Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Lirtonen 10mg+5mg
Лек Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid је индикован за превенцију кардиоваскуларних догађаја код хипертензивних пацијената са три истовремена кардиоваскуларна фактора ризика, нормалним до благо повeћаним вредностима холестерола и без клинички доказане коронарне болести срца, када се комбинована примена амлодипина и мале дозе аторвастатина сматра погодном, у складу са важећим терапијским смерницама (видети одељак 5.1).
Лек Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid треба примењивати када је одговор на дијету и друге нефармаколошке мере неодговарајући.
Дозирање
Уобичајена почетна доза је 10 mg/5 mg једном дневно.
Ако се утврди да је пацијенту потребна боља контрола крвног притиска, може се применити доза од 10 mg/10 mg једном дневно.
Mоже се узимати у било које доба дана, са храном или без ње.
Лек Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid се може примењивати или самостално или у комбинацији са другим антихипертензивним лековима, али не треба да се користи у комбинацији са другим блокатором калцијумских канала или другим статинима.
Оштећење функције бубрега
Није потребно прилагођавање дозе код пацијента са оштећењем функције бубрега (видети одељке 4.4 и 5.2).
Оштећење функције јетре
Лек Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid је контраиндикован код пацијената са активним обољењем јетре (видети одељак 4.3).
Педијатријска популација
Безбедност и ефикасност комбинације аторвастатин/амлодипин нису установљене код деце и адолесцената. Због тога се не препоручује примена лека Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid у овој популацији.
Старији пацијенти
Није потребно прилагођавати дозу код старијих пацијента (видети одељак 5.2).
Примена у комбинацији са другим лековима
Ако се примењује истовремено са циклоспорином, доза аторвастатина не треба да буде већа од 10 mg (видети одељак 4.5).
Код пацијената који истовремено са аторвастатином користе елбасвир/гразопревир-антивирусне лекове који се користе у терапији хепатитиса C, или летермовир, који се користи у профилакси инфекције цитомегаловирусом, доза аторвастатина не сме да буде већа од 20 mg дневно (видети одељке 4.4 и 4.5).
Не препоручује се примена аторвастатина код пацијената који узимају летермовир истовремено са циклоспоринима (видети одељке 4.4 и 4.5).
Лек Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid је контраиндикован код пацијената:
-
који су преосетљиви на дихидропиридине*, активне супстанце амлодипин и аторвастатин или на било коју од помоћних супстанци наведених у одељку 6.1;
-
који имају активно обољење јетре или необјашњиво перзистентно повећање вредности трансаминаза у серуму које је три пута веће од горње граничне вредности;
-
током трудноће, дојења и код жена у репродуктивном периоду које не користе одговарајуће контрацептивне мере (видети одељак 4.6);
-
у комбинацији са итраконазолом, кетоконазолом и телитромицином (видети одељак 4.5);
-
који имају тешку хипотензију;
-
који су у стању шока (укључујући кардиогени шок);
-
који имају опструкцију излазног тракта леве коморе (нпр. аортна стеноза високог степена);
-
који имају хемодинамски нестабилну инсуфицијенцију срца након акутног инфаркта миокарда;
-
који су на терапији комбинацијом глекапревир/пибрентасвир, лековима за лечење хепатитиса Ц.
* амлодипин је дихидропиридински блокатор калцијумских канала
Срчана инсуфицијенција
Пацијенте са срчаном инсуфицијенцијом треба лечити са опрезом. У дуготрајном, плацебо- контролисаном испитивању код пацијената са тешком срчаном инсуфицијенцијом (NYHA класе III и IV) забележена је већа инциденца појаве едема плућа у групи која је примала амлодипин у односу на плацебо (видети одељак 5.1).
Блокаторе калцијумских канала, укључујући и амлодипин, треба примењивати са опрезом код пацијената са конгестивном срчаном инсуфицијенцијом због могућег повећања ризика од будућих кардиоваскуларних догађаја и морталитета.
Оштећење функције јетре
Потребно је спровести тестове за проверу функције јетре пре увођења терапије, периодично након тога и код пацијената код којих се појави било који знак или симптом који указују на обољење јетре. У случају повећања вредности трансаминаза, потребно је праћење до нормализације промењених вредности.
Ако се настави повећање вредности АLT или АST, које премашују вредности 3 пута веће од горње граничне вредности (енгл. upper limit of normal, ULN), терапију треба прекинути.
Полувреме елиминације амлодипина је продужено и вредности ПИК су повећане код пацијената са оштећењем функције јетре, и за ове пацијенте нису установљене препоруке за дозирање.
Због аторвастатина као активне супстанце, лек Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid треба примењивати са опрезом код пацијената који конзумирају значајне количине алкохола, код пацијента са оштећењем функције јетре и/или код оних са обољењем јетре у анамнези.
Дејства на скелетне мишиће
Као и други инхибитори HMG-CoA редуктазе, аторвастатин може да делује на скелетне мишиће и изазове мијалгију, миозитис и миопатију, који ретко могу да напредују до рабдомиолизе, коју карактерише изразито повећање вредности креатин киназе (> 10 пута од горње граничне вредности), миоглобинемија и миоглобинурија, које могу да доведу до инсуфицијенције бубрега и у ретким случајевима, могу да буду са смртним исходом.
Не препоручује се редовна контрола вредности креатин киназе (енгл. creatine kinase, CK), ни других мишићних ензима код асимптоматских пацијената лечених статином. Препоручује се праћење вредности CK пре започињања терапије статином код пацијената са предиспонирајућим факторима за рабдомиолизу и код оних са мишићним симптомима и током терапије статином (видети у наставку).
Постоје веома ретки извештаји о појави имунски посредоване некротизирајуће миопатије (енгл. immunemediated necrotizing myopathy, IMNM ) током или након терапије неким статинима. Клиничке карактеристике имунски посредоване некротизирајуће миопатије су перзистентна слабост проксималних мишића и повећане вредности креатин киназе у серуму, које се одражавају и после прекида терапије статинима, присуство антитела на HMG-CoA редуктазу и побољшање након примене имуносупресивних лекова.
Пре терапије
Лек Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid треба опрезно прописивати код пацијената са предиспонирајућим факторима за рабдомиолизу. Вредност креатин киназе (CK) треба контролисати пре започињања терапије статинима у следећим ситуацијама:
-
оштећење функције бубрега,
-
хипотиреоидизам,
-
лична или породична анамнеза наследних поремећаја мишића,
-
претходна мишићна токсичност у анамнези изазвана статинима или фибратима,
-
претходно обољење јетре у анамнези и/или у случају када се конзумирају велике количине алкохола,
-
код старијих пацијената (старијих од > 70 година) треба размотрити неопходност оваквих мера, у зависности од присуства предиспонирајућих фактора за појаву рабдомиолизе,
-
ситуације када може да се јави повећана концентрација у плазми, као што су интеракције (видети одељак 4.5) и код посебних популација укључујући и генетске субпопулације (видети одељак 5.2).
У таквим ситуацијама, могућу корист терапије треба проценити у односу на ризик, а истовремено се препоручује клиничко праћење.
Уколико су почетне вредности CK значајно повећане (>5 пута од горње граничне вредности), не треба
започињати терапију.
Одређивање вредности креатин киназе
Вредност креатин киназе (CK) не треба одређивати након физичког напора или у присуству било ког вероватног узрока повећања вредности CK, јер је тако добијене резултате тешко интерпретирати. Уколико су почетне вредности CK значајно веће (>5 пута од горње граничне вредности), ове вредности треба систематично мерити током 5-7 дана, да би се потврдили резултати.
За време терапије
-
Пацијенте морате замолити да без одлагања пријаве необјашњив бол у мишићима, грчеве или слабост
мишића, нарочито ако су праћени општим лошим стањем или повишеном телесном температуром.
-
Ако се код пацијента овакви симптоми јаве за време терапије леком Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, треба одредити вредност CK. Уколико је та вредност значајно повећана (>5 пута од горње граничне вредности), терапију треба прекинути.
-
Уколико су мишићни симптоми тешки и представљају свакодневну нелагодност, чак и ако је вредност CK повећана ≤ 5 x од горње граничне вредности, треба размотрити прекид терапије.
-
Ако се симптоми повуку и вредности CK врате на нормалу, може се размотрити поновно увођење терапије леком Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, са најмањом могућом дозом и уз пажљиво праћење.
-
Мора се прекинути терапија леком Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid ако дође до клинички значајног повећања вредности CK (>10 x од горње граничне вредности), или ако се дијагностикује рабдомиолиза, или се на њу сумња.
Амлодипин нема дејстава на резултате лабораторијских параметара.
Истовремена терапија другим лековима
Као и код других лекова из групе статина, ризик од рабдомиолизе се повећава када се лек Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid примењује истовремено са одређеним лековима који могу да повећају концентрацију аторвастатина у плазми, као што су: снажни инхибитори CYP3А4 или транспортних протеина (нпр. циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, летермовир и инхибитори ХИВ протеазе укључујући ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир итд). Ризик од миопатије може бити повећан и код истовремене примене гемфиброзила и других деривата фибринске киселине, антивирусних лекова у терапији хепатитиса C (HCV) (боцепревир, телапревир, елбасвир/гразопревир, ледипасвир/софосбувир), еритромицина, ниацина, езетимиба или колхицина. Ако је могуће, треба размотрити примену друге терапије (која нема интеракцију са аторвастатином) уместо ових лекова.
У случајевима када је истовремена примена ових лекова са леком Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid неопходна, треба пажљиво размотрити однос ризика и користи код истовремене терапије, а препоручује се и одговарајуће клиничко праћење ових пацијената (видети одељак 4.5).
Лек Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid се не сме истовремено примењивати са формулацијама фусидинске киселине са системским дејством, као ни 7 дана након обуставе терапије фусидинском киселином. Код пацијената код којих се сматра да је системска употреба фусидинске киселине неопходна, потребно је обуставити примену статина током трајања лечења фусидинском киселином. Пријављени су случајеви рабдомиолизе (укључујући и случајеве са смртним исходом) код пацијената који у комбинацији примају фусидинску киселину и статине (видети одељак 4.5). Уколико се код пацијената испоље симптоми мишићне слабости, бола или осетљивости, треба их саветовати да одмах потраже медицинску помоћ.
Примена статина се може поново увести седам дана након последње дозе фусидинске киселине.
У изузетним околностима, када је неопходна продужена системска примена фусидинске киселине, нпр. за лечење тешких инфекција, потреба за истовременом применом лека Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid и фусидинске киселине се треба разматрати од случаја до случаја уз стално надгледање од стране лекара.
Превенција можданог удара применом агресивне терапије за смањење концентрације холестерола (енгл. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)
Post-hoc анализа подтипова можданог удара код пацијената без коронарне болести срца, који су недавно имали мождани удар или пролазни исхемијски напад (енгл. transient ischaemic attack, TIA), и који су започели терапију аторвастатином 80 mg, открила је већу учесталост хеморагијских удара код групе која је примала аторвастатин 80 mg у односу на плацебо. Повећан ризик је посебно примећен код пацијената са хеморагијским можданим ударом или лакунарним инфарктом на почетку студије. За пацијенте са претходним хеморагијским можданим ударом или лакунарним инфарктом, однос између ризика и користи примене аторвастатина 80 mg није са сигурношћу утврђен, па потенцијални ризик од
хеморагијског можданог удара треба пажљиво размотрити пре почетка терапије (видети одељак 5.1).
Интерстицијална болест плућа
Ретки случајеви интерстицијалне болести плућа пријављени су код примене неких статина, нарочито код дуготрајне терапије (видети одељак 4.8). Симптоми могу да укључују диспнеу, непродуктивни кашаљ и погоршање општег здравственог стања (замор, губитак телесне масе и повишена телесна температура). Ако се посумња да се код пацијента јавила интерстицијална болест плућа, треба прекинути терапију статинима.
Дијабетес мелитус
Постоје докази који указују на то да статини као група лекова повећавају концентрацију глукозе у крви код неких пацијената са високим ризиком од настанка дијабетеса, и могу довести до вредности хипергликемије за коју су потребне стандардне мере за дијабетес. Међутим, смањени васкуларни ризик због примене статина преовладава овај ризик, и због тога он не треба да буде разлог за прекид терапије статином. Пацијенте са ризиком (концентрација глукозе наште од 5,6 до 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, повећана концентрација триглицерида, хипертензија) треба пратити и клинички и биохемијски у складу са националним смерницама.
Мијастенија гравис
У неколико случајева је пријављено да статини могу индуковати или погоршати већ постојећу мијастенију гравис или окуларну миастенију гравис (видети одељак 4.8). Примену лека Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid треба прекинути у случају погоршања симптома. Пријављени су рецидиви када је исти или други статин поново примењен.
Лек Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid садржи натријум.
Овај лек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по таблети, тј. суштински је „без натријума“.
Интеракције повезане са фиксном комбинацијом
Подаци из студије интеракције лек-лек у којој је примењивано 80 mg аторвастатина и 10 mg амлодипина код здравих добровољаца показују да фармакокинетика амлодипина није била измењена када су ова два лека примењивана истовремено. Није било утицаја амлодипина на вредност Cmax за аторвастатин, али је ПИК вредност аторвастатина била повећана за 18% (IC 90% [109-127%]) у присуству амлодипина.
Нису спроведене студије интеракције лека Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid и других лекова, мада су спроведене студије са појединачним активним супстанцама, аторвастатином и амлодипином, са резултатима који су описани у наставку:
Интеракције које се односе на амлодипин Комбинација која се не препоручује Дантролен (инфузија)
Након примене верапамила и дантролена интравенски код животиња, уочене су леталне вентрикуларне фибрилације и кардиоваскуларни колапс повезани са хиперкалемијом. Услед ризика
од хиперкалемије, препоручује се да се истовремена примена блокатора калцијумових канала као што је амлодипин избегава код пацијената који су склони развоју малигне хипертермије, као и у терапији збрињавања малигне хипертермије. Због тога, комбинацију амлодипина и дантролена треба избегавати (видети одељак 4.4).
Комбинације које захтевају опрез
Баклофен
Појачање антихипертензивног дејства. Потребна је контрола артеријског притиска и ако је неопходно прилагођавање дозе антихипертензивног лека.
CYP3А4 инхибитори
Истовремена примена амлодипина са снажним или умереним CYP3А4 инхибиторима (инхибитори протеазе, азолни антигљивични лекови, макролидни антибиотици као што су еритромицин и кларитромицин, верапамил или дилтиазем) могу довести до значајно повећане изложености амлодипину што резултује повећаним ризиком од хипотензије. Клиничке последице ових фармакокинетичких варијација су израженије код старијих пацијената, што може захтевати клинички надзор и прилагођавање дозе лека.
CYP3А4 индуктори
Након истовремене употребе познатих индуктора CYP3А4, концентрација амлодипина у плазми може варирати. Зато, треба пратити крвни притисак и размотрити прилагођавање дозе лека током и након
истовремене примене са другим лековима, посебно са снажним CYP3А4 индукторима (нпр. рифампицин, кантарион (hypericum perforatum)).
Не препоручује се примена амлодипина са грејпфрутом или соком од грејпфрута јер то може довести до повећане биорасположивости амлодипина код неких пацијената и последично до појачаног дејства на снижење крвног притиска.
Дејства амлодипина на друге лекове
Амлодипин има адитивно дејство на снижење крвног притиска када се примени са другим антихипертензивним лековима.
Такролимус
Приликом истовремене примене такролимуса и амлодипина постоји ризик од повећања концентрација такролимуса у крви, мада фармакокинетички механизам ове интеракције није у потпуности разјашњен. Да би се спречила токсичност такролимуса, приликом примене амлодипина код пацијената који су на терапији такролимусом треба пратити концентрације такролимуса у крви и прилагодити дозу такролимуса када је то потребно.
mTOR инхибитори: (енгл. mechanistic target of Rapamycin, mTOR)
mTOR инхибитори, као што су сиролимус, темсиролимус и еверолимус, супстрати су за CYP3А. Амлодипин је слаб инхибитор CYP3А. Уз истовремену примену mTOR инхибитора, амлодипин може повећати изложеност mTOR инхибиторима.
У клиничким студијама које су испитивале интеракције лекова, амлодипин није имао утицај на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.
Комбинације које треба узети у обзир
Алфа 1-блокатори у урологији (празосин, алфузосин, доксазосин, тамсулозин, теразосин) Повећање хипотензивног дејства. Ризик од тешке ортостатске хипотензије.
Амифостин
Појачање хипотензивног дејства уз последична нежељена дејства.
Имипрамински антидепресиви, неуролептици
Повећано антихипертензивно дејство и ризик од ортостатске хипотензије (адитивно дејство).
Бета блокатори код инсуфицијенције срца (бисопролол, карведилол, метопролол)
Ризик од хипотензије и инсуфицијенције срца код пацијената са неконтролисаном срчаном инсуфицијенцијом (in vitro негативно инотропно дејство дихидропиридина, варијабилно зависно од производа, које може допринети негативном инотропном ефекту бета блокатора). У случају снажне хемодинамске промене, терапија бета блокаторима може, минимизирати рефлексну симпатичку активацију.
Кортикостероиди, тетракосактид
Смањење антихипертензивног дејства (дејство кортикостероида на ретенцију соли и воде).
Други антихипертензивни лекови
Истовремена примена амлодипина са другим антихипертензивним леком (бета блокатори, блокатори ангиотензина II, диуретици, АCE инхибитори) могу појачати хипотензивно дејство амлодипина. Терапију тринитратом, нитратима или другим вазодилататорима треба пажљиво размотрити.
Силденафил
Појединачна доза силденафила од 100 mg код особа са есенцијалном хипертензијом није имала утицаја на фармакокинетичке параметре амлодипина. Када су амлодипин и силденафил употребљени у комбинацији, сваки лек је независно испољио сопствено дејство на снижење крвног притиска.
Циклоспорин
Студије интеракција између циклоспорина и амлодипина нису спроведене код здравих добровољаца, као ни код других популација осим код пацијената код којих је извршена трансплантација бубрега, где је примећено варијабилно повећање минималних концентрација циклоспорина (у просеку 0% - 40%). Код пацијената на амлодипину код којих је извршена трансплантација бубрега треба размотрити праћење концентрација циклоспорина, а дозу циклоспорина треба смањити по потреби.
У студијама интеракција је показано да циметидин, аторвастатин, соли алуминијума и магнезијума и дигоксин не утичу на фармакокинетику амлодипина.
Дејство истовремено примењених лекова на аторвастатин
Аторвастатин се метаболише преко цитохрома P450 3А4 (CYP3А4) и представља супстрат за хепатоцитне транспортере, органског анјон-транспортног полипептида 1B1 (енгл. organic anion- transporting polypeptide) (ОАТP1B1) и 1B3(OATP1B3). Метаболити аторвастатина супстрати су ОАТP1B1. Аторвастатин је такође препознат као супстрат ефлуксних транспортних протеина P-gp (P- гликопротеин) и протеина резистенције карцинома дојке (енгл. breast cancer resistance protein, BCRP), што може ограничити интестиналну ресорпцију и билијарни клиренс аторвастатина (видети одељак 5.2.). Истовремена примена лекова који инхибирају CYP3А4 и транспортне протеине може довести до повећања концентрације аторвастатина у плазми и последичног повећања ризика од миопатије. Ризик може бити повећан и при истовременој примени аторвастатина са другим лековима који могу изазвати миопатију, као што су деривати фибринске киселине и езетимиб (видети одељак 4.3 и 4.4).
CYP3А4 инхибитори
Показано је да снажни CYP3А4 инхибитори доводе до значајног повећања концентрације аторвастатина (видети Табелу 1 и информације у наставку текста). Истовремену примену снажних инхибитора CYP3А4 (нпр. циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, неких антивирусних лекова који се користе у лечењу HCV-a (нпр. елбасвир/гразопревир) и инхибитора ХИВ протеазе, укључујући ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир итд.) треба избегавати, уколико је могуће. Уколико се истовремена примена ових лекова са аторвастатином не може избећи, треба размотрити примену мањих почетних и максималних доза аторвастатина и препоручује се одговорајући клинички надзор ових пацијената (видети Табелу 1).
Умерени CYP3А4 инхибитори (нпр. еритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могу повећати
концентрације аторвастатина у плазми (видети Табелу 1). Забележен је повећан ризик од миопатије када се еритромицин примењује истовремено са статинима. Студије интеракције са верапамилом и амјодароном нису рађене. И амјодарон и верапамил су познати као инхибитори CYP3А4 и истовремена примена са аторвастатином може довести до повећања изложености аторвастатину. Зато треба размотрити примену мањих максималних доза аторвастатина и препоручује се одговорајући клинички надзор пацијената када се аторвастатин примењује истовремено са умереним инхибиторима CYP3А4. Одговарајуће клиничко праћење се препоручује како при започињању терапије, тако и након прилагођавања дозе инхибитора.
CYP3А4 индуктори
Истовремена примена аторвастатина са индукторима цитохрома P450 3А (нпр. ефавиренз, рифампин, кантарион) може довести до варијабилног смањења концентрације аторвастатина у плазми.
Због двоструког механизма интеракције рифампицина (индукција цитохром P450 3А и инхибиција хепатоцитног транспортера преузимања ОАТP1B1) препоручује се истовремена примена рифампицина и аторвастатина, јер је каснија примена аторвастатина после примене рифампицина била повезана са значајним смањењем концентрације аторвастатина у плазми. Дејство рифампицина на концентрацију аторвастатина у хепатоцитма није познат, зато, уколико се истовремена примена ова два лека не може избећи, пацијента треба пажљиво пратити да би се утврдила ефикасност лека.
Инхибитори транспортних протеина
Инхибитори транспортних протеина могу повећати системску изложеност аторвастатину. Циклоспорин и летермовир су инхибитори транспортних протеина који учествују у распоређивању аторвастатина, тј. транспортера ОАТP1B1/1B3, P-gp и BCRP, и доводе до повећане системске изложености аторвастатину (видети Табелу 1). Дејство инхибиције хепатоцитног транспортера преузимања на концентрацију аторвастатина у хепатоцитима није познато. У случају да се истовремена примена не може избећи, препоручује се смањење дозе и клиничко праћење ефикасности лека (видети Табелу 1).
Не препоручује се примена аторвастатина код пацијената који узимају летермовир истовремено са циклоспоринима (видети одељак 4.4.).
Гемфиброзил/деривати фибринске киселине
Употреба фибрата као монотерапије се понекад доводи у везу са догађајима повезаним са мишићима, укључујући и рабдомиолизу. Ризик од настанка ових догађаја може бити повећан код истовремене примене деривата фибринске киселине са аторвастатином. Уколико се истовремена примена не може избећи, треба применити најмање дозе аторвастатина којима се постижу терапијски циљеви и обезбедити одговарајуће праћење пацијената (видети одељак 4.4).
Езетимиб
Употреба езетимиба као монотерапије се доводи у везу са догађајима повезаним са мишићима, укључујући и рабдомиолизу. Ризик од настанка ових догађаја може бити повећан при истовременој употреби езетимиба и аторвастатина. Препоручује се одговарајући клинички надзор пацијента.
Холестипол
Концентрација аторвастатина и његових активних метаболита у плазми су биле мање (однос концентрације аторвастатина: 0,74) када је холестипол примењен истовремено са аторвастатином. Међутим, дејство на липиде је било веће када су аторвастатин и холестипол узимани истовремено, него када су узимани појединачно.
Фусидинска киселина
Ризик од миопатије која укључује рабдомиолизу може бити повећан при истовременој примени фусидинске киселине за системску примену и статина. Механизам ове интеракције (да ли је фармакодинамска или фармакокинетичка, или обе) још увек није познат. Пријављени су случајеви
рабдомиолизе (укључујући и случајеве са смртним исходом) код пацијената који примају ову комбинацију.
Ако је системско лечење фусидинском киселином неопходно, терапија аторвастатином треба бити обустављена током трајања терапије фусидинском киселином (видети одељак 4.4).
Колхицин
Иако студије интеракција између аторвастатина и колхицина нису спроведене, забележени су случајеви миопатије приликом истовремене примене аторвастатина са колхицином, па се препоручује опрез приликом прописивања аторвастатина са колхицином.
Дејство аторвастатина на истовремено примењене лекове
Дигоксин
Када се примене вишеструке дозе дигоксина и 10 mg аторвастатина истовремено, концентрације дигоксина у плазми у стању равнотеже се незнатно повећавају. Пацијенте који примају дигоксин треба контролисати на одговарајући начин.
Орални контрацептиви
Истовремена примена аторвастатина са оралним контрацептивима повећава концентрације норетиндрона и етинилестрадиола у плазми.
Варфарин
У клиничкој студији код пацијената који су примали хроничну терапију варфарином, истовремена примена 80 mg аторвастатина дневно је изазвала незнатно смањење протромбинског времена од око 1,7 секунди током прва четири дана примене, а вредности су се вратиле на нормалу током 15 дана терапије аторвастатином.
Иако су само у веома ретким случајевима биле забележене клинички значајне антикоагулантне интеракције, протомбинско време треба утврдити пре увођења аторвастатина код пацијената који узимају кумаринске антикоагулансе и довољно често током раног тока терапије, да би се проверила појава значајније промене протромбинског времена. Када се забележи стабилно протромбинско време, треба га контролисати у интервалима који се обично препоручују за пацијенте који узимају кумаринске антикоагуланасе. Исти поступак треба поновити и уколико се мења доза аторвастатина или се прекида његова примена. Примена аторвастатина код пацијената који не примају антикоагулансе није доведена у везу са крварењем нити променама протромбинског времена.
Табела 1: Дејства истовремено примењених лекова на фармакокинетику аторвастатина
| Истовремено примењени лек и режим дозирања | Aторвастатин | ||
| Доза (mg) | ОдносПИК& | Клиничке препоруке# | |
| Глекапревир 400 mg једном дневно/пибрентасвир 120 mg једном дневно,7 дана | 10 mg једномдневно током 7 дана | 8.3 | Контраиндикована је истовременапримена са лековима који садрже глекапревир илипибрентасвир (видети одељак 4.3.) |
| Типранавир 500 mg два пута дневно/ритонавир 200 mg два пута дневно током 8 дана (од 14.до 21. дана) | 40 mg првог дана,10 mg двадесетог дана | 9.4 | У случају да је истовремена примена са аторвастатином неопходна, не сме се прећи доза од 10 mg аторвастатинадневно. Препоручује се клиничко праћење |
| Teлапревир 750 mg на 8h, током10 дана | 20 mg, каопојединачна доза | 7.9 | |
| Истовремено примењени лек и режим дозирања | Aторвастатин | ||
| Доза (mg) | ОдносПИК& | Клиничке препоруке# | |
| Циклоспорин 5,2 mg/kg/дан, стабилна доза | 10 mg једномдневно током 28 дана | 8,7 | пацијената. |
| Лопинавир 400 mg два пута дневно/ритонавир 100 mg двапута дневно, током 14 дана | 20 mg једномдневно током 4 дана | 5.9 | Нема посебних препорука. Комбинација аторвастатин/амлодипин садржи 10 mg аторвастатина |
| Кларитромицин 500 mg два пута дневно, током 9 дана | 80 mg једномдневно током 8 дана | 4.5 | |
| Саквинавир 400 mg два пута дневно/ритонавир (300 mg два пута дневно од 5. до 7. дана, повећано на 400 mg два пута дневно 8. дана), од 4. до 18. дана, 30 мин након применеаторвастатина | 40 mg једномдневно током 4 дана | 3,9 | |
| Дарунавир 300 mg два путадневно/ритонавир 100 mg два пута дневно током 9 дана | 10 mg једномдневно током 4 дана | 3,4 | |
| Итраконазол 200 mg једномдневно, током 4 дана | 40 mg каопојединачна доза | 3,3 | |
| Фосампренавир 700 mg два пута дневно/ритонавир 100 mg двапута дневно током 14 дана | 10 mg једномдневно током 4 дана | 2,5 | |
| Фосампренавир 1400 mg два пута дневно током 14 дана | 10 mg једномдневно током 4 дана | 2,3 | |
| Елбасвир 50 mg једном дневно/ гразопревир 200 mg једном дневно, 13 дана | 10 mg као појединачна доза | 1,95 | Доза аторвастатина не смe прећи дневну дозу од 20 mg за време истовремене примене са лековима који садрже елбасвир илигразопревир. |
| Летермовир 480 mg једном дневно, током 10 дана | 20 mg као појединачна доза | 3.29 | Доза аторвастатина не треба да буде већа од 20 mg за време истовремене примене са лековима који садржелетермовир. |
| Нелфинавир 1250 mg два пута дневно током 14 дана | 10 mg једномдневно током 28 дана | 1.74 | Нема посебних препорука. |
| Сок од грејпфрута, 240 mL једномдневно * | 40 mg, као појединачна доза | 1.37 | Не препоручује се истовремени унос великих количина сока од грејпфрутаи аторвастатина. |
| Дилтиазем 240 mg једном дневно, током 28 дана | 40 mg, као појединачна доза | 1.51 | Препоручује се одговарајуће клиничко праћење пацијента при започињању терапије илиприлагођавање дозедилтиазема |
| Истовремено примењени лек и режим дозирања | Aторвастатин | ||
| Доза (mg) | Однос ПИК& | Клиничке препоруке# | |
| Еритромицин 500 mg четири пута дневно, током 7 дана | 10 mg, као појединачна доза | 1,33 | Препоручује се клиничко праћење пацијената. |
| Циметидин 300 mg четири пута дневно, током 2 недеље | 10 mg једномдневно током 2 недеље | 1,00 | Нема посебних препорука. |
| Холестипол 10 g два пута дневно, током 24 недеље | 40 mg једномдневно током 8 недеља | 0,74** | Нема посебних препорука. |
| Антациди–суспензија магнезијум и алуминијум хидроксида, 30 mL четири пута дневно током 2недеље | 10 mg једномдневно током 15 дана | 0,66 | Нема посебних препорука. |
| Eфавиренз 600 mg једном дневно, током 14 дана | 10 mg током 3 дана | 0,59 | Нема посебних препорука. |
| Рифампицин 600 mg једном дневно, током 7 дана (истовремена примена) | 40 mg као појединачна доза | 1,12 | Уколико се истовремена примена не може избећи, препоручује се истовремено давање аторвастатина са рифампицином уз клиничкопраћење пацијената |
| Рифампицин 600 mg једном дневно, током 5 дана (одвојено дозирање) | 40 mg као појединачна доза | 0,20 | |
| Гемфиброзил 600 mg два пута дневно, 7 дана | 40 mg као појединачна доза | 1,35 | Препоручује се клиничко праћење ових пацијената. |
| Фенофибрат 160 mg једном дневно, током 7 дана | 40 mg као појединачна доза | 1,03 | Препоручује се клиничко праћење ових пацијената. |
| Боцепревир 800 mg три пута дневно, током 7 дана | 40 mg као појединачна доза | 2,3 | Препоручују се мање почетнедозе и клиничко праћење пацијената. Доза аторвастатина несме да буде већа од 20 mgдневно током истовремене примене са боцепревиром. |
& Подаци показују однос примењених терапија (истовремена примена одређеног лека и аторвастатина у односу на аторвастатин примењен самостално).
# Видети одељке 4.4. и 4.5 за податке о клиничком значају.
* Садржи једну или више супстанци које инхибирају CYP3А4 и у плазми може повећати концентрације лекова који се метаболишу путем CYP3А4. Конзумирање једне чаше (240 mL) сока од грејпфрута довело је до смањења површине испод криве активног ортохидрокси метаболита од 20,4%, (ПИК). Конзумирање великих количина сока од грејпфрута (преко 1,2 L дневно током 5 дана) повећало је ПИК аторвастатина 2,5 пута и ПИК активних супстанци (аторвастатина и метаболита).
** Однос базиран на појединачном узорку узетом 8-16 сати након примене дозе лека.
Табела 2: Дејство аторвастатина на фармакокинетику истовремено примењених лекова
| Аторвастатин и режимдозирања | Истовремено примењени лек | ||
| Лек/Доза (mg) | ОдносПИК& | Клиничке препоруке | |
| 80 mg једномдневно током 10 дана | Дигоксин 0,25 mg једном дневно, током 20 дана | 1,15 | Пацијенте на терапијидигоксином треба пратити на одговарајући начин. |
| 40 mg једном дневно током 22 дана | Орални контрацептив једном дневно, током 2 месецаmikrograma | 1,281,19 | Нема посебних препорука. |
| 80 mg једном дневно током15 дана | *Феназон, 600 mg као појединачна доза | 1,03 | Нема посебних препорука. |
| 10 mg, каопојединачна доза | Tипранавир 500 mg два путадневно/ритонавир 200 mg два пута дневно, током 7 дана | 1,08 | Нема посебних препорука. |
| 10 mg, једномдневно током 4 дана | Фосампренавир 1400 mg два пута дневно, током 14 дана | 0,73 | Нема посебних препорука. |
| 10 mg једномдневно током 4 дана | Фосапренавир 700 mg два пута дневно/ритонавир 100 mg двапута дневно, током 14 дана | 0,99 | Нема посебних препорука. |
-
норетиндрон 1 mg
-
eтинилестрадиол 35
&Подаци показују однос примењених терапија (истовремена примена одређеног лека и аторвастатина у односу на аторвастатин примењен самостално).
* Истовремена примена вишеструких доза аторвастатина и феназона показала је мали утицај на клиренс феназона или се тај ефекат уопште није могао детектовати.
Лек Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid је контраиндикован током трудноће и дојења. Жене у репродуктивном периоду
Жене у репродуктивном периоду треба да примењују одговарајуће контрацептивне мере током
терапије (видети одељак 4.3).
Трудноћа
Безбедност примене аторвастатина код трудница није установљена. Нису спровођена контролисана клиничка испитивања аторвастатина код трудница. Забележени су ретки случајеви конгениталних аномалија након интраутериног излагања инхибиторима HMG-CоА редуктазе. Испитивања на животињама показала су репродуктивну токсичност (видети одељак 5.3).
Када се мајкама даје терапија аторвастатином може доћи до смањења концентрације мевалоната код фетуса, који је прекурсор биосинтезе холестерола. Атеросклероза је хроничан процес и прекидање терапије лековима за смањење вредности липида током трудноће обично има мали утицај на дугорочни ризик повезан са примарном хиперхолестеролемијом.
Из ових разлога, лек Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid се не сме примењивати код жена које су трудне, покушавају да затрудне или код сумње на трудноћу. Терапију леком Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid треба прекинути током трудноће или док се не утврди да жена није трудна (видети одељак 4.3).
Уколико се трудноћа открије током терапије, терапија леком Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid се мора одмах прекинути.
Дојење
Амлодипин се излучује у мајчино млеко. Проценат дозе лека који се из организма мајке преноси на одојче процењен је интеркварталним распоном од 3-7%, са максималном вредношћу 15%. Дејство амлодипина на одојчад није познато. Није познато да ли се аторвастатин/метаболити излучују у мајчино млеко. Код пацова, концентрација аторвастатина и његових активних метаболита у плазми била је слична оној која се јавила у млеку (видети одељак 5.3). Због могуће појаве озбиљних нежељених реакција, жене које су на терапији леком Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid не смеју да доје (видети одељак 4.3). Примена аторвастатина је контраиндикована током периода дојења (видети одељак 4.3).
Плодност
У испитивањима аторвастатина на животињама није било дејстава на плодност ни мужјака ни женки (видети одељак 5.3).
Реверзибилне биохемијске промене главе сперматозоида забележене су код неких пацијената лечених блокаторима калцијумских канала. Клинички подаци су недовољни да би се проценио могући утицај амлодипина на плодност. У једној студији на пацовима уочена су нежељена дејства на плодност мужјака (видети одељак 5.3).
Нису спроведене студије у циљу утврђивања утицаја фиксне комбинације аторвастатин/амлодипин на способност управљања возилима и руковања машинама.
Аторвастатин, активна супстанца лека Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, има занемарљив утицај на способност управљања возилима и руковања машинама.
Међутим, на основу фармакодинамских својстава амлодипинa, друге активне супстанце лека Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, мора се узети у обзир могућа појава вртоглавице, главобоље, замора или мучнине током управљања возилом и руковања машинама (видети одељак 4.8).
Безбедност примене фиксне комбинације аторвастатин/амлодипин је евалуирана у двоструко-слепим, плацебо-контролисаним студијама код 1092 пацијента, лечених због истовремено присутне хипертензије и дислипидемије. У клиничким испитивањима са фиксном комбинацијом аторвастатин/амлодипин нису запажена посебна нежељена дејства специфично повезана са комбинацијом активних супстанци. Нежељени догађаји су били ограничени на оне претходно пријављене посебно за амлодипин и/или аторвастатин (видети појединачне нежељене догађаје у Табели).
У контролисаним клиничким испитивањима, прекид терапије због клиничких нежељених догађаја или поремећаја лабораторијских вредности је био потребан код 5,1% пацијената на терапији амлодипином и аторвастатином, у поређењу са 4% пацијената у плацебо групи.
Следећа нежељена дејства, наведена у складу са МеdDRA класама система органа и категоријама учесталости, нежељена дејства посебно за амлодипин и посебно за аторвастатин су следећа: веома често (≥ 1/10), често (≥ 1/100 до < 1/10), повремено (≥ 1/1000 до < 1/100), ретко (≥ 1/10000 до < 1/1000), веома ретко (< 1/10000), непознато (не може се проценити на основу доступних података).
| MedDRA класа органскогсистема | Нежељена дејства | Учесталост | |||
| Aмлодипин | Aторвастатин | ||||
| Инфекцијеинфестације | и | назофарингитис | - | често | |
| Поремећаји крвилимфног система | и | леукопенија | веома ретко | - | |
| тромбоцитопенија | веома ретко | ретко | |||
| Поремећајисистема | имунског | преосетљивост | веома ретко | често | |
| анафилакса | - | веома ретко | |||
| Поремећаји метаболизма и исхране | хипогликемија | - | повремено | ||
| хипергликемија* | веома ретко | често | |||
| повећање телесне масе | повремено | повремено | |||
| смањење телесне масе | повремено | - | |||
| анорексија | - | повремено | |||
| Психијатријски поремећаји | несаница | повремено | повремено | ||
| промена расположења(укључујући анксиозност) | повремено | - | |||
| ноћне море | - | повремено | |||
| депресија | повремено | непознато | |||
| конфузија | ретко | - | |||
| Поремећаји система | нервног | сомноленција | често | - | |
| вртоглавица | често | повремено | |||
| главобоља (посебно на почеткутерапије) | често | често | |||
| тремор | повремено | - | |||
| хипоестезија, парестезија | повремено | повремено | |||
| синкопа | повремено | - | |||
| хипертонија | веома ретко | - | |||
| периферна неуропатија | веома ретко | ретко | |||
| амнезија | - | повремено | |||
| дисгеузија | повремено | повремено | |||
| екстрапирамидални синдром | непознато | - | |||
| мијастенија гравис | - | непознато | |||
| Поремећаји ока | замућен вид | повремено | |||
| визуелне сметње (укључујућидиплопију) | често | ретко | |||
| окуларна мијастенија гравис | - | непознато | |||
| Поремећајилабиринта | уха | и | тинитус | повремено | повремено |
| губитак слуха | - | веома ретко | |||
| Кардиолошки поремећаји | палпитације | често | - | ||
| аритмија брадикардију, тахикардијуфибрилацију) | и | (укључујући вентрикуларнуатријалну | повремено | - | |
| ангина пекторис | ретко | - | |||
| инфаркт миокарда | веома ретко | - | |||
| Васкуларни поремећаји | налети црвенила | често | - | ||
| хипотензија | повремено | - | |||
| васкулитис | веома ретко | - | |||
| Респираторни, торакални медијастинални поремећаји | и | фаринголарингеални бол | - | често | |
| епистакса | - | често | |||
| диспнеа | често | - | |||
| ринитис | повремено | - | |||
| MedDRA класа органскогсистема | Нежељена дејства | Учесталост | |
| Aмлодипин | Aторвастатин | ||
| кашаљ | повремено | - | |
| интерстицијска болест плућа, нарочито током дуготрајнетерапије | - | непознато | |
| Гастроинтестинални поремећаји | хиперплазија гингиве | веома ретко | - |
| мучнина | често | често | |
| бол у горњем и доњем абдомену | често | повремено | |
| повраћање | повремено | повремено | |
| диспепсија | често | често | |
| промене уобичајеног рада црева (укључујућидијареју и констипацију) | често | - | |
| сувоћа уста | повремено | - | |
| дисгеузија | повремено | - | |
| дијареја, констипација, гасови | - | често | |
| гастритис | веома ретко | - | |
| панкреатитис | веома ретко | повремено | |
| подригивање | - | повремено | |
| Хепатобилијарни поремећаји | хепатитис | веома ретко | повремено |
| холестаза | - | ретко | |
| инсуфицијенција јетре | - | веома ретко | |
| жутица | веома ретко | - | |
| Поремећаји коже и поткожног ткива | булозни дерматитис укључујућимултиформни еритем | веома ретко | ретко |
| Quincke-ов едем | веома ретко | - | |
| мултиформни еритем | веома ретко | - | |
| алопеција | повремено | повремено | |
| пурпура | повремено | - | |
| дисколорација коже | повремено | - | |
| свраб | повремено | повремено | |
| осип | повремено | повремено | |
| хиперхидроза | повремено | - | |
| егзантем | повремено | - | |
| уртикарија | повремено | повремено | |
| ангионеуротски едем | веома ретко | ретко | |
| ексфолијативни дерматитис | веома ретко | - | |
| фотосензитивност | веома ретко | - | |
| Stevens-Johnson-ов синдром | веома ретко | ретко | |
| токсична епидермална некролиза | непознато | ретко | |
| Поремећаји мишићно коштаног система и везивног ткива | отицање зглобова (укључујућиотицање глежњева) | често | често |
| грчеви у мишићима, спазаммишића | често | често | |
| артралгија, мијалгија (видетиодељак 4.4) | повремено | често | |
| бол у леђима | повремено | често | |
| бол у врату | - | повремено | |
| бол у екстремитетима | - | често | |
| мишићна слабост | - | повремено | |
| миозитис (видети одељак 4.4) | - | ретко | |
| MedDRA класа органскогсистема | Нежељена дејства | Учесталост | |
| Aмлодипин | Aторвастатин | ||
| рабдомиолиза, миопатија (видетиодељак 4.4) | - | ретко | |
| руптура мишића | - | ретко | |
| тендинопатија, у реткимслучајевима руптура тетиве | - | ретко | |
| синдром налик лупусу | - | веома ретко | |
| имунски посредована некротизирајућамиопатија | - | непознато(видети одељак 4.4) | |
| Поремећаји бубрега и уринарног система | поремећај мокрења, ноћно мокрење, учестало мокрење | повремено | - |
| Поремећајирепродуктивног система и дојки | импотенција | повремено | повремено |
| гинекомастија | повремено | веома ретко | |
| Општи поремећаји и реакције на месту примене | едем | веома ретко | повремено |
| периферни едем | - | повремено | |
| замор | често | повремено | |
| астенија | често | повремено | |
| бол у грудима | повремено | повремено | |
| бол | повремено | - | |
| малаксалост | повремено | повремено | |
| пирексија | - | повремено | |
| Испитивања | повећање вредности хепатичких ензима, аланин аминотрансферазе и аспартат аминотрансферазе(углавном са холестазом) | веома ретко | често |
| Повећана концентрација CK укрви (видети одељак 4.4) | - | често | |
| позитиван налаз леукоцита уурину | - | повремено | |
* дијабетес мелитус је пријављен приликом терапије неким статинима: учесталост зависи од присуства односно одсуства фактора ризика (концентрација глукозе наште ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, повећане вредности триглицерида, хипертензија у анамнези).
Пријављивање нежељених реакција
Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):
Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу Војводе Степе 458, 11221 Београд
Република Србија
факс: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Нема информација о предозирању фиксном комбинацијом аторвастатин/амлодипин код људи. Амлодипин
За амлодипин, искуства са намерним предозирањем код људи су ограничена. Предозирање великим дозама може да проузрокује изражену периферну вазодилатацију и могућу рефлексну тахикардију. Пријављена је изражена и вероватно продужена системска хипотензија, укључујући стање шока са смртним исходом. Свака хипотензија услед предозирања амлодипином захтева праћење на интезивној нези кардиолошког одељења. Вазоконстриктор може да помогне у поправљању васкуларног тонуса и крвног притиска. Амлодипин се не може уклонити хемодијализом, с обзиром да се везује за протеине плазме.
Некардиогени плућни едем ретко је пријављен као последица прекомерне употребе амлодипина, али се може манифестовати са одложеним почетком (24 - 48 сати након ингестије) и захтева респираторну подршку. Ране мере оживљавања (укључујући преоптерећење течношћу) за одржавање перфузије и минутног волумена срца могу бити преципитирајући фактори.
Аторвастатин
Нема посебне терапије код предозирања аторвастатином. Ако дође до предозирања, пацијента треба лечити симптоматски и, по потреби, предузети супортивне мере. Треба пратити тестове функције јетре и концентрацију CK у серуму. Због великог процента везивања овог лека за протеине плазме, не очекује се да хемодијализа може значајно да повећа клиренс аторвастатина.
Farmakološki podaci - Lirtonen 10mg+5mg
Фармакотерапијска група: лекови који смањују липиде у серуму (хиполипемици); лекови који смањују липиде у серуму, комбинације.
АТЦ шифра: C10BX03
Лек Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid има двоструки механизам дејства: дејство амлодипина као дихидропиридинског антагонисте калцијума (антагонист калцијумових јона или блокатор спорих канала) и инхибиторно дејство аторвастатина на ензим HMG-CоА редуктазу. Амлодипин, као активна супстанца лека Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, инхибира трансмембрански улаз јона калцијума у ћелије глатких мишића крвних судова и ћелије срчаног мишића. Аторвастатин, као активна супстанца лека Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, је селективни, компетитивни инхибитор HMG-CоА редуктазе, ензима од кога зависи брзина конверзије 3-хидрокси-3-метилглутарил- коензима А у мевалонат, прекурсор стерола, укључујући и холестерол.
Применом фиксне комбинације аторвастатин/амлодипин, није запажена разлика у дејству амлодипина на систолни крвни притисак, у поређењу са дејством амлодипина примењеног у монотерапији.
Такође, није забележена промена у дејству аторвастатина на LDL холестерол при примени фиксне комбинације аторвастатин/амлодипин у поређењу са дејством аторвастатина примењеног као монотерапија.
Англоскандинавско испитивање срчаних исхода (енгл. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, ASCOT) је рандомизовано испитивање са 2x2 факторијалним дизајном у коме су поређена два антихипертензивна терапијска режима код укупно 19257 пацијената (група пацијената код којих је снижаван крвни притисак – енгл. blood pressure lowering arm, ASCOT-BPLA) као и дејство додавања 10 mg аторвастатина у поређењу са плацебом код 10305 пацијената (група пацијената код којих је снижавана вредност липида – енгл. lipid-lowering arm, ASCOT-LLA) у циљу откривања коронарних догађаја са смртним исходом и без смртног исхода.
Дејство аторвастатина на коронарне догађаје са смрним исходом и без смртног исхода испитивано је у рандомизованом двоструко слепом, плацебо-контролисаном испитивању (ASCOT-LLA) код 10305 пацијената са хипертензијом животног доба 40–79 година, без претходног инфаркта миокарда или терапије ангине пекторис, и са концентрацијом укупног холестерола ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Сви пацијенти су имали најмање три раније одређена кардиоваскуларна фактора ризика: мушки пол,
животно доба (≥55 година), пушење, дијабетес, превремена коронарна болест срца (КБС) код рођака у првом колену, укупни холестерол: HDL ≥ 6, периферно васкуларно обољење, хипертрофија леве коморе, претходни цереброваскуларни догађај, специфичне измењености ЕКГ-а, протеинурија/албуминурија.
Пацијенти су лечени антихипертензивним режимима заснованим на амлодипину (5-10 mg) или атенололу (50- 100 mg). Да би се постигле циљне вредности крвног притиска (<140/90 mmHg за пацијенте без дијабетеса, <130/80 mmHg за пацијенте са дијабетесом), периндоприл (4-8 mg) је могао да се дода у групи која је добијала амлодипин и бендрофлуметиазид-калијум (1,25-2,5 mg) у групи која је добијала атенолол. Трећа линија терапије био је доксазосин GITS (енгл. gastrointestinal therapeutic system) (4-8 mg) у обе групе. У групи са аторвастатином било је 5168 пацијената (2584 пацијената је добијало амлодипин, а 2584 атенолол) и 5137 у групи са плацебом (2554 пацијената је добијало амлодипин, а 2583 атенолол).
Комбинација амлодипина са аторвастатином резултирала је значајним смањењем ризика композитног примарног параметра праћења исхода КБС са смртним исходом и ИМ без смртног исхода за:
-
53% (95% интервал поузданости 31% до 68%, p < 0,0001) у поређењу са комбинацијом амлодипин + плацебо,
-
39% (95% интервал поузданости 8% до 59%, p < 0,016) у поређењу са комбинацијом атенолол + аторвастатин.
Крвни притисак се значајно смањио у оба терапијска режима, а значајно више у режиму заснованом на
амлодипину уз аторвастатин, него у режиму са атенололом уз аторвастатин (-26,5/-15,6 mmHg у односу на - 24,7/-13,6 mmHg, тим редоследом). Када су у питању p вредности за разлике између ове две групе, оне су износиле 0,0036 (за систолни крвни притисак) и <0,0001 (за дијастолни крвни притисак).
Испитивање антихипертензивне терапије и терапије за снижавање вредности липида у превенцији срчаног удара (енгл. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT):
Рандомизовано, двоструко-слепо испитивање (АLLHAT), спроведено је како би се упоредила дејства амлодипина или лизиноприла у односу на хлорталидон, као лекова првог избора код пацијента са благом до умереном хипертензијом.
Укупно 33357 пацијената са хипертензијом животног доба од 55 година или старијих били су рандомизовани и праћени у просеку 4,9 година. Пацијенти су имали најмање један додатни фактор ризика у вези са коронарном болешћу срца, укључујући: претходни инфаркт миокарда или мождани удар (> 6 месеци пре укључивања у испитивање) или потврђену другу атеросклеротичну кардиоваскуларну болест (укупно 51,5%), дијабетес типа 2 (36,1%), HDL холестерол < 35 mg/dL (11,6%), хипертрофију леве коморе дијагностиковану електрокардиограмом или ехокардиографијом (20,9%), тренутни статус пушача (21,9%).
Примарни параметар праћења исхода представљала је коронарна болест срца са смртним исходом или инфаркт миокарда без смртног исхода. Од тога, 11,3% пацијената у групи која је добијала амлодипин достигло је примарни параметар праћења исхода у поређењу са 11,5% у групи која је добијала хлорталидон (RR од 0,98 95% CI [0,90-1,07] p=0,65).
Међу секундарним параметрима праћења исхода:
-
Стопа укупног морталитета била је 17,3% у групи која је добијала хлорталидон и 16,8% у групи која је добија амлодипин (амлодипин у односу на хлорталидон - RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02] p=0,20);
-
инциденца срчане инсуфицијенције (компонента композитних комбинованих кардиоваскуларних параметара праћења исхода) била је значајно већа у групи која је добијала амлодипин у односу на групу која је добијала хлорталидон (10,2% у односу на 7,7%, RR 1,38; 95% CI [1,25-1,52] p<0,001).
Испитивање није показало супериорност било ког лека посматрано преко примарних параметара праћења исхода, а анализе резултата извршене накнадно, показале су да је амлодипин смањио КБС са смртним исходом и инфаркт миокарда без смртног исхода, као примарне параметре праћења исхода и укупни морталитет, као секундарни параметар праћења исхода, у сличној мери као и хлорталидон.
У испитивању превенције можданог удара агресивним смањењем вредности холестерола (енгл. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL), испитивано је дејство аторвастатина од 80 mg дневно у односу на плацебо, на мождани удар, код 4731 пацијената који су имали мождани удар или транзиторни исхемијски атак (енгл. Transient Ischemic Attack, TIA), у претходних 6 месеци и који нису имали коронарну болест срца (КБС) у анамнези. Пацијенти су били 60% мушког пола, животног доба од 21 до 92 године (просечна старост, 63 године) и имали су просечне почетне вредности LDL-а од 3,4 mmol/L (133 mg/dL). Средња вредност LDL холестерола била је 1,9 mmol/L (73 mg/dL) током терапије аторвастатином и 3,3 mmol/L (129 mg/dL) током примене плацеба. Медијана праћења пацијената износила је 4,9 година.
Аторвастатин од 80 mg смањио је ризик од примарних параметара праћења исхода: са смртним исходом или без смртног исхода можданог удара за 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72–1,00; p=0,05 или 0,84; 95% CI, 0,71–0,99; p=0,03 након прилагођавања почетних фактора) у односу на плацебо. Укупни морталитет био је 9,1% (216/2365) за аторвастатин у односу на 8,9% (211/2366) за плацебо.
У post-hoc анализама, аторвастатин од 80 mg је смањио инциденцу исхемијског можданог удара (218/2365, 9,2% у односу на 274/2366, 11,6%, p=0,01) и повећао је инциденцу хеморагијског можданог удара (55/2365, 2,3% у односу на 33/2366, 1,4%, p=0,02) у поређењу са плацебом.
-
Ризик од хеморагијског можданог удара био је повећан код пацијената који су пре укључења у испитивање имали хеморагијски мождани удар (7/45 за аторвастатин у односу на 2/48 за плацебо; HR 4,06; 95% CI, 0,84– 19,57), а ризик од настанка исхемијског можданог удара био је сличан код обе групе (3/45 за аторвастатин у односу на 2/48 за плацебо; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
-
Ризик од хеморагијског можданог удара био је повећан код пацијената који су пре укључења у испитивање имали лакунарни инфаркт (20/708 за аторвастатин у односу на 4/701 за плацебо; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), али је ризик од исхемијског можданог удара био смањен код ових пацијената (79/708 за аторвастатин у односу на 102/701 за плацебо; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Могуће је да је укупни ризик од можданог удара повећан код пацијената са претходним лакунарним инфарктом који примају аторвастатин од 80 mg дневно.
Укупни морталитет био је 15,6% (7/45) за аторвастатин насупрот 10,4% (5/48) у подгрупи пацијената са претходним хеморагијским можданим ударом. Укупни морталитет био је 10,9% (77/708) за аторвастатин у односу на 9,1% (64/701) за плацебо у подгрупи пацијената са претходним лакунарним инфарктом.
Подаци за фиксну комбинацију аторвастатин/амлодипин
Након оралне примене, забележене су две одвојене максималне концентрације у плазми. Прва, у року од 1 до 2 сата након примене, може да се припише аторвастатину и друга, између 6 и 12 сати, може да се припише амлодипину. Стопа и брзина ресорпције (биорасположивост) амлодипина и аторвастатина из фиксне комбинације аторвастатин/амлодипин није значајно различита од биорасположивости амлодипина и аторвастатина код истовремене примене појединачних таблета амлодипина и аторвастатина.
На биорасположивост амлодипина из фиксне комбинације аторвастатин/амлодипин није утицао унос хране. Иако храна утиче на брзину и степен ресорпције аторвастатина из фиксне комбинације аторвастатин/амлодипин за приближно 32% и 11%, тим редоследом, процењено према вредностима Cmax и ПИК, слично смањење концентрације у плазми под утицајем хране било је забележено са аторвастатином без смањеног утицаја на LDL холестерол (видети у наставку).
Подаци за амлодипин
Ресорпција
Након оралне примене терапијских доза самог амлодипина, ресорпција доводи до максималних концентрација у плазми између 6 -12 сати након примене дозе. Апсолутна биорасположивост процењена је између 64 и 80%. Волумен дистрибуције је приближно 21 L/kg. Присуство хране не мења биорасположивост амлодипина.
Дистрибуција
In vitro испитивања са амлодипином су показала да се приближно 97,5% лека у циркулацији везује за протеине плазме код пацијената са хипертензијом.
Биотрансформација
Амлодипин се екстензивно (око 90%) конвертује у неактивне метаболите путем хепатичког метаболизма.
Елиминација
Елиминација амлодипина из плазме је двофазна, са терминалним полувременом елиминације од
око 30-50 сати. Концентрације у плазми у стању равнотеже достижу се након 7 до 8 дана континуиране примене. 10% непромењеног амлодипина и 60% његових метаболита излучује се урином.
Подаци за аторвастатин
Ресорпција
Аторвастатин се брзо ресорбује, а максималне концентрације у плазми јављају се у року од 1 до 2 сата. Степен ресорпције се повећава пропорционално са дозом аторвастатина. Апсолутна биорасположивост аторвастатина (непромењеног лека) је приближно 12%, а системска расположивост инхибиторног дејства на HMG-CоА редуктазу приближно је 30%. Малој системској биорасположивости доприноси пресистемски клиренс у гастроинтестиналној слузокожи и/или метаболизам првог пролаза кроз јетру. Иако храна смањује брзину ресорпције за приближно 25% и степен ресорпције за приближно 9%, што је процењено преко вредности Cmax и ПИК, смањење концентрације LDL холестерола је слично без обзира на то да ли је аторвастатин узет са храном или без ње. Концентрације аторвастатина у плазми су мање (приближно 30% за вредности Cmax и ПИК) након примене лека увече у поређењу са применом ујутру. Међутим, смањење концентрације LDL холестерола је слично без обзира на то у које доба дана се примењује лек.
Дистрибуција
Просечан волумен дистрибуције аторвастатина је приближно 381 литар. За протеине плазме се везује
>95% аторвастина.
Биотрансформација
Аторвастатин се екстензивно метаболише у орто- и парахидроксилне деривате и различите
бета-оксидационе продукте. In vitro инхибиција HMG-CоА редуктазе дејством орто- и парахидроксилних метаболита је иста као инхибиција до које доводи аторвастатин. Приближно 70% циркулишуће инхибиторне активности за HMG-CоА редуктазу се приписује активним метаболитима.
Елиминација
Аторвастатин и његови метаболити елиминишу се примарно путем жучи након хепатичког и/или ванхепатичког метаболизма. Међутим, изгледа да овај лек не подлеже значајној ентерохепатичкој рециркулацији. Средња вредност полувремена елиминације аторвастатина у плазми код људи је приближно 14 сати, али је полувреме инхибиторног дејства на HMG-CоА редуктазу 20 до 30 сати, због учешћа активних метаболита. Мање од 2% дозе орално примењеног аторвастатина откривено је у урину.
Аторвастатин је супстрат хепатичких транспортера, органског анјон-транспортујућег полипептида (енгл. organic anion-transporting polypeptide) 1B1 (ОАTP1B1) и 1В3 (ОАТP1B3) транспортера.
Метаболити аторвастатина су супстрати за ОАТP1B1. Аторвастатин је идентификован и као супстрат ефлуксних транспортних протеина P-gp (P-гликопротеин) и протеина BCRP (енгл. breast cancer resistance protein), што може ограничити интестиналну ресорпцију и билијарни клиренс аторвастатина.
Подаци за амлодипин и аторвастатин код посебних популација
Старији пацијенти
Време достизања максималне концентрације амлодипина у плазми било је слично код старијих
и млађих испитаника. Клиренс амлодипина може да буде смањен и доводи до повећања вредности ПИК и полувремена елиминације код старијих пацијената. Повећања вредности ПИК и полувремена елиминације код пацијената са конгестивном инсуфицијенцијом срца била су очекивана у старосној групи пацијената која је испитивана.
Концентрације аторвастатина у плазми су веће (приближно 40% за вредност Cmax и 30% за вредност ПИК) код здравих старијих испитаника (≥65 година) него код млађих одраслих особа. Клинички подаци указују на већи степен смањења концентрације LDL при било којој дози аторвастатина у старијој популацији у поређењу са млађим одраслим особама (видети одељак 4.4).
Пол
Концентрација аторвастатина код жена се разликује (приближно 20% више вредности за Cmax и 10% ниже за ПИК) у односу на концентрацију код мушкараца. Ове разлике нису биле клинички значајне и нису довеле до клинички значајних разлика у дејству на липиде између мушкараца и жена.
Oштећење функције бубрега
Оштећење функције бубрега не утиче значајно на фармакокинетику амлодипина. Амлодипин се не може уклонити путем дијализе. Због тога, пацијенти са инсуфицијенцијом бубрега могу да
добију уобичајену почетну дозу амлодипина.
У испитивањима са аторвастатином, обољење бубрега није имало утицаја на концентрацију аторвастатина у плазми ни на смањење концентрације LDL холестерола под дејством аторвастатина, зато, код пацијената са поремећајем функције бубрега није неопходно прилагођавање дозе аторвастатина.
Оштећење функције јетре
Пацијенти са оштећењем функције јетре имају смањен клиренс амлодипина који доводи до повећања вредности ПИК за приближно 40-60%. Терапијски одговор на аторвастатин није био измењен код пацијената са умереним до тешким поремећајем функције јетре, али је изложеност леку била значајно повећана. Концентрације аторвастатина у плазми су знатно повећане (приближно 16 пута већа вредност Cmax и 11 пута већа вредност ПИК) код пацијената са хроничним алкохолним обољењем јетре (Childs-Pugh B).
SLOC1B1 полиморфизам
Преузимање свих инхибитора HMG-CоА редуктазе, укључујући и аторвастатин, од стране ћелија јетре се врши преко ОАТP1B1 транспортног протеина. Код пацијената са полиморфизмом SLCО1B1 постоји ризик од повећане изложености аторвастатину, који може да доведе до повећаног ризика од рабдомиолизе (видети одељак 4.4). Полиморфизам гена који кодира ОАТP1B1 (SLCО1B1 c.521CC) повезан је са 2,4 пута већом системском изложеношћу аторвастатину (ПИК) него код појединаца без ове генотипске варијанте (c.521ТТ). Генетски умањено хепатичко преузимање аторвастатина је такође могуће код ових пацијената. Могуће последице на ефикасност нису познате.
Farmaceutski podaci - Lirtonen 10mg+5mg
Језгро таблете:
-Калцијум-карбонат;
-Целулоза, микрокристална;
-Кроскармелоза-натријум;
-Хидроксипропилцелулоза;
-Полисорбат 80;
-Скроб, прежелатинизован;
-Силицијум-диоксид, колоидни, безводни;
-Магнезијум-стеарат.
Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, 10 mg/5 mg, филм таблете: Филм (облога) таблете:
Opadry II white 85F18422 садржи:
-Поливинил алкохол, делимично хидролизован (E1203);
-Макрогол 4000 (E1521);
-Титан-диоксид (E171);
-Талк (E553b).
Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, 10 mg/10 mg, филм таблете: Филм (облога) таблете:
Opadry II blue 85F20400 садржи:
-
Поливинил алкохол, делимично хидролизован (E1203);
- Макрогол 4000 (E1521);
-
Титан-диоксид (E171);
-
Талк (E553b);
-
Indigo carmine aluminium lake (E132).
Чувати на температури до 25°C, у оригиналном паковању ради заштите од светлости.
Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, филм таблете, 30x(10 mg/5 mg):
Унутрашње паковање je блистер (OPA/Al/PVC-Al) са 10 филм таблета.
Спољашње паковање je сложива картонска кутија у којој се налазе 3 блистера са по 10 филм таблета (укупно 30 филм таблета) и Упутство за лек.
Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, филм таблете, 90x(10 mg/5 mg):
Унутрашње паковање je блистер (OPA/Al/PVC-Al) са 10 филм таблета.
Спољашње паковање je сложива картонска кутија у којој се налазе 9 блистера са по 10 филм таблета (укупно 90 филм таблета) и Упутство за лек.
Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, филм таблете, 30x(10 mg/10 mg):
Унутрашње паковање je блистер (OPA/Al/PVC-Al) са 10 филм таблета.
Спољашње паковање je сложива картонска кутија у којој се налазе 3 блистера са по 10 филм таблета (укупно 30 филм таблета) и Упутство за лек.
Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, филм таблете, 90x(10 mg/10 mg):
Унутрашње паковање je блистер (OPA/Al/PVC-Al) са 10 филм таблета.
Спољашње паковање je сложива картонска кутија у којој се налазе 9 блистера са по 10 филм таблета (укупно 90 филм таблета) и Упутство за лек.