksifen.

Nijedan pacijent sa normalnom BMD na početku terapije, nije razvio osteoporozu tokom 2 godine terapije i samo je jedan pacijent, koji je na početku lečenja imao osteopeniju (T skor -1,9), razvio osteoporozu tokom perioda lečenja (procena prema centralnom pregledu).

Rezultati BMD celog kuka bili su slični onima za lumbalnu kičmu ali manje naglašeni.

Nije bilo statistički značajne razlike između terapije u smislu učestalosti fraktura -15% za grupu koja je dobijala letrozol i 17 % za grupu koja je dobijala tamoksifen.

Medijana ukupnog holesterola u grupi koja je dobijala tamoksifen se smanjila za 16% posle 6 meseci, u poređenju sa vrednostima pre početka primene terapije, i ovo smanjenje se održavalo i prilikom kasnijih poseta lekaru do 24 meseca. U grupi koja je dobijala letrozol, vrednosti ukupnog holesterola bile su relativno stabilne tokom vremena, što daje statistički značajnu razliku u korist tamoksifena u bilo kom periodu praćenja.

Produžena adjuvantna terapija (MA-17)

U multicentričnoj, dvostruko slepoj, randomizovanoj, placebo kontrolisanoj studiji (MA-17), više od 5100 žena u postmenopauzi koje su receptor-pozitivne ili imaju primarni karcinom dojke sa nepoznatim afinitetom za receptore, a koje su dobile kompletnu adjuvantnu terpiju tamoksifenom (4,5 do 6 godina), bile su randomizovane ili u grupu koja je dobijala lek Femara ili u grupu koja je primala placebo, tokom 5 godina.

Primarni ishod bio je preživljavanje bez bolesti, definisano kao interval između randomizacije i najranije ponovne pojave loko-regionalne bolesti, udaljene metastaze ili kontralateralnog karcinoma dojke.

Prva planirana analiza tokom studije, pri medijani vremena praćenja približno 28 meseci (25% pacijenata praćeno je najmanje 38 meseci), pokazala je da lek Femara značajno smanjuje rizik od ponovne pojave karcinoma dojke za 42% u poređenju sa placebom (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; p=0,00003). Korist od primene letrozola uočen je bez obzira na nodalni status. Nije bilo statističke razlike u ukupnom preživljavanju: (letrozol 51 smrtna slučaja; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Posledično, nakon ove analize, studija više nije bila slepa i nastavljena je kao otvorena studija, a pacijentima iz grupe koja je dobijala placebo bilo je dozvoljeno da pređu na lek Femara do 5 godina. Više od 60% podobnih pacijenata (oni koji prilikom otvaranja studije nisu imali oboljenje) izabralo je da pređe na lek Femara. Konačna analiza uključila je 1551 ženu, koje su sa placeba prešle na lek Femara pri medijani vremena terapije od 31 meseca (raspon od 12 do 106 meseci), nakon završetka adjuvantne terapije tamoksifenom. Medijana vremena trajanja terapije letrozolom, nakon prelaska, bilo je 40 meseci.

Finalna analiza sprovedena pri medijani vremena praćenja od 62 meseca potvrdila je značajno smanjenje rizika od ponovne pojave karcinoma dojke pri primeni leka Femara.

Tabela 8. Preživljavanje bez bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS) (modifikovana ITT populacija)

U MA-17 podstudiji kostiju, u kojoj su istovremeno primenjeni kalcijum i vitamin D, javilo se veće smanjenje BMD u poređenju sa vrednostima pre terapije, kada je primenjivan lek Femara u odnosu na primenu placeba. Jedina statistički značajna razlika se javila druge godine i odnosila se na BMD celog kuka (medijana smanjenja za letrozol 3,8% u odnosu na medijanu smanjenja za placebo 2,0%).

U MA-17 podstudiji lipida nije bilo značajnih razlika između letrozola i placeba u vrednostima ukupnog holesterola ili bilo koje frakcije lipida.

U ažuriranoj podstudiji kvaliteta života nije bilo značajnih razlika između terapija, u smislu zbirnog skora fizičke komponente ili zbirnog skora mentalne komponente, ili u smislu skora bilo kog segmenta SF-36 skale. Prema MENQOL skali, značajno više žena u grupi koja je dobijala lek Femara nego u grupi koja je dobijala placebo, su bile više uznemirene (generalno u prvoj godini lečenja) simptomima koji su posledica deprivacije estrogena; naleti vrućine i suvoća vagine. Simptomi koji su uznemiravali većinu pacijenata u obe terapijske grupe bili su bol u mišićima, sa statistički značajnom razlikom u korist placeba.

Neoadjuvantna terapija

Dvostruko slepa studija (P024) sprovedena je kod 337 žena u postmenopauzi sa karcinomom dojke koje su randomizovano raspoređene da dobijaju lek Femara 2,5 mg tokom 4 meseca ili tamoksifen tokom 4 meseca. Pre započinjanja terapije svi pacijenti su imali stadijum tumora T2-T4c, N0-2, M0, ER i/ili PgR pozitivan i nijedan pacijent nije bio kvalifikovan za poštednu operaciju dojke. Na osnovu kliničke procene bilo je 55% objektivnih odgovora u grupi koja je dobijala lek Femara u poređenju sa 36% u grupi koja je dobijala tamoksifen (p<0,001). Ovaj nalaz je dosledno potvrđen ultrazvukom (lek Femara 35% prema tamoksifen 25%, p= 0,04) i mamografijom (lek Femara 34% prema tamoksifen 16%, p< 0,001). Ukupno 45% pacijenata u grupi koja je dobijala lek Femara prema 35% pacijenata u grupi koja je dobijala tamoksifen (p=0,02) podvrgnuto je poštednoj terapiji dojke. Tokom četvoromesečnog perioda preoperativne pripreme, kod 12%

pacijenata lečenih lekom Femara i 17% pacijenata lečenih tamoksifenom, tokom kliničke procene, došlo je do progresije bolesti.

Prva linija terapije

Sprovedena je jedna kontrolisana, dvostruko slepa studija radi poređenja leka Femara (letrozol) 2,5 mg u odnosu na tamoksifen 20 mg kao prva linija terapije kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke. Kod 907 žena, letrozol je bio superiorniji u odnosu na tamoksifen u smislu vremena do progresije bolesti (primarni ishod) i u smislu ukupnog objektivnog odgovora (objective response rate, ORR), vremenu do prestanka delovanja leka i kliničke koristi.

Rezultati su navedeni u tabeli 9.

Tabela 9 Rezultati kod medijane vremena praćenja od 32 meseca

Vreme do progresije bolesti bilo je značajno duže, a stepen odgovora značajno viši za letrozol, bez obzira na to da li je primenjivana adjuvantna anti-estrogena terapija ili ne. Vreme do progresije bolesti bilo je značajno duže za letrozol bez obzira na dominantno mesto oboljenja. Medijana vremena do progresije bolesti bilo je 12,1 mesec za letrozol i 6,4 meseca za tamoksifen, samo kod pacijenta sa oboljenjem mekog tkiva, i medijane vremena od 8,3 meseca za letrozol i 4,6 meseci za tamoksifen, kod pacijenta sa visceralnim metastazama.

Dizajn studije dozvoljavao je pacijentima da usled progresije bolesti unakrsno prelaze u drugu terapijsku grupu ili da izađu iz studije. Približno 50% pacijenta prešlo je u suprotnu terapijsku grupu, a unakrsno prelaženje je virtuelno bilo završeno za 36 meseci. Medijana vremena do prelaska bila je 17 meseci (iz grupe sa lekom Femara u tamoksifen grupu) i 13 meseci (iz tamoksifen grupe u grupu sa lekom Femara).

Lečenje lekom Femara kao prvom linijom terapije, uznapredovalog karcinom dojke, dovelo je do medijane ukupnog preživljavanja od 34 meseca u poređenju sa 30 meseci za tamoksifen (logrank test p=0,53, nije značajno). Odsustvo prednosti letrozola koje se odnosi na ukupno preživljavanja može se objasniti dizajnom studije koji je omogućavao unakrsno prelaženje.

Druga linija terapije

Sprovedene su dve dobro kontrolisane kliničke studije radi poređenja dve doze letrozola (0,5 mg i 2,5 mg) u odnosu na megestrol-acetat i u odnosu na aminoglutetimid, kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke koje su ranije lečene anti-estrogenima.

Vreme do progresije bolesti nije bilo značajno različito između letrozola 2,5 mg i megestrol-acetata (p=0,07) Statistički značajne razlike uočene su u korist letrozola 2,5 mg u poređenju sa megestrol-acetatom, u smislu stepena ukupnog objektivnog odgovora tumora (24% prema 16%, p=0,04), i u vremenu do prestanka delovanja leka (p=0,04). Ukupno preživljavanje nije bilo značajano različito između ove dve grupe (p=0,2).

U drugoj studiji, stepen odgovora nije bio statistički značajan između letrozola 2,5 mg i aminoglutetimida (p=0,06). Letrozol 2,5 mg je bio statistički superiorniji u odnosu na aminoglutetimid u smislu vremena do progresije bolesti (p=0,008), vremena do prestanka delovanja leka (p=0,003) i ukupnog preživljavanja (p=0,002).

Karcinom dojke kod muškaraca

Primena leka Femara kod muškaraca sa karcinomom dojke nije ispitivana.

Resorpcija

Letrozol se brzo i kompletno resorbuje iz gastrointestinalnog trakta (srednja apsolutna bioraspoloživost: 99,9%). Hrana blago smanjuje stepen resorpcije (medijana t^max: 1 sat našte prema 2 sata nakon obroka; i srednja C^max: 129 ± 20,3 nanomol/L našte prema 98,7 ± 18,6 nanomol/L nakon obroka), ali obim resorpcije (PIK) nije izmenjen. Smatra se da manji efekti na stepen resorpcije nisu od kliničkog značaja i zbog toga se letrozol može uzimati nezavisno od obroka.

Distribucija

Procenat vezivanja za proteine plazme je približno 60%, uglavnom za albumine (55%). Koncentracija letrozola u eritrocitima je otprilike 80% u odnosu na koncentraciju u plazmi. Nakon primene 2,5 mg ¹⁴C- obeleženog letrozola, približno 82% radioaktivnosti u plazmi poticalo je od neizmenjenog jedinjenja, zbog čega je mala sistemska izloženost metabolitu. Letrozol se brzo i u velikoj meri distribuira u tkiva. Njegov volumen distribucije u stanju ravnoteže je otprilike 1,87 ± 0,47 L/kg.

Biotransformacija

Metabolički klirens do farmakološki inaktivnog karbinol metabolita je glavni put eliminacije letrozola (CLm=2,1 L/h) ali je relativno spor u poređenju sa protokom krvi kroz jetru (otprilike 90 L/h). Pokazano je da su izoenzimi citohroma P450, 3A4 i 2A6 sposobni da konvertuju letrozol do njegovog metabolita. Formiranje manjih neidentifikovanih metabolita i direktna renalna i fekalna ekskrecija igra samo malu ulogu u ukupnoj eliminaciji letrozola. Tokom 2 nedelje nakon primene 2,5 mg ¹⁴C-obeleženog letrozola kod zdravih dobrovoljaca u postmenopauzi, 88,2 ± 7,6% radioaktivnosti se pojavilo u urinu i 3,8 ± 0,9% u fecesu. Najmanje 75% radioakivnosti koja se pojavila u urinu do 216 sati (84,7 ± 7,8%) je pripisana glukuronidu karbinol metabolita, otprilike 9% dvoma neidentifikovanim metabolitima i 6% neizmenjenom letrozolu.

Eliminacija

Prividno poluvreme eliminacije u plazmi je oko 2 do 4 dana. Nakon primene 2,5 mg letrozola dnevno stanje ravnoteže se dostiže u periodu od 2 do 6 nedelja. Koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže su približno 7 puta veće od koncentracija izmerenih nakon primene jedne doze od 2,5 mg, dok su 1,5 do 2 puta veće od vrednosti u stanju ravnoteže predviđenih na osnovu merenja koncentracija nakon primene pojedinačne doze, ukazujući na blagu nelinearnost u farmakokinetici letrozola usled dnevne primene od 2,5 mg. S obzirom da se koncentracije u stanju ravnoteže održavaju tokom vremena, može se zaključiti da ne dolazi do kontinuirane akumulacija letrozola.

Linearnost/ne-linearnost

Farmakokinetika letrozola je dozno proporcionalna posle jednokratne oralne doze od 10 mg (raspon doze: 0,01 do 30 mg) i posle dnevne doze do 1,0 mg (raspon doze: 0,1 do 5 mg). Posle pojedinačne oralne doze od

30 mg došlo je do blagog povećanja PIK-a zbog prekomerne proprocionalnosti doze. Prekomerna proporcionalnost doze je najverovatnije nastala kao rezultat saturacije metaboličkog procesa eliminacije.

Koncentracije u stanju ravnoteže su postignute posle 1 do 2 meseca u svim testiranim doznim režimima (0,1 – 5,0 mg dnevno).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Životno doba ne utiče na farmakokinetiku letrozola.

Oštećenje funkcije bubrega

U studiji koja je uključivala 19 dobrovoljaca sa različitim stepenom funkcije bubrega (24-satni klirens kreatinina 9-116 mL/min), nakon primene pojedinačne doze od 2,5 mg, nisu utvrđeni uticaji na farmakokinetiku letrozola. Dodatno uz navedenu studiju u kojoj se procenjuje uticaj oštećenja funkcije bubrega na letrozol, analiza kovarijante je izvedena na podacima iz dve pivotalne studije (Studija AR/BC2 i Studija AR/BC3). Izračunati klirens kreatinina (CLCr) [Studija AR/BC2 raspon: 19 do 187 mL/min; Studija AR/BC3 raspon: 10 do 180 mL/min] nije pokazao statistički značajnu povezanost između minimalnih koncentracija letrozola u plazmi u stanju ravnoteže (C^min). Nadalje, podaci iz Studije AR/BC2 i Studije AR/BC3 u drugoj liniji metastatskih karcinoma dojke nisu pokazali dokaze neželjenog dejstva letrozola na CLCr ili štetno delovanje na funkciju bubrega.

Zbog toga nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (CLCr ≥10 mL/min). Malo informacija je dostupno o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLCr <10 mL/min).

Oštećenje funkcije jetre

U sličnoj studiji koja je uključivala ispitanike sa različitim stepenom funkcije jetre, srednje vrednosti PIK-a kod dobrovoljaca sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) bile su 37% više u odnosu na ispitanike sa očuvanom funkcijom jetre, ali su i dalje bile u opsegu zabeleženih kod ispitanika bez oštećenja funkcije jetre. U studiji u kojoj su upoređivane farmakokinetike letrozola nakon primene jedne oralne doze kod osam muških ispitanika sa cirozom jetre i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C), u odnosu na zdrave dobrovoljce (N=8), vrednost PIK i poluvreme eliminacije su bili veći za 95% odnosno 187%. Zbog toga, lek Femara treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre uzimajući u obzir odnos rizika i koristi kod svakog pacijenata ponaosob.

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat;

Celuloza, mikrokristalna;

Skrob, kukuruzni;

Natrijum-skrobglikolat;

Magnezijum-stearat;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;

Film (obloga) tablete:

Hipromeloza (E464); Talk;

Makrogol 8000;

Titan-dioksid (E 171);

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172).

Nema poznatih inkompatibilnosti.

5 godina.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PE/PVDC – aluminijumski) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 fim tableta) i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Prema važećim propisima.