Brimica® Genuair® 12mcg/doza+340mcg/doza prašak za inhalaciju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
RFZO napomena
Interakcije sa
Ograničenje upotrebe
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Brimica 12mcg/doza
Lek Brimica Genuair je indikovan kao terapija održavanja bronhodilatatorima radi olakšavanja simptoma hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) kod odraslih pacijenata.
Doziranje
Preporučena doza je jedna inhalacija dva puta dnevno.
Ukoliko se jedna doza propusti, potrebno je da se uzme što pre i zatim sledeću dozu treba uzeti u uobičajeno vreme. Ne sme se uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primene leka Brimica Genuair kod dece i adolescenata (mlađe od 18 godina) za indikaciju HOBP.
Način primene
Za inhalacionu upotrebu.
Potrebno je obučiti pacijente kako ispravno da primene lek, s obzirom na to da Genuair inhalator možda funkcioniše drugačije od inhalatora koje su pacijenti prethodno koristili. Važno je pacijentima napomenuti da pažljivo pročitaju uputstvo za upotrebu navedeno u okviru Uputstva za lek.
Pre prve upotrebe, potrebno je otvoriti zatvorenu kesicu i izvaditi inhalator. Kesicu i sredstvo za sušenje treba odbaciti.
Za uputstva za upotrebu videti odeljak 6.6.
Preosetljivost na aktivne supstance ili na pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.
Astma:
Lek Brimica Genuair se ne sme koristiti kod astme; nisu sprovedena klinička ispitivanja primene leka Brimica Genuair u terapiji astme.
Paradoksalni bronhospazam:
Tokom kliničkih ispitivanja nije primećen paradoksalni bronhospazam pri preporučenoj dozi leka Brimica Genuair. Medjutim, paradokslani bronhospazam je primećen u drugim inhalacionim terapijama. Ako dođe do toga, lečenje treba prekinuti i razmotriti upotrebu drugih lekova.
Nije za akutnu upotrebu
Brimica Genuair se ne sme koristiti za lečenje akutnih epizoda bronhospazma. Kardiovaskularna dejstva
Brimica Genuair treba koristiti oprezno kod pacijenata sa infarktom miokarda u prethodnih 6 meseci, nestabilnom anginom, novodijagnostikovanom aritmijom u prethodna 3 meseca, QTc (Bazzettova formula) iznad 470 ms ili hospitalizacijom u prethodnih 12 meseci zbog srčane insuficijencije klase III i IV (prema NYHA klasifikaciji) Pacijenti sa ovim dijagnozama nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.
ß2-adrenergički agonisti mogu kod nekih pacijenata uzrokovati povećanje broja otkucaja i krvnog pritiska, promene na elektrokardiogramu (EKG-u), kao što su ravnanje T talasa, depresija ST segmenta i produženje QTc intervala. Ako dodje do takvih dejstava, potrebno je razmotriti prekid terapije.
Poseban oprez je potreban pri primeni ß2-adrenergičkih agonista dugog dejstva kod pacijenata sa produženjem QTc intervala u anamnezi ili sa poznatim produženjem QTc intervala ili kod pacijenata lečenih lekovima koji utiču na QTc interval (videti odeljak 4.5).
Sistemska dejstva
Lek Brimica Genuair treba pažljivo koristiti kod pacijenata sa teškim kardiovaskularnim poremećajima, konvulzijama, tireotoksikozom i feohromocitomom.
Pri visokim dozama ß2-adrenergičkih agonista mogu se primetiti metabolički efekti hiperglikemije i hipokalemije. U kliničkim ispitivanjima faze III, učestalost značajnog povećanja glukoze u krvi sa lekom
Brimica Genuair bila je niska (0,1%) i slična placebu. Hipokalemija je uglavnom prolazna i ne zahteva nadoknadu. Kod pacijenata sa teškim HOBP-om hipokalemija može biti potencirana hipoksijom i istovremenim lečenjem (videti odeljak 4.5). Hipokalemija povećava sklonost srčanim aritmijama
U skladu sa svojim antiholinergičkim dejstvom, lek Brimica Genuair treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa simptomatskom hiperplazijom prostate, retencijom urina ili sa glaukomom ugla (iako je veoma mala verovatnoća direktnog kontakta leka sa očima). Suva usta, koja su zabeležena tokom terapije antiholinergicima, dugoročno mogu biti povezana sa zubnim karijesom.
Sadržaj laktoze:
Pacijenti sa retkim naslednim poremećajem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze, ne smeju koristiti ovaj lek.
Lekovi za HOBP
Istovremena primena Brimica Genuair sa drugim lekovima koji sadrže antiholinergike i/ili dugodelujuće ß2- adrenergičke agoniste nije ispitana i ne preporučuje se.
Iako nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcije lekova in vivo, Brimica Genuair je primenjivan istovremeno sa drugim lekovima za HOBP uključujući kratkodelujuće ß2-adrenergičke bronhodilatatore, metilksantine, kao i oralne i inhalacione steroide bez kliničkih dokaza o interakciji lekova.
Lečenje hipokalemije
Istovremeno lečenje derivatima metilksantina, steroidima i diureticima koji ne štede kalijum može uzrokovati moguće hipokalemijsko dejstvo ß2-adrenergičkih agonista. Iz tog razloga se preporučuje oprez kod njihove istovremene primene (videti odeljak 4.4).
ß-adrenergički blokatori
ß-adrenergički blokatori mogu oslabiti ili antagonizovati dejstva ß2-adrenergičkih agonista. Ukoliko je neophodno primeniti ß-adrenergičke blokatore (uključujući kapi za oči), preporuka je da se koriste kardioselektivni beta-adrenergički blokatori, iako i njih teba primenjivati sa oprezom.
Druge farmakodinamičke interakcije
Brimica Genuair sa oprezom moraju primenjivati pacijenti koji se leče lekovima za koje se zna da dovode do produženja QTc intervala, kao što su inhibitori monoaminooksidaze, triciklični antidepresivi, antihistaminici ili makrolidi, zato što delovanje formoterola (ativne supstance u leku Brimica Genuair) na kardiovaskularni sistem, može biti potencirano ovim lekovima. Lekovi sa potvrđenim dejstvom na produženje QTc interavalapovezuju se sa povišenim rizikom od ventrikularnih aritmija.
Metaboličke interakcije
Ispitivanja in vitro su pokazala da se ne očekuju interakcije prilikom upotrebe terapijske doze aklidinijuma ili njegovih metabolita sa lekovima koji su supstrati P-glikoproteina (P-gp) ili lekovima koji se metabolišu preko enzima citohroma P450 (CYP450) i esteraze. Formoterol ne inhibira enzime CYP450 u terapijski relevantnim koncentracijama (videti odeljak 5.2).
Trudnoća
Nema podataka o upotrebi Brimica Genuair kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama su pokazala fetotoksičnost samo pri dozama koje su značajno više od maksimalne izloženosti aklidinijumu kod ljudi, kao i neželjena dejstva u ispitivanjima reprodukcije s formoterolom pri vrlo visokim nivoima sistemske izloženosti (videti odeljak 5.3).
Lek Brimica Genuair može se koristiti tokom trudnoće samo ako je očekivana korist veća od potencijalnog rizika.
Dojenje
Nije poznato da li se aklidinijum (i/ili njegovi metaboliti) ili formoterol izlučuju u mleko dojilja. Kako su ispitivanja na pacovima pokazala da se male količine aklidinijuma (i/ili njegovih metabolita) i formoterola izlučuju u mleko, upotreba leka Brimica Genuair kod dojilja sme se razmotriti samo ako je korist za ženu veća od bilo kog mogućeg rizika za dete.
Plodnost
Ispitivanja na pacovima su pokazala blago smanjenje plodnosti samo pri mnogo višim dozama od maksimalne izloženosti aklidinijumu i formoterolu kod ljudi (videti odeljak 5.3). Smatra se da je mala verovatnoća da će lek Brimica Genuair primenjen u preporučenoj dozi uticati na plodnost ljudi.
Lek Brimica Genuair ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pojava zamagljenog vida ili nesvestice može uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
Prikaz bezbednosnog profila zasniva se na iskustvu sa lekom Brimica Genuair i njegovim pojedinačnim komponentama.
Sažetak o bezbednosnom profilu
Iskustvo o bezbednosti leka Brimica Genuair sastoji se od izlaganja preporučenoj terapijskoj dozi u kliničkim ispitivanjima do 12 meseci i od iskustva nakon stavljanja leka u promet.
Neželjene reakcije povezane sa lekom Brimica Genuair bile su slične onima od pojedinačnih komponenti. Budući da Brimica Genuair sadrži aklidinijum i formoterol, vrsta i ozbiljnost neželjenih reakcija vezanih za svaku od komponenti mogu se očekivati i za lek Brimica Genuair.
Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek Brimica Genuair bile su nazofaringitis (7,9%) i glavobolja (6,8%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Program kliničkog razvoja leka Brimica Genuair sproveden je na pacijentima sa umerenim ili teškim HOBP- om. Ukupno 1222 pacijenta bila su lečena lekom Brimica Genuair u dozi od 340 mikrograma/12 mikrograma. Učestalost neželjenih dejstava navedenih u nastavku je zasnovana na grubim stopama incidence zabeleženih sa lekom Brimica Genuair u dozi od 340 mikrograma/12 mikrograma u zajedničkoj analizi randomizovanih, placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja faze III u trajanju od najmanje šest meseci ili na iskustvu sa pojedinačnim komponentama.
Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se definiše prema kategorijama učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); retka (≥1/10000 do <1/1000); veoma retka (<1/10000) i nepoznate učestalosti (nije moguće ustanoviti učestalost na osnovu raspoloživih podataka).
| Klasa sistema organa | Najprikladniji termin | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | Nazofaringitis | Česta |
| Infekcija urinarnogtrakta | ||
| Sinusitis | ||
| Apsces zuba |
| Poremećaji imunskog sistema | Preosetljivost | Retka |
| AngioedemAnafilaktička reakcija | Nepoznata | |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Hipokalemija | Povremena |
| Hiperglikemija | Povremena | |
| Psihijatrijski poremećaji | Nesanica | Česta |
| Anksioznost | ||
| Agitacija | Povremena | |
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja | Česta |
| Nesvestica | ||
| Tremor | ||
| Dizgeuzija | Povremeno | |
| Poremećaji oka | Zamagljen vid | Povremena |
| Kardiološki poremećaji | Tahikardija | Povremena |
| Produžen QTc intervalna elektrokardiogramu | ||
| PalpitacijeAngina pektoris | ||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Kašalj | Česta |
| Disfonija | Povremena | |
| Iritacija grla | ||
| Bronhospazam,uključujući paradoksalni | Retka | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Dijareja MučninaSuva usta | Česta |
| Stomatitis | Povremena | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | OsipSvrab | Povremena |
| Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva | MialgijaMišićni spazam | Česta |
| Poremećaji bubrega i urinarnogsistema | Retencija mokraće | Povremena |
| Ispitivanja | Povećane vrednostikreatinin fosfokinaze u krvi | Često |
| Povišen krvni pritisak | Povremeno |
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Ograničeni su podaci o zbrinjavanju predoziranja lekom Brimica Genuair. Visoke doze leka Brimica Genuair mogu dovesti do preteranih antiholinergičnih i/ili ß2-adrenergičkih znakova i simptoma, od kojih su najčešći zamagljen vid, suva usta, mučnina, mišićni spazam, tremor , glavobolja, palpitacije i hipertenzija.
U slučaju predoziranja upotrebu leka Brimica Genuair treba prekinuti. Potrebno je pacijentu pružiti simptomatsku i potpornu terapiju.
Farmakološki podaci - Brimica 12mcg/doza
Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se primenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva; adrenergici u kombinaciji sa antiholinergicima
ATC šifra: R03AL05 Mehanizam dejstva:
Brimica Genuair sadrži dva bronhodilatatora: formoterol je dugodelujući ß2-adrenergički agonist, a aklidinijum je dugodelujući antagonist muskarinskih receptora (poznat i pod nazivom antiholinergik). Kombinacija tih supstanci koje imaju različit mehanizam dejstva rezultira aditivnim dejstvom u poredjenju sa onim koji se postiže sa svakom od supstanci pojedinačno. Kao posledica različitih gustina muskarinskih receptora i ß2-adrenergičkih receptora u centralnim i perifernim disajnim putevima pluća, muskarinski antagonisti bi trebalo da budu efikasniji u opuštanju centralnih disajnih puteva, a ß2-adrenergički agonisti bi trebali biti efikasniji u opuštanju perifernih disajnih puteva; opuštanje i centralnih i perifernih disajnih puteva kombinovanim lečenjem može doprineti pozitivnom efektu na funkciju pluća. Dodatne informacije o ove dve supstance navedene su u nastavku.
Aklidinijum je kompetitivni, seletivni antagonist muskarinskih receptora, sa dužim vremenom vezivanja za M3 u odnosu na M2 receptore. M3 receptori učestvuju u kontrakciji glatkih mišića disajnih puteva. Inhalirani aklidinijum-bromid deluje lokalno u plućima kao antagonist M3 receptora glatkih mišića disajnih puteva i izaziva bronhodilataciju. Aklidinijum ima dokazane koristi za pacijente koji imaju HOBP u vidu smanjenja simptoma, poboljšanja zdravstvenog statusa specifičnog za bolest, smanjenju stopa egzarcerbacije i poboljšanju u toleranciji telesnog napora. S obzirom na to da se aklidinijum-bromid brzo razgradjuje u plazmi, nivo sistemskih antiholinergičkih neželjenih dejstava je nizak.
Formoterol je jak selektivni β2-adrenergički agonist. Bronhodilataciju uzrokuje direktno opuštanje glatkih mišića disajnih puteva, što je posledica povećanja cikličnog AMP-a preko aktivacije adenilat ciklaze. Uz poboljšanje funkcije pluća, formoterol dokazano poboljšava simptome i kvalitet života pacijenata sa HOBP.
Farmakodinamska dejstva
Klinička ispitivanja efikasnosti su pokazala da lek Brimica Genuair dovodi do klinički značajnog poboljšanja plućne funkcije (mereno forsiranim izdisajnim volumenom u prvoj sekundi [FEV1]) tokom 12 sati nakon primene.
Brimica Genuair je pokazao brzi početak delovanja u roku od 5 minuta od prve inhalacije u odnosu na placebo (p<0,0001). Početak delovanja leka Brimica Genuair bio je uporediv sa dejstvom brzodelujućeg β2- agonista formoterola u dozi od 12 mikrograma. Maksimalno bronhodilatatorno dejstvo (najviša vrednost FEV1) u odnosu na početnu vrednost postignuto je od prvog dana (304mL) i održavano je tokom razdoblja lečenja od 6 meseci (326mL).
Elektrofiziologija srca
Nisu zabeleženi klinički značajni efekti leka Brimica Genuair na EKG parametre (uključujući QT interval) u poredjenju sa aklidinijumom, formoterolom i placebom u ispitivanjima faze III u trajanju od 6 do 12 meseci sprovedenim na oko 4000 pacijenata koji su imali HOBP. 24-satnim Holter praćenjem podgrupe od 551 pacijenta, od kojih je 114 primalo lek Brimica Genuair dva puta dnevno, nisu zabeležena klinički značajna dejstva leka Brimica Genuair na srčani ritam.
Klinička efikasnost i bezbednost
U fazi III programa kliničkog razvoja leka Brimica Genuair bilo je uključeno oko 4000 pacijenata sa kliničkom dijagnozom HOBP i sastojao se od dva 6-mesečna randomizirana, placebom i aktivnim lekom kontrolisana ispitivanja (ACLIFORM-COPD i AUGMENT), 6-mesečnog produžetka ispitivanja AUGMENT i daljeg 12-mesečnog randomiziranog, kontrolisanog ispitivanja. Tokom ovih ispitivanja pacijentima je bilo dozvoljeno da nastave svoju terapiju inhalacionim kortikosteroidima, niskim dozama oralnih kortikosteroida, terapiju kiseonikom (ukoliko je kraća od 15 sati dnevno) ili metilksantinima, kao i da koriste salbutamol kao lek za hitno ublažavanje simptoma.
Efikasnost je procenjena merenjem funkcije pluća, prema simptomatskim ishodima, zdravstvenom stanju specifičnom za bolest, upotrebe terapije za brzo ublažavanje simptoma i pojavi pogoršanja. U dugoročnim studijama bezbednosti, lek Brimica Genuair je bio povezan sa održanim efektom kod primene u razdoblju dužem od 1 godine bez dokaza o tahifilaksiji.
Efekti na funkciju pluća
Brimica Genuair u dozi od 340/12 mikrograma dva puta dnevno dosledno je pokazao klinički značajna poboljšanja u funkciji pluća (na osnovu procene FEV-a, forsiranog vitalnog kapaciteta i inspiratornog kapaciteta) u poredjenju sa placebom. U ispitivanjima faze III klinički značajni bronhodilatatorni efekti uočeni su u roku od 5 minuta nakon prve doze i održali su se za vreme intervala doziranja. U ispitivanjima faze III koja su trajala 6 meseci i godinu dana, efekat je održan tokom vremena.
FEV1 jedan sat nakon primene doze i najniži FEV1 (u poredjenju sa aklidinijumom u dozi od 400 mikrograma, odnosno formoterolom u dozi od 12 mikrograma) definisani su kao koprimarni parametri praćenja u oba 6-mesečna pivotalna ispitivanja faze III kako bi se dokazali bronhodilataroni doprinosi formoterola odnosno aklidinijuma u leku Brimica Genuair.
U ispitivanju ACLIFORM-COPD, Brimica Genuair je pokazao poboljšanje u FEV1 jedan sat nakon doze u odnosu na placebo od 299 mL, i u odnosu na aklidinijum od 125mL (oba p<0,0001), kao i poboljšanje najnižeg FEV1 u odnosu na placebo od 143 mL i u odnosu na formoterol od 85 mL (oba p<0,0001). U ispitivanju AUGMENT Brimica Genuair je pokazao poboljšanja u FEV1 jedan sat nakon doze u odnosu na placebo od 284 mL i u odnosu na aklidinijum od 108 mL (oba p<0,0001), kao i poboljšanja najnižeg FEV1, u odnosu na placebo od 130 mL (p<0,0001) i u odnosu na formoterol od 45 mL (p=0,01).
Zdravstveno stanje povezano sa bolešću i ublažavanje simptoma
Nedostatak vazduha i drugi simptomatski ishodi:
Lek Brimica Genuair je doveo do klinički značajnog poboljšanja simptoma nedostatka vazduha (procenjeno pomoću Prelaznog indeksa dispneje [Transition Dyspnoea Index -TDI]) uz poboljšanje u ukupnom rezultatu TDI nakon 6 meseci u poredjenju sa placebom od 1,29 jedinica u ispitivanju ACLIFORM-COPD (p<0,0001), odnosno 1,44 jedinice u ispitivanju AUGMENT (p<0,0001). Procenat pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem u ukupnom rezultatu TDI (definisano kao porast od najmanje 1 jedinice) bio je veći sa Brimica Genuair nego sa placebom u ispitivanju ACLIFORM-COPD (64,8% u poredjenju sa 45,5%; p<0,0001) i u ispitivanju AUGMENT (58,1% u poredjenju sa 36,6%; p<0,0001).
Zajednička analiza ova dva ispitivanja pokazala je da je Brimica Genuair povezan sa statistički značajno većim poboljšanjem u ukupnom rezultatu TDI u poredjenju sa aklidinijumom (0,4 jedinice, p=0,016) ili formoterolom (0,5 jedinica, p=0,009). Pored toga, veći procenat pacijenata koji su primali Brimica Genuair reagovali su klinički značajnim poboljšanjem u ukupnom rezultatu TDI u poredjenju sa aklidinijumom ili formoterolom (61,9% u poredjenju sa 55,7% i 57,0%; p=0,056 i p=0,100).
Lek Brimica Genuair je poboljšao dnevne simptome HOBP-a kao što su „nedostatak vazduha“, „simptomi u grudima“, „kašalj i ispljuvak“ (procenjeno prema E-RS ukupnom rezultatu), kao i ukupne noćne i ukupne ranojutarnje simptome, kao i simptome koji ograničavaju ranojutarnje aktivnosti, u poredjenju sa placebom, aklidinijumom i formoterolom, ali poboljšanja nisu bila uvek statistički značajna.
Aklidinijum/formoterol nije statistički značajno smanjio prosečni broj noćnih budjenja uzrokovanih HOBP- om u poredjenju sa placebom ili formoterolom.
Kvalitet života povezan sa zdravljem:
Brimica Genuair je pokazao klinički značajno poboljšanje zdravstvenog stanja povezanog sa bolešću (procenjenog pomoću upitnika St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ)) u ispitivanju AUGMENT, uz poboljšanje u SGRQ ukupnom rezultatu od -4,35 jedinica (p<0,0001) u poredjenju sa placebom. Procenat pacijenata u ispitivanju AUGMENT koji su postigli klinički značajno poboljšanje od početne vrednosti u SGRQ ukupnom rezultatu (definisano kao smanjenje od najmanje 4 jedinice) bio je veći sa lekom Brimica Genuair nego sa placebom (58,2% u odnosu na 38,7%; p<0,001). U ispitivanju ACLIFORM-HOBP primećeno je samo malo smanjenje u SGRQ ukupnom rezultatu u poredjenju sa placebom, zbog neočekivano velikog odgovora na placebo (p=0,598), a procenat pacijenata koji su postigli klinički značajno poboljšanje od početne vrednosti bio je 55,3% sa lekom Brimica Genuair i 53,2% sa placebom (p=0,669).
U zajedničkoj analizi ova dva ispitivanja, Brimica Genuair je pokazao značajna poboljšanja u SGRQ ukupnom rezultatu u poredjenju sa formoterolom (-1,7 jedinica; p=0,018) ili aklidinijumom (-0,79 jedinica; p=0,273). Uz to, veći procenat pacijenata koji su primali lek Brimica Genuair odgovorio je klinički značajnim poboljšanjem u SGRQ ukupnom rezultatu u poredjenju sa aklidinijumom ili formoterolom (56,6% u poredjenju sa 53,9% i 52,2%; p=0,603 i p=0,270).
Smanjenje pogoršanja HOBP-a
Zajednička analiza efikasnosti dva 6-mesečna ispitivanja faze III pokazala je statistički značajno smanjenje (od 29%) stope umerenih ili teških pogoršanja (koje zahtevaju lečenje antibioticima ili kortikosteroidima ili dovode do hospitalizacije) sa lekom Brimica Genuair u poredjenju sa placebom (stopa po pacijentu po godini: 0,29 u odnosu na 0,42; p=0,036).
Pored toga, lek Brimica Genuair je statistički značajno odložio vreme do prve umerene ili teške egzarcerbacije u poredjenju sa placebom (hazard ratio =0,70; p=0,027).
Upotreba lekova za hitno ublažavanje simptoma
Lek Brimica Genuair je smanjio upotrebu lekova za hitno ublažavanje simptoma tokom 6 meseci u poređenju sa placebom (za 0,9 udisaja dnevno (p<0,0001)), aklidinijumom (za 0,4 udisaja dnevno (p<0,001)) i formoterolom (za 0,2 udisaja dnevno (p=0,062)).
Plućni volumeni, izdržani fizički napor i fizička aktivnost
Efekat leka Brimica Genuair na plućne volumene, izdržani fizički napor i fizičku aktivnost, ispitivan je u paralelnom, randomizovanom, placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju u trajanju od 8 nedelja kod pacijenata koji imaju HOBP sa hiperinflacijom (funkcionalni rezidualni kapacitet [FRC] >120%).
Nakon 4 nedelje terapije, lek Brimica Genuair pokazao je naznake poboljšanja u poređenju sa placebom u promeni vrednosti jutarnjeg FRC-a pre primene doze (najniža koncentracija leka) u odnosu na početnu vrednost, što predstavlja primarni parametar praćenja, međutim razlika nije bila statistički značajna (-0,125 L; 95% CI:-0,259, 0,010; p=0,069*).
Lek Brimica Genuair je pokazao poboljšanje, u poređenju sa placebom, u plućnim volumenima 2-3 sata nakon primene doze (FRC=-0,366 L [95% CI=-0,515, -0,216; p<0,0001]; rezidualni volumen [RV]=-0,465 L [95% CI:-0,648, -0,281; p<0,0001] i inspirijumski kapacitet [IC]=0,293 L [95% CI: 0,208, 0,378; p<0,0001]).
Lek Brimica Genuair takođe je pokazao poboljšanja u vremenu izdržanog fizičkog napora u poređenju sa placebom nakon 8 nedelja terapije (55 sekundi [95% CI: 5,6, 104,8; p=0,0292]; početna vrednost: 456 sekundi).
Nakon 4 nedelja terapije, lek Brimica Genuair povećao je broj koraka po danu u poređenju sa placebom (731 korak/dan; 95% CI: 279, 1181; p=0,0016) i smanjio procenat neaktivnih pacijenata (<6000 koraka po danu) [40,8% u poređenju sa 54,5%; p<0,0001]. Poboljšanje u ukupnom PROactive skoru opažena su kod pacijenata lečenih lekom Brimica Genuair u poređenju sa placebom (p=0,0002).
Bihevioralni intervencijski program dodat je u obe ispitivane grupe u trajanju od dodatne 4 nedelje. Broj koraka po danu u grupi pacijenata lečenih lekom Brimica Genuair održavan je rezultirajući učinkom terapije od 510 koraka po danu (p=0,1588) u poređenju sa placebom i u smanjenju procenta neaktivnih pacijenata (<6000 koraka po danu) u poređenju sa placebom (41,5% u poređenju sa 50,4%; p=0,1134).
*Budući da nije postignuta statistička značajnost primarnog parametra praćenja, sve p-vrednosti sekundarnih parametara praćenja ispitivane su pri nominalnom nivou značajnosti od 0,05, i nije moguće izvesti formalni statistički zaključak.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa lekom Brimica Genuair u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa HOBP (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pediatrijskoj populaciji)
Kada su aklidinijum i formoterol primenjivani zajedno putem inhalacije, farmakokinetika svake komponente nije pokazala značajne razlike od onih kada su lekovi primenjivani odvojeno.
Resorpcija
Nakon inhalacije pojedinačne doze leka Brimica Genuair od 340/12 mikrograma, aklidinijum i formoterol su se brzo resorbovali u plazmu, postižući maksimalnu koncentraciju u plazmi u roku od 5 minuta od inhalacije kod zdravih ispitanika, a u roku od 24 minuta od inhalacije kod pacijenata sa HOPB. Najviše koncentracije aklidinijuma i formoterola u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže primećene kod pacijenata koji imaju HOBP i primali su Brimica Genuair dva puta dnevno tokom 5 dana postignute su u roku od 5 minuta nakon inhalacije i iznosile su 128 pikograma/mL, odnosno 17 pikograma/mL.
Distribucija
Ukupno taloženje aklidinijuma u plućima, udahnutog preko Genuair inhalatora, bilo je u proseku oko 30% izmerene doze. Vezivanje aklidinijuma za proteine plazme određeno in vitro najverovatnije odgovara vezivanju metabolita za proteine plazme zbog brze hidrolize aklidinijuma u plazmi; vezivanje za proteine plazme bilo je 87% za metabolite karboksilne kiseline i 15% za alkoholni metabolit. Glavni protein plazme koji vezuje aklidinijum je albumin.
Vezivanje formoterola za proteine plazme iznosi od 61% do 64% (34% uglavnom za albumin). Nema zasićenosti na mestima vezivanja u rasponu koncentracija koji se dostiže terapijskim dozama.
Biotransformacija
Aklidinijum se brzo i obimno hidrolizuje na svoje farmakološki neaktivne metabolite, derivate alkohola i karboksilne kiseline. Vrednosti kiselinskog metabolita u plazmi su oko 100 puta više od vrednosti alkoholnog metabolita i nepromenjene aktivne supstance nakon inhalacije. Do hidrolize dolazi i hemijskim (neenzimskim) i enzimskim putem sa esterazama, pri čemu je butirilholinesteraza glavna humana esteraza uključena u hidrolizu. Nakon taloženja u plućima ili nakon gutanja aklidinijum prolazi obimnu sistemsku i pred-sistemsku hidrolizu, što za posledicu ima nisku apsolutnu bioraspoloživost udahnutog aklidinijuma (<5%). Biotransformacija putem enzima CYP450 ima manju ulogu u ukupnom metaboličkom klirensu aklidinijuma. Ispitivanja In vitro su pokazala da aklidinijum u terapijskoj dozi ili njegovi metaboliti ne inhibiraju niti indukuju enzime citohroma P450 (CYP450) i ne inhibiraju esterazu (karboksilesteraza, acetilholinesteraza i butirilholinesteraza). Ispitivanja In vitro su pokazala da aklidinijum i njegovi metaboliti nisu supstrati ili inhibitori P-glikoproteina.
Formoterol se eliminiše primarno putem metobilizma. Značajni put uključuje direktnu glukuronidaciju, sa O- demitalacijom, posle koje sledi konjugacija u glukoronid koja je dalji metabolički put. U O-demetilaciji formoterola uključeni su izoenzimi CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 i CYP2A6 citohroma P450. Formoterol ne inhibira enzime CYP450 pri terapijski značajnim koncentracijama.
Eliminacija
Nakon inhalacije leka Brimica Genuair od 340/12 mikrograma, uz uzorkovanje plazme do 24 sata nakon primene doze, opaženo terminalno poluvreme eliminacije za aklidinijum-bromid bilo je u rasponu 11-33 sata, a za formoterol 12-18 sati.
Srednja vrednost efektivnih poluvremena* opaženih i za aklidinijum i za formoterol (na osnovu brzine akumulacije) su otprilike 10 sati.
*Poluvreme u skladu sa akumulacijom leka na bazi poznatog režima doziranja
Nakon intravenske primene 400 mikrograma radioobeleženog aklidinijuma kod zdravih ispitanika, oko 1% doze se izlučilo u urinu kao neizmenjeni aklidinijum-bromid. Do 65% doze je bilo eliminisano u obliku metabolita u urinu i do 33% u obliku metabolita u stolici. Nakon inhalacije aklidinijuma od 200 mikrograma, odnosno 400 mikrograma kod zdravih ispitanika ili pacijenata sa HOBP-om, izlučivanje neizmenjenog aklidinijuma mokraćom je bilo veoma nisko tj. oko 0,1% primenjene doze, ukazujući da bubrežni klirens ima malu ulogu u ukupnom klirensu aklidinijuma iz plazme.
Najveći deo doze formoterola metaboliše se u jetri nakon čega sledi bubrežna eliminacija. Nakon inhalacije, 6% do 9% isporučene doze formoterola izlučuje se u urinu nepromenjeno ili kao direktni konjugat formoterola.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nisu sprovedena farmakokinetička ispitivanja sa aklidinijumom/formoterolom kod starijih pacijenata.
S obzirom na to da kod starijih pacijenta nije potrebno prilagođavanje doze, ni aklidinijuma, ni formoterola, nije potrebno ni prilagodjavanje doze formoterola/aklidinijuma.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre i bubrega
Nema podataka o specifičnoj upotrebi formoterol/aklidinijum kod pacijenata sa oštećenjem jetre ili bubrega. S obzirom na to da za pacijente sa oštećenjem jetre ili bubrega nije potrebno prilagođavanje doze, ni aklidinijuma, ni formoterola, nije potrebno ni prilagođavanje doze formoterol/aklidinijum.
Rasa
Nakon ponovljenih inhalacija leka Brimica Genuair 340/12 mikrograma, sistemska izloženost aklidinijumu i formoterolu, mereno preko PIK (površina ispod krive) vrednosti, slična je kod pacijenata Japanaca i pripadnika bele rase.
