Lek Ngenla indikovan je za lečenje dece i adolescenata uzrasta 3 godine i starijih koji imaju poremećaj u rastu izazvan nedovoljnom sekrecijom hormona rasta.

Lečenje treba da započnu i nadgledaju kvalifikovani lekari sa iskustvom u dijagnostikovanju i lečenju pedijatrijskih pacijenata sa nedostatkom hormona rasta (engl. growth hormone deficiency, GHD).

Doziranje

Preporučena doza je 0,66 mg/kg telesne težine primenjena jednom nedeljno kao supkutana injekcija.

Svaki napunjeni injekcioni pen može da se podesi tako da isporuči dozu koju je propisao lekar. Doza može da se zaokruži na veću ili manju vrednost na osnovu stručnih informacija i znanja lekara o potrebama pojedinačnih pacijenata. Kada su potrebne doze veće od 30 mg (tj. za telesnu težinu

> 45 kg), potrebno je primeniti dve injekcije.

Početna doza za pacijente koji prelaze sa lekova koji sadrže hormon rasta i koji se primenjuju svakodnevno

Za pacijente koji prelaze sa lekova koji sadrže hormon rasta i primenjuju se svakog dana, nedeljna terapija somatrogonom može da se započne dozom od 0,66 mg/kg/nedeljno, dan nakon poslednje dnevne injekcije.

Titracija doze

Doza somatrogona može da se prilagodi po potrebi, na osnovu brzine rasta, neželjenih reakcija, telesne težine i koncentracije insulinu sličnog faktora rasta 1 (engl. insulin-like growth factor 1, IGF-1) u serumu.

Prilikom praćenja koncentracija IGF-1 uzorci uvek treba da se uzimaju 4 dana nakon davanja prethodne doze. Prilagođavanje doze treba da bude usmereno na postizanje prosečnih koncentracija IGF-1 u okviru normalnog opsega skora standardne devijacije (engl. standard deviation score, SDS), tj. između -2 i +2 (po mogućnosti blizu 0 SDS).

Kod pacijenata čije koncentracije IGF-1 u serumu premašuju srednju referentnu vrednost, za njihove godine i pol, za više od 2 SDS-a, doza somatrogona treba da se smanji za 15 %. Kod nekih pacijenata, biće potrebno da se doza smanji više puta.

Procena i prekid lečenja

Procena efikasnosti i bezbednosti treba da se razmotri u vremenskim intervalima od približno 6 do 12 meseci i može da se sprovede ocenom auksoloških parametara, biohemijskih nalaza (IGF-1, hormoni, koncentracije glukoze) i pubertetskog statusa. Preporučuje se rutinsko praćenje koncentracija SDS IGF-1 u serumu tokom trajanja terapije. Treba da se razmotre češće procene tokom puberteta.

Lečenje treba da se prekine kada postoje dokazi o zatvaranju epifiznih ploča rasta (videti odeljak 4.3). Lečenje takođe treba da se prekine kod pacijenata koji su postigli konačnu visinu ili gotovo postigli konačnu visinu, tj. godišnju brzinu rasta < 2 cm/godini ili starost kostiju > 14 godina kod devojčica ili

> 16 godina kod dečaka.

Propuštena doza

Pacijenti treba da primenjuju doze na predviđeni dan doziranja. Ako se propusti doza, somatrogon treba da se primeni što je pre moguće i unutar 3 dana nakon propuštene doze, a zatim treba da se nastavi sa uobičajenim rasporedom doziranja jednom nedeljno. Ako je prošlo više od 3 dana, propuštena doza treba da se preskoči, a sledeća doza treba da se primeni na predviđeni dan doziranja. U oba slučaja, pacijenti mogu da nastave sa uobičajenim rasporedom doziranja jednom nedeljno.

Promena dana doziranja

Dan u nedelji kada se primenjuje nedeljna doza po potrebi može da se promeni sve dok je razmak između dve doze najmanje 3 dana. Nakon odabira novog dana doziranja, treba da se nastavi sa doziranjem jednom nedeljno.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Bezbednost i efikasnost somatrogona kod pacijenata starijih od 65 godina nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka.

Oštećenje funkcije bubrega

Somatrogon nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Nije moguće dati preporuku o doziranju.

Oštećenje funkcije jetre

Somatrogon nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Nije moguće dati preporuku o doziranju.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost somatrogona kod novorođenčadi, odojčadi i dece mlađe od 3 godine nisu još utvrđeni. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Somatrogon se primenjuje supkutanom injekcijom.

Somatrogon se primenjuje u abdomen, butine, gluteus ili nadlakticu. Mesto primene treba da se menja pri svakoj primeni. Injekcije u nadlaktice i gluteus treba da daje negovatelj.

Trebalo bi da pacijent i negovatelj prođu obuku kako bi se osiguralo da znaju postupak primene radi omogućavanja samostalne primene.

Ako je za primenu potpune doze potrebno više od jedne injekcije, svaka injekcija treba da se primeni na drugom mestu.

Somatrogon se primenjuje jednom nedeljno, istog dana svake nedelje, u bilo koje doba dana.

Ngenla 24 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Napunjeni injekcioni pen omogućava primenu doze od 0,2 mg do 12 mg somatrogona uz mogućnost doziranja u podeocima od 0,2 mg (0,01 mL).

Ngenla 60 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Napunjeni injekcioni pen omogućava primenu doze od 0,5 mg do 30 mg somatrogona uz mogućnost doziranja u podeocima od 0,5 mg (0,01 mL).

Za uputstvo o pripremi leka pre primene, videti odeljak 6.6 i poslednji deo Uputstva za lek.

Preosetljivost na aktivnu supstancu somatrogon (videti odeljak 4.4) ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Somatrogon ne sme da se primenjuje kada postoji bilo kakav dokaz o aktivnosti tumora na osnovu iskustva sa lekovima koji sadrže hormon rasta za svakodnevnu primenu. Intrakranijalni tumori ne smeju da budu aktivni i antitumorska terapija mora da bude završena pre započinjanja lečenja hormonom rasta. Lečenje treba da se prekine ako postoje pokazatelji rasta tumora (videti odeljak 4.4).

Somatrogon ne sme da se koristi za podsticanje rasta kod dece sa zatvorenim epifizama.

Pacijenti sa akutnom kritičnom bolešću kod kojih su se pojavile komplikacije nakon operacije na otvorenom srcu, operacije abdomena, višestrukih zadesnih povreda, akutne insuficijencije respiratornog sistema ili sličnih stanja, ne smeju da se leče somatrogonom (za pacijente koji su na supstitucionoj terapiji videti odeljak 4.4).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.

Preosetljivost

Prijavljene su ozbiljne sistemske reakcije preosetljivosti (npr. anafilaksa, angioedem) kada se primenjuje uz lekove koji sadrže hormon rasta za svakodnevnu primenu. Ako se pojavi ozbiljna reakcija preosetljivosti, primenu somatrogona treba odmah prekinuti; pacijente treba odmah lečiti u skladu sa standardima nege i pratiti dok se znaci i simptomi ne povuku (videti odeljak 4.3).

Hipoadrenalizam

Na osnovu objavljenih podataka, pacijenti koji primaju lekove koji sadrže hormon rasta za svakodnevnu primenu, a koji imaju ili su pod rizikom od nedostatka hormona hipofize mogu da budu izloženi riziku od smanjenja koncentracija kortizola u serumu i/ili otkrivanju prethodno neotkrivenog centralnog (sekundarnog) hipoadrenalizma. Pored toga, kod pacijenata lečenih supstitucionom terapijom glukokortikoidima zbog prethodne dijagnoze hipoadrenalizma može biti potrebno da se poveća doza održavanja ili doza u stresnim situacijama nakon početka lečenja somatrogonom (videti odeljak 4.5). Pacijente treba nadzirati zbog moguće pojave smanjenja koncentracije kortizola u serumu i/ili potrebe za povećanjem doze glukokortikoida kod onih sa poznatim hipoadrenalizmom (videti odeljak 4.5).

Oštećenje funkcije tiroidne žlezde

Hormon rasta povećava ekstratireoidno prevođenje T4 u T3, što može da otkrije prethodno neotkriveni početni hipotiroidizam. Pacijente sa prethodnim hipotiroidizmom treba lečiti na odgovarajući način pre započinjanja terapije somatrogonom kako je indikovano na osnovu kliničke procene. Budući da hipotiroidizam ometa odgovor na terapiju hormonom rasta, pacijenti treba da redovno proveravaju funkciju tiroidne žlezde i da primaju supstitucionu terapiju hormonima tiroidne žlezde kada je to indikovano (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Prader-Willi sindrom

Somatrogon nije ispitivan kod pacijenata sa Prader-Willi sindromom. Somatrogon nije indikovan za dugotrajno lečenje pedijatrijskih pacijenata koji imaju zastoj u rastu zbog genetski potvrđenog Prader- Willi sindroma osim ako im takođe nije dijagnostikovan i nedostatak hormona rasta. Prijavljeni su slučajevi iznenadne smrti nakon započinjanja terapije hormonom rasta kod pedijatrijskih pacijenata sa Prader-Willi sindromom koji su imali jedan ili više sledećih faktora rizika: tešku gojaznost, opstrukciju gornjih disajnih puteva ili apneju u snu u anamnezi ili neidentifikovanu respiratornu infekciju.

Poremećaj metabolizma glukoze

Lečenje lekovima koji sadrže hormon rasta može da smanji osetljivost na insulin i izazove hiperglikemiju. Potrebno je razmotriti dodatno praćenje kod pacijenata lečenih somatrogonom koji imaju intoleranciju na glukozu ili dodatne faktore rizika za razvoj dijabetesa. Kod pacijenata lečenih

somatrogonom koji imaju dijabetes melitus može biti potrebno prilagođavanje doze hipoglikemijskih lekova (videti odeljak 4.5).

Neoplazme

Kod pacijenata koji su prethodno imali malignu bolest, posebnu pažnju treba obratiti na znakove i simptome relapsa. Pacijente sa već postojećim tumorima ili nedostatkom hormona rasta usled intrakranijalnih lezija treba rutinski pregledati kako bi se utvrdilo da li je došlo do progresije ili recidiva osnovne bolesti. Prijavljen je povećani rizik od razvoja sekundarne neoplazme kod pacijenata lečenih somatropinom koji su u detinjstvu lečeni od primarnog kancera. Intrakranijalni tumori, posebno meningeomi, bili su najčešće sekundarne neoplazme kod pacijenata koji primali radioterapiju glave zbog primarne neoplazme.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

Intrakranijalna hipertenzija sa edemom papile, ataksijom, promenama vida, glavoboljom, mučninom i/ili povraćanjem prijavljena je kod malog broja pacijenata lečenih lekovima koji sadrže hormon rasta. Fundoskopski pregled se preporučuje na početku terapije i kasnije kada je to klinički indikovano. Kod pacijenata sa kliničkim ili funduskopskim dokazom interkranijalne hipertenzije, primenu somatrogona treba privremeno prekinuti. Trenutno nema dovoljno dokaza da bi se dala specifična preporuka vezano za nastavak lečenja hormonom rasta kod pacijenata sa izlečenom intrakranijalnom hipertenzijom. Ukoliko se ponovo započne primena somatrogona, neophodno je praćenje znakova i simptoma interkranijalne hipertenzije.

Akutna kritična bolest

Kod kritično obolelih odraslih pacijenata sa komplikacijama nakon operacije na otvorenom srcu, abdominalne operacije, višestrukih zadesnih povreda ili sa akutnom respiratornom insuficijencijom, smrtnost je bila veća kod pacijenata lečenih sa 5,3 mg ili 8 mg somatropina dnevno (tj. 37,1 – 56 mg/nedeljno) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, što je iznosilo 42% prema 19%. Na osnovu ovih podataka, navedene grupe pacijenata ne smeju se lečiti somatrogonom. Budući da nema dostupnih podataka o bezbednosti supstitucione primene hormona rasta kod akutno kritično obolelih pacijenata, potrebno je u ovoj situaciji proceniti koristi i potencijalne rizike od nastavka lečenja somatrogonom. Kod svih pacijenata kod kojih se razvila neka druga ili slična akutna kritična bolest, potrebno je proceniti moguću korist i potencijalni rizik od lečenja somatrogonom.

Pankreatitis

Iako je redak kod pacijenata lečenih lekovima koji sadrže hormon rasta, kod pacijenata lečenih somatrogonom kod kojih se tokom lečenja razvije jak bol u abdomenu treba razmotriti mogućnost pankreatitisa.

Skolioza

Somatrogon ubrzava rast, pa iz tog razloga tokom lečenja treba pratiti znakove razvoja ili progresije skolioze.

Poremećaji epifize

Poremećaji epifize, uključujući iskliznuće epifize glave bedrene kosti, mogu češće da se pojave kod pacijenata sa poremećajima endokrinog sistema ili kod pacijenata koji prolaze kroz ubrzani rast. Potrebno je pažljivo pregledati svakog pedijatrijskog pacijenta koji je počeo da šepa ili se žali na bol u kuku ili kolenu tokom lečenja.

Oralna terapija estrogenom

Oralno primenjeni estrogen utiče na odgovor IGF-1 na hormon rasta. Ako pacijentkinja na terapiji somatrogonom započne ili prekine oralnu terapiju koja sadrži estrogen, potrebno je pratiti vrednost IGF-1 kako bi se utvrdilo treba li da se prilagodi doza hormona rasta kako bi se koncentracije IGF-1 u serumu održale unutar normalnog opsega (videti odeljak 4.2). Kod pacijentkinja na oralnoj terapiji estrogenom može biti potrebna veća doza somatrogona kako bi se postigao cilj terapije (videti odeljak 4.5).

Pomoćne supstance

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Metakrezol

Miozitis je vrlo redak neželjeni događaj koji može da se poveže sa konzervansom metakrezolom. U slučaju mijalgije ili nesrazmernog bola na mestu primene injekcije, treba razmotriti miozitis i ako se potvrdi, treba primeniti druge lekove koji sadrže hormon rasta bez metakrezola.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija kod pedijatrijskih pacijenata. Glukokortikoidi

Istovremeno lečenje glukokortikoidima može da inhibira dejstvo somatrogona na podsticanje rasta. Kod pacijenata sa nedostatkom adrenokortikotropnog hormona (ACTH) treba pažljivo prilagoditi supstitucionu terapiju glukokortikoidima kako bi se izbeglo inhibitorno dejstvo na rast. Iz tog razloga treba pažljivo pratiti rast pacijenata koji primaju glukokortikoide, kako bi se procenio potencijalni uticaj terapije glukokortikoidima na rast.

Hormon rasta smanjuje pretvaranje kortizona u kortizol i može da otkrije prethodno neotkriven centralni hipoadrenalizam ili dovede do izostanka dejstva malih doza supstitucione terapije glukokortikoidima (videti odeljak 4.4).

Insulin i hipoglikemici

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom kojima je potrebna medikamentozna terapija, nakon uvođenja terapije somatrogonom može da bude potrebno prilagođavanje doze insulina i/ili oralnih hipoglikemika / hipoglikemika koji se primenjuju parenteralno (videti odeljak 4.4).

Lekovi za tiroidnu žlezdu

Kod pacijenata lečenih lekovima koji sadrže hormon rasta za svakodnevnu primenu može da se otkrije prethodno nedijagnostikovani ili subklinički centralni hipotiroidizam. Može biti potrebno uvođenje ili prilagođavanje supstitucione terapije tiroksinom (videti odeljak 4.4).

Oralna terapija estrogenom

Kod pacijentkinja na oralnoj terapiji estrogenom može biti potrebna veća doza somatrogona kako bi se postigao cilj terapije (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji se metabolišu putem citohroma P450

Ispitivanja interakcija drugih lekova sa somatrogonom nisu sprovedena. Pokazalo se da somatrogon podstiče ekspresiju mRNA citohroma CYP3A4 in vitro. Klinički značaj tog saznanja nije poznat. Ispitivanja sa drugim agonistima receptora ljudskog hormona rasta (hGH) sprovedena kod dece i odraslih sa nedostatkom hormona rasta, kao i kod zdravih starijih muškaraca, upućuju na to da primena može da poveća klirens supstanci za koje je poznato da se metabolišu putem izoenzima citohroma P450, posebno CYP3A. Klirens supstanci koje se metabolišu putem citohroma CYP3A4 (npr. polni hormoni, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin) može da bude povećan, što može da dovede do smanjene izloženosti tim supstancama.

Trudnoća

Nema podataka o primeni somatrogona kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ne preporučuje se primena leka Ngenla tokom trudnoće, kao ni kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se somatrogon ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija somatrogonom mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.

Plodnost

Rizik od neplodnosti kod žena ili muškaraca koji su u reproduktivnom periodu nije ispitivan na ljudima. U ispitivanju na pacovima, nije bilo uticaja na plodnost kod mužjaka i ženki (videti odeljak 5.3).

Lek Ngenla nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Neželjene reakcije koje su često prijavljivane nakon lečenja somatrogonom su reakcije na mestu primene (engl. injection site reactions, ISR) (25,1%), glavobolja (10,7%) i pireksija (10,2%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Podaci o bezbednosti prikupljeni su iz faze 2 multicentrične studije bezbednosti i određivanja doze, kao i pivotalne multicentrične studije faze 3 u kojoj je ispitivana neinferiornost kod pedijatrijskih pacijenata sa nedostatkom hormona rasta (videti odeljak 5.1). Podaci odražavaju izloženost somatrogonu kod 265 pacijenata, kada se primenjuje jednom nedeljno (0,66 mg/kg/nedeljno).

U tabeli 1 prikazane su neželjene reakcije prijavljene prilikom primene somatrogona prema klasi sistema organa. Neželjene reakcije navedene u tabeli u nastavku razvrstane su prema klasi sistema organa i učestalosti u sledeće kategorije: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); retko (≥ 1/10000 i < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznata učestalost (ne

može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1. Neželjene reakcije

a Reakcije na mestu primene uključuju: bol na mestu primene, eritem, svrab, otok, induraciju, stvaranje modrica, krvarenje, toplotu, hipertrofiju, zapaljenje, deformacije, urtikariju.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije na mestu primene injekcije

U kliničkom ispitivanju faze 3 aktivno je podsticano prijavljivanje reakcija na mestu primene injekcije tokom trajanja studije. U većini slučajeva lokalne reakcije na mestu primene su bile prolazne, pojavljivale su se uglavnom tokom prvih 6 meseci lečenja i bile su blage po težini; reakcije na mestu primene su se u proseku javljale na dan primene injekcije i trajale su u proseku < 1 dan. Među tim reakcijama, bol na mestu primene injekcije, eritem, svrab, otok, induracija, stvaranje modrica, hipertrofija, zapaljenje i toplota zabeleženi su kod 43,1% pacijenata lečenih somatrogonom u poređenju sa 25,2 % pacijenata koji su primali svakodnevne injekcije somatropina.

U dugotrajnom otvorenom produžetku kliničke studije faze 3, lokalne reakcije na mestu primene su bile slične prirode i težine, i prijavljene su rano kod ispitanika koji su prešli sa lečenja somatropinom na lečenje somatrogonom. Reakcije na mestu primene injekcije prijavljene su kod 18,3 % pacijenata koji su prvobitno lečeni somatrogonom u glavnoj studiji i nastavili su lečenje u otvorenom produžetku studije, isto tako, 37% reakcija na mestu primene prijavljeno je kod pacijenata koji su prvobitno lečeni somatropinom, a potom su u delu otvorenog produžetka studije prešli na lečenje somatrogonom.

Imunogenost

U pivotalnoj studiji bezbednosti i efikasnosti, među 109 ispitanika lečenih somatrogonom, 84 (77,1%) bilo je pozitivno na antitela na lek (engl. anti-drug antibodies, ADA). Nisu uočeni klinički ili bezbednosni uticaji vezani za stvaranje antitela.

Druge neželjene reakcije na somatropin mogu se smatrati klasnim delovanjem grupe lekova, na primer:

• Benigne i maligne neoplazme: (videti odeljak 4.4).

• Poremećaji metabolizma i ishrane: dijabetes melitus tipa 2 (videti odeljak 4.4).

• Poremećaji nervnog sistema: benigna intrakranijalna hipertenzija (video odeljak 4.4), parestezija.

• Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: mijalgija.

• Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki: ginekomastija.

• Poremećaji kože i potkožnog tkiva: kožni osip, urtikarija i pruritus.

• Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: periferni edem, edem lica.

• Gastrointenstinalni poremećaji: pankreatitis (videti odeljak 4.4).

Metakrezol

Ovaj lek sadrži metakrezol koji može da doprinese bolnim injekcijama (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Pojedinačne doze somatrogona veće od 0,66 mg/kg/nedeljno nisu ispitivane.

Na osnovu iskustva sa lekovima koji sadrže hormon rasta za svakodnevnu primenu, akutno predoziranje može u početku da dovede do hipoglikemije, a zatim do hiperglikemije. Dugoročno predoziranje može da izazove znakove i simptome gigantizma i/ili akromegalije za koje je poznato da se javljaju zbog viška hormona rasta.

Terapija predoziranja somatrogonom obuhvata opšte suportivne mere.