Intratect 100mg/mL rastvor za infuziju

Supstituciona terapija kod odraslih, kao i kod dece i adolescenata (0-18 godina) kod:

• Sindroma primarne imunodeficijencije (PID) sa oštećenom produkcijom antitela

• Sekundarne imunodeficijencije (SID) kod pacijenata koji boluju od teških oblika ili recidivnih infekcija, kod kojih antibiotska terapija nije efikasna i kod kojih je ili dokazano neuspešno stvaranje specifičnih antitela (PSAF – proven specific antibody failure)* ili je nivo IgG u serumu < 4 g/L.

  *PSAF = Neuspeh dostizanja najmanje dvostrukog porasta titra IgG antitela na pneumokokni polisaharid i polipeptidni antigen vakcina

  Imunomodulacija kod odraslih, kao i kod dece i adolescenata (0-18 godina) kod:

• Primarne imune trombocitopenije (idiopatske trombocitopenijske purpure, ITP) kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja ili pre operacije zbog korekcije broja trombocita.

• Guillain Barré-ovog sindroma.

  Kawasaki-jeve bolesti (uz istovremenu upotrebu acetilsalicilne kiseline, videti odeljak 4.2).

  • Hronične inflamatorne demijelinizirajuća poliradikuloneuropatije (CIDP)

  • Multifokalne motorne neuropatije (MMN)

Supstitucionu terapiju treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u terapiji imunodeficijencija.

Doziranje

Doza i režim doziranja zavise od indikacija.

Doziranje mora biti individualno određeno za svakog pacijenta zavisno od kliničkog odgovora. Doze određene na osnovu telesne mase može biti potrebno prilagoditi kod pacijenata sa nedovoljnom odnosno prekomernom telesnom masom.

Sledeći režimi doziranja su dati kao smernice.

Supstituciona terapija kod sindroma primarne imunodeficijencije

Režim doziranja treba da postigne najniži nivo (engl. trough level) IgG (izmeren pre sledeće infuzije) od najmanje 6 g/L ili unutar normalnog referentnog raspona za starosnu populaciju. Potrebno je tri do šest meseci od početka terapije da se uspostavi ravnoteža (stanje dinamičke ravnoteže nivoa IgG). Preporučena početna doza iznosi 0,4-0,8 g/kg, data jednokratno koju treba slediti sa najmanje 0,2 g/kg svake tri do četiri nedelje.

Doza potrebna da se postigne najniži nivo IgG od 6 g/L iznosi 0,2-0,8 g/kg mesečno. Interval doziranja nakon postizanja stanja ravnoteže varira od 3 do 4 nedelje.

Najniže nivoe IgG u plazmi treba meriti i procenjivati u vezi sa učestalosti infekcije. Da bi se smanjila učestalost javljanja bakterijskih infekcija, može biti potrebno da se doza poveća i da se teži ka postizanju većih najnižih nivoa.

Sekundarne imunodeficijencije (definisane u odeljku 4.1) Preporučena doza je 0,2 – 0,4 g/kg svake tri do četiri nedelje.

Najniže nivoe IgG potrebno je meriti i procenjivati u odnosu na učestalost infekcije. Dozu je potrebno prilagoditi prema potrebi kako bi se postigla optimalna zaštita od infekcija, te kod pacijenata sa perzistentnim infekcijama može biti potrebno povećati dozu, a o smanjenju doze može se razmišljati kada pacijent bude bez infekcije.

Primarna imuna trombocitopenija

Postoje dva alternativna režima doziranja:

• 0,8-1 g/kg prvog dana, ova doza se može ponoviti jedanput u okviru 3 dana

• 0,4 g/kg dnevno tokom dva do pet dana. Terapija se može ponoviti ako se javi relaps.

  Guillain Barré sindrom

• 0,4 g/kg dnevno u toku 5 dana. (terapija se može ponoviti u slučaju relapsa).

  Kawasaki bolest

• 2,0 g/kg treba primenjivati kao pojedinačnu dozu. Pacijenti treba istovremeno da primaju i acetilsalicilnu kiselinu.

Hronična inflamatorna demijelinizirajuća poliradikuloneuropatija (CIDP)

Početna doza: 2g/kg podeljeno tokom 2-5 uzastopnih dana

Doza održavanja: 1g/kg tokom 1-2 uzastopna dana svake 3 nedelje

Efikasnost lečenja treba proceniti nakon svakog ciklusa: ako se terapijski efekat ne primeti nakon 6 meseci, lečenje se mora prekinuti.

Ako je lečenje efikasno, dužinu trajanja lečenja određuje lekar prema sopstvenom nahođenju, zavisno od odgovora pacijenta na početnu dozu i doze održavanja. Doziranje i razmak između primene može biti potrebno prilagoditi prema individualnom toku bolesti.

Multifokalna motorna neuropatija (MMN)

Početna doza: 2g/kg podeljeno tokom 2-5 uzastopnih dana

Doza održavanja: 1 g/kg svake 2-4 nedelje ili 2 g/kg svakih 4-8 nedelja.

Efikasnost lečenja treba proceniti nakon svakog ciklusa; ako se terapijski efekat ne primeti nakon 6 meseci, lečenje se mora prekinuti.

Ako je lečenje efikasno, dužinu trajanja lečenja određuje lekar prema sopstvenom nahođenju, zavisno od odgovora pacijenta na početnu dozu i doze održavanja. Doziranje i razmak između primene može biti potrebno prilagoditi prema individualnom toku bolesti.

Preporuke za doziranje su date zbirno u sledećoj tabeli:

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod dece i adolescenata (0-18 godina) nije različito od doziranja kod odraslih, jer je doziranje za svaku indikaciju izraženo po kilogramu telesne mase i prilagođeno kliničkom ishodu prethodno pomenutih stanja.

Oštećenje funkcije jetre

Nema dokaza o potrebi prilagođavanja doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu, osim ako je to klinički indikovano, videti odeljak 4.4

Stariji

Nije potrebno prilagođavati dozu, osim ako je to klinički indikovano, videti odeljak 4.4.

Način primene Intravenska upotreba.

Lek Intratect se primenjuje intravenskom infuzijom uz početnu brzinu, ne veću od 0,3 mL/kg/h u toku 30 minuta. Videti odeljak 4.4. U slučaju pojave neželjenih reakcija potrebno je smanjiti brzinu primene ili prekinuti infuziju.

Ukoliko se dobro podnosi, brzina infuzije se može postepeno povećavati do najviše 1,9 mL/kg/h.

Supstituciona terapija

Kod pacijenata koji brzinu od 1,9 mL/kg/h podnose dobro, brzina infuzije se može postepeno povećavati do 6 mL/kg/h i ako je podnošljivost i dalje dobra može se postepeno dalje povećavati do maksimalne brzine od 8 mL/kg/h.

Generalno, doziranje i brzina infuzije moraju se individualno određivati u skladu sa potrebama pacijenta (videti odeljak 4.4).

Preosetljivost na aktivnu supstancu (humane imunoglobuline) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. (videti odeljke 4.4. i 6.1)

Pacijenti sa selektivnom imunodeficijencijom IgA koji su razvili antitela na IgA, jer primena proizvoda koji sadrži IgA može uzrokovati anafilaksu.

Sledljivost

U cilju poboljšanja sledljivosti bioloških lekova, naziv i serijski broj primenjenog leka mora biti jasno zabeležen.

Mere opreza

Moguće komplikacije se često mogu izbeći ako se obezbedi sledeće:

• da pacijenti nisu osetljivi na humani normalni imunoglobulin tako što će prvo početi sa sporim injektovanjem proizvoda, početnom brzinom od 0,3 mL/kg/h što odgovara 0,005 mL/kg/min.

• da su pacijenti pažljivo posmatrani tokom celog perioda infuzije na pojavu bilo kog simptoma. Posebno, pacijenti koji prethodno nisu primali humani normalan imunoglobulin, pacijenti koji su ranije primali neki drugi i.v.Ig proizvod, ili kada je prošlo mnogo vremena od prethodne infuzije, treba da se prate u kontrolisanim kliničkim uslovima tokom prve infuzije i tokom prvog sata nakon prve infuzije kako bi se otkrili mogući neželjeni znaci i obezbedila neposredna primena urgentne terapije u slučaju pojave problema. Sve ostale pacijente treba pratiti najmanje 20 minuta nakon primene.

  Kod svih pacijenata, primena i.v.Ig zahteva:

  • odgovarajuću hidrataciju pre započinjanja infuzije i.v. Ig

  • praćenje količine izlučenog urina

  • praćenje nivoa kreatinina u serumu

  • izbegavanje istovremene primene diuretika Henleove petlje (videti odeljak 4.5)

  U slučaju pojave neželjenih reakcija potrebno je smanjiti brzinu primene ili prekinuti infuziju. Potreban tretman zavisi od prirode i težine neželjene reakcije.

  Reakcija na infuziju

  Određene neželjene reakcije (npr. glavobolja, crvenilo, drhtavica, mijalgija, šištanje, tahikardija, bol u donjem delu leđa, mučnina i hipotenzija) mogu biti povezane sa brzinom infuzije. Potrebno je pažljivo slediti upustvo o preporučenoj brzini infuzije navedene u odeljku 4.2. Pacijente je potrebno pažljivo nadgledati i pratiti sve vreme tokom primene infuzije zbog moguće pojave simptoma.

  Neželjene reakcije se mogu češće javiti:

• Kod pacijenata koji humani normalni imunoglobulin primaju po prvi put ili, u retkim slučajevima, kada je jedan humani normalni immunoglobulin zamenjen drugim ili kada postoji duži vremenski period od prethodne infuzije

• Kod pacijenata sa nelečenom infekcijom ili postojećim hroničnim zapaljenjem

  Preosetljivost

  Reakcije preosetljivosti su retke. Anafilaksa se može razviti kod pacijenata:

• Koji imaju anti IgA antitela, ali se njihov nivo ne može utvrditi jer je prenizak

• Koji su dobro podneli prethodno lečenje normalnim humanim imunoglobulinom U slučaju šoka mora se primeniti standardni medicinski postupak lečenja.

Tromboembolizam

Postoje klinički dokazi o povezanosti primene i.v.Ig i tromboembolijskih događaja kao što su infarkt miokarda, cerebrovaskularni događaj (uključujući moždani udar), plućna embolija i duboka venska tromboza za koje se smatra da su povezani sa relativnim povećanjem viskoznosti krvi preko pojačanog priliva imunoglobulina kod pacijenata sa postojećim rizikom. Treba biti oprezan prilikom propisivanja i primene i.v.Ig kod gojaznih pacijenata i pacijenata sa već postojećim faktorima rizika za trombotičke događaje (kao što su starost, hipertenzija, dijabetes melitus i istorija vaskularnog oboljenja ili trombotičkih epizoda, pacijenti sa stečenim ili naslednim trombofiličnim poremećajima, pacijenti sa produženim periodom imobilizacije, pacijenti sa teškom hipovolemijom, pacijenti sa oboljenjima koja povećavaju viskoznost krvi).

Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od tromboembolijskih neželjenih reakcija, i.v.Ig proizvode bi trebalo primenjivati minimalnom brzinom i u najnižoj primenljivoj dozi.

Akutna bubrežna insuficijencija

Prijavljeni su slučajevi akutne bubrežne insuficijencije kod pacijenata koji su primali i.v.Ig terapiju. U većini slučajeva identifikovani su faktori rizika, kao što je postojeća bubrežna insuficijencija, dijabetes melitus, hipovolemija, prekomerna telesna masa, istovremeno primenjeni nefrotoksični lekovi ili starost iznad 65 godina.

Pre i.v. infuzije imunoglobulina potrebno je proveriti parametre funkcije bubrega, naročito kod pacijenata za koje se smatra da mogu imati povećan rizik za razvoj akutne bubrežne insuficijencije, te njihovo određivanje ponavljati u odgovarajućim vremenskim razmacima. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od nastanka akutne bubrežne insuficijencije, intravenske humane imunoglobuline treba primeniti sa minimalnom brzinom infuzije i u najmanjoj mogućoj dozi.

U slučaju oštećenja funkcije bubrega treba razmotriti prekid primene i.v.Ig.

Iako su izveštaji o disfunkciji bubrega i akutnoj bubrežnoj insuficijenciji bili povezivani sa upotrebom mnogih licenciranih i.v.Ig proizvoda, koji sadrže različite pomoćne supstance kao što su saharoza, glukoza ili maltoza, broj onih koji sadrže saharozu kao stabilizator je nesrazmerno visok. Kod pacijenata sa rizikom treba razmatrati upotrebu i.v.Ig lekova koji ne sadrže navedene pomoćne supstance. Lek Intratect, 100 mg/mL, ne sadrži saharozu, maltozu ili glukozu.

Sindrom aseptičnog meningitisa (AMS)

Zabeleženo je da se sindrom aseptičkog meningitisa javlja udružen sa terapijom i.v.Ig.

Sindrom obično počinje u toku nekoliko sati do 2 dana posle lečenja i.v.Ig. Studije cerebrospinalne tečnosti su često pozitivne sa pleocitozom do nekoliko hiljada ćelija po mm³, prvenstveno iz granulocitne loze, i povećanim nivoom proteina do nekoliko stotina mg/dL.

Sindrom aseptičnog meningitisa se češće može pojaviti udružen sa visokim dozama (2 g/kg) i.v. Ig.

Pacijenti kod kojih su se pojavili takvi znaci i simptomi, moraji se podvrgnuti detaljnom neurološkom pregledu, uključujući analizu cerebrospinalne tečnosti, kako bi se isključili drugi uzroci meningitisa.

Prekid lečenja intravenskim humanim imunoglobulinima rezultirao je remisijom AMS-a nakon nekoliko dana, bez posledica.

Hemolitička anemija

Proizvodi i.v.Ig mogu sadržati antitela na krvne grupe koji mogu delovati kao hemolizini i indukovati in vivo oblaganje eritrocita imunoglobulinima, prouzrokujući pozitivnu direktnu antiglobulinsku reakciju (Coombs- ov test) i retko, hemolizu. Hemolitička anemija se može razviti sledstveno terapiji sa i.v.Ig usled povećane sekvestracije eritrocita. Pacijente koji primaju i.v.Ig treba pratiti kako bi se otkrili klinički znakovi i simptomi hemolize (videti odeljak 4.8).

Neutropenija/Leukopenija

Prolazno smanjenje broja neutrofila i/ili epizode neutropenije, ponekad teške, zabeležene su nakon lečenja intravenskim humanim imunoglobulinima. Ovo se obično dešava nakon nekoliko sati ili dana nakon primene intravenskog humanog imunoglobulina i spontano prolazi nakon 7 do 14 dana.

Akutno oštećenje pluća povezano sa transfuzjom (engl. transfusion related acute lung injury - TRALI)

Kod pacijenata koji su primali intravenske humane imunoglobuline zabeleženi su slučajevi akutnog ne kardiogenog edema pluća (Akutno oštećenje pluća uzrokovano transfuzijom (TRALI). TRALI karakteriše teška hipoksija, dispneja, tahipneja, cijanoza, temperatura i hipotenzija. Simptomi se tipično razvijaju tokom ili u roku od 6 sati od primene transfuzije, često u roku od 1-2 sata. Stoga se pacijenti koji si primili intravenske humane imunoglobuline moraju nadgledati i intravenska infuzija humanog imunoglobulina se mora odmah prekinuti u slučaju pojave plućnih neželjenih reakcija. TRALI može biti životno ugrožavajuće stanje koje zahteva hitno lečenje u jedinici intenzivne nege.

Interferencija sa serološkim ispitivanjima

Nakon primene imunoglobulina, privremeno povećanje raznih pasivno prenetih antitela u krvi pacijenta može dovesi do lažno pozitivnih rezultata seroloških testova.

Pasivna transmisija antitela na antigene eritrocita, npr. A, B, D može interferirati sa pojednim serološkim testovima za antitela na crvene krvne ćelije npr. direktni antiglobulinski test (DAT, direktni Coombs-ov test).

Prenosivi agensi

Standardne mere za prevenciju infekcija usled upotrebe lekova proizvedenih od humane krvi ili plazme uključuju selekciju donora, ispitivanje prisutnosti specifičnih markera infekcije u pojedinačnim donacijama i sveukupnoj prikupljenoj (engl. pool) plazmi, kao i uvođenje efektivnih proizvodnih koraka za inaktivaciju/uklanjanje virusa. Bez obzira na to, kada se primenjuju lekovi pripremljeni od humane krvi ili plazme, mogućnost prenosa infektivnih agenasa se ne može u potpunosti isključiti. Ovo se takođe odnosi na nepoznate ili novootkrivene viruse i druge patogene.

Preduzete mere se mogu smatrati efektivnim za viruse sa omotačem kao što su HIV, HBV i HCV. Preduzete mere protiv virusa bez omotača, kao što su HAV i parvovirus B19 mogu biti ograničene vrednosti.

Postoji uverljivo kliničko iskustvo o tome da se hepatitis A ili parvovirus B19 ne prenose imunoglobulinima, a takođe se pretpostavlja da prisutna antitela daju važan doprinos odbrani od virusa.

Pedijatrijska populacija

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi koji su navedeni za odrasle moraju se razmotriti i za pedijatrijsku populaciju.

Žive atenuisane virusne vakcine

Primena imunoglobulina može umanjiti efikasnost živih atenuisanih virusnih vakcina kao što su vakcine protiv morbila, rubele, zaušaka i varičele u periodu od najmanje 6 nedelja do 3 meseca. Nakon primene ovog leka, mora da prođe period od tri meseca pre vakcinacije živim atenuisanim virusnim vakcinama. U slučaju morbila, ovo smanjenje efikasnosti može da potraje do 1 godine. Zbog toga, pacijentima koji primaju vakcinu protiv morbila treba prethodno proveriti status antitela.

Diuretici Henleove petlje

Izbegavati istovremenu primenu sa diureticima Henleove petlje.

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da se iste interakcije navedene kod odraslih mogu javiti i u pedijatrijskoj populaciji.

Trudnoća

Bezbednost primene ovog leka u trudnoći nije utvrđena kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i zato trudnicama treba da se daje samo uz oprez. Pokazano je da i.v.Ig lekovi prolaze placentu, povećano tokom trećeg trimestra.

Klinička iskustva sa imunoglobulinima pokazuju da ne treba očekivati štetne efekte na trudnoću, plod ili novorođenče.

Dojenje

Bezbednost primene ovog leka u trudnoći nije utvrđena kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i zato, dojiljama, treba da se daje samo uz oprez. Imunoglobulini se izlučuju u majčino mleko. Ne očekuje se štetan efekat na novorođenčad/odojčad nakon dojenja.

Plodnost

Klinička iskustva sa imunoglobulinima pokazuju da ne treba očekivati štetne efekte na plodnost.

Lek Intratect ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti kod kojih se tokom terapije jave neželjene reakcije, pre upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba da sačekaju da se neželjene reakcije povuku.

Sažetak bezbednosnog profila

Kod huumanih normalnih imunoglobulina primećene su sledeće neželjene reakcije (po opadajućoj učestalosti; videti odeljak 4.4.):

• drhtavica, glavobolja, vrtoglavica, groznica, povraćanje, alergijske reakcije, mučnina, artralgija, hipotenzija i umeren bol u donjem delu leđa.

• reverzibilna hemolitička reakcija; posebno kod pacijenata koji imaju krvnu grupu A,B, i (retko) hemolitička anemija koja zahteva transfuziju

• (retko) iznenadni pad krvnog pritiska, i u izolovanim slučajevima, anafilaktički šok, čak i kod pacijenata koji nisu pokazivali preosetljivost pri prethodnoj infuziji

• (retko) prolazne kožne reakcije (uključujući kožni eritemski lupus- učestalost nepoznata)

• (veoma retko) tromboembolijske reakcije kao što su infarkt miokarda, šlog, plućna embolija, duboka venska tromboza

• slučajevi reverzibilnog aseptičnog meningitisa

• slučajevi porasta koncentracije kreatinina u serumu i /ili slučajevi akutne bubrežne insuficijencije

• slučajevi akutnog oštećenja funkcije pluća uzrokovanog transfuzijom (TRALI)

Za bezbednost u pogledu prenošenja infektivnih agenasa, videti odeljak 4.4. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije iz završenih kliničkih studija

Sprovedene su tri kliničke studije sa lekom Intratect (50 mg/mL): dve kod pacijenata sa primarnim imuno deficijencijama (PID) i jedna kod pacijenata sa imunom trombocitopeničnom purpurom (ITP). U dve PID studije ukupno 68 pacijenata je bilo lečeno lekom Intratect (50 mg/mL) i evaluirana je bezbednost. Lečenja su trajala 6 i 12 meseci. ITP studija je sprovedena kod 24 pacijenta.

Ovih 92 pacijenta je primilo ukupno 830 infuzija leka Intratect (50 mg/mL); pri čemu je zabeleženo ukupno 51 neželjena reakcija na lek.

Jedna klinička studija je sprovedena sa lekom Intratect 100 mg/mL kod pacijenata sa PID. 30 pacijenata je lečeno lekom Intratect 100 mg/mL u toku 3 do 6 meseci i procenjivana je bezbednost. Ovih 30 pacijenata je primilo 165 infuzija leka Intratect 100 mg/mL, od kojih je ukupno 19 infuzija (11,5%) bilo povezano sa neželjenim reakcijama na lek.

Većina ovih neželjenih reakcija bila je blaga do umerena i samoograničavajuća. Tokom ispitivanja nisu zabeležene ozbiljne neželjene reakcije.

Tabela u nastavku teksta je u skladu sa MedDRA klasifikacijom sistema organa (SOC lista i preporučeni termini). Učestalost je procenjena prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10);

povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥ 1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Učestalost neželjenih reakcija na lek u kliničkim studijama sa lekom Intratect (50 mg/mL), indikacije PID i ITP (učestalost je računata na osnovu broja primljenih infuzija (n=830) i broja lečenih pacijenata (n=92)).

Učestalost neželjenih reakcija na lek iz kliničkih studija sa lekom Intratect 100 mg/mL, indikacija PID

(učestalost je računata na osnovu broja primljenih infuzija (n=165) i broja lečenih pacijenata (n=30)).

Neželjene reakcije na osnovu spontanog prijavljivanja:

Učestalost: Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Kardiološki poremećaji: angina pektoris

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: rigor

Poremećaji imunskog sistema: anafilaktički šok (veoma retko), alergijske reakcije Ispitivanja: hipotenzija

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: bol u leđima Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: dispnea Vaskularni poremećaji: šok

Poremećaji krvi i limfnog sistema: leukopenija

Opis odabranih neželjenih reakcija

Prijavljene neželjene reakcije na lek Intratect su u okviru očekivanog profila za humane normalne imunoglobuline.

Pedijatrijska populacija

Za učestalost, tip i ozbiljnost neželjenih reakcija kod dece se očekuje da budu iste kao kod odraslih. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje može dovesti do preopterećenja tečnošću i hiperviskoziteta, naročito kod pacijenata sa rizikom, uključujući starije pacijente, ili pacijente sa oštećenom funkcijom srca ili bubrega. (videti odeljak 4.4.)