Bendamustin Kabi 100mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Osnovne informacije

B - Lekovi koji se primenjuju u toku ambulantnog odnosno bolničkog lečenja uzdravstvenim ustanovama
СЗ -
Hronična limfocitna leukemija.
STAC; Lek se uvodi u terapiju na osnovu mišljenja tri lekara sledećih zdravstvenih ustanova: - Institut za onkologiju i radiologiju Srbije, - Klinika za hematologiju UKC Srbije, - KBC Bežanijska Kosa, - Institut za onkologiju Vojvodine, - Klinika za hematologiju UKC Vojvodine, - Klinika za hematologiju i kliničku imunologiju UKC Niš, - UKC Kragujevac, - Vojnomedicinska akademija, - KBC Zemun. Nastavak terapije u zdravstvenim ustanovama koje obavljaju zdravstvenu delatnost na sekundarnom ili tercijarnom nivou u mestu prebivališta osiguranog lica.
Nema podataka.
prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
FRESENIUS KABI DEUTSCHLAND GMBH
FRESENIUS KABI D.O.O. BEOGRAD

Pakovanja

prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 100mg; boca staklena, 1x100mg
B
16.661,60 DIN
0,00 DIN
Lista RFZO
Cena*
Doplata
-
0031023
DDD
JKL
* Cena direktno preuzeta sa RFZO.
prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 100mg; boca staklena, 5x100mg
B
83.308,00 DIN
0,00 DIN
Lista RFZO
Cena*
Doplata
-
0031024
DDD
JKL
* Cena direktno preuzeta sa RFZO.

SmPC

Neograničen dostup možete dobiti prijavom ili besplatnom registracijom za Mediately račun. Ostali pregledi: 5

Terapijske indikacije

Prva linija u lečenju hronične limfocitne leukemije (Binet stadijum B ili C) kod pacijenata za koje kombinovana terapija sa fludarabinom nije odgovarajuća.

Monoterapija indolentnog ne-Hodgkinovog limfoma kod pacijenata sa progresijom bolesti koja se javila tokom primene ili 6 meseci nakon primene rituksimaba ili režima koji sadrži rituksimab.

Prva linija u lečenju multiplog mijeloma (Durie-Salmon stadijum II sa progresijom bolesti ili stadijum III) u kombinaciji sa prednizonom kod pacijenata starijih od 65 godina koji ne ispunjavaju uslove za autolognu transplantaciju i koji u vreme postavljanja dijagnoze imaju klinički evidentnu neuropatiju što onemogućava primenu talidomida ili bortezomiba.

Doziranje i način primene

Doziranje:

Monoterapija u lečenju hronične limfocitne leukemije:

u dozi od 100 mg/m² površine tela bendamustin-hidrohlorida 1. i 2. dana svake četvrte nedelje, najmanje 6 puta.

Monoterapija u lečenju indolentnih ne-Hodgkinovih limfoma refraktornih na rituksimab:

u dozi od 120 mg/m² površine tela bendamustin-hidrohlorida 1. i 2. dana svake treće nedelje, najmanje 6 puta.

Multipli mijelom:

Bendamustin-hidrohlorid u dozi od 120 - 150 mg/m² površine tela 1. i 2. dana, prednizon primenjen intravenski ili oralno u dozi od 60 mg/m² površine tela od 1. do 4. dana svake četvrte nedelje, najmanje 3 puta.

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom jetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre (serumski bilirubin < 1,2 mg/dL). Preporučuje se primena 30% nižih doza kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre (serumski bilirubin 1,2 – 3,0 mg/dL).

Nema dostupnih podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vrednosti serumskog bilirubina > 3,0 mg/dL) (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega

Na osnovu farmakokinetičkih podataka, prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa klirensom kreatinina > 10 mL/min. Iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kod dece nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci nisu dovoljni da bi se mogla dati preporuka o doziranju.

Stariji pacijenti

Nema dokaza da je kod starijih pacijenata potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Način primene

Primenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 - 60 minuta (videti odeljak 6.6).

Infuzija se mora primeniti pod nadzorom lekara sa znanjem i iskustvom u primeni hemioterapijskih lekova.

Slaba funkcija koštane srži povezana je sa povećanjem hematološke toksičnosti koja nastaje kao posledica primene hemioterapije. Lečenje se ne sme započeti ako broj leukocita padne na < 3000/mikrolitar i/ili broj trombocita na < 75000/mikrolitar (videti odeljak 4.3).

Lečenje treba prekinuti ili odložiti ako broj leukocita padne na < 3000/mikrolitar i/ili broj trombocita na

< 75000/mikrolitar. Lečenje se može nastaviti nakon što vrednosti leukocita porastu na > 4000/mikrolitar, a trombocita na > 100000/mikrolitar.

Broj leukocita i trombocita dostiže najnižu vrednost nakon 14-20 dana, a obnavlja se nakon 3-5 nedelja. Preporučuje se strogo praćenje krvne slike tokom perioda kada se ne primenjuje terapija (videti odeljak 4.4).

U slučaju nehematološke toksičnosti, smanjenje doze treba da se zasniva na najlošijem CTC stepenu iz prethodnog ciklusa. Preporučuje se smanjenje doze za 50% u slučaju CTC toksičnosti 3. stepena. Prekid lečenja se preporučuje u slučaju CTC toksičnosti 4. stepena.

Ako je kod pacijenata potrebno prilagoditi dozu, individualno izračunata smanjena doza mora se dati 1. i 2. dana odgovarajućeg terapijskog ciklusa.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene videti odeljak 6.6.

Kontraindikacije

  • Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

  • Tokom dojenja

  • Teško oštećenje funkcije jetre (serumski bilirubin > 3,0 mg/dL)

  • Žutica

  • Teška supresija koštane srži i jako izražene promene nalaza krvne slike (pad broja leukocita na

    < 3000/mikrolitar, i/ili trombocita na < 75000/mikrolitar)

  • Velike hirurške intervencije u periodu od 30 dana pre početka primene leka

  • Infekcije, naročito one koje su praćene leukocitopenijom

  • Vakcinacija protiv žute groznice

Posebna upozorenja

Mijelosupresija

Kod pacijenata lečenih bendamustin-hidrohloridom može se razviti mijelosupresija. U slučaju mijelosupresije povezane sa primenom leka, broj leukocita, trombocita, neutrofila i vrednost hemoglobina moraju se određivati barem jedanput nedeljno. Pre početka sledećeg ciklusa terapije, preporučuju se da parametri budu sledeći: broj leukocita > 4000/mikrolitar i/ili trombocita > 100 000/mikrolitar.

Infekcije

Kod primene bendamustin-hidrohlorida prijavljene su ozbiljne i fatalne infekcije, uključujući bakterijske (upala pluća, sepsa) i oportunističke infekcije kao što je pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii (PJP), infekcija Varicella zoster virusom (VZV) i infekcija citomegalovirusom (CMV). Lečenje bendamustin- hidrohloridom može uzrokovati produženu limfocitopeniju (< 600/mikrolitar) i smanjen broj CD4-pozitivnih T ćelija (pomoćne T ćelije) (< 200/mikrolitar) najmanje 7-9 meseci nakon završetka terapije. Limfocitopenija i smanjenje broja CD4-pozitivnih T ćelija su izraženiji kada se bendamustin kombinuje sa rituksimabom. Pacijenti sa limfopenijom i smanjenim brojem CD4-pozitivnih T ćelija nakon lečenja bendamustin-hidrohloridom skloniji su (oportunističkim) infekcijama. U slučaju smanjenog broja CD4- pozitivnih T ćelija (<200/mikrolitar), potrebno je razmotriti profilaksu pneumonije izazvanu bakterijom Pneumocystis jirovecii (PJP). Kod svih pacijenata je tokom lečenja neophodno pratiti respiratorne znakove i simptome. Potrebno je posavetovati pacijente da odmah prijave nove znakove infekcije, uključujući povišenu telesnu temperaturu ili respiratorne simptome. Treba razmotriti prekid terapije bendamustin-hidrohloridom ukoliko se pojave znaci (oportunističke) infekcije.

Hepatitis B reaktivacija

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B došlo je reaktivacije ovog virusa nakon što su dobili bendamustin-hidrohlorid. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fatalnog ishoda. Pre početka terapije bendamustin-hidrohloridom pacijente treba testirati na infekciju hepatitis B virusom (HBV). Potrebno je konsultovati stručnjake za bolesti jetre i lečenje hepatitisa B pre nego što se inicira terapija kod pacijenata sa pozitivnim testovima na hepatitis B (uključujući i one sa aktivnim oboljenjem) i pacijenata sa pozitivnim testom na HBV infekciju tokom lečenja. Kod nosioca HBV-a koji zahtevaju lečenje bendamustin-hidrohloridom treba pažljivo pratiti znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom terapije, kao i nekoliko meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 4.8).

Kožne reakcije

Prijavljen je veliki broj kožnih reakcija. Ovi događaji uključuju osip, toksične kožne reakcije i bulozni egzantem. Tokom primene bendamustin-hidrohlorida prijavljeni su slučajevi Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS) i toksične epidermalne nekrolize (TEN) i reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), neki od njih sa smrtnim ishodom. Pacijente treba savetovati o ovim znacima i simptomima i da, ukoliko razviju neki od ovih simptoma, odmah potraže medicinsku pomoć. Neke reakcije su se pojavile nakon primene bendamustin-hidrohlorida u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim lekovima, tako da precizna povezanost ovih reakcija nije sigurna. Kada se kožne reakcije pojave, mogu progredirati i pogoršavati se nastavkom terapije. Ako kožne reakcije progrediraju, potrebno je privremeno ili trajno prekinuti primenu leka Bendamustin Kabi. Lečenje treba prekinuti kod teških kožnih reakcija ukoliko se sumnja na povezanost sa bendamustin-hidrohloridom.

Srčani poremećaji

Za vreme terapije bendamustin-hidrohloridom, koncentracija kalijuma u krvi se mora pažljivo pratiti i kalijum se mora nadoknaditi kad je njegova vrednost K+ <3,5 mEq/L, a potrebno je uraditi i EKG pregled.

Infarkt miokarda sa smrtnim ishodom i srčane insuficijencije prijavljeni su kod lečenja bendamustin- hidrohloridom. Treba pažljivo pratiti pacijente koji boluju ili imaju istoriju srčanih oboljenja.

Mučnina, povraćanje

Za simptomatsko lečenje mučnine i povraćanja može se dati antiemetik.

Sindrom lize tumora

Kod pacijenata u kliničkim ispitivanjima je zabeležen sindrom lize tumora koji je povezan sa primenom bendamustina. Najčešće nastupa u roku od 48 sati nakon primene prve doze bendamustina i ukoliko se ne interveniše može dovesti do akutne burežne insuficijencije i smrti.

Preventivne mere uključuju održavanje odgovarajućeg statusa zapremine telesnih tečnosti i pažljivo praćenje biohemijskih parametara u krvi, naročito kalijuma i mokraćne kiseline. Može se razmotriti primena lekova protiv hiperurikemije (alopurinola i rasburikaze) pre početka lečenja. Međutim, bilo je nekoliko slučajeva Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize kad se bendamustin primenjuje istovremeno sa alopurinolom.

Anafilaksa

U kliničkim ispitivanjima često su se pojavljivale reakcije vezane za primenu infuzije bendamustin- hidrohlorida. Simptomi su uglavnom blagi i uključuju povišenu telesnu temperaturu, groznicu, svrab i osip. U retkim slučajevima nastale su teške anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije. Nakon prvog ciklusa terapije pacijente treba pitati imaju li simptome koji ukazuju na reakcije vezane za primenu infuzije. Kod pacijenata koji su prethodno imali reakcije vezane za primenu infuzije potrebno je razmatrati uvođenje mera za sprečavanje teških reakcija u narednim ciklusima, uključujući antihistaminike, antipiretike i kortikosteroide. Pacijenti koji su imali 3. ili viši stepen alergijske reakcije, obično nisu bili ponovo izloženi leku.

Kontracepcija

Bendamustin-hidrohlorid ima teratogena i mutagena svojstva.

Žene ne smeju zatrudneti za vreme terapije. Muškarci ne smeju začeti dete tokom terapije i do 6 meseci nakon terapije. Pre lečenja bendamustin-hidrohloridom muškarci treba da potraže savet o čuvanju sperme, zbog moguće ireverzibilne neplodnosti.

Ekstravazacija

U slučaju ekstravazacije treba odmah prekinuti primenu injekcije. Iglu treba izvući nakon kratke aspiracije. Nakon toga potrebno je ohladiti zahvaćeno područje. Ruku treba podići. Dodatna primena lekova poput kortikosteroida nema jasne prednosti.

Interakcije

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija in vivo.

Kada se bendamustin kombinuje sa mijelosupresivnim lekovima, bendamustin i/ili istovremeno primenjeni lekovi mogu imati pojačano dejstvo na koštanu srž. Svako lečenje koje narušava opšte stanje pacijenata ili funkciju koštane srži može pojačati toksičnost bendamustina.

Kombinacija bendamustina sa ciklosporinom ili takrolimusom može da rezultuje prejakom imunosupresijom uz rizik od limfoproliferacije.

Citostatici mogu smanjiti stvaranje antitela nakon vakcinacije živim virusima i mogu povećati rizik od infekcije, što može dovesti do smrtnog ishoda. Ovaj rizik je povećan kod ispitanika koji već primaju imunosupresivnu terapiju zbog osnovne bolesti.

Metabolizm bendamustina uključuje izoenzim 1A2 citohroma P450 (CYP) (videti odeljak 5.2), zbog čega postoji mogućnost interakcije sa inhibitorima enzima CYP1A2, kao što su fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir i cimetidin.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslh.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primeni leka bendamustina kod trudnica. U pretkliničkim ispitivanjima, bendamustin-hidrohlorid je imao embrio/fetoletalna, teratogena i genotoksičana svojstva (videti odeljak 5.3). Tokom trudnoće lek Bendamustin Kabi se ne sme primenjivati, osim ukoliko primena leka nije apsolutno neophodna. Majku treba obavestiti o rizicima za fetus. Ako je lečenje lekom Bendamustin Kabi apsolutno neophodno tokom trudnoće ili ako trudnoća nastupi tokom lečenja, pacijente treba obavestiti o rizicima za nerođeno dete i pažljivo ih pratiti. Treba razmotriti mogućnost genetskog savetovanja.

Dojenje

Nije poznato da li se bendamustin izlučuje u majčino mleko, zbog čega je lek Bendamustin Kabi kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Dojenje se mora prekinuti tokom lečenja lekom Bendamustin Kabi.

Plodnost

Žene tokom reproduktivnog perioda moraju koristiti efektivne metode kontracepcije pre i tokom terapije lekom Bendamustin Kabi.

Muškarcima koji se leče lekom Bendamustin Kabi se savetuje da ne začinju dete tokom lečenja i do 6 meseci nakon prestanka lečenja. Savet o čuvanju sperme treba potražiti pre početka lečenja zbog mogućnosti pojave ireverzibilne neplodnosti usled terapije lekom Bendamustin Kabi.

Upravljanje vozilom

Lek Bendamustin ima veliki uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Tokom lečenja lekom Bendamustin Kabi prijavljene su ataksija, periferna neuropatija i pospanost (videti odeljak 4.8). Pacijente treba upozoriti da, ako osete ove simptome, izbegavaju potencijalno opasne aktivnosti kao što su upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Neželjena dejstva

Najčešća neželjene reakcije bendamustin-hidrohlorida su hematološke neželjene reakcije (leukopenija, trombocitopenija), dermatološka toksičnost (alergijske reakcije), opšti simptomi (povišena telesna temperatura) i gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje).

Sledeća tabela pokazuje podatke dobijene tokom kliničkih ispitivanja primene bendamustin-hidrohlorida. Tabela 1 Neželjene reakcije kod pacijenata lečenih bendamustin-hidrohloridom

MedDRA klasifikacija Klasa sistema organa Veoma često ≥1/10 Često ≥1/100 do <1/10 Povremeno ≥1/1000 do <1/100 Retko ≥1/10000 do <1/1000 Veoma retko <1/10000 Nepozna to (ne može se proceniti na osnovu dostupni h podatak a)
Infekcije i infestacije Infekcija NOS Oportunistička infekcija(npr. Herpes zoster, citomegaloviru s, hepatitis B) Pneumonija izazvana Pneumocyst is jirovecii Sepsa Primarno atipična upala pluća
Neoplazme- benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) Sindrom lize tumora Mijelodispla stični sindrom, akutna mijeloidna leukemija
Poremećaji krvi i limfnog sistema Leukopenija NOS, trombocitopeni ja, limfopenija Hemoragije, anemija, neutropenija Pancitopenij a Insuficijencij a koštane srži Hemoliza
Poremećaji imunskog sistema Preosetljivost NOS Anafilaktička reakcija, anafilaktoidn a reakcija Anafilaktič ki šok
Poremećaji nervnog sistema Glavobolja Nesanica, vrtoglavica Pospanost afonija Disgeuzija parestezija, periferna senzorna neuropatija, antiholinerg ički sindrom, neurološki poremećaji, ataksija, encefalitis
Kardiološki poremećaji Poremećaj srčane funkcije, kao što su palpitacije, angina pektoris, aritmija Perikardijal ni izlivi, infarkt miokarda, srčana insuficijenci ja Tahikardija Atrijalna fibrilacija
Vaskularni poremećaji Hipotenzija hipertenzija Akutna cirkulatorna insuficijencij a Flebitis
MedDRA klasifikacija Klasa sistema organa Veoma često ≥1/10 Često ≥1/100 do <1/10 Povremeno ≥1/1000 do <1/100 Retko ≥1/10000 do <1/1000 Veoma retko <1/10000 Nepozna to (ne može se proceniti na osnovu dostupni h podatak a)
Respiratorni, torakalni i medijastinal ni poremećaji Poremećaj funkcije pluća Plućna fibroza Pneumon itis, plućno alveolarn o krvarenje
Gastrointesti nalni poremećaji Mučnina, povraćanje Proliv, zatvor, stomatitis Hemoragijs ki ezofagitis, gastrointesti nalno krvarenje
Poremećaji kože i potkožnog tkiva Alopecija poremećaji kože NOS Urtikarija Eritem, dermatitis, pruritus, makulopapul arni osip, hiperhidroza Stevens- Johnsono v sindrom, toksična epiderma lna nekroliza (TEN) Reakcija na lek sa eozinofili jom i sistemski m simptomi ma (DRESS) *
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Bubrežna insuficije ncija
Poremećaji reproduktivn og sistema i dojki Amenoreja Neplodnost
Hepatobilijar ni poremećaji Insuficije ncija jetre
Opšti poremećaji i reakcije na Zapaljenje sluzokože, umor, pireksija Bol, jeza, dehidracija, anoreksija Višestruka insuficijenci ja organa
MedDRA klasifikacija Klasa sistema organa Veoma često ≥1/10 Često ≥1/100 do <1/10 Povremeno ≥1/1000 do <1/100 Retko ≥1/10000 do <1/1000 Veoma retko <1/10000 Nepozna to (ne može se proceniti na osnovu dostupni h podatak a)
mestu primene
Ispitivanja Sniženje vrednosti hemoglobina, povećanje vrednosti kreatinina, povećanje vrednosti ureje Povišenje vrednosti AST, ALT, alkalne fosfataze, bilirubina, hipokalemija

NOS - nije drugačije definisano (engl. Not otherwise specified)

(* = u kombinaciji sa rituksimabom) Opis odabranih neželjenih reakcija

Zabeleženi su izolovani slučajevi nekroze nakon slučajne ekstravaskularne primene leka i sindrom lize tumora i anafilaksa.

Povećan je rizik od mijelodisplastičnog sindroma i akutnih mijeloidnih leukemija kod pacijenata lečenih alkilirajućim lekovima (uključujući bendamustin). Sekundarno maligno oboljenje se može razviti nekoliko godina nakon prestanka hemioterapije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Nakon primene leka Bendamustin Kabi infuzijom u trajanju od 30 minuta jedanput svake 3 nedelje, najveća podnošljiva doza (MTD) bila je 280 mg/m². Kardiološki događaji CTC 2. stepena koji su bili u skladu sa ishemijskim promenama EKG-a smatrani su ograničavajućim za dozu.

U naknadnom ispitivanju kada se primenila infuzija leka Bendamustin Kabi u trajanju od 30 minuta 1. i 2. dana svake 3. nedelje pronašlo se da je MTD bio 180 mg/m2. Toksičnost koja ograničava dozu je bila trombocitopenija 4. stepena. Srčana toksičnost nije ograničavala dozu kod ovakvog rasporeda primene.

Mere protiv predoziranja

Ne postoji specifični antidot. Kao delotvorna protivmera za kontrolu hematoloških neželjenih dejstava može se primeniti presađivanje koštane srži i davanje transfuzija (trombociti, koncentrat eritrocita) ili se mogu davati hematološki faktori rasta.

Bendamustin-hidrohlorid i njegovi metaboliti mogu se ukloniti dijalizom samo u maloj meri.

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici,azotni plikavci ATC šifra: L01AA09

Bendamustin-hidrohlorid je alkilirajući antineoplastik sa jedinstvenim delovanjem. Antineoplastičko i citocidno dejstvo bendamustin-hidrohlorida zasniva se na unakrsnom povezivanju jednostrukih i dvostrukih DNK lanaca alkilacijom. Posledica toga je oštećenje funkcije DNK matriksa i onemogućavanje sinteze i popravke DNK. Antitumorsko dejstvo bendamustin-hidrohlorida pokazalo se u nekoliko ispitivanja in vitro na različitim ljudskim tumorskim ćelijskim linijama (karcinom dojke, ne-mikrocelularni i mikrocelularni karcinom pluća, karcinom jajnika i različite leukemije) i in vivo u različitim eksperimentalnim tumorskim modelima na tumorima miševa, pacova i tumorima ljudskog porekla (melanom, karcinom dojke, sarkom, limfom, leukemija i mikrocelularni karcinom pluća).

Profil delovanja bendamustin-hidrohlorida na ćelijske linije ljudskih tumora razlikuje se od profila delovanja drugih alkilirajućih sredstava. Aktivna supstanca pokazala je vrlo malu do nikakvu unakrsnu rezistenciju kod ćelijskih linija ljudskih tumora sa različitim mehanizmima rezistencije delimično zbog uporedivo trajne DNK interakcije. Uz to se u kliničkim ispitivanjima pokazalo da ne postoji potpuna unakrsna rezistencija između bendamustina i antraciklina, alkilirajućih lekova ili rituksimaba. Međutim, broj procenjivanih ispitnika je mali.

Hronična limfocitna leukemija

Indikacija za primenu u hroničnoj limfocitnoj leukemiji je podržana samo u jednom kliničkom ispitivanju, otvorenog tipa u kojem se bendamustin poredio sa hlorambucilom. U ovom prospektivnom, multicentričnom, randomizovanom ispitivanju, bilo je uključeno 319 prethodno nelečenih pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom Binet stadijuma B ili C, koji zahtevaju lečenje. Prva linija terapije bendamustin-hidrohloridom u dozi od 100 mg/m² i.v. 1. i 2. dana (BEN) je poređena sa lečenjem hlorambucilom u dozi od 0,8 mg/kg 1. i 15. dana (CLB) tokom 6 ciklusa kod obe grupe ispitanika. Pacijenti su primali alopurinol zbog sprečavanja sindroma lize tumora.

Pacijenti koji su primali BEN terapiju imali su značajno dužu medijanu preživljavanja bez napredovanja bolesti u odnosu na pacijente koji su bili lečeni CLB terapijom (21,5 prema 8,3 meseci, p < 0,0001 na poslednjoj proveri tokom praćenja lečenja). Ukupno preživljavanje nije bilo statistički značajno (nije se postigla medijana). Medijana remisije bila je 19 meseci kod ispitanika na BEN terapiji i 6 meseci na terapiji CLB-om (p < 0,0001). Prilikom procene bezbednosti primene obe terapije, nije pokazano neko neočekivano neželjeno dejstvo, niti učestalost pojave neželjenih dejstava. Doza terapije BEN bila je smanjena kod 34% pacijenata. Lečenje terapijom BEN prekinuto je kod 3,9% pacijenata zbog alergijskih reakcija.

Indolentni ne-Hodgkinovi limfomi

Indikacija za indolentne ne-Hodgkinove limfome se zasniva na dva nekontrolisana ispitivanja faze II.

U osnovnom prospektivnom, multicentričnom ispitivanju otvorenog tipa, 100 pacijenata sa indolentnim ne- Hodgkinovim limfomom B-ćelija refraktornim na monoterapiju ili kombinovanu terapiju sa rituksimabom, bilo je lečeno terapijom BEN kao jedinim lekom. Pacijenti su primili medijanu od 3 prethodna ciklusa hemioterapije ili biološke terapije. Medijana prethodnih ciklusa leka rituksimab bila je 2. Kod pacijenata nije bilo terapijskog odgovora ili je došlo do progresije bolesti tokom 6 meseci nakon lečenja rituksimabom. Doza BEN terapije iznosila je 120 mg/m² i.v. 1. i 2. dana i planirano je da se primenjuje najmanje 6 ciklusa. Trajanje lečenja zavisilo je od odgovora (planirano je 6 ciklusa). Ukupni procenat odgovora bio je 75%

uključujući 17% potpunih (CR i CRu) i 58% delimičnih odgovora, prema proceni nezavisnog odbora za procenu. Medijana trajanja remisije iznosila je 40 nedelja. BEN su pacijenti generalno dobro podnosili kada se davao u ovoj dozi i prema ovom rasporedu.

Indikacija je podržana i drugim prospektivnim, multicentričnim ispitivanjem otvorenog tipa koje je uključilo

77 pacijenata. Populacija pacijenata bila je heterogenija i uključivala je pacijente sa indolentnim ili transformisanim ne-Hodgkinovim limfomima B ćelija refraktornim na monoterapiju ili kombinovanu terapiju rituksimabom. Pacijenti nisu imali terapijski odgovor ili je došlo do napredovanja bolesti tokom 6 meseci ili su imali nepovoljnu reakciju na prethodno lečenje rituksimabom. Pacijenti su primili medijanu od 3 prethodna ciklusa hemioterapije ili biološke terapije. Medijana prethodnih ciklusa rituksimaba bila je 2. Ukupni procenat odgovora bio je 76% uz medijanu trajanja odgovora od 5 meseci (29 [95% CI 22,1 -43,1] nedelja).

Multipli mijelom

Prospektivno, multicentrično, randomizovano ispitivanje otvorenog tipa uključilo je 131 pacijenata sa uznapredovanim multiplim mijelomom (Durie-Salmon stadijum II uz progresiju bolesti ili stadijum III). Prva linija terapije bendamustin-hidrohloridom u kombinaciji sa prednizonom (BP) poređena je sa lečenjem melfalanom i prednizonom (MP). Pogodnost pacijenata za presađivanje i istovremena prisutnost drugih specifičnih bolesti nisu igrale ulogu kod uključivanja u ispitivanje. Primenjivala se doza bendamustin- hidrohlorida od 150 mg/m² i.v. 1. i 2. dana ili melfalana od 15 mg/m² i.v. 1. dana, oba u kombinaciji sa prednizonom. Trajanje lečenja zavisilo je od odgovora i u proseku je iznosilo 6,8 ciklusa u grupi koja je primala BP i 8,7 ciklusa u grupi koja je primala MP.

Pacijenti lečeni BP terapijom imali su dužu medijanu preživljavanja bez progresije bolesti nego pacijenti lečeni MP terapijom (15 [95%Cl 12-21] nasuprot 12 [95%Cl 10-14] meseci) (p=0,0566). Medijana vremenaneuspeha lečenja iznosila je 14 meseci u grupi koja je primala BP i 9 meseci u grupi koja je primala MP. Remisija je trajala 18 meseci uz BP i 12 meseci uz MP. Razlika u ukupnom preživljavanju nije bila značajna (35 meseci uz BP nasuprot 33 meseca uz MP). Podnošljivost kod obe terapijske grupe je bila u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom primenjenih lekova uz značajno više smanjenja doze u grupi koja je primala BP.

Farmakokinetika

Distribucija

Poluvreme eliminacije t1/2ß nakon intravenske infuzije doze od 120 mg/m2 površine tela u trajanju od 30 minuta kod 12 ispitanika iznosilo je 28,2 minuta.

Nakon intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta, srednji volumen distribucije iznosio je 19,3 L. U stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske bolus injekcije, volumen distribucije iznosio je 15,8-20,5 L.

Više od 95% aktivne supstance vezano je za proteine plazme (prvenstveno albumin).

Biotransformacija

Glavni put klirensa bendamustina je hidroliza do monohidroksi- i dihidroksi-bendamustina. U stvaranju N- desmetil-bendamustina i gama-hidroksi-bendamustina metabolizmom u jetri učestvuje izoenzim 1A2 citohroma P450 (CYP). Drugi glavni put metabolizma bendamustina uključuje konjugaciju sa glutationom.

In vitro bendamustin ne inhibira CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4.

Eliminacija

Prosečni ukupni klirens nakon intravenske infuzije doze od 120 mg/m2 površine tela u trajanju od 30 minuta kod 12 ispitanika iznosio je 639,4 mL/minut. Otprilike 20% primenjene doze je otkriveno u mokraći za 24 sata. Količine izlučene mokraćom u opadajućem nizu su: monohidroksi-bendamustin > bendamustin > dihidroksi-bendamustin > oksidirani metabolit > N-desmetil bendamustin. Putem žuči prvenstveno se eliminišu metaboliti sa polarnim grupama.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata kod kojih je 30 - 70% jetre zahvaćeno tumorom i blagim oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin < 1,2 mg/dL), farmakokinetičko dejstvo nije bilo promenjeno. Nije bilo značajne razlike u vrednosti

Cmax, tmax, PIK, t1/2ß , volumenu distribucije i klirensu u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre i bubrega. Vrednosti PIK i ukupnog klirensa bendamustina iz tela su obrnuto proporcijalni sa serumskim bilirubinom.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina >10 mL/min uključujući pacijente na dijalizi nije opažena značajna razlika u vrednosti Cmax, tmax, PIK, t1/2ß, volumenu distribucije i klirensu u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre i bubrega.

Stariji pacijenti

U farmakokinetičko ispitivanje bili su uključeni ispitanici starosti do 84 godine. Starije životno doba ne utiče na farmakokinetiku bendamustina.


Paralele