Bendamustin Kabi 100mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Bendamustin 100mg
Prva linija u lečenju hronične limfocitne leukemije (Binet stadijum B ili C) kod pacijenata za koje kombinovana hemioterapija sa fludarabinom nije odgovarajuća.
Monoterapija indolentnog non-Hodgkin-ovog limfoma kod pacijenata sa progresijom bolesti koja se javila tokom primene ili 6 meseci nakon primene rituksimaba ili režima koji sadrži rituksimab.
Prva linija u lečenju multiplog mijeloma (Durie-Salmon stadijum II sa progresijom bolesti ili stadijum III) u kombinaciji sa prednizonom kod pacijenata starijih od 65 godina koji ne ispunjavaju uslove za autolognu transplantaciju i koji u vreme postavljanja dijagnoze imaju klinički evidentnu neuropatiju što onemogućava primenu talidomida ili bortezomiba.
Doziranje:
Monoterapija u lečenju hronične limfocitne leukemije:
Bendamustin-hidrohlorida u dozi od 100 mg/m² površine tela 1. i 2. dana, svake četvrte nedelje, do 6 puta.
Monoterapija u lečenju indolentnih non-Hodgkin-ovih limfoma refraktornih na rituksimab:
Bendamustin-hidrohlorida u dozi od 120 mg/m² površine tela 1. i 2. dana, svake treće nedelje, najmanje 6 puta.
Multipli mijelom:
Bendamustin-hidrohlorid u dozi od 120 - 150 mg/m² površine tela 1. i 2. dana, prednizon primenjen intravenski ili oralno u dozi od 60 mg/m² površine tela od 1. do 4. dana svake četvrte nedelje, najmanje 3 puta.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (koncentracija bilirubina u serumu < 1,2 mg/dL). Preporučuje se primena 30% manjih doza kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (koncentracija bilirubina u serumu 1,2 – 3,0 mg/dL).
Nema dostupnih podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (koncentracija bilirubina u serumu
> 3,0 mg/dL) (videti odeljak 4.3).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Na osnovu farmakokinetičkih podataka, prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa klirensom kreatinina > 10 mL/min. Iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost kod dece nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci nisu dovoljni da bi se mogla dati preporuka o doziranju.
Stariji pacijenti
Nema dokaza da je kod starijih pacijenata potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Način primene
Primenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 - 60 minuta (videti odeljak 6.6).
Infuzija se mora primeniti pod nadzorom lekara sa znanjem i iskustvom u primeni hemioterapijskih lekova.
Slaba funkcija koštane srži povezana je sa povećanjem hematološke toksičnosti koja nastaje kao posledica primene hemioterapije. Lečenje se ne sme započeti ako se broj leukocita smanji na < 3000/mikrolitar i/ili broj trombocita na < 75000/mikrolitar (videti odeljak 4.3).
Lečenje treba prekinuti ili odložiti ako se broj leukocita smanji na < 3000/mikrolitar i/ili broj trombocita na
< 75000/mikrolitar. Lečenje se može nastaviti nakon što se vrednosti leukocita povećaju na > 4000/mikrolitar, a trombocita na > 100000/mikrolitar.
Broj leukocita i trombocita dostiže najmanju vrednost nakon 14-20 dana, a obnavlja se nakon 3-5 nedelja. Preporučuje se strogo praćenje krvne slike tokom perioda kada se ne primenjuje terapija (videti odeljak 4.4).
U slučaju nehematološke toksičnosti, smanjenje doze treba da se zasniva na najlošijem CTC stepenu iz prethodnog ciklusa. Preporučuje se smanjenje doze za 50% u slučaju CTC toksičnosti 3. stepena. Prekid lečenja se preporučuje u slučaju CTC toksičnosti 4. stepena.
Ako je kod pacijenata potrebno prilagoditi dozu, individualno izračunata smanjena doza mora se primeniti 1. i 2. dana odgovarajućeg terapijskog ciklusa.
Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
-
Tokom dojenja.
-
Teško oštećenje funkcije jetre (koncentracija bilirubina u serumu > 3,0 mg/dL).
-
Žutica.
-
Teška supresija koštane srži i jako izražene promene nalaza krvne slike (smanjenje broja leukocita na
< 3000/mikrolitar, i/ili trombocita na < 75000/mikrolitar).
-
Velike hirurške intervencije u periodu od 30 dana pre početka primene leka.
-
Infekcije, naročito one koje su praćene leukocitopenijom.
-
Vakcinacija protiv žute groznice.
Mijelosupresija
Kod pacijenata lečenih bendamustin-hidrohloridom može se razviti mijelosupresija. U slučaju mijelosupresije povezane sa primenom leka, broj leukocita, trombocita, neutrofila i vrednost hemoglobina moraju se određivati barem jedanput nedeljno. Pre početka sledećeg ciklusa terapije, preporučuju se da parametri budu sledeći: broj leukocita > 4000/mikrolitar i/ili trombocita > 100000/mikrolitar.
Infekcije
Prilikom primene bendamustin-hidrohlorida prijavljene su ozbiljne i infekcije sa smrtnim ishodom, uključujući bakterijske (pneumonija, sepsa) i oportunističke infekcije kao što je pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii (PJP), infekcija Varicella zoster virusom (VZV) i infekcija citomegalovirusom (CMV). Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) uključujući i one sa smrtnim ishodom, nakon upotrebe bendamustina, najčešće u kombinaciji sa rituksimabom ili obinutuzumabom. Lečenje bendamustin-hidrohloridom može uzrokovati produženu limfocitopeniju (< 600/mikrolitar) i smanjen broj CD4-pozitivnih T ćelija (pomoćne T ćelije) (< 200/mikrolitar) najmanje 7-9 meseci nakon završetka terapije. Limfocitopenija i smanjenje broja CD4-pozitivnih T ćelija su izraženiji kada se bendamustin kombinuje sa rituksimabom. Pacijenti sa limfopenijom i smanjenim brojem CD4- pozitivnih T ćelija nakon lečenja bendamustin-hidrohloridom skloniji su (oportunističkim) infekcijama. U slučaju smanjenog broja CD4-pozitivnih T ćelija (<200/mikrolitar), potrebno je razmotriti profilaksu pneumonije izazvanu bakterijom Pneumocystis jirovecii (PJP).
Kod svih pacijenata je tokom lečenja neophodno pratiti respiratorne znakove i simptome. Potrebno je posavetovati pacijente da odmah prijave nove znakove infekcije, uključujući povišenu telesnu temperaturu ili respiratorne simptome. Treba razmotriti prekid terapije bendamustin-hidrohloridom ukoliko se pojave znaci (oportunističke) infekcije.
Prilikom diferencijalne dijagnoze kod pacijenata sa novim ili pogoršanim neurološkim, kognitivnim ili bihejvioralnim znacima ili simptomima, treba razmotriti PML. Ukoliko se sumnja na PML, treba preduzeti odgovarajuće dijagnostičke procedure i terapija treba biti prekinuta dok se ne isključi sumnja na PML.
Nemelanomski kancer kože
Povećan rizik od nemelanomskih kancera kože (karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih ćelija) primećen je u kliničkim studijama kod pacijanata koji su lečeni terapijom sa bendamustinom. Svim pacijentima se preporučuje periodični pregled kože, a posebno kod onih pacijenata sa faktorima rizika za razvoj kancera kože.
Hepatitis B reaktivacija
Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B došlo je reaktivacije ovog virusa nakon što su dobili bendamustin-hidrohlorid. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili smrtnog ishoda. Pre započinjanja terapije bendamustin-hidrohloridom pacijente treba testirati na infekciju hepatitis B virusom (HBV). Potrebno je konsultovati stručnjake za bolesti jetre i lečenje hepatitisa B pre nego što se inicira terapija kod pacijenata sa pozitivnim testovima na hepatitis B (uključujući i one sa aktivnim oboljenjem) i pacijenata sa pozitivnim testom na HBV infekciju tokom lečenja. Kod nosioca HBV-a koji zahtevaju lečenje bendamustin-hidrohloridom treba pažljivo pratiti znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom terapije, kao i nekoliko meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 4.8).
Reakcije kože
Prijavljen je veliki broj reakcija kože. Ovi događaji uključuju osip, teške reakcije kože i bulozni egzantem. Tokom primene bendamustin-hidrohlorida prijavljeni su slučajevi Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS) i toksične epidermalne nekrolize (TEN) i reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), neki od njih sa smrtnim ishodom. Pacijente treba savetovati o ovim znacima i simptomima i da, ukoliko razviju neki od ovih simptoma, odmah potraže medicinsku pomoć. Neke reakcije su se pojavile nakon primene bendamustin-hidrohlorida u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim lekovima, tako da precizna povezanost ovih reakcija nije sigurna. Kada se reakcije kože pojave, mogu progredirati i pogoršavati se nastavkom terapije. Ako reakcije kože progrediraju, potrebno je privremeno ili trajno prekinuti primenu leka Bendamustin Kabi. Lečenje treba prekinuti kod teških reakcija kože ukoliko se sumnja na povezanost sa bendamustin-hidrohloridom.
Srčani poremećaji
Za vreme terapije bendamustin-hidrohloridom, koncentracija kalijuma u krvi se mora pažljivo pratiti i kalijum se mora nadoknaditi kad je njegova vrednost K+ <3,5 mEq/L, a potrebno je uraditi i EKG pregled.
Infarkt miokarda sa smrtnim ishodom i srčane insuficijencije prijavljeni su kod lečenja bendamustin- hidrohloridom. Treba pažljivo pratiti pacijente koji boluju ili imaju istoriju srčanih oboljenja.
Mučnina, povraćanje
Za simptomatsko lečenje mučnine i povraćanja može se primeniti antiemetik.
Sindrom lize tumora
Kod pacijenata u kliničkim ispitivanjima je zabeležen sindrom lize tumora koji je povezan sa primenom bendamustina. Najčešće nastupa u roku od 48 sati nakon primene prve doze bendamustina i ukoliko se ne interveniše može dovesti do akutne burežne insuficijencije i smrti.
Preventivne mere uključuju održavanje odgovarajućeg statusa zapremine telesnih tečnosti i pažljivo praćenje biohemijskih parametara u krvi, naročito kalijuma i mokraćne kiseline. Može se razmotriti primena lekova protiv hiperurikemije (alopurinola i rasburikaze) pre započinjanja terapije. Međutim, prijavljeno je nekoliko slučajeva Stevens-Johnson-ovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize kad se bendamustin primenjuje istovremeno sa alopurinolom.
Anafilaksa
U kliničkim ispitivanjima često su se pojavljivale reakcije vezane za primenu infuzije bendamustin- hidrohlorida. Simptomi su uglavnom blagi i uključuju povišenu telesnu temperaturu (groznicu), jezu, svrab i osip. U retkim slučajevima nastale su teške anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije. Nakon prvog ciklusa terapije pacijente treba pitati imaju li simptome koji ukazuju na reakcije vezane za primenu infuzije. Kod pacijenata koji su prethodno imali reakcije vezane za primenu infuzije potrebno je razmatrati uvođenje mera za sprečavanje teških reakcija u narednim ciklusima, uključujući antihistaminike, antipiretike i kortikosteroide.
Pacijenti koji su imali 3. ili viši stepen alergijske reakcije, obično nisu bili ponovo izloženi leku.
Kontracepcija
Bendamustin-hidrohlorid ima teratogena i mutagena svojstva.
Žene ne smeju zatrudneti tokom terapije ovim lekom. Zbog genotoksičnog potencijala, pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste visokoefektivne metode kontracepcije tokom terapije i 6 meseci nakon poslednje doze bendamustina.
Zbog genotoksičnog potencijala, muške pacijente sa partnerkama u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste visokoefektivne metode kontracepcije tokom terapije i 3 meseca nakon poslednje doze bendamustina. Pre lečenja bendamustin-hidrohloridom muškarci treba da potraže savet o čuvanju sperme, zbog moguće ireverzibilne neplodnosti.
Ekstravazacija
U slučaju ekstravazacije treba odmah prekinuti primenu injekcije. Iglu treba izvući nakon kratke aspiracije. Nakon toga potrebno je ohladiti zahvaćeno područje. Ruku treba podići. Dodatna primena lekova poput kortikosteroida nema jasne prednosti.
Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.
Kada se bendamustin kombinuje sa mijelosupresivnim lekovima, bendamustin i/ili istovremeno primenjeni lekovi mogu imati pojačano dejstvo na koštanu srž. Svako lečenje koje narušava opšte stanje pacijenata ili funkciju koštane srži može pojačati toksičnost bendamustina.
Kombinacija bendamustina sa ciklosporinom ili takrolimusom može da rezultuje prejakom imunosupresijom uz rizik od limfoproliferacije.
Citostatici mogu smanjiti stvaranje antitela nakon vakcinacije živim virusima i mogu povećati rizik od infekcije, što može dovesti do smrtnog ishoda. Ovaj rizik je povećan kod ispitanika koji već primaju imunosupresivnu terapiju zbog osnovne bolesti.
Metabolizam bendamustina uključuje izoenzim 1A2 citohroma P450 (CYP) (videti odeljak 5.2), zbog čega postoji mogućnost interakcije sa inhibitorima enzima CYP1A2, kao što su fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir i cimetidin.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslh.
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primeni bendamustina kod trudnica. U pretkliničkim ispitivanjima, bendamustin- hidrohlorid je imao embrio/fetoletalna, teratogena i genotoksičana svojstva (videti odeljak 5.3). Tokom trudnoće lek Bendamustin Kabi se ne sme primenjivati, osim ukoliko primena leka nije apsolutno neophodna. Majku treba obavestiti o rizicima za fetus. Ako je lečenje lekom Bendamustin Kabi apsolutno neophodno tokom trudnoće ili ako trudnoća nastupi tokom lečenja, pacijente treba obavestiti o rizicima za nerođeno dete i pažljivo ih pratiti. Treba razmotriti mogućnost genetskog savetovanja.
Dojenje
Nije poznato da li se bendamustin izlučuje u majčino mleko, zbog čega je lek Bendamustin Kabi kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Dojenje se mora prekinuti tokom lečenja lekom Bendamustin Kabi.
Plodnost
Žene tokom reproduktivnog perioda moraju koristiti visokoefektivne metode kontracepcije tokom terapije i 6 meseci nakon poslednje doze bendamustina.
Muškarcima koji se leče lekom Bendamustin Kabi se savetuje da ne planiraju potomstvo tokom lečenja i do
3 meseca nakon prestanka lečenja. Treba potražiti savet o čuvanju sperme pre početka lečenja zbog mogućnosti pojave ireverzibilne neplodnosti usled terapije lekom Bendamustin Kabi.
Bendamustin-hidrohlorid ima veliki uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Tokom lečenja bendamustin-hidrohloridom prijavljene su ataksija, periferna neuropatija i pospanost (videti odeljak 4.8). Pacijente treba upozoriti da, ako osete ove simptome, izbegavaju potencijalno opasne aktivnosti kao što su upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.
Najčešće neželjene reakcije bendamustin-hidrohlorida su hematološke neželjene reakcije (leukopenija, trombocitopenija), dermatološka toksičnost (alergijske reakcije), opšti simptomi (povišena telesna temperatura) i gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje).
Sledeća tabela pokazuje podatke dobijene tokom kliničkih ispitivanja primene bendamustin-hidrohlorida.
| MedDRA klasifikacija Klasa sistema organa | Veoma često≥1/10 | Često≥1/100 do<1/10 | Povremeno≥1/1000 do<1/100 | Retko≥1/10000 do<1/1000 | Veoma retko<1/10000 | Nepoznato (ne može seproceniti na osnovu dostupnihpodataka) |
| Infekcije i infestacije | Infekcija NOS Oportunistička infekcija (npr.Herpes zoster, citomegalovirus,hepatitis B) | Pneumonija izazvana Pneumocysti sjirovecii | Sepsa | Primarno atipično zapaljenje pluća | ||
| Neoplazme- benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste ipolipe) | Sindrom lize tumora | Mijelodisplas tični sindrom, akutna mijeloidna leukemija | ||||
| Poremećaji krvi ilimfnogsistema | Leukopenija NOS,trombocitopenija,limfopenija | Hemoragije, anemija, neutropenija | Pancitopenija | Insuficijencija koštane srži | Hemoliza | |
| Poremećaji imunskog sistema | Preosetljivost NOS | Anafilaktička reakcija, anafilaktoidnareakcija | Anafilaktički šok | |||
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja | Nesanica, vrtoglavica | Pospanost afonija | Disgeuzija, parestezija, periferna senzorna neuropatija, antiholinergič ki sindrom, neurološki poremećaji, ataksija,encefalitis | ||
| Kardiološkiporemećaji | Poremećajsrčane | Perikardijalniizlivi, | Tahikardija | Atrijalnafibrilacija |
| MedDRA klasifikacija Klasa sistema organa | Veoma često≥1/10 | Često≥1/100 do<1/10 | Povremeno≥1/1000 do<1/100 | Retko≥1/10000 do<1/1000 | Veoma retko<1/10000 | Nepoznato (ne može seproceniti na osnovu dostupnihpodataka) |
| funkcije, kao što supalpitacije, anginapektoris, aritmija | infarkt miokarda, srčana insuficijencij a | |||||
| Vaskularniporemećaji | Hipotenzijahipertenzija | Akutnacirkulatorna insuficijencija | Flebitis | |||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Poremećaj funkcije pluća | Plućna fibroza | Pneumonitis, plućno alveolarno krvarenje | |||
| Gastrointesti nalni poremećaji | Mučnina, povraćanje | Dijareja, konstipacija, stomatitis | Hemoragijski ezofagitis, gastrointestin alnokrvarenje | |||
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | Alopecija poremećaji kože NOS Urtikarija | Eritem, dermatitis, pruritus, makulopapula rni osip, hiperhidroza | Stevens- Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (TEN)Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima(DRESS)* | |||
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Insuficijencija bubrega, Nefrogeni dijabetes (eнгл.Nephrogenic diabetesinsipidus) | |||||
| Poremećaji reproduktivn og sistema idojki | Amenoreja | Neplodnost | ||||
| Hepatobilijarni poremećaji | Insuficijencija jetre | |||||
| Opštiporemećaji i | Zapaljenjesluzokože, | Bol, jeza,dehidracija, | Višestrukainsuficijencij |
| MedDRA klasifikacija Klasa sistema organa | Veoma često≥1/10 | Često≥1/100 do<1/10 | Povremeno≥1/1000 do<1/100 | Retko≥1/10000 do<1/1000 | Veoma retko<1/10000 | Nepoznato (ne može seproceniti na osnovu dostupnihpodataka) |
| reakcije namestu primene | zamor, pireksija | anoreksija | a organa | |||
| Ispitivanja | Smanjenje vrednosti hemoglobina, povećanje vrednosti kreatinina, povećanjevrednosti uree | Povećane vrednosti AST, ALT,alkalne fosfataze, bilirubina, hipokalemija |
NOS - nije drugačije definisano (engl. Not otherwise specified) (* = kombinovana terapija sa rituksimabom)
Opis odabranih neželjenih reakcija
Zabeleženi su izolovani slučajevi nekroze nakon slučajne ekstravaskularne primene leka i sindrom lize tumora i anafilaksa.
Povećan je rizik od mijelodisplastičnog sindroma i akutnih mijeloidnih leukemija kod pacijenata lečenih alkilirajućim lekovima (uključujući bendamustin). Sekundarno maligno oboljenje se može razviti nekoliko godina nakon prestanka hemioterapije.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nakon primene leka bendamustina infuzijom u trajanju od 30 minuta jedanput svake 3 nedelje, najveća podnošljiva doza (engl. maximum tolerated dose, MTD) bila je 280 mg/m². Kardiološki događaji CTC 2. stepena koji su bili u skladu sa ishemijskim promenama EKG-a smatrani su ograničavajućim za dozu.
U naknadnom ispitivanju kada se primenila infuzija leka bendamustina u trajanju od 30 minuta 1. i 2. dana svake 3. nedelje pronašlo se da je MTD bio 180 mg/m2. Toksičnost koja ograničava dozu je bila trombocitopenija 4. stepena. Srčana toksičnost nije ograničavala dozu kod ovakvog rasporeda primene.
Mere protiv predoziranja
Ne postoji specifični antidot. Kao delotvorna protivmera za kontrolu hematoloških neželjenih dejstava može se primeniti presađivanje koštane srži i davanje transfuzija (trombociti, koncentrat eritrocita) ili se mogu davati hematološki faktori rasta.
Bendamustin-hidrohlorid i njegovi metaboliti mogu se ukloniti dijalizom samo u maloj meri.
Farmakološki podaci - Bendamustin 100mg
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, azotni plikavci
ATC šifra: L01AA09
Bendamustin-hidrohlorid je alkilirajući antineoplastik sa jedinstvenim delovanjem. Antineoplastičko i citocidno dejstvo bendamustin-hidrohlorida zasniva se na unakrsnom povezivanju jednostrukih i dvostrukih DNK lanaca alkilacijom. Posledica toga je oštećenje funkcije DNK matriksa i onemogućavanje sinteze i popravke DNK. Antitumorsko dejstvo bendamustin-hidrohlorida pokazalo se u nekoliko ispitivanja in vitro na različitim ljudskim tumorskim ćelijskim linijama (karcinom dojke, ne-mikrocelularni i mikrocelularni karcinom pluća, karcinom jajnika i različite leukemije) i in vivo u različitim eksperimentalnim tumorskim modelima na tumorima miševa, pacova i tumorima ljudskog porekla (melanom, karcinom dojke, sarkom, limfom, leukemija i mikrocelularni karcinom pluća).
Profil delovanja bendamustin-hidrohlorida na ćelijske linije ljudskih tumora razlikuje se od profila delovanja drugih alkilirajućih sredstava. Aktivna supstanca pokazala je veoma malu do nikakvu unakrsnu rezistenciju kod ćelijskih linija ljudskih tumora sa različitim mehanizmima rezistencije delimično zbog uporedivo trajne DNK interakcije. Uz to se u kliničkim ispitivanjima pokazalo da ne postoji potpuna unakrsna rezistencija između bendamustina i antraciklina, alkilirajućih lekova ili rituksimaba. Međutim, broj procenjivanih ispitnika je mali.
Hronična limfocitna leukemija
Indikacija za primenu u hroničnoj limfocitnoj leukemiji je podržana samo u jednom kliničkom ispitivanju, otvorenog tipa u kojem se bendamustin poredio sa hlorambucilom. U ovom prospektivnom, multicentričnom, randomizovanom ispitivanju, bilo je uključeno 319 prethodno nelečenih pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom Binet stadijuma B ili C, koji zahtevaju lečenje. Prva linija terapije bendamustin-hidrohloridom u dozi od 100 mg/m² i.v. 1. i 2. dana (BEN) je poređena sa lečenjem hlorambucilom u dozi od 0,8 mg/kg 1. i 15. dana (CLB) tokom 6 ciklusa kod obe grupe ispitanika. Pacijenti su primali alopurinol zbog sprečavanja sindroma lize tumora.
Pacijenti koji su primali BEN terapiju imali su značajno dužu medijanu preživljavanja bez napredovanja bolesti u odnosu na pacijente koji su bili lečeni CLB terapijom (21,5 prema 8,3 meseci, p < 0,0001 na poslednjoj proveri tokom praćenja lečenja). Ukupno preživljavanje nije bilo statistički značajno (nije se postigla medijana). Medijana remisije bila je 19 meseci kod ispitanika na BEN terapiji i 6 meseci na terapiji CLB-om (p < 0,0001). Prilikom procene bezbednosti primene obe terapije, nije pokazano neko neočekivano neželjeno dejstvo, niti učestalost pojave neželjenih dejstava. Doza terapije BEN bila je smanjena kod 34% pacijenata. Lečenje terapijom BEN prekinuto je kod 3,9% pacijenata zbog alergijskih reakcija.
Indolentni non-Hodgkin-ovi limfomi
Indikacija za indolentne non-Hodgkin-ove limfome se zasniva na dva nekontrolisana ispitivanja faze II.
U osnovnom prospektivnom, multicentričnom ispitivanju otvorenog tipa, 100 pacijenata sa indolentnim non- Hodgkin-ovim limfomom B-ćelija refraktornim na monoterapiju ili kombinovanu terapiju sa rituksimabom, bilo je lečeno terapijom BEN kao jedinim lekom. Pacijenti su primili medijanu od 3 prethodna ciklusa hemioterapije ili biološke terapije. Medijana prethodnih ciklusa leka rituksimab bila je 2. Kod pacijenata nije bilo terapijskog odgovora ili je došlo do progresije bolesti tokom 6 meseci nakon lečenja rituksimabom. Doza BEN terapije iznosila je 120 mg/m² i.v. 1. i 2. dana i planirano je da se primenjuje najmanje 6 ciklusa.
Trajanje lečenja zavisilo je od odgovora (planirano je 6 ciklusa). Stopa ukupnog odgovora (engl. Overall Response Rate) bila je 75% uključujući 17% potpunih (CR i CRu) i 58% delimičnih odgovora, prema proceni nezavisnog odbora za procenu. Medijana trajanja remisije iznosila je 40 nedelja. BEN su pacijenti generalno dobro podnosili kada se davao u ovoj dozi i prema ovom rasporedu
Indikacija je podržana i drugim prospektivnim, multicentričnim ispitivanjem otvorenog tipa koje je uključilo
77 pacijenata. Populacija pacijenata bila je heterogenija i uključivala je pacijente sa indolentnim ili transformisanim non-Hodgkin-ovim limfomima B ćelija refraktornim na monoterapiju ili kombinovanu terapiju rituksimabom. Pacijenti nisu imali terapijski odgovor ili je došlo do napredovanja bolesti tokom 6 meseci ili su imali nepovoljnu reakciju na prethodno lečenje rituksimabom. Pacijenti su primili medijanu od 3 prethodna ciklusa hemioterapije ili biološke terapije. Medijana prethodnih ciklusa rituksimaba bila je 2. Ukupni procenat odgovora bio je 76% uz medijanu trajanja odgovora od 5 meseci (29 [95% CI 22,1 -43,1] nedelja).
Multipli mijelom
Prospektivno, multicentrično, randomizovano ispitivanje otvorenog tipa uključilo je 131 pacijenata sa uznapredovanim multiplim mijelomom (Durie-Salmon stadijum II uz progresiju bolesti ili stadijum III). Prva linija terapije bendamustin-hidrohloridom u kombinaciji sa prednizonom (BP) poređena je sa lečenjem melfalanom i prednizonom (MP). Podnošljivost kod obe terapijske grupe je bila u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom primenjenih lekova uz značajno veće smanjenje doze u grupi koja je primala BP. Primenjivala se doza bendamustin-hidrohlorida od 150 mg/m² i.v. 1. i 2. dana ili melfalana od 15 mg/m² i.v.
1. dana, oba u kombinaciji sa prednizonom. Trajanje lečenja zavisilo je od odgovora i u proseku je iznosilo 6,8 ciklusa u grupi koja je primala BP i 8,7 ciklusa u grupi koja je primala MP.
Pacijenti lečeni BP terapijom imali su dužu medijanu preživljavanja bez progresije bolesti nego pacijenti lečeni MP terapijom (15 [95%Cl 12-21] nasuprot 12 [95%Cl 10-14] meseci) (p=0,0566). Medijana vremena neuspeha lečenja iznosila je 14 meseci u grupi koja je primala BP i 9 meseci u grupi koja je primala MP. Remisija je trajala 18 meseci uz BP i 12 meseci uz MP. Razlika u ukupnom preživljavanju nije bila značajna (35 meseci uz BP nasuprot 33 meseca uz MP). Podnošljivost kod obe terapijske grupe je bila u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom primenjenih lekova uz značajno veće smanjenje doze u grupi koja je primala BP.
Distribucija
Poluvreme eliminacije t1/2ß nakon intravenske infuzije doze od 120 mg/m2 površine tela u trajanju od 30 minuta kod 12 ispitanika iznosilo je 28,2 minuta.
Nakon intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta, srednji volumen distribucije iznosio je 19,3 L. U stanju ravnoteže nakon intravenske bolus injekcije, volumen distribucije iznosio je 15,8-20,5 L.
Više od 95% aktivne supstance vezano je za proteine plazme (prvenstveno albumin). Biotransformacija
Glavni put klirensa bendamustina je hidroliza do monohidroksi- i dihidroksi-bendamustina. U stvaranju N- desmetil-bendamustina i gama-hidroksi-bendamustina metabolizmom u jetri učestvuje izoenzim 1A2 citohroma P450 (CYP). Drugi glavni put metabolizma bendamustina uključuje konjugaciju sa glutationom.
In vitro bendamustin ne inhibira CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4.
Eliminacija
Prosečni ukupni klirens nakon intravenske infuzije doze od 120 mg/m2 površine tela u trajanju od 30 minuta kod 12 ispitanika iznosio je 639,4 mL/minut. Otprilike 20% primenjene doze je otkriveno u mokraći za 24 sata. Količine izlučene mokraćom u opadajućem nizu su: monohidroksi-bendamustin > bendamustin > dihidroksi-bendamustin > oksidirani metabolit > N-desmetil bendamustin. Putem žuči prvenstveno se eliminišu metaboliti sa polarnim grupama.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata kod kojih je 30 - 70% jetre zahvaćeno tumorom i blagim oštećenjem funkcije jetre (koncentracija bilirubin u serumu < 1,2 mg/dL), farmakokinetičko dejstvo nije bilo promenjeno. Nije bilo značajne razlike u vrednosti Cmax, tmax, PIK, t1/2ß, volumenu distribucije i klirensu u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom jetre i bubrega. Vrednosti PIK i ukupnog klirensa bendamustina iz tela su obrnuto proporcijalni sa koncentracijom bilirubina u serumu.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina >10 mL/min uključujući pacijente na dijalizi nije zabeležena značajna razlika u vrednosti Cmax, tmax, PIK, t1/2ß, volumenu distribucije i klirensu u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom jetre i bubrega.
Stariji pacijenti
U farmakokinetičko ispitivanje bili su uključeni ispitanici starosti do 84 godine. Starije životno doba ne utiče na farmakokinetiku bendamustina.
Farmaceutski podaci - Bendamustin 100mg
Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.
Rok potrebe neotvorenog leka: 3 godine Rok upotrebe nakon rastvaranja/razblaženja:
Prašak treba rastvoriti odmah nakon otvaranja.
Rekonstituisani koncentrat treba odmah razblažiti uz pomoć 9 mg/mL (0,9%) rastvora natrijum-hlorida.
Rastvor za infuziju
Nakon rekonstitucije i razblaživanja, dokazana je hemijska i fizička stabilnost u trajanju od 3,5 sata na temperaturi do 25°C/60% relativne vlažnosti vazduha ili 2 dana na temperaturi od 2°C do 8°C u polietilenskim kesama.
S mikrobiološke tačke gledišta, pripremljen rastvor treba odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne smeju biti duži od 24 sata na temperaturi 2°C do 8°C, osim ako se rekonstitucija/razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka videti odeljak 6.3.
Bendamustin Kabi, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x (25mg):
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od tamnog stakla hidrolitičke grupe I od 20 mL sa čepom od hlorbutil gume sive boje, aluminijumskim zatvaračem i polipropilenskim poklopcem zelene boje.
1 bočica od 20 mL sadrži 25 mg bendamustin-hidrohlorida.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa 25 mg bendamustina i Uputstvo za lek.
Bendamustin Kabi, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x (100 mg):
Unutrašnje pakovanje je boca od tamnog stakla hidrolitičke grupe I od 50 mL sa čepom od hlorbutil gume sive boje, aluminijumskim zatvaračem i polipropilenskim poklopcem plave boje.
1 boca od 50 mL sadrži 100 mg bendamustin-hidrohlorida.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena boca sa 100 mg bendamustina i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Prilikom rukovanja bendamustinom treba izbegavati udisanje i kontakt sa kožom ili sluzokožom (nosite rukavice i zaštitnu odeću!). Kontaminirane delove tela treba detaljno isprati vodom i sapunom, oči treba isprati fiziološkom rastvorom. Ako je moguće, preporučuje se rad na posebnim bezbednosnim radnim stolovima (sa laminarnim protokom) sa vodonepropusnom adsorbirajućom folijom za jednokratnu upotrebu. Trudnice ne smeju rukovati citostaticima.
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju mora se rekonstituisati sa vodom za injekcije, razblažiti rastvorom natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) za injekcije i potom primeniti intravenskom infuzijom. Treba koristiti aseptičnu tehniku.
-
Rekonstitucija
Rastvorite jednu bočicu leka Bendamustin Kabi koja sadrži 25 mg bendamustin-hidrohlorida sa 10 mL vode za injekcije tako što ćete je protresti;
Rastvorite jednu bočicu leka Bendamustin Kabi koja sadrži 100 mg bendamustin-hidrohlorida sa 40 mL vode za injekcije tako što ćete je protresti.
Pripremljeni koncentrat sadrži 2,5 mg bendamustin-hidrohlorida po mL i izgleda kao bistri, bezbojni do slabo žut rastvor.
-
Razblaživanje
Čim se dobije bistar rastvor (obično nakon 5-10 minuta), odmah razblažite ukupnu preporučenu dozu leka Bendamustin Kabi sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida kako bi se dobila konačna zapremina od približno 500 mL.
Lek Bendamustin Kabi se mora razblažiti 0,9% rastvorom natrijum-hlorida i ne sme se razblaživati ni jednim drugim rastvorom za intravensku primenu.
-
Primena
Rastvor se primenjuje intravenskom infuzijom tokom 30-60 minuta.
Bočice su namenjene za jednokratnu upotrebu. Izgled rastvora: bistar, bezbojan do slabo žut rastvor.
Treba da se rastvori kompletno bez vidljivih ostataka i nerastvorenih materija. Rastvor ne treba da bude značajno manje bistar od iste količine vode za injekcije.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.