Geltro® 75mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Geltro 75mg
Lek Geltro je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa primarnom imunskom trombocitopenijom (ITP), koji ne reaguju na terapiju drugim lekovima (npr. kortikosteroidima, imunoglobulinima) (videti odeljke 4.2 i 5.1).
Lek Geltro je indikovan za terapiju pedijatrijskih pacijenata uzrasta od jedne godine i starijih sa primarnom imunskom trombocitopenijom (ITP), u trajanju od 6 meseci ili duže od postavljanja dijagnoze, koji ne reaguju na terapiju drugim lekovima (npr. kortikosteroidima, imunoglobulinima) (videti odeljke 4.2 i 5.1).
Lek Geltro je indikovan u terapiji trombocitopenije kod odraslih pacijenta sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (engl. hepatitis C virus, HCV) kod kojih je stepen trombocitopenije glavni faktor koji sprečava započinjanje ili ograničava mogućnost održavanja optimalne terapije interferonom (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Lek Geltro je indikovan u terapiji stečene teške aplastične anemije (engl. Severe aplastic anaemia (SAA)) kod pacijenata koji ne reaguju na prethodnu imunosupresivnu terapiju ili su prethodno intenzivno lečeni i neadekvatni za transplantaciju hematopoetičnim matičnim ćelijama (videti odeljak 5.1).
Terapiju eltrombopagom treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste sa iskustvom u lečenju hematoloških bolesti ili sa iskustvom u terapiji hroničnog hepatitisa C i njegovih komplikacija.
Doziranje
Dozu eltrombopaga neophodno je pojedinačno prilagoditi svakom pacijentu, prema broju trombocita u krvi. Cilj terapije eltrombopagom ne treba da bude normalizacija broja trombocita.
Prašak za oralnu suspenziju* može dovesti do povećane izloženosti eltrombopagu u odnosu na formulaciju film tableta (videti odeljak 5.2). Prilikom prelaska sa formulacije film tableta na prašak za oralnu suspenziju, broj trombocita treba pratiti nedeljno tokom dve nedelje.
* Prašak za oralnu suspenziju eltrombopaga nije registrovan u Republici Srbiji.
Imunska (primarna) trombocitopenija
Treba primeniti najmanju dozu eltrombopaga kojom se postiže i održava broj trombocita ≥ 50 000/mikrolitru. Prilagođavanje doze se zasniva na odgovoru u pogledu promene broja trombocita. Eltrombopag se ne sme koristiti za normalizaciju broja trombocita. U kliničkim ispitivanjima je pokazano da se broj trombocita obično povećava tokom 1 do 2 nedelje od započinjanja terapije eltrombopagom i smanjuje unutar 1 do 2 nedelje nakon prekida terapije.
Odrasli i pedijatrijska populacija uzrasta od 6 do 17 godina
Preporučena početna doza eltrombopaga je 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata istočno/ jugoistočnoazijskog porekla, preporučuje se da početna doza eltrombopaga bude 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija uzrasta 1 do 5 godina
Preporučena početna doza eltrombopaga je 25 mg jednom dnevno.
*Kod dece od prve do pete godine primenjuje se eltrombopag u obliku praška za oralnu suspenziju. Formulacija eltrombopaga, prašak za oralnu suspenziju, 25 mg, nije registrovana na teritoriji Republike Srbije.
Praćenje i prilagođavanje doze
Nakon uvođenja eltrombopaga u terapiju, dozu leka treba prilagoditi tako da se postigne i održava broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru, sa ciljem smanjenja rizika od krvarenja. Ne sme se prekoračiti dnevna doza od 75 mg.
Tokom trajanja terapije eltrombopagom treba redovno pratiti kliničke hematološke testove i testove funkcije jetre, a režim doziranja prilagođavati u skladu sa brojem trombocita, kako je navedeno u tabeli 1. Tokom terapije eltrombopagom, potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku (KKS), jednom nedeljno uključujući i broj trombocita i razmaz periferne krvi, do postizanja stabilnog broja trombocita (≥ 50000/mikrolitru tokom
najmanje 4 nedelje). Nakon toga potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita kao i razmaz periferne krvi jednom mesečno.
Tabela 1. Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenata sa ITP-om
| Broj trombocita | Prilagođavanje doze ili odgovora |
| < 50000/mikrolitru nakon najmanje 2 nedelje terapije | Povećati dnevnu dozu za 25 mg do maksimalnih 75mg/dan*. |
| ≥ 50000/mikrolitru do ≤ 150 000/mikrolitru | Primeniti najmanju dozu eltrombopaga i/ili prateću terapiju ITP za održavanje broja trombocita kojim semože sprečiti ili smanjiti krvarenje. |
| > 150000/mikrolitru do ≤ 250000/mikrolitru | Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. Sačekati 2 nedelje kako bi se procenio efekat terapije i izvršilo daljeprilagođavanje doze♦. |
| > 250 000/mikrolitru | Obustaviti primenu eltrombopaga i povećati učestalost laboratorijskog praćenja trombocita na dva puta nedeljno.Kada broj trombocita padne ispod 100 000/mikrolitru,ponovo započeti terapiju eltrombopagom dnevnom dozom umanjenom za 25 mg |
* Za pacijente koji uzimaju dozu od 25 mg eltrombopaga svakog drugog dana, povećati dozu na 25 mg jednom dnevno.
-
Kod pacijenata koji uzimaju dozu od 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, potrebno je razmotriti smanjenje doze na 12,5 mg jednom dnevno (film tablete od 12,5 mg nisu registrovane u Republici Srbiji) ili dozu od 25 mg svakog drugog dana.
Eltrombopag se može primeniti uz druge lekove za terapiju ITP. U skladu sa tim treba prilagoditi dozu drugih lekova za lečenje ITP-a, kako bi se izbeglo prekomerno povećanje broja trombocita tokom terapije eltrombopagom.
Potrebno je sačekati najmanje 2 nedelje da se ispolji efekat prilagođavanja doze leka na broj trombocita, zbog toga tokom ovog perioda ne treba ponovo razmatrati novo prilagođavanje - korekciju doziranja.
Uobičajeni način prilagođavanja doze eltrombopaga, bilo da se radi o smanjenju ili povećanju doze, treba da bude 25 mg jednom dnevno.
Obustava terapije
Terapiju eltrombopagom treba obustaviti ukoliko se broj trombocita ne poveća do nivoa potrebnog za sprečavanje klinički značajnog krvarenja, nakon 4 nedelje primene eltrombopaga u dozi od 75 mg jednom dnevno.
Kliničku procenu stanja pacijenta potrebno je vršiti periodično i odluku o nastavku terapije treba da donese ordinirajući lekar za svakog pacijenta ponaosob. Kod pacijenta koji nisu bili podvrgnuti splenektomiji, to uključuje evaluaciju povezanu sa splenektomijom. Moguća je ponovna pojava trombocitopenije nakon obustave terapije (videti odeljak 4.4).
Trombocitopenija povezana sa hroničnim hepatitisom C (HCV)
Prilikom istovremene primene eltrombopaga sa antiviroticima, za detaljnije informacije o relevantnim bezbednosnim podacima ili kontraindikacijama potrebno je videti kompletne Sažetke karakteristika lekova koji se istovremeno primenjuju.
U kliničkim ispitivanjima, broj trombocita se obično povećavao unutar prve nedelje od započinjanja terapije eltrombopagom. Cilj terapije eltrombopagom treba da bude postizanje najmanje vrednosti broja trombocita potrebne za uvođenje antivirusne terapije, u skladu sa preporukama kliničke prakse. Tokom antivirusne terapije, cilj lečenja treba da bude održavanje broja trombocita na nivou koji sprečava rizik od krvarenja, što
je uglavnom oko 50 000 - 75 000/mikrolitru. Broj trombocita > 75 000/mikrolitru treba izbegavati. Treba primenjivati najmanju dozu eltrombopaga kojom se postižu terapijske ciljne vrednosti. Prilagođavanje doze se zasniva na odgovoru u pogledu broja trombocita.
Početni režim doziranja
Terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa HCV-om istočno/jugoistočnoazijskog porekla ili pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).
Praćenje i prilagođavanje doze
Dozu eltrombopaga treba povećavati za 25 mg svake dve nedelje ukoliko je potrebno, kako bi se postigla ciljna vrednost broja trombocita potrebna za započinjanje antivirusne terapije. Pre uvođenja antivirusne terapije, broj trombocita treba pratiti na nedeljnom nivou. Nakon započinjanja antivirusne terapije, može doći do smanjenja broja trombocita, zbog toga treba izbegavati neposredno prilagođavanje doze eltrombopaga (videti Tabelu 2).
Tokom antivirusne terapije, dozu eltrombopaga treba prilagođavati po potrebi, kako bi se izbeglo redukovanje doze peginterferona zbog smanjenja broja trombocita koje može biti faktor rizika za krvarenje (videti Tabelu 2). Broj trombocita tokom antivirusne terapije treba pratiti nedeljno, dok se ne postigne stabilan broja trombocita, uglavnom oko 50 000-70 000/mikrolitru. Nakon toga, potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita i razmaz periferne krvi, jednom mesečno. Ukoliko broj trombocita pređe ciljnu vrednost, razmotriti smanjenje dnevne doze za 25 mg. Preporuka je da se sačeka 2 nedelje, kako bi se procenilo dejstvo terapije i izvršilo dalje prilagođavanje doze.
Ne sme se prekoračiti doza od 100 mg eltrombopaga jednom dnevno.
Tabela 2. Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenata sa HCV-om tokom antivirusne terapije
Broj trombocita Prilagođavanje doze ili odgovora < 50 000/mikrolitru nakon najmanje 2 nedelje terapije Povećati dnevnu dozu za 25 mg do maksimalne doze od 100 mg/dan. ≥ 50 000/mikrolitru do ≤ 100 000/mikrolitru Primeniti najmanju dozu eltrombopaga koja je potrebna da bi se izbegla redukcija doze peginterferona. > 100 000/mikrolitru do ≤ 100 000/mikrolitru Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. Sačekati 2 nedelje kako bi se procenilo dejstvo terapije i izvršilo dalje prilagođavanje doze♦. >150 000/mikrolitru Obustaviti terapiju eltrombopagom, povećati učestalost laboratorijskog praćenja broja trombocita na dva puta nedeljno.Kada je broj trombocita ≤100 000/mikrolitru, terapija se mora ponovo uvesti dnevnom dozom umanjenom za25 mg*. * Kod pacijenata koji uzimaju dozu od 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, treba razmotriti ponovno započinjanje terapije dozom od 25 mg svakog drugog dana.
-
Nakon započinjanja antivirusne terapije, može doći do pada broja trombocita, zbog troga treba izbegavati neposredno smanjivanje doze eltrombopaga.
Obustava terapije
Terapiju eltrombopagom treba obustaviti ukoliko se nakon 2 nedelje primene leka u dozi od 100 mg ne postigne broj trombocita potreban za započinjanje antivirusne terapije.
Nakon obustave antivirusne terapije, treba prekinuti i primenu eltrombopaga, osim ukoliko drugačije nije opravdano. Prekid terapije je obavezan i u slučaju prekomernog povećanja broja trombocita usled primene leka ili kod značajnog poremećaja vrednosti parametara testova funkcije jetre.
Teška aplastična anemija
Početni režim doziranja
Terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 50 mg jednom dnevno. Za pacijente istočno/jugoistočnoazijskog porektla, terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2). Terapiju ne treba započinjati kod pacijenata sa postojećim citogenetskim abnormalnostima na hromozomu 7.
Praćenje i prilagođivanje doze
Hematološki odgovor zahteva titraciju doze, obično do 150 mg i može potrajati do 16 nedelja nakon početka primene terapije eltrombopagom (videti odeljak 5.1). Dozu eltrombopaga treba prilagoditi povećanjem doze za 50 mg svake 2. nedelje, prema potrebi kako bi se postigla ciljana vrednost broja trombocita ≥ 50 000/mikrolitru. Pacijentima koji uzimaju dozu od 25 mg jednom dnevno, potrebno je povećati dozu na 50 mg dnevno pre povećavanja doze za 50 mg. Ne sme se prekoračiti doza od 150 mg eltrombopaga dnevno. Klinički hematološki i testovi enzima jetre moraju se redovno pratiti tokom terapije eltrombopagom i korigovati režim doziranja eltrombopaga prema broju trombocita, kako je navedeno u Tabeli 3.
Tabela 3. Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom
Broj trombocita Prilagođavanje doze ili odgovor < 50 000/mikrolitru nakon najmanje 2. nedelje terapije Povećati dnevnu dozu za 50 mg do maksimalno 150 mg/dnevno.Za pacijente koji uzimaju 25 mg jednom dnevno, povećati dozu na 50 mg dnevno pre povećanja ukupne doze za 50 mg. ≥ 50 000/mikrolitru do ≤ 150 000/mikrolitru Primeniti najmanju dozu eltrombopaga za održavanjebroja trombocita. > 150 000/mikrolitru do ≤ 250 000/mikrolitru Smanjiti dnevnu dozu za 50 mg. Sačekati 2. nedeljeza procenu efekta ovog ili naknadnih prilagođavanja doze. > 250 000/mikrolitru Prekinuti primenu eltrombopaga; najmanje tokom jedne nedelje.Kada broj trombocita dostigne ≤ 100 000/mikrolitru, ponovo započeti terapiju eltrombopagom u dnevnojdozi smanjenoj za 50 mg. Snižavanje doze za pacijente sa odgovorom u sve tri loze (leukociti, eritrociti i trombociti)
Kod pacijenata koji postignu odgovor u sve tri krvne loze, uključujući nezavisnost od transfuzije, koji traje najmanje 8 nedelja: doza eltrombopaga može se smanjiti za 50 %.
Ako krvna slika ostane stabilna nakon 8 nedelja na smanjenoj dozi, mora se prekinuti terapija eltrombopagom i pratiti broj krvnih ćelija. Ukoliko broj trombocita bude < 30 000/mikrolitru, vrednost hemoglobina padne na < 9 g/dl ili apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ABN) < 0,5 x 109/l, može se opet započeti terapija prethodno efektivnom dozom.
Prekid terapije
Ukoliko se nije pojavio hematološki odgovor nakon 16 nedelja terapije eltrombopagom, potrebno je prekinuti terapiju. Ukoliko se uoče novi citogenetski poremećaji, mora se proceniti da li je nastavak terapije eltrombopagom odgovarajući (videti odeljke 4.4 i 4.8). Odgovori sa prekomernim brojem trombocita (kako je navedeno u Tabeli 3) ili značajni poremećaji u laboratorijskim testovima funkcije jetre takođe zahtevaju prekid terapije eltrombopagom (videti odeljak 4.8).
Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, eltrombopag treba primenjivati sa oprezom i uz pažljivo praćenje, npr. određivanje koncentracije kreatinina u serumu i/ili redovnom analizom urina (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa ITP-om i oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≥ 5) ne smeju da uzimaju eltrombopag, osim ukoliko očekivana korist ne prevazilazi utvrđeni rizik od tromboze portalne vene (videti odeljak 4.4).
Ukoliko se primena eltrombopaga smatra neophodnom kod pacijenata sa ITP-om i oštećenjem funkcije jetre, početna doza mora da bude 25 mg jednom dnevno. Nakon uvođenja nove doze eltrombopaga, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, pacijente treba pratiti tokom 3 nedelje pre povećavanja doze.
Kod pacijenata sa trombocitopenijom i hroničnom infekcijom HCV-om i blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 6) nije potrebno prilagođavanje doze leka. Pacijenti sa hroničnim HCV-om uz oštećenje funkcije jetre i teškom aplastičnom anemijom, treba da započnu terapiju eltrombopagom dozom od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2). Nakon započinjanja terapije eltrombopagom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, mora se pratiti pacijent tokom 2 nedelje pre nego se doza poveća.
Kod pacijenta sa trombocitopenijom i uznapredovalom hroničnom bolešću jetre koji su na terapiji eltrombopagom, ili tokom priprema za invazivnu proceduru ili kod pacijenta sa HCV-om na antivirusnoj terapiji, postoji povećan rizik od neželjenih događaja, uključujući dekompenzaciju jetre i tromboembolijske događaje (TED) (videti odeljke 4.4 i 4.8).
Stariji pacijenti
Podaci o primeni eltrombopaga kod pacijenata sa ITP-om starosti 65 godina i starijih su ograničeni i nema kliničkog iskustva sa primenom eltrombopaga kod pacijenata starijih od 85 godina. U kliničkim ispitivanjima eltrombopagom, sveukupno nisu uočene klinički značajne razlike u bezbednosti njegove primene kod pacijenata od 65 ili više godina i mlađih pacijenata. Druga prijavljena klinička iskustva nisu identifikovala prisustvo razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenta, ali se povećana osetljivost nekih starijih pacijenta ne može u potpunosti isključiti (videti odeljak 5.2).
Podaci o primeni eltrombopaga kod pacijenata sa HCV-om i TAA starijih od 75 godina su ograničeni. Potreban je oprez prilikom primene leka kod ovih pacijenta (videti odeljak 4.4).
Pacijenti iz istočne/jugoistočne Azije
Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, kao i adolescenata istočno/jugoistočnoazijskog porekla, uključujući one sa oštećenjem funkcije jetre, terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).
Broj trombocita kod pacijenata i nadalje treba redovno kontrolisati i pratiti standardne preporuke o daljem prilagođavanju doze.
Pedijatrijska populacija
Primena eltrombopaga se ne preporučuje kod dece mlađe od godinu dana sa ITP-om, zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti.
Bezbednost i efikasnost eltrombopaga kod dece i adolescenata (< 18 godina) sa trombocitopenijom povezanom sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga nisu utvrđene kod dece i adolescenata (<18 godina) sa teškom aplastičnom anemijom (TAA). Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8; 5.1 i 5.2, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.
Način primene
Za oralnu upotrebu.
Film tablete treba uzeti najmanje dva sata pre ili četiri sata nakon primene bilo kog od sledećih proizvoda-kao što su antacidi, mlečni proizvodi (kao i drugi proizvodi ili druga hrana koja sadrži kalcijum), suplementi minerala koji sadrže polivalentne katjone (npr. gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink) (videti odeljke 4.5 i 5.2).
Preosetljivost na eltrombopag ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.
Kod pacijenata sa HCV, trombocitopenijom i uznapredovalom hroničnom bolešću jetre koja je definisana smanjenom vrednošću albumina ≤ 35 g/l ili indeksom modela terminalnog stadijuma bolesti jetre (engl. model for end stage liver disease, MELD) ≥ 10, pri primeni eltrombopaga u kombinaciji sa terapijom zasnovanom na interferonu, postoji povećan rizik od pojave neželjenih dejstava, uključujući potencijalnu dekompenzaciju jetre sa smrtnim ishodom i tromboembolijske događaje. Pored toga, korist od primene terapije prema udelu postignutog održanog odgovora na virus (engl. sustained virological response, SVR) u poređenju sa placebom bila je umerena kod ovih pacijenata (naročito kod pacijenata čije su početne vrednosti albumina ≤ 35 g/l) kada je upoređeno sa celokupnom grupom. Terapiju eltrombopagom kod ovih pacijenata treba da započne isključivo lekar koji ima iskustvo u lečenju uznapredovalog HCV, i samo onda kada rizik od trombocitopenije ili prekidanje antivirusne terapije zahteva intervenciju. Ukoliko se terapija smatra klinički opravdanom, potrebno je pažljivo praćenje ovih pacijenta.
Kombinacija sa direktno delujućim antivirusnim lekovima
Nisu utvrđeni bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga u kombinaciji sa direktno delujućim antivirusnim lekovima, koji su odobreni za terapiju hroničnog hepatitisa C.
Rizik od hepatotoksičnosti
Primena eltrombopaga može narušiti normalnu funkciju jetre i izazvati tešku hepatotoksičnost, koja može biti životno ugrožavajuća (videti odeljak 4.8).
Pre započinjanja terapije eltrombopagom treba proveriti koncentracije aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i koncentracije bilirubina u serumu, a zatim svake dve nedelje tokom prilagođavanja doze, kao i mesečno nakon postizanja stabilne doze. Eltrombopag inhibira UGT1A1 i OATP1B1, što može dovesti do indirektne hiperbilirubinemije. Ukoliko je koncentracija bilirubina povećana, treba pristupiti određivanju frakcije bilirubina. Ukoliko su vrednosti funkcionalnih testova jetre u serumu van referentnih vrednosti, testove treba ponoviti unutar 3 do 5 dana. Ukoliko se potvrdi da su vrednosti funkcionalnih testova jetre u serumu van referentnih vrednosti, treba nastaviti praćenje dok se isti ne svedu na referentne vrednosti, stabilizuju ili vrate na početne vrednosti. Primenu eltrombopaga treba obustaviti ako se vrednosti ALT povećaju (≥ 3 puta iznad gornje granice referentnih vrednosti (x GGN) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre ili ≥ 3 puta kod pacijenata koji su pre započinjanja terapije imali povećane vrednosti transaminaza ili > 5 puta GGN, u zavisnosti koji je parametar manji) i ukoliko je to povećanje:
-
progresivno ili;
-
perzistentno tokom ≥4 nedelje, ili;
-
udruženo sa povećanim vrednostima direktnog bilirubina ili;
-
udruženo sa kliničkim simptomima oštećenja funkcije jetre ili znacima dekompenzacije jetre.
Potreban je oprez prilikom primene eltrombopaga kod pacijenata sa dijagnostikovanim oboljenjem jetre. Kod pacijenata sa ITP-om i oštećenjem funkcije jetre, moraju se primeniti manje početne doze eltrombopaga. Potrebno je pažljivo pratiti pacijente sa oštećenjem funkcije jetre kod kojih se primenjuje eltrombopag (videti odeljak 4.2).
Dekompenzacija jetre (primena sa interferonom)
Dekompenzacija jetre kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C: potrebno je praćenje pacijenata sa smanjenim početnim koncentracijama albumina (≤ 35 g/l) ili sa MELD indeksom ≥ 10.
Pacijenti sa hroničnim HCV-om i cirozom jetre tokom terapije interferonom alfa imaju povećan rizik od razvoja dekompenzacije jetre. U dva kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om, dekompenzacija jetre (ascites, hepatička encefalopatija, krvarenje iz varikoziteta, spontani bakterijski peritonitis) javljaju se češće u grupi pacijenata lečenih eltrombopagom (11%) nego u placebo grupi (6%). Kod pacijenata sa malom početnom koncentracijom albumina (≤ 35 g/l) ili MELD indeksom ≥ 10, primećen je 3 puta veći rizik od dekompenzacije jetre, kao i povećan rizik od neželjenih događaja sa smrtnim ishodom u poređenju sa pacijentima sa manje uznapredovalim oboljenjem jetre. Dodatno, korist od primene terapije prema udelu postignutog SVR-a kod ovih pacijenta je bila skromna (naročito kod pacijenata čije su početne koncentracije albumina ≤35g/l) kada je poređenje rađeno sa celokupnom grupom videti odeljak 5.1). Kod ovih pacijenata eltrombopag treba primenjivati samo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi u odnosu na rizik primene. Kod pacijenata sa takvim karakteristikama potrebno je pažljivo praćenje u cilju prepoznavanja znakova i simptoma dekompenzacije jetre. Kriterijume za obustavu terapije treba pogledati u Sažetku karakteristika leka za odgovarajući interferon. Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ukoliko se obustavi terapija antivirusnim lekovima usled dekompenzacije jetre.
Trombotičke/tromboembolijske komplikacije
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om koji su na terapiji zasnovanoj na interferonu (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) lečenih eltrombopagom, odnosno 6 od 484 pacijenta (1%) u grupi sa placebom doživelo je tromboembolijski događaj (TED). Zabeležene trombotičke/tromboembolijske komplikacije uključivale su i venske i arterijske događaje. U većini slučajeva, TED nije bila ozbiljnog karaktera i povukli su se do kraja kliničkog ispitivanja. Tromboza vene porte bila je najčešći TED u obe grupe (2% kod pacijenata koji su primali eltrombopag u odnosu na < 1% za grupu koja je primala placebo). Nije uočena specifična vremenska povezanost između početka terapije i pojave TED. Pacijenti sa malim koncentracijama albumina (≤ 35 g/l) ili sa MELD indeksom ≥ 10 imali su 2 puta veći rizik od pojave tromboembolijskih događaja u odnosu na pacijente sa većim koncentracijama albumina; pacijenti stariji od 60 godina imali su dvostruko veći rizik za TED u poređenju sa mlađim pacijentima. Kod takvih pacijenata eltrombopag treba primenjivati isključivo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi od primene leka u odnosu na mogući rizik. Pacijente treba pažljivo pratiti u cilju prepoznavanja pojave znakova i simptoma TED.
Povećan rizik od pojave tromboembolijskih događaja utvrđen je kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre, koji su u toku primene za invazivnu intervenciju lečeni dozom od 75 mg eltrombopaga jednom dnevno tokom 2 nedelje. TED se javio kod šest od 143 (4%) odraslih pacijenata sa hroničnom bolešću jetre koji su primali eltrombopag (svi u sistemu vene porte), odnosno dva od 145 (1%) pacijenata na placebu (jedan u sistemu vene porte i jedan infarkt miokarda). Pet od šest pacijenata lečenih eltrombopagom je doživelo trombotičke događaje pri broju trombocita > 200 000/mikrolitara i unutar 30 dana od poslednje primenjene doze eltrombopaga. Eltrombopag nije indikovan za lečenje trombocitopenije kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre koji se pripremaju za invazivne procedure.
U kliničkim ispitivanjima primene eltrombopaga kod pacijenata sa ITP-om, tromboembolijski događaji su uočeni kod malih ili normalnih vrednosti broja trombocita. Potreban je oprez kada se eltrombopag primenjuje kod pacijenata sa faktorima rizika za nastanak tromboembolije, uključujući ali ne ograničavajući
se na: nasledne (npr. faktor V Leiden) ili stečene faktore rizika (npr. deficijencija AT III, antifosfolipidni sindrom), stariju populaciju, dugotrajnu imobilizaciju, maligne bolesti, kontraceptivnu ili hormonsku supstitucionu terapiju, hiruršku intervenciju, traumu, gojaznost i pušenje. Broj trombocita treba pažljivo pratiti i razmotriti smanjenje doze ili obustavu terapije eltrombopagom, ukoliko broj trombocita prevazilazi ciljne vrednosti (videti odeljak 4.2). Odnos koristi i rizika treba razmotriti kod pacijenata koji imaju rizik od TED bilo koje etiologije.
U kliničkim ispitivanjima refraktorne teške aplastične anemije nije bilo prepoznatih TED-ova, međutim, rizik od tih događaja ne može se isključiti u ovoj populaciji pacijenata zbog ograničenog broja izloženih pacijenata. S obzirom na to da je najveća odobrena doza indikovana za pacijente sa teškom aplastičnom anemijom (150 mg/dan) i zbog prirode te reakcije, TED-ovi se mogu očekivati u ovoj populaciji pacijenata.
Eltrombopag ne treba primenjivati kod pacijenata sa ITP-om i oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≥ 5), osim ukoliko očekivana korist od primene leka ne prevazilazi rizik za nastanak tromboze vene porte. Ukoliko se lečenje smatra prikladnim, potreban je oprez prilikom primene eltrombopaga kod pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.8).
Krvarenje nakon obustave primene eltrombopaga
Trombocitopenija će se verovatno ponovo javiti nakon obustave primene terapije eltrombopaga kod pacijenata sa ITP-om. Nakon obustave terapije eltrombopaga, kod većine pacijenata broj trombocita se vraća na početne vrednosti unutar 2 nedelje, što povećava rizik od krvarenja, a u određenim slučajevima može dovesti do krvarenja. Rizik od krvarenja se dodatno povećava ukoliko se terapija eltrombopagom prekine u prisustvu antikoagulanasa ili antitrombocitnih faktora. Ukoliko se obustavlja primena eltrombopaga, preporučuje se ponovno uvođenje terapije za ITP u skladu sa važećim terapijskim smernicama. Dodatne terapijske mere mogu uključiti i prekid antikoagulantne i/ili antitrombocitne terapije, poništavanje efekta antikoagulanasa ili primene trombocita. Tokom 4 nedelje, nakon prekida terapije eltrombopagom broj trombocita treba pratiti jednom nedeljno.
U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa HCV-om, nakon obustave primene peginterferona, ribavirina i eltrombopaga, zabeležena je povećana incidenca krvarenja iz gastrointestinalnog trakta, uključujući ozbiljne i slučajeve sa smrtnim ishodom. Nakon obustave terapije, pacijente treba pažljivo pratiti u cilju prepoznavanja znakova ili simptoma gastrointestinalnog krvarenja.
Retikularna formacija koštane srži i rizik od fibroze koštane srži
Primena eltrombopaga može povećati rizik od razvoja ili progresije retikularnih vlakana u koštanoj srži. Još uvek nije potvrđena povezanost ovih saznanja, kao ni prilikom primene drugih agonista trombopoetinskih receptora (TPO-R).
Pre započinjanja terapije eltrombopagom, potreban je detaljan pregled razmaza periferne krvi radi utvrđivanja postojećih morfoloških poremećaja ćelija. Nakon postizanja stabilne doze eltrombopaga, jednom mesečno treba proveriti kompletnu krvnu sliku sa leukocitarnom formulom (engl. white blood cell count, WBC). Ukoliko se uoči prisustvo nezrelih formi ćelija ili displastičnih ćelija, u razmazu periferne krvi treba proveriti da li je došlo do novih ili pogoršanja postojećih morfoloških poremećaja ćelija (npr. pojava eritrocita s jezgrom ili u obliku suze, nezrelih leukocita) ili pojave citopenije. Ukoliko se kod pacijenta jave novi, pogoršaju postojeći morfološki poremećaji ili citopenije, primenu eltrombopaga treba obustaviti i razmotriti odluku o biopsiju koštane srži, uključujući i bojenje uzorka za detekciju fibroze.
Progresija postojećeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS)
U teoriji, agonisti trombopoetinskih receptora (TPO-R) bi mogli stimulisati progresiju postojećih hematoloških malignih oboljenja, poput MDS-a. Agonisti trombopoetskih receptora (TPO-R) su faktori rasta koji dovode do ekspanzije progenitorskih trombopoetskih ćelija, njihove diferencijacije i formiranja trombocita. TPO-R su dominantno eksprimirani na površini ćelija mijeloidne loze.
U kliničkim ispitivanjima sa TPO-R agonista kod pacijenata sa MDS-om, zabeleženi su slučajevi prolaznog povećanja broja blastnih ćelija, a prijavljeni su i slučajevi progresije MDS-a u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML).
Kod odraslih i starijih pacijenata, dijagnozu ITP treba postaviti isključivanjem drugih kliničkih stanja koja se manifestuju trombocitopenijom, a posebno se mora isključiti dijagnoza MDS-a. Potrebno je razmotriti aspiraciju koštane srži i biopsiju, tokom trajanja same bolesti i terapije, kod pacijenata sa stalnim simptomima ili neuobičajenim znacima kao što su povećanje broja perifernih blasta, posebno kod pacijenata starijih od 60 godina.
Efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga u terapiji trombocitopenije koja je posledica MDS nisu utvrđeni. Eltrombopag ne bi trebalo uzimati van kliničkih ispitivanja za lečenje trombocitopenije koja je posledica MDS-a.
Citogenetski poremećaji i progresija MDS/AML kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom
Kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom mogu se pojaviti citogenetski poremećaji. Nije poznato povećava li eltrombopag rizik od citogenetskih abnormalnosti kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom. U kliničkom ispitivanju faze II refraktorne teške aplastične anemije sa eltrombopagom sa početnom dozom od 50 mg/dnevno (koja se povećava svake 2. nedelje do maksimalnih 150 mg/dnevno) (ELT112523), incidenca novih citogenetskih poremećaja bila je uočena u 17,1 % odraslih pacijenata [7/41 (pri čemu je 4 od njih imalo promene u hromozomu 7)]. Medijana vremena studije za citogenetske poremećaje je bila 2,9 meseci.
U kliničkoj studiji faze II refraktorne teške aplastične anemije sa eltrombopagom pri dozi od 150 mg/dan (uz prilagođavanje doze prema etničkoj pripadnosti i godinama starosti prema indikaciji) (ELT116826), incidenca novih citogenetskih poremećaja je zabeležena kod 22,6% odraslih pacijenata [7/31 (gde je kod 3 pacijenta bilo promena u hromozomu 7)]. Svih 7 pacijenata je imalo normalnu citogenetiku na početku. Šest pacijenata je imalo citogenetski poremećaj u 3. mesecu terapije eltrombopagom, a jedan pacijent je imao citogenetski poremećaj u 6. mesecu.
U kliničkim studijama sa eltrombopagom kod teške aplastične anemije, kod 4 % paijenata (5/133) dijagnostikovan je MDS. Medijana vremena do postavljanja dijagnoze je bila 3 meseca od početka terapije eltrombopagom.
Za pacijente sa teškom aplastičnom anemijom TAA koji su refrakterni na prethodnu imunosupresivnu terapiju ili jako pretretirani istom, preporučuje se pregled koštane srži sa aspiracijama za citogenetiku pre započinjanja primene eltrombopaga, u 3. mesecu terapije i 6 meseci nakon toga. Ukoliko se otkriju novi citogenetski poremećaji, mora se proceniti da li je nastavak terapije eltrombopagom opravdan.
Promene na očima
Pojava katarakte zabeležena je u toksikološkim studijama sa eltrombopagom sprovedenim na glodarima (videti odeljak 5.3). U kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om koji su na terapiji interferonom (n=1439) progresija postojeće ili pojava katarakte zabeležena je kod 8% pacijenata iz grupe pacijenata lečenih eltrombopagom, odnosno 5% pacijenata iz grupe koja je primala placebo. Prijavljena su krvarenja u retini, uglavnom 1. i 2. stepena kod pacijenata sa HCV-om koji su primali interferon, ribavirin i eltrombopag (2% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i 2% iz grupe koja je dobila placebo). Krvarenja su se javljala na površini retine (preretinalno), ispod retine (subretinalno) ili unutar samog tkiva retine. Preporučuje se rutinsko oftalmološko praćenje pacijenata.
Produženje QT/QTc intervala
Ispitivanje QTc intervala kod zdravih ispitanika koji su primali dozu od 150 mg eltrombopaga dnevno, nije pokazalo klinički značajne efekte na repolarizaciju srca. Produženje QTc intervala bilo je zabeleženo u
kliničkim studijama pacijenata sa ITP-om i pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om. Nije poznat klinički značaj ovih produženja QTc intervala.
Izostanak odgovora na terapiju eltrombopagom
Kod izostanka odgovora na terapiju eltrombopagom ili neadekvatog održavanja broja trombocita tokom primene eltrombopaga u okviru preporučenog doznog intervala neophodno je bez odlaganja potražiti uzročne faktore, uključujući mogućnost pojave retikularnih vlakana u koštanoj srži.
Pedijatrijska populacija
Prethodno navedena upozorenja i mere opreza za ITP odnose se i na pedijatrijsku populaciju.
Interferencija sa laboratorijskim testovima
Eltrombopag je intenzivno obojen i zbog toga ima potencijal da interferira sa određenim laboratorijskim testovima. Kod pacijenata koji uzimaju eltrombopag su zabeleženi diskoloracija seruma i interferencija sa testovima za određivanje koncentracije ukupnog bilirubina i kreatinina. Ukoliko rezultati laboratorijskih testova i kliničkih opservacija nisu konzistentni, ponovno testiranje primenom neke druge metode može pomoći u proceni validnosti rezultata.
Uticaj eltrombopaga na druge lekove
Inhibitori HMG CoA reduktaze
Primena doze od 75 mg eltrombopaga jednom dnevno tokom 5 dana u kombinaciji sa pojedinačnom dozom od 10 mg rosuvastatina (supstrat za OATP1B1 i BCRP), kod 39 zdravih odraslih ispitanika, dovela je do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi vrednost Cmax za 103% (90%-ni interval pouzdanosti [CI]: 82%, 126%) i vrednost PIK0-∞ 55% (90% interval pouzdanosti CI: 42%, 69%). Takođe se očekuju interakcije sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, uključujući atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin i simvastatin. Ukoliko se statini primenjuju istovremeno sa eltrombopagom, treba razmotriti smanjenje doze statina uz praćenje eventualne pojave neželjenih reakcija statina (videti odeljak 5.2).
Supstrati za OATP1B1 i BCRP
Potreban je oprez pri istovremenoj primeni eltrombopaga i supstrata OATP1B1 (npr. metotreksat) i BCRP supstrata (npr. topotekan i metotreksat) (videti odeljak 5.2).
Supstrati citohroma P450
U studijama sprovedenim na humanim mikrozomima jetre, eltrombopag (do 100 mikromola) nije pokazao in vitro inhibiciju CYP450 enzima 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11, dok se za enzime CYP2C8 i CYP2C9 pokazao kao inhibitor što je izmereno primenom paklitaksela i diklofenaka kao ispitivanih supstrata. Primena eltrombopaga u dozi od 75 mg jednom dnevno tokom 7 dana kod 24 zdrava ispitanika muškog pola, nije inhibirala niti indukovala metabolizam supstrata za 1A2 (kofein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) ili 3A4 (midazolam) kod ljudi. Ne očekuju se klinički značajne interakcije pri istovremenoj primeni eltrombopaga i CYP450 supstrata (videti odeljak 5.2).
Inhibitori HCV proteaze
Nije potrebno prilagođavanje doze pri istovremenoj primeni eltrombopaga sa telaprevirom ili boceprevirom. Istovremena primena pojedinačne doze eltrombopaga od 200 mg sa telaprevirom u dozi od 750 mg svakih 8 sati nije promenila vrednost izloženosti telaprevira u plazmi.
Istovremena primena pojedinačne doze eltrombopaga od 200 mg u kombinaciji sa boceprevirom u dozi od 800 mg svakih 8 sati nije promenila vrednost PIK(0-τ) boceprevira u plazmi, ali je povećala vrednost Cmax za 20% i smanjila vrednost Cmin za 32%. Klinički značaj smanjenja vrednosti Cmin nije ustanovljen, a preporučuje se pojačano kliničko i laboratorijsko praćenje supresije HCV-a.
Uticaj drugih lekova na eltrombopag
Ciklosporin
Uočeno je smanjenje izloženosti eltrombopagu pri istovremenoj primeni sa ciklosporinom (BCRP inhibitor) u dozama od 200 mg i 600 mg. Istovremena primena dozom od 200 mg ciklosporina dovela je do smanjenja vrednosti Cmax eltrombopaga za 25% i vrednost PIK0-∞ eltrombopaga za 18%. Istovremena primena doze od 600 mg ciklosporina smanjila je vrednost Cmax eltrombopaga za 39% i vrednost PIK0-∞ eltrombopaga za 24%. Dozvoljeno je prilagođavanje doze eltrombopaga tokom terapije na osnovu broja trombocita kod svakog pacijenta individualno (videti odeljak 4.2). Potrebno je praćenje broja trombocita najmanje jednom nedeljno tokom 2 do 3 nedelje kada se eltrombopag istovremeno primenjuje sa ciklosporinom. Može biti potrebno povećanje doze eltrombopaga na osnovu broja trombocita.
Polivalentni katjoni (stvaranje helata)
Eltrombopag formira helate sa polivalentnim katjonima poput gvožđa, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, selena i cinka. Primena pojedinačne doze eltrombopaga u dozi od 75 mg sa antacidom koji sadrži polivalentne katjone (1524 mg aluminijum hidroksida i 1425 mg magnezijum karbonata) dovela je do smanjenja vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga u plazmi za 70% (90% interval pouzdanosti: 64%, 76%) i vrednost Cmax za 70% (90% interval pouzdanosti: 62%, 76%). Eltrombopag treba uzeti najmanje dva sata pre ili četiri sata nakon sledećih proizvoda: antacida, mlečnih proizvoda ili suplemenata minerala koji sadrže polivalentne katjone, kako bi se izbeglo značajno smanjenje resorpcije eltrombopaga usled formiranja helata (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Lopinavir/ritonavir
Istovremena primena eltrombopaga sa lopinavirom/ritonavirom može dovesti do smanjenja koncentracije eltrombopaga. Kliničko ispitivanje sprovedeno kod 40 zdravih ispitanika je pokazalo da istovremena primena pojedinačne doze eltrombopaga od 100 mg u kombinaciji sa ponovljenom dozom od 400 mg lopinavira/100 mg ritonavira dva puta dnevno dovodi do smanjenja vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga u plazmi za 17% (90% interval pouzdanosti: 6,6%, 26,6%). Zbog toga je potreban oprez prilikom istovremene primene eltrombopaga i lopinavira/ritonavira. Potrebno je pažljivo praćenje broja trombocita, kako bi se osigurala primena odgovarajuće doze eltrombopaga kada se započinje ili obustavlja primena lopinavira/ritonavira.
Inhibitori i induktori CYP1A2 i CYP2C8
Metabolizam eltrombopaga je posredovan većim brojem enzima, uključujući CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1, i UGT1A3 (videti odeljak 5.2). Malo je verovatno da lekovi koji inhibiraju ili indukuju jedan enzim značajno utiču na koncentracije eltrombopaga u plazmi, dok lekovi koji inhibiraju ili indukuju veći broj enzima mogu povećati (npr. fluvoksamin) ili smanjiti (npr. rifampicin) koncentracije eltrombopaga.
Inhibitori HCV proteaze
Rezultati studije farmakokinetičkih interakcija lek-lek ukazuju da istovremena primena ponovljenih doza boceprevira dozom od 800 mg svakih 8 sati ili telaprevira dozom od 750 mg svakih 8 sati sa pojedinačnom dozom eltrombopaga od 200 mg, ne dovodi do klinički značajne promene koncentracije eltrombopaga u plazmi.
Lekovi za terapiju ITP-a
U terapiji ITP-a, u kombinaciji sa eltrombopagom u kliničkim ispitivanjima su korišćeni kortikosteroidi, danazol i/ili azatioprin, intravenski imunoglobulini (IVIG) i anti-D imunoglobulini. Prilikom primene eltrombopaga u kombinaciji sa navedenim lekovima koji se koriste u terapiji ITP, treba redovno pratiti broj trombocita, kako bi broj trombocita ostao u okviru preporučenih granica (videti odeljak 4.2).
Interakcije sa hranom
Primena eltrombopag tablete ili praška za oralnu suspenziju uz obrok sa velikim sadržajem kalcijuma (npr. obrok koji uključuje mlečne proizvode), značajno je smanjila vrednosti PIK0-∞ i Cmax eltrombopaga u
plazmi. Nasuprot tome, primena eltrombopaga 2 sata pre, ili 4 sata nakon obroka sa velikim sadržajem kalcijuma ili sa hranom sa malim sadržajem kalcijuma [< 50 mg kalcijuma], nije dovela do klinički značajne promene izloženosti eltrombopagu u plazmi (videti odeljak 4.2).
Primena pojedinačne doze od 50 mg eltrombopaga u obliku tablete sa standardnim visoko kaloričnim doručkom sa velikim sadržajem masti, koji uključuje i mlečne proizvode, smanjuje srednje vrednosti PIK(0-∞) eltrombopaga u plazmi za 59%, odnosno Cmax za 65%.
Primena pojedinačne doze od 25 mg eltrombopaga u obliku praška za oralnu suspenziju uz obrok sa velikim sadržajem kalcijuma, umerenim udelom masti i umerenom kalorijskom vrednošću, dovela je do smanjenja srednje vrednosti AUC(0-∞) eltrombopaga u plazmi za 75% i srednje vrednosti Cmax za 79%. Međutim ovo smanjenje izloženosti bilo je manje izraženo kada je pojedinačna doza od 25 mg eltrombopag praška za oralnu suspenziju primenjena 2 sata pre obroka sa velikim sadržajem kalcijuma (srednja vrednost AUC(0-∞) je smanjena za 20%, a srednja vrednost Cmax za 14%).
Hrana sa malim sadržajem kalcijuma (< 50 mg kalcijuma), uključujući voće, nemasnu šunku, govedinu i neobogaćeni (bez dodatog kalcijuma, magnezijuma ili gvožđa) voćni sok, neobogaćeno sojino mleko i neobogaćene žitarice, nije značajno uticala na koncentraciju eltrombopaga u plazmi, bez obzira na kalorijsku vrednost ili sadržaj masti (videti odeljke 4.2 i 4.5).
Trudnoća
Podaci o primeni eltrombopaga kod trudnica nisu dostupni, ili su ograničeni. Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost leka (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljudsku populaciju nije poznat.
Primena leka Geltro u toku trudnoće se ne preporučuje.
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena
Primena leka Geltro se ne preporučuje kod žena koje su u reproduktivnom periodu a koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato da li se eltrombopag ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ispitivanja sprovedena na životinjama su pokazala da se eltrombopag verovatno izlučuje u majčino mleko (videti odeljak 5.3); zbog toga se ne može isključiti rizik za odojče. Odluku o tome da li da se prekine dojenje ili da se nastavi/prekine terapija lekom Geltro, treba doneti uzimajući u obzir korist dojenja za dete, kao i korist primene terapije za ženu.
Plodnost
Pri izloženosti leku koja je slična onoj kod ljudi, nije utvrđen uticaj na plodnost ženki ili mužjaka pacova. Međutim, ne može se isključiti rizik za ljude (videti odeljak 5.3).
Eltrombopag ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kada se razmatra sposobnost pacijenata da izvršava zadatke koji zahtevaju rasuđivanje, motoričke i kognitivne sposobnosti, treba imati na umu kliničko stanje pacijenta i profil neželjenih reakcija eltrombopaga, uključujući vrtoglavicu i smanjenu budnost.
Sažetak bezbednosnog profila
Imunska trombocitopenija kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
Bezbednost eltrombopaga ispitana je kod odraslih pacijenata (N=763) tokom sveukupnih, dvostruko slepih, placebom kontrolisanih studija TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, u kojima su 403
pacijenta bila izložena primeni eltrombopagu i 179 izloženih placebu, kao dodatak podacima iz završenih studija otvorenog dizajna (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (videti odeljak 5.1). Pacijenti su primali ispitivani lek do 8 godina (u studiji EXTEND). Najznačajnija zabeležena ozbiljna neželjena dejstva bila su hepatotoksičnost i trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešće zabeležene neželjene reakcije, koje su se javila kod najmanje 10% pacijenata, obuhvataju mučninu, proliv, povećane vrednosti alanin aminotransferaze i bolove u leđima.
Bezbednost primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 1 do 17 godina) sa prethodno lečenim ITP-om je prikazana u dve studije (N=171) (videti odeljak 5.1). PETIT2 (TRA115450) je bila iz dva dela, dvostruko slepa i otvorena, randomizovana, placebom kontrolisana studija. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 i primali su eltrombopag (n=63) ili placebo (n=29) do 13 nedelja u randomizovanom periodu studije. Studija PETIT (TRA108062) sastojala se od tri dela, sa raspoređenom kohortom, otvorenog i dvostruko slepog, randomizovanog, placebo kontrolisanog dizajna. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 i primali su eltrombopag (n=44) ili placebo (n=21), tokom 7 nedelja. Profil neželjenih dejstava bio je uporediv sa onim kod odraslih osoba, uz neke dodatne neželjene reakcije navedene u tabeli u nastavku teksta, obeležene znakom ♦. Najčešće neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenta sa ITP- om uzrasta od 1 godine i starijih (učestalost ≥ 3%, češća nego kod placeba) bila su infekcije gornjeg respiratornog trakta, nazofaringitis, kašalj, pireksija, bol u abdomenu, orofaringealan bol, zubobolja i rinoreja.
Trombocitopenija sa HCV infekcijom kod odraslih pacijenata
U studiji ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 ispitanika je dobijalo eltrombopag) i studija ENABLE 2 (TPL108390 n=805) su randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane, multicentrične studije kojima se procenjivala efikasnost i bezbednost eltrombopaga kod pacijenata sa HCV infekcijom, koji su inače bili prikladni za započinjanje antivirusne terapije. U ispitivanjima HCV-a, populacija za procenu bezbednosti je obuhvatila sve randomizovane pacijente koji su primili lek u dvostruko slepom ispitivanju tokom 2. dela studije ENABLE 1 (terapija eltrombopagom n=450, lečenje placebom n=232) i ENABLE 2 studija (terapija eltrombopagom n=506, primena placeba n=252). Pacijenti su analizirani na osnovu primljene terapije (ukupna populacija za procenu bezbednosti iz dvostruko slepog ispitivanja, eltrombopag n=955 i placebo n=484). Najznačajnija zabeležena ozbiljna neželjena dejstva bila su hepatotoksičnost i trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešće neželjene reakcije, koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata, uključivale su glavobolju, anemiju, smanjenje apetita, kašalj, mučninu, dijareju, hiperbilirubinemiju, alopeciju, svrab, mialgiju, pireksiju, zamor, simptome slične gripu, asteniju, drhtavicu i edeme.
Teška aplastična anemija kod odraslih pacijenata
Bezbednost eltrombopaga kod teške aplastične anemije procenjena je u otvorenom ispitivanju sa jednom grupom (N=43) u kojem se 11 pacijenata (26 %) lečilo > 6 meseci, a 7 pacijenata (16 %) lečilo se >1 godine (videti odeljak 5.1). Najčešće neželjene reakcije koje su se pojavile kod najmanje 10 % pacijenata uključivale su glavobolju, vrtoglavicu, kašalj, orofaringealnu bol, rinoreju, mučninu, dijareju, bol u abdomenu, povećane vrednosti transaminaza, artralgiju, bol u ekstremitetima, mišićne spazme, umor, i pireksiju.
Teška aplastična anemija kod pedijatrijske populacije
Bezbednost primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata sa refraktornom/recidivnom (kohorta A; n=14) ili prethodno nelečenom (kohorta B; n=37) TAA procenjena je u otvorenoj, nekontrolisanoj studiji povećanja doze kod svakog pojedinačnog pacijenta (ukupno N=51) (videti takođe odeljak 5.1 za detalje studije). Neželjeni događaji od posebnog interesa, uključujući akutno oštećenje funkcije bubrega, hepatotoksičnost, tromboembolijske događaje i klonalnu evoluciju ili citogenetske poremećaje, prijavljeni su kod 29 (56,9%), 39 (76,5%), 2 (3,9%) odnosno 1 (2,0%) pacijenta, respektivno. Generalno, učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija uočenih pri primeni eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata sa TAA bile su u skladu sa onima uočenim kod odraslih pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom.
Spisak neželjenih reakcija
Neželjene reakcije u studijama kod odraslih pacijenata sa ITP (n=763), pedijatrijskih pacijenata sa ITP (N=171), kod pacijenata sa HCV (n=1520) i kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom u postmarketinškom periodu navedene su u daljem tekstu i klasifikovane prema MedDRA sistemu klasifikacije organa i prema učestalosti. Unutar svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju je zasnovana na sledećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do
<1/100); retko (≥1/10 000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 4. Neželjene reakcije u ispitivanoj populaciji sa ITP-om
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
| Infekcije i infestacije | Veoma često | Nazofaringitis♦, infekcije gornjeg respiratornog trakta♦ |
| Često | Faringitis, grip, oralni herpes, pneumonija, sinuzitis, tonzilitis, respiratorne infekcije, gingivitis | |
| Povremeno | Infekcije kože | |
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) | Povremeno | Karcinom rektosigmoidnog dela debelog creva |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Često | Anemija, eozinofilija, leukocitoza, trombocitopenija, smanjene vrednosti hemoglobina, smanjenje brojaleukocita |
| Povremeno | Anizocitoza, hemolitička anemija, mijelocitoza, povećan broj nesegmentisanih neutrofila, prisustvo mijelocita, povećanje broja trombocita, povećane vrednostihemoglobina | |
| Poremećaji imunskog sistema | Povremeno | Hipersenzitivnost (preosetljivost) |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Često | Hipokalemija, smanjenje apetita, povećana koncentracijamokraćne kiseline u krvi |
| Povremeno | Anoreksija, giht, hipokalcemija | |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Poremećaji spavanja, depresija |
| Povremeno | Apatija, promene raspoloženja, plačljivost | |
| Poremećaji nervnog sistema | Često | Parestezija, hipoestezija, somnolencija, migrena |
| Povremeno | Tremor, poremećaji ravnoteže, dizestezija, hemipareza, migrena sa aurom, periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, poremećaj govora, toksičnaneuropatija, vaskularna glavobolja | |
| Poremećaji oka | Često | Suvoća oka, zamućen vid, bol u oku, smanjenje oštrinevida |
| Povremeno | Zamućenje sočiva, astigmatizam, kortikalna katarakta, pojačano suzenje, krvarenje u retini, retinalna pigmentna epiteliopatija, oštećenje vida, poremećaj u rezultatimatestova oštrine vida, blefaritis, suvi keratokonjunktivitis |
| Poremećaji uha i labirinta | Često | Bol u uhu, vertigo |
| Kardiološki poremećaji | Povremeno | Tahikardija, akutni infarkt miokarda, kardiovaskularni poremećaj, cijanoza, sinusna tahikardija, produženje QTintervala na elektrokardiogramu |
| Vaskularni poremećaji | Često | Tromboza dubokih vena, hematomi, naleti vrućine(valunzi) |
| Povremeno | Embolija, površinski tromboflebitis, crvenilo lica | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Veoma često | Kašalj♦ |
| Često | Orofaringealni bol♦, rinoreja♦ | |
| Povremeno | Plućna embolija, infarkt pluća, nelagodnost u nosu,plikovi u orofarinksu, poremećaji sinusa, sindrom apneje u snu | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Mučnina, dijareja |
| Često | Ulceracije u ustima, zubobolja♦, povraćanje, bol u abdomenu*, krvarenje u ustima, flatulencija*Veoma često kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om | |
| Povremeno | Suva usta, glosodinija, osetljivost abdomena (na dodir), promene boje stolice, trovanje hranom, ubrzana peristaltika creva, hematemeza, neprijatan osećaj u ustima | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Veoma često | Povećane vrednosti alanin aminotransferaze† |
| Često | Povećane vrednosti aspartat aminotransferaze†, hiperbilirubinemija, poremećaj funkcije jetre | |
| Povremeno | Holestaza, lezija jetre, hepatitis, oštećenje jetre uzrokovano lekom | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često | Osip, alopecija, hiperhidroza, generalizovani svrab,petehije |
| Povremeno | Urtikarija, dermatoze, hladan znoj, eritem, melanoza,poremećaj pigmentacije, diskoloracija kože, ljušćenje kože | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Veoma često | Bol u leđima |
| Često | Mialgija, spazam mišića, mišićno-koštani bol, bolovi u kostima | |
| Povremeno | Mišićna slabost | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Često | Proteinurija, povećane vrednosti kreatinina u krvi,trombotična mikroangiopatija sa insuficijencijom bubrega‡ |
| Povremeno | Insuficijencija bubrega, leukociturija, lupusni nefritis, nokturija, povećane vrednosti uree u krvi, povećane vrednosti odnosa protein/kreatinina u urinu | |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | Često | Menoragija |
| Opšti poremećaji i reakcije namestu primene | Često | Pireksija*, bol u grudima, astenija*Veoma često kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om |
| Povremeno | Osećaj vrućine, krvarenje na mestu uboda u krvni sud, osećaj nervoze, zapaljenje rane, malaksalost, osećajstranog tela | |
| Ispitivanja | Često | Povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi |
| Povremeno | Povećana koncentracija albumina u krvi, povećane koncentracije ukupnih proteina, smanjenje koncentracijealbumina u serumu, povećanje pH urina | |
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | Povremeno | Opekotine od sunca |
-
Dodatne neželjene reakcije zabeležene u pedijatrijskim studijama (uzrasta 1 do 17 godina).
† Povećane vrednosti alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze mogu da se jave istovremeno, iako sa veoma malom učestalošću.
‡ Grupisan termin sa preporučenim pojmovima akutno oštećenje funkcije bubrega i insuficijencija bubrega.
Tabela 5. Neželjene reakcije u ispitivanoj populaciji sa HCV-om (u kombinaciji sa antivirusnom interferon i ribavirin terapijom)
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
| Infekcije i infestacije | Često | Infekcije urinarnog sistema, infekcije gornjeg dela respiratornog trakta, bronhitis, nazofaringitis, influenca, oralniherpes |
| Povremeno | Gastroenteritis, faringitis | |
| Neoplazme – benigne, malignei neodređene (uključujući ciste i polipe) | Često | Maligna neoplazma jetre |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Veoma često | Anemija |
| Često | Limfopenija | |
| Povremeno | Hemolitička anemija | |
| Poremećaji metabolizma iishrane | Veoma često | Smanjenje apetita |
| Često | Hiperglikemija, abnormalni gubitak telesne mase | |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Depresija, anksioznost, poremećaji spavanja |
| Povremeno | Stanje konfuzije, agitacija | |
| Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | Glavobolja |
| Često | Vrtoglavica, poremećaj pažnje, disgeuzija, hepatična encefalopatija, letargija, poremećaj pamćenja, parestezija | |
| Poremećaji oka | Često | Katarakta, retinalni eksudati, suvoća oka, očni ikterus,retinalno krvarenje |
| Poremećaji uha i labirinta | Često | Vertigo |
| Kardiološki poremećaji | Često | Palpitacije |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Veoma često | Kašalj |
| Često | Dispneja, orofaringealni bol, dispneja pri naporu, produktivni kašalj | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Mučnina, dijareja |
| Često | Povraćanje, ascites, bol u abdomenu, bol u gornjem delu trbuha, dispepsija, suva usta, konstipacija, distenzija abdomena, zubobolja, stomatitis, gastroezofagealna refluksna bolest, hemoroidi, osećaj nelagodnosti u stomaku, varikozitetijednjaka | |
| Povremeno | Krvarenje varikoziteta jednjaka, gastritis, aftozni stomatitis | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Često | Hiperbilirubinemija, žutica, oštećenje funkcije jetreuzrokovano lekovima |
| Povremeno | Tromboza vene porte, insuficijencija jetre | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Veoma često | Svrab |
| Često | Osip, suvoća kože, ekcem, osip praćen svrabom, eritem,hiperhidroza, generalizovani svrab, alopecija | |
| Povremeno | Lezije na koži, diskoloracija kože, hiperpigmentacija kože,noćno znojenje | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Veoma često | Mialgija |
| Često | Artralgija, spazm mišića, bol u leđima, bolovi uekstremitetima, mišićno-koštana bol, bolovi u kostima | |
| Poremećaji bubrega iurinarnog sistema | Povremeno | Trombotična mikroangiopatija sa akutnom insuficijencijombubrega†, dizurija |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Veoma često | Pireksija, umor, simptomi slični gripu, astenija, drhtavica |
| Često | Razdražljivost, bol, malaksalost, reakcija na mestu primene injekcije, bol u grudima koji nije srčanog porekla, edem,periferni edem | |
| Povremeno | Svrab na mestu primene injekcije, osip na mestu primeneinjekcije, nelagodnost u grudima | |
| Ispitivanja | Često | Povećane koncentracije bilirubina u krvi, smanjenje telesne mase, smanjen broj leukocita, smanjene vrednosti hemoglobina, smanjen broja neutrofila, povećane vrednosti INR, produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme, povećane koncentracije glukoze u krvi, smanjenekoncentracije albumina u krvi |
| Povremeno | Produženje QT intervala na elektrokardiogramu |
† Grupisani termin sa preporučenim terminima oligurija, insuficijencija bubrega i oštećenje funkcije bubrega.
Tabela 6. Neželjene reakcije u ispitivanoj populaciji sa teškom aplastičnom anemijom TAA
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Često | Neutropenija, infarkt slezine |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Često | Preopterećenje gvožđem, smanjen apetit, hipoglikemija,povećan apetit |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Anksioznost, depresija |
| Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | Glavobolja, vrtoglavica |
| Često | Sinkopa | |
| Poremećaji oka | Često | Suvoća oka, katarakta, očni ikterus, zamagljeni vid, oštećenjevida, plutajuće čestice u staklastom telu |
| Respiratorni, torakalni imedijastinalni poremećaji | Veoma često | Kašalj, orofaringealna bol, rinoreja |
| Često | Epistaksa | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Dijareja, mučnina, bol u abdomenu |
| Često | Plikovi na oralnoj sluzokoži, bol u ustima, povraćanje, nelagodnost u abdomenu, konstipacija, krvarenje desni, distenzija abdomena, disfagija, promena boje stolice, oticanje jezika, poremećaj gastrointestinalne pokretljivosti, flatulencija | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Veoma često | Povećane vrednosti transaminaza |
| Često | Povećane koncentracije bilirubina u krvi (hiperbilirubinemija),žutica | |
| Nepoznato | Oštećenje jetre uzrokovano lekovima**Prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog lekom kod pacijenata sa ITP-om i HCV-om | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često | Petehije, osip, pruritus, urtikarija, lezije na koži,makularni osip |
| Nepoznato | Diskoloracija kože, hiperpigmentacija kože | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva | Veoma često | Artralgija, bol u ekstremitetima, mišićni spazam |
| Često | Bol u leđima, mijalgija, bol u kostima | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Često | Hromaturija |
| Opšti poremećaji i reakcije namestu primene | Veoma često | Umor, pireksija, drhtavica |
| Često | Astenija, periferni edem, malaksalost | |
| Ispitivanja | Često | Povećane vrednosti kreatin fosfokinaze |
Opis odabranih neželjenih dejstava
Trombotični/Tromboembolijski događaji (TED)
Od ukupnog broja odraslih pacijenata sa ITP-om koji su bili na terapiji eltrombopagom (n=446) u 3 kontrolisane i 2 nekontrolisane kliničke studije, 17 pacijenata je doživelo ukupno 19 TED (navedene redosledom prema opadajućoj učestalosti): trombozu dubokih vena (n=6), plućnu emboliju (n=6), akutni infarkt miokarda (n=2), infarkt mozga (n=2), emboliju (n=1) (videti odeljak 4.4).
U placebo kontrolisanom ispitivanju (n=288, populacija za procenu bezbednosti) nakon 2 nedelje terapije u okviru priprema za invazivne zahvate, 6 od 143 (4%) odraslih pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre a koji su bili u pripremi za invazivne procedure, doživelo je 7 tromboembolijskih događaja TED u sistemu vene porte i 2 od 145 (1%) pacijenata u placebo grupi doživelo je 3 tromboembolijska događaja. Pet od 6 pacijenata lečenih eltrombopagom doživelo je tromboembolijski događaj pri broju trombocita > 200 000/mikrolitru.
Nisu identifikovani specifični faktori rizika kod pacijenata koji su doživeli tromboembolijski događaj, sa izuzetkom broja trombocita ≥ 200 000/mikrolitru (videti odeljak 4.4).
U kontrolisanim ispitivanjima pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) lečenih eltrombopagom doživelo je TED, dok je u placebo grupi TED imalo 6 od 484 pacijenta (1%).
Tromboza vene porte bila je najčešći TED u obe terapijske grupe (2% kod pacijenata koji su primali eltrombopag, u poređenju sa < 1% za placebo) (videti odeljak 4.4). Pacijenti koji su imali male koncentracije albumina (≤ 35 g/l) ili MELD indeks ≥ 10 imali su dvostruko veći rizik od TED, u poređenju sa pacijentima sa većim koncentracijama albumina; pacijenti stariji od 60 godina imali su dvostruko veći rizik od TED u poređenju sa mlađim pacijentima.
Dekompenzacija jetre (primena sa interferonom)
Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C i cirozom, tokom terapije alfa interferonom povećan je rizik od dekompenzacije jetre. U dva kontrolisana klinička ispitivanja pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om, dekompenzacija jetre (ascites, hepatična encefalopatija, krvarenje iz varikoziteta, spontani bakterijski peritonitis) zabeležena je češće u grupi sa eltrombopagom (11%), nego u grupi sa placebom (6%). Kod pacijenata sa malom početnom koncentracijom albumina (≤ 35 g/l) ili MELD indeksom ≥ 10, na početku terapije, postojao je tri puta veći rizik od dekompenzacije jetre, uz povećan rizik od neželjenih dejstava sa smrtnim ishodom u poređenju sa pacijentima koji su imali manje uznapredovalu bolest jetre. Ovim pacijentima eltrombopag se može primeniti samo nakon pažljive procene očekivane koristi u odnosu na rizik. Pacijente sa ovim karakteristikama treba pažljivo pratiti u cilju prepoznavanja znakova i simptoma dekompenzacije jetre (videti odeljak 4.4).
Hepatotoksičnost
U kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijenata sa hroničnim ITP-om koji su na terapiji eltrombopagom, zabeleženo je povećanje vrednosti ALT-a, AST-a i bilirubina u serumu (videti odeljak 4.4).
Ova povećanja su uglavnom bila blaga (prvog do drugog stepena), reverzibilna i nisu bila udružena sa klinički značajnim simptomima koji bi ukazivali na oštećenje funkcije jetre. U tri placebo kontrolisana klinička ispitivanja kod odraslih sa hroničnim ITP-om, poremećaj funkcionalnih testova jetre četvrtog stepena se javio kod jednog pacijenta u placebo grupi i jednog pacijenta u eltrombopag grupi. U dva placebo kontrolisana klinička ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 do 17 godina) sa hroničnim ITP-om, zabeležene su vrednosti ALT-a ≥ 3 x GGN kod 4,7% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i kod 0% iz grupe koja je dobijala placebo.
U dva kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenta sa HCV-om, zabeležene su vrednosti ALT-a ili AST-a
≥ 3 x GGN kod 34% slučajeva u eltrombopag grupi i 38% slučajeva u placebo grupi. Kod većine pacijenata koji su primali eltrombopag u kombinaciji sa peginterferonom/ribavirinom će se javiti indirektna hiperbilirubinemija. Vrednost ukupnog bilirubin ≥ 1,5 x GGN je prijavljen kod 76% pacijenata iz grupe koja je lečena eltrombopagom i kod 50% pacijenata iz grupe koja je dobijala placebo.
U ispitivanju refraktorne teške aplastične anemije faze II sa jednom grupom, istovremeni ALT ili AST > 3 x GGN sa ukupnim (indirektnim) bilirubinom > 1,5 x GGN bio je prijavljen kod 5 % pacijenata. Koncentracija ukupnog bilirubina > 1,5 x GGN se javila kod 14 % pacijenata.
Trombocitopenija nakon obustave terapije
U tri kontrolisana klinička ispitivanja ITP-a, nakon obustave terapije, zabeležen je prolazni pad broja trombocita na vrednosti manje od početnih kod 8% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i kod 8% pacijenata iz grupe koja je dobijala placebo (videti odeljak 4.4).
Povećanje količine retikulina u koštanoj srži
Tokom studije, nijedan pacijent nije ispoljio znake klinički relevantnih poremećaja koštane srži, niti su njihovi klinički nalazi ukazivali na disfunkciju koštane srži. Kod malog broja pacijenata sa ITP-om, terapija eltrombopagom je obustavljena usled povećanja retikulina u koštanoj srži (videti odeljak 4.4).
Citogenetski poremećaji
U fazi II kliničkog ispitivanja refraktorne teške aplastične anemije sa primenom eltrombopaga početnom dozom od 50 mg/dan (povećavana je svake dve nedelje do najviše 150 mg/dan) (ELT112523), zapažena je
incidenca novih citogenetskih poremećaja kod 17,1 % odraslih pacijenata [7/41 (gde su 4 pacijenta imala promene na hromozomu 7)]. Medijana vremena ispitivanja do pojave citogenetskog poremećaja bila je 2,9 meseci.
U fazi II kliničkog ispitivanja refraktorne teške aplastične anemije sa primenom eltrombopaga pri dozi od 150 mg/dan (sa etničkim ili s dobom povezanim modifikacijama doze po potrebi) (ELT116826), incidenca novih citogenetskih poremećaja bila je uočena kod 22,6 % odraslih pacijenata [7/31 (gde su troje od njih imali promene na hromozomu 7)]. Svih 7 pacijenata imalo je normalnu citogenetiku na početku. Šest pacijenata imalo je citogenetski poremećaj u 3. mesecu terapije eltrombopagom i jedan pacijent je imao citogenetski poremećaj u 6. mesecu.
Hematološki maligniteti
U otvorenom ispitivanju teške aplastične anemije sa jednom grupom, kod troje (7%) pacijenata dijagnostikovan je MDS nakon lečenja eltrombopagom, kod dva ispitivanja koja su u toku (ELT116826 i ELT116643), kod 1/28 (4 %) i 1/62 (2 %) pacijenata dijagnostikovan je MDS ili AML u svakom od ispitivanja.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U slučaju predoziranja, može doći do prekomernog povećanja broja trombocita i kao rezultat toga mogu nastati trombotične/tromboembolijske komplikacije. U slučaju predoziranja, treba razmotriti oralnu primenu preparata koji sadrže katjone metala poput kalcijuma, aluminijuma ili magnezijuma, a koji imaju sposobnost stvaranja helata sa eltrombopagom kako bi se smanjila resorpcija. Potrebno je pažljivo praćenje broja trombocita. Terapiju eltrombopagom treba ponovo uvesti u skladu sa preporukama o doziranju i načinu primene (videti odeljak 4.2).
U kliničkim ispitivanjima prijavljen je jedan slučaj predoziranja, gde je pacijent uneo 5000 mg eltrombopaga. Prijavljene neželjene reakcije su uključivale: blag osip, prolaznu bradikardiju, povećanje vrednosti ALT i AST i zamor. Najveće vrednosti enzima jetre, koje su merene između 2. i 18. dana nakon ingestije, dostigle su maksimalne vrednosti od 1,6 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, za ALT 3,9 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, a za ukupni bilirubin 2,4 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti. Broj trombocita je iznosio 672000/mikrolitru 18. dana nakon ingestije, a najveća izmerena vrednost broja trombocita bila je 929 000/mikrolitru. Svi poremećaji su uklonjeni bez ostavljanja odgovarajućih posledica, nakon tretmana.
S obzirom na to da se eltrombopag ne izlučuje u značajnoj meri preko bubrega i da je u velikom procentu vezan za proteine plazme, ne očekuje se da će hemodijaliza biti efikasna u eliminaciji eltrombopaga.
Farmakološki podaci - Geltro 75mg
Farmakoterapijska grupa: Antihemoragijski lekovi, ostali sistemski hemostatici
ATC šifra: B02BX05
Mehanizam dejstva
Trombopoetin (TPO) je glavni citokin uključen u regulaciju megakariopoeze i stvaranja trombocita i predstavlja endogeni ligand za TPO-R. Eltrombopag interaguje sa transmembranskim delom humanog TPO-R i aktivira signal za kaskadu sličnu, mada ne i identičnu, onoj koju aktivira endogeni trombopoetin (TPO), čime podstiče proliferaciju i diferencijaciju matičnih ćelija koštane srži.
Klinička efikasnost i bezbednost
Studije imunske (primarne) trombocitopenije (ITP)
Dva randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja faze III, RAISE (TRA102537) i TRA100773B kao i dve otvorene studije REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325), ispitale su efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga kod odraslih pacijenata sa prethodno lečenim ITP-om. Sveukupno, eltrombopag je primenjen kod ukupno 277 pacijenata sa ITP-om tokom najmanje 6 meseci i kod 202 pacijenta tokom najmanje 1 godine. Studija II faze, sa jednom grupom, TAPER (CETB115J2411) je ispitala bezbednost i efikasnost eltrombopaga i njegovu sposobnost da indukuje održiv odgovor nakon obustave terapije kod 105 odraslih pacijenata sa ITP-om, kod kojih je došlo do relapsa ili nisu odgovorili na terapiju kortikosteroidima, koja je primenjena kao prva linija terapije.
Dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja
Studija RAISE: 197 pacijenata sa ITP-om randomizovano je u dve grupe u odnosu 2:1, grupu koja je uzimala eltrombopag (n=135) i placebo grupu (n=62). Pacijenti su stratifikovani na osnovu izvršene splenektomije, primenom prethodne terapije lekovima za ITP i broja trombocita na početku ispitivanja. Prilagođavanje doze eltrombopaga je rađeno individualno, prema broju trombocita, tokom 6 meseci terapije. Svi pacijenti su započeli terapiju inicijalnom dozom od 50 mg eltrombopaga. Od 29. dana do kraja ispitivanja, 15-28% pacijenata lečenih eltrombopagom je primalo dozu održavanja ≤ 25 mg, a 29-53% njih je primalo 75 mg.
Pored toga, pacijenti su mogli postepeno da prestanu sa uzimanjem pratećih lekova za ITP i da primaju terapiju za brzo ublažavanje simptoma (engl.rescue treatment) prema lokalno propisanim standardima lečenja. Više od polovine svih pacijenata, iz svake ispitivane grupe imalo je ≥3 prethodno primenjene terapije za ITP, a kod 36% je prethodno urađena splenektomija.
Medijana početnog broja trombocita je bila 16 000/mikrolitru u obe ispitivane grupe, a u grupi pacijenata koji su bili na terapiji eltrombopagom, broj trombocita se održavao iznad 50 000/mikrolitru tokom svakog merenja počevši od 15. dana. U poređenju sa grupom koja je primala placebo, medijana broja trombocita u placebo grupi ostala je < 30 000/mikrolitru tokom celog trajanja studije.
Odgovor na terapiju u vidu broja trombocita od 50000 – 400000/mikrolitru, u odsustvu pomoćne terapije je postignut kod značajno većeg broja pacijenata lečenih eltrombopagom, tokom 6 meseci terapije, (p <0,001) (videti Tabelu 7). Kod 54% pacijenata lečenih eltrombopagom i 13% pacijenata iz placebo grupe postignut je ovaj nivo odgovora nakon 6 nedelja terapije. Sličan odgovor u broju trombocita se održao tokom trajanja ispitivanja, 52% i 16% pacijenata koji su imali odgovor na terapiju nakon perioda od 6 meseci.
Tabela 7. Sekundarni rezultati efikasnosti iz RAISE studije
| Eltrombopag N=135 | Placebo N=62 |
| Ključni sekundarni parametri praćenja | ||
| Kumulativni broj nedelja sa brojem trombocita ≥ 50 000-400 000/mikrolitru, Srednja vrednost (SD) | 11,3 (9,46) | 2,4 (5,95) |
| Pacijenti sa ≥75% merenih vrednosti u ciljnom opsegu (50 000 do 400 000/mikrolitru), n (%)p-vrednosta | 51 (38) | 4 (7) |
| < 0,001 | ||
| Pacijenti sa krvarenjem (stadijumi 1-4 prema SZO) u bilo kom periodu tokom 6 meseci, n (%)p-vrednosta | 106 (79) | 56 (93) |
| 0,012 | ||
| Pacijenti sa krvarenjem (stadijumi 2-4 prema SZO) u bilo kom periodu tokom 6 meseci, n (%)p-vrednosta | 44 (33) | 32 (53) |
| 0,002 | ||
| Pacijenti koji zahtevaju terapiju za brzo ublažavanje simptoma (rescue), n (%)p-vrednosta | 24 (18) | 25 (40) |
| 0,001 | ||
| Pacijenti koji su primali terapiju za ITP na početku ispitivanja (n) | 63 | 31 |
| Pacijenti koji su imali tendenciju smanjenja ili ukidanja početne terapije, n (%)bp-vrednosta | 37 (59) | 10 (32) |
| 0,016 | ||
a Model logističke regresije prilagođen za randomizaciju stratifikovanih varijabli
b 21 od 63 (33%) pacijenata lečenih eltrombopagom koji su primali druge lekove za lečenje ITP na početku ispitivanja, trajno su prekinuli uzimanje svih prethodnih lekova za ITP.
Na početku ispitivanja, više od 70% pacijenata sa ITP-om u svakoj ispitivanoj grupi, prijavilo je neki oblik krvarenja (stadijumi 1-4 prema SZO), a više od 20% je prijavilo klinički značajno krvarenje (gradusa 2-4 prema SZO). Udeo pacijenata lečenih eltrombopagom sa nekim oblikom krvarenja (gradusa 1-4) i klinički značajnim krvarenjem (gradusa 2-4) smanjen je u odnosu na početnu vrednost za približno 50% od 15. dana do kraja ispitivanja, tokom šestomesečnog perioda lečenja.
Studija TRA100773B: Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio procenat pacijenata koji reaguju na terapiju, odnosno pacijenti sa ITP-om koji su ispoljili povećanje broja trombocita ≥ 50 000/mikrolitru 43. dana u odnosu na početne vrednosti od < 30 000/mikrolitru; pacijenti koji su prekinuli primenu terapije pre planiranog završetka zbog broja trombocita >200 000/mikrolitru se smatraju onima koji reaguju na terapiju, dok oni koji su prekinuli terapiju iz bilo kog drugog razloga se smatraju onima koji ne reaguju na lečenje, bez obzira na broj trombocita. Ukupno 114 pacijenata prethodno lečenih od ITP-a je randomizovano u grupe u odnosu 2:1, grupa na terapiji eltrombopagom (n=76) i placebo grupa (n=38) (videti Tabelu 8).
Tabela 8. Rezultati efikasnosti iz studije TRA100773B
| Eltrombopag N=74 | Placebo N=38 | |
| Ključni primarni parametri praćenja | ||
| Pogodni za analizu efikasnosti, n | 73 | 37 |
| Pacijenti sa brojem trombocita ≥ 50 000/mikrolitru nakon 42. dana terapije (u poređenju sa početnim vrednostima < 30 000/mikrolitru), n (%) | 43 (59) | 6 (16) |
| p-vrednosta | < 0,001 | |
| Ključni sekundarni parametri praćenja | ||
| Pacijenti sa procenom krvarenja 43. dana, n | 51 | 30 |
| Krvarenje (gradusa 1-4 prema SZO), n (%) | 20 (39) | 18 (60) |
| p-vrednosta | 0,029 | |
a Model logističke regresije prilagođen za randomizaciju stratifikovanih parametara
U oba ispitivanja, RAISE i TRA100773B, odgovor na terapiju eltrombopagm je bio sličan placebu, nezavisno od primene drugih lekova za lečenje ITP-a, status u vezi sa splenektomijom i početni broj trombocita (≤15 000/mikrolitru, > 15 000/mikrolitru) prilikom randomizacije.
U ispitivanjima RAISE i TRA100773B, u podgrupi pacijenata sa ITP-om kojima je početna vrednost trombocita ≤ 15 000/mikrolitru, medijana broja trombocita nije dostigla ciljnu vrednost (> 50 000/mikrolitru), iako je u obe studije 43% pacijenata odgovorilo na terapiju eltrombopagom nakon 6 nedelja. Dodatno, u RAISE studiji, 42% pacijenata sa početnim brojem trombocita ≤ 15 000/mikrolitru lečenih eltrombopagom odgovorilo je na terapiju na kraju šestomesečnog perioda ispitivanja. Četrdeset dva do 60% pacijenata lečenih eltrombopagom u RAISE studiji primalo je dozu leka od 75 mg dnevno od 29. dana do kraja lečenja.
Studije otvorenog dizajna, bez kontrolne grupe
REPEAT (TRA108057): Ovo ispitivanje otvorenog dizajna, sa ponovljenom primenom doza (tri šestonedeljna ciklusa terapije, praćena periodom od 4 nedelje bez terapije), je pokazalo da periodična primena višestrukih ciklusa eltrombopaga ne pokazuje gubitak odgovora.
EXTEND (TRA105325): Eltrombopag je primenjen kod 302 pacijenta sa ITP-om u produžetku otvorenog ispitivanja EXTEND (TRA105325), 218 pacijenata je završilo 1 godinu, 180 pacijenata je završilo 2 godine, 107 pacijenata je završilo 3 godine, 75 pacijenata je završilo 4 godine, 34 pacijenta je završilo 5 godina i 18 pacijenata je završilo 6 godina ispitivanja. Medijana početnog broja trombocita iznosila je 19000/mikrolitru pre primene eltrombopaga. Medijana broja trombocita nakon 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 godina ispitivanja iznosila je 85000/mikrolitru, 85000/mikrolitru, 105000/mikrolitru, 64000/mikrolitru, 75000/mikrolitru, 119000/mikrolitru, odnosno 76 000/mikrolitru.
TAPER (CETB115J2411): Ovo je bila studija II faze sa jednom grupom, koja je obuhvatila pacijente sa ITP-om lečene eltrombopagom, nakon neuspešne terapije kortikosteroidima, lekovima prve linije terapije, nezavisno od vremena od postavljanja dijagnoze. U studiju je uključeno ukupno 105 pacijenata, koji su terapiju eltrombopagom započeli dozom od 50 mg jednom dnevno (25 mg jednom dnevno kod pacijenata istočno/jugoistočnoazijskog porekla). Doza eltrombopaga je korigovana tokom perioda lečenja, na osnovu individualnog broja trombocita, u cilju postizanja broja trombocita ≥ 100000/mikrolitru.
Od 105 pacijenata koji su bili uključeni u ispitivanje i koji su primili najmanje jednu dozu eltrombopaga, 69 pacijenata (65,7 %) je završilo terapiju i 36 pacijenata (34,3 %) je rano prekinulo terapiju.
Analiza održivog odgovora bez terapije
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udeo pacijenata sa održanim odgovorom bez lečenja do 12. meseca. Pacijenti koji su postigli broj trombocita ≥ 100000/mikrolitru i održali broj trombocita oko 100 000/mikrolitru tokom 2 meseca (bez smanjenja vrednosti ispod 70 000/mikrolitru) bili su prikladni za postupno smanjivanje doze eltrombopaga i prekid lečenja. Da bi se smatralo da je postignut održivi odgovor bez terapije, kod pacijenata je trebalo da bude održan broj trombocita ≥ 30 000/mikrolitru, bez događaja krvarenja ili korišćenja terapije za brzo ublažavanje simptoma i tokom razdoblja postupnog smanjivanja doze i nakon prekida terapije do 12. meseca.
Trajanje postupnog smanjivanja doze je bilo individualizovano zavisno od početne doze i odgovora pacijenta. Raspored postupnog smanjivanja doze je preporučivao smanjivanja doze po 25 mg svake dve nedelje ukoliko su brojevi trombocita bili stabilni. Nakon što je dnevna doza bila smanjena na 25 mg tokom dve nedelje, doza od 25 mg bila je primenjivana samo svaki drugi dan tokom 2 nedelje do prekida lečenja. Postupno smanjivanje doze sprovedeno je u manjim koracima po 12,5 mg svake druge nedelje za pacijente istočno/jugoistočnoazijskog porekla. Ukoliko se dogodio relaps (definisan kao broj trombocita < 30 000/mikrolitru), pacijentima je ponuđen novi ciklus lečenja eltrombopagom sa odgovarajućom početnom dozom.
-
Osamdeset devet pacijenata (84,8 %) postiglo je potpuni odgovor (broj trombocita ≥ 100000/mikrolitru) (1. korak, Tabela 9) i 65 pacijenata (61,9 %) održalo je potpuni odgovor tokom najmanje 2 meseca bez smanjenja broja trombocita ispod 70000/mikrolitru (2. korak, Tabela 9). Četrdeset četiri pacijenta (41,9
%) mogla su postupno smanjiti dozu eltrombopaga do prekida lečenja, istovremeno održavajući broj trombocita ≥ 30000/mikrolitru bez događaja krvarenja ili korišćenja terapije za brzo ublažavanje simptoma (3. korak, Tabela 9).
U studiji je postignut primarni parameter praćenja pokazujući da eltrombopag može izazvati održivi odgovor bez lečenja, bez događaja krvarenja ili korišćenja terapije za brzo ublažavanje simptoma, do 12. meseca kod 32 od 105 uključenih pacijenata (30,5 %; p< 0,0001; 95 % CI: 21,9; 40,2) (4. korak, Tabela 9). Do 24.
meseca, 20 od 105 uključenih pacijenata (19,0 %; 95 % CI: 12,0; 27,9) održalo je održivi odgovor bez terapije, bez događaja krvarenja ili korišćenja terapije za brzo ublažavanje simptoma (5. korak, Tabela 9).
Medijana trajanja održivog odgovora nakon prekida lečenja do 12. meseca bila je 33,3 nedelje (minimum-maksimum: 4-51), a medijana trajanja održivog odgovora nakon prekida lečenja do 24. meseca bila je 88,6 nedelje (minimum-maksimum: 57-107).
Nakon postepenog smanjivanja doze i prekida terapije eltrombopagom, 12 pacijenata je izgubilo odgovor, 8 od njih je ponovno započelo terapiju eltrombopagom i 7 je imalo povratak odgovora.
Tokom 2-godišnjeg praćenja, 6 od 105 pacijenata (5,7 %) imalo je tromboembolijske događaje, od kojih su 3 pacijenta (2,9 %) imala trombozu dubokih vena, 1 pacijent (1,0 %) je imao trombozu površinskih vena, 1 pacijent (1,0 %) je imao trombozu kavernoznog sinusa, 1 pacijent (1,0 %) je imao cerebrovaskularni insult i 1 pacijent (1,0 %) je imao plućnu emboliju. Od 6 pacijenata, 4 pacijenta su imala tromboembolijske događaje koji su prijavljeni kao 3. stepn ili veći, a 4 pacijenta su imala tromboembolijski događaj koji je prijavljen kao ozbiljan. Nije bilo prijavljenih slučajeva sa smrtnim ishodom.
Dvadeset od 105 pacijenata (19,0 %) imalo je blage do teške događaje krvarenja tokom terapije pre početka postepenog smanjivanja doze. Pet od 65 pacijenata (7,7 %) koji su započeli postupno smanjivanje doze imalo je blage do umerene događaje teškog krvarenja tokom postupnog smanjivanja doze. Nije se dogodio nijedan događaj teškog krvarenja tokom postupnog smanjivanja doze. Dva od 44 pacijenta (4,5 %) koji su postupnim
smanjivanjem doze prekinuli lečenje eltrombopagom imala su blage do umerene događaje krvarenja nakon prekida lečenja do 12. meseca. Nije se dogodio nijedan događaj teškog krvarenja tokom tog razdoblja. Nijedan pacijent koji je prekinuo lečenje eltrombopagom i ušao u drugu godinu praćenja nije imao događaj krvarenja tokom druge godine. Dva događaja intrakranijalnog krvarenja sa smrtnim ishodom bila su prijavljena tokom dvogodišnjeg praćenja. Oba događaja su se dogodila tokom terapije, ne u kontekstu postupnog smanjivanja doze. Nije se smatralo da su ti događaji povezani sa ispitivanim lečenjem.
Sveukupna analiza bezbednosti je konzistentna sa prethodno prijavljenim podacima i procena odnosa rizika i koristi ostala je nepromenjena za primenu eltrombopaga kod pacijenata sa ITP-om.
Tabela 9. Udeo pacijenata sa održivim odgovorom bez terapije u 12. mesecu i u 24. mesecu (potpuni podaci za analizu) u TAPER studiji
| Svi pacijenti N=105 | Testiranje hipoteze | |||
| n (%) | 95 % CI | p-vrednost | Odbaciti H0 | |
| 1. korak: Pacijenti koji su najmanje jednom postigli brojtrombocita ≥ 100000/mikrolitru | 89 (84,8) | (76,4; 91,0) | ||
| 2. korak: Pacijenti koji su održali stabilni broj trombocitatokom 2 meseca nakon postizanja 100000/mikrolitru (bez broja < 70000/mikrolitru) | 65 (61,9) | (51,9; 71,2) | ||
| 3. korak: Pacijenti koji su mogli postupno smanjivati dozu eltrombopaga do prekida lečenja, održavajući broj trombocita≥ 30000/mikrolitru bez događaja krvarenja ili korišćenja bilokoje terapije za brzo ublažavanje simptoma | 44 (41,9) | (32,3; 51,9) | ||
| 4. korak: Pacijenti sa održivim odgovorom bez lečenja do12. meseca, sa održivim brojem trombocita ≥30000/mikrolitru bez događaja krvarenja ili korišćenja bilo koje terapije za brzo ublažavanje simptoma | 32 (30,5) | (21,9; 40,2) | < 0,0001* | Da |
| 5. korak: Pacijenti sa održivim odgovorom bez lečenja od12. meseca do 24. meseca, održavajući broj trombocita ≥ 30000/mikrolitru bez događaja krvarenja ili korišćenja bilo koje terapije za brzo ublažavanje simptoma | 20 (19,0) | (12,0; 27,9) | ||
N: Ukupni broj pacijenata u terapijskoj grupi.To je imenilac za izračunavanje procenta (%). n: Broj pacijenata u odgovarajućoj kategoriji.
95 % CI za distribuciju učestalosti je izračunat korišćenjem egzaktne metode Clopper-Pearson. Clopper-Pearson test je korišćen za testiranje da li je udeo pacijenata sa odgovorom bio > 15 %. CI i p-vrednosti su prijavljene.
* Ukazuje na statističku značajnost (jednostranu) pri nivou 0,05.
Rezultati analize odgovora na terapiju prema vremenu od dijagnoze ITP
U ad-hoc analizi koja je sprovedena kod 105 pacijenata, na osnovu vremena od postavljanja dijagnoze ITP-a, u cilju procene ranog odgovora na eltrombopag u 4 različite kategorije, prema vremenu proteklom od postavljanja dijagnoze ITP-a (novodijagnostikovani ITP < 3 meseca, perzistentan ITP 3 do < 6 meseci, perzistentan ITP 6 do ≤ 12 meseci, hronični ITP > 12 meseci). ITP dijagnozu manje od 3 meseca je imalo 49% (n=51) pacijenata, kod 20% pacijenata (n=21) dijagnoza je postavljena od 3 do < 6 meseci, kod 17% (n=18) od 6 do ≤ 12 meseci, a kod 14% (n=15) > 12 meseci.
Do datuma preseka podataka (22.10.2021), pacijenti su bili izloženi eltrombopagu uz medijanu trajanja terapije (Q1-Q3) od 6,2 meseca (2,3 – 12,0 meseci). Medijana (Q1-Q3) broja trombocita na početku terapije je iznosila 16 000/mikrolitru (7 800 – 28 000/mikrolitru).
Odgovor u broju trombocita (definisan kao broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru najmanje jednom tokom 9 nedelja bez primene terapije za brzo ublažavanje simptoma) je postignut kod 84% (95% CI: 71% do 93%) pacijenata sa novodijagnostikovanim ITP-om, 91% (95% CI: 70% do 99%), odnosno 94% (95% CI: 73% do 100%) pacijenata sa perzistentim ITP-om (sa dijagnozom ITP-a 3 do < 6 meseci, odnosno 6 do ≤ 12 meseci) i 87% (95% CI: 60% do 98%) pacijenata sa hroničnim ITP-om.
Stopa potpunog odgovora, definisanog kao broj trombocita ≥ 100 000/mikrolitru najmanje jednom do 9. nedelje bez primene terapije za brzo ublažavanje simptoma, je iznosila 75% (95% CI: 60% do 86%), kod pacijenata sa novodijagnostikovanim ITP-om, 76% (95% CI: 53% do 92%), odnosno 72% (95% CI: 47% do 90%) kod pacijenata sa perzistentim ITP-om (sa dijagnozom ITP-a 3 do < 6 meseci, odnosno 6 do ≤ 12 meseci) i 87% (95% CI: 60% do 98%) kod pacijenata sa hroničnim ITP-om.
Stopa održivog odgovora trombocita, definisanog kao broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru pri najmanje 6 od 8 uzastopnih merenja, bez primene terapije za brzo ublažavanje simptoma tokom prvih 6 meseci studije, je iznosila 71% (95% CI: 56% do 83%) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim ITP-om, 81% (95% CI: 58%
do 95%), odnosno 72% (95% CI: 47% do 90,3%) kod pacijenata sa perzistentim ITP-om (sa dijagnozom
ITP-a 3 do < 6 meseci, odnosno 6 do ≤ 12 meseci) i 80% (95% CI: 52% do 96%) kod pacijenata sa hroničnim ITP-om.
Kada se za procenu koristila skala krvarenja prema SZO, udeo novodijagnostikovanih i pacijenata sa perzistentnim ITP-om bez krvarenja u 4. nedelji, se kretao od 88% do 95%, u poređenju sa 37% do 57% na početku terapije. Kod pacijenata sa hroničnim ITP-om, ova stopa je bila 93% u poređenju sa 73% na početku terapije.
Bezbednost eltrombopaga je bila konzistentna u svim ITP kategorijama i u skladu sa njegovim utvrđenim bezbednosnim profilom.
Klinička ispitivanja poređenja eltrombopaga sa drugim terapijskim opcijama (npr. splenektomija) nisu sprovedena. Pre uvođenja terapije treba razmotriti dugoročnu bezbednost eltrombopaga.
Pedijatrijska populacija (uzrasta od 1 do 17 godina)
Bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata su ispitane u dve kliničke studije.
Studija TRA115450 (PETIT2): Primarni parametar praćenja ishoda je bio održiv odgovor, definisan kao udeo pacijenata na terapiji eltrombopagom, u poređenju sa placebom, koji su postigli broj trombocita ≥ 50 000/mikrolitru tokom najmanje 6 od 8 nedelja (bez dodatne terapije), između 5. i 12. nedelje tokom dvostruko slepog perioda randomizacije. Pacijenti su imali dijagnozu hroničnog ITP-a u periodu od najmanje 1 godine, bili su refraktorni ili su imali relaps na najmanje jednoj prethodnoj terapiji za ITP, ili nisu mogli da nastave drugu terapiju za ITP iz medicinskog razloga, a imali su broj trombocita < 30000/mikrolitru. Devedeset dva pacijenta su randomizovana u tri kohorte određene starosne dobi (2:1) na terapiju eltrombopagom (n=63) ili placebom (n=29). Doza eltrombopaga mogla se prilagođavati na osnovu broja trombocita individualno kod svakog pojedinačnog pacijenta.
Sveukupno gledano značajno veći udeo pacijenata koji su uzimali eltrombopag (40%), u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (3%), je postigao primarni parametar praćenja u studiji (odnos verovatnoće: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p <0,001), što je bilo slično u sve tri kohorte određene starosne dobi (Tabela 10).
Tabela 10. Stope održivog odgovora trombocita na osnovu kohorte određene starosne dobi kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim ITP-om
| Eltrombopag n/N (%) [95% CI] | Placebo n/N (%) [95% CI] | |
| Prva kohorta (12 do 17 godina) | 9/23 (39%)[20%, 61%] | 1/10 (10%)[0%, 45%] |
| Druga kohorta (6 do 11 godina) | 11/26 (42%)[23%, 63%] | 0/13 (0%)[N/P] |
| Treća kohorta (1 do 5 godina) | 5/14 (36%)[13%, 65%] | 0/6 (0%)[N/P] |
Kod statistički manjeg broja pacijenata na eltrombopagu je bila potrebna dodatna terapija za brzo ublažavanje simptoma tokom perioda randomizacije, u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (19% [12/63] naspram 24% [7/29], p=0,032).
Inicijalno je 71% pacijenata u grupi koja je primala eltrombopag, odnosno 69% u placebo grupi, prijavilo pojavu bilo kog oblika krvarenja (gradusa 1-4 prema SZO). U 12. nedelji je procenat pacijenata koji su uzimali eltrombopag i koji su prijavili pojavu bilo kog oblika krvarenja, smanjen na polovinu početnih vrednosti (36%). U poređenju sa 55% pacijenata koji su uzimali placebo, a koji su u 12. nedelji prijavili pojavu bilo kog oblika krvarenja.
Pacijentima je bilo dozvoljeno da smanje ili obustave početnu terapiju za ITP samo tokom otvorene faze ispitivanja i 53% (8/15) pacijenata je uspešno smanjilo (n=1) ili obustavilo (n=7) početnu terapiju za ITP, uglavnom kortikosteroide, bez potrebe za terapijom za brzo ublažavanje simptoma.
Studija TRA108062 (PETIT): Primarni parametar praćenja je predstavljao udeo pacijenata koji su postigli broj trombocita ≥ 50 000/mikrolitu najmanje jednom između 1. i 6. nedelje perioda randomizacije. Pacijenti kojima je postavljena dijagnoza ITP-a u trajanju od najmanje 6 meseci i bili su refraktorni ili su imali relaps na najmanje jednoj prethodnoj terapiji za ITP uz broj trombocita < 30 000/mikrolitru (n=67). Tokom perioda randomizacije, pacijenti su randomizovani prema tri kohorte određene starosne dobi (2:1) koji su uzimali eltrombopag (n=45) ili bili na placebu (n=22). Doza eltrombopaga mogla je da se prilagođava pojedinačno za svakog pacijenta na osnovu broja trombocita.
Sveukupno gledano, značajno veći udeo pacijenata koji su uzimali eltrombopag (62%), u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (32%), je ostvario primarni parametar praćenja (odnos verovatnoće: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).
Održivi odgovor je zabeležen kod 50% pacijenata sa inicijalnim odgovorom, tokom 20 od 24 nedelje u ispitivanju PETIT 2 i tokom 15 od 24 nedelje u ispitivanju PETIT.
Studije hroničnog hepatitisa C povezanog sa trombocitopenijom
U dve randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije, ispitivana je efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga u terapiji trombocitopenije kod pacijenata sa HCV infekcijom. U studiji ENABLE 1 je kao antivirusna terapija korišćen peginterferon alfa-2a zajedno sa ribavirinom, a u studiji ENABLE 2 peginterferon alfa-2b zajedno sa ribavirinom. Pacijenti nisu primali direktno-delujuće antivirusne lekove. U obe studije su uključeni pacijenti sa brojem trombocita < 75 000/mikrolitru i stratifikovani prema broju
trombocita (< 50 000/mikrolitru i ≥ 50 000/mikrolitru do < 75 000/mikrolitru), HCV RNA pri skriningu (< 800 000 IU/ml i ≥ 800 000 IU/ml) i HCV genotipu (genotip 2/3, i genotip 1/4/6).
Osnovne karakteristike bolesti su bile slične u obe studije i u skladu sa HCV populacijom pacijenata sa kompenzovanom cirozom. Većina pacijenta imala je HCV genotip 1 (64%) su imali graničnu („bridging“) fibrozu/cirozu. Trideset jedan posto pacijenata je ranije primalo terapiju za anti-HCV, primarno pegilovani interferon uz ribavirin. Medijana početnog broja trombocita iznosila je 59 500/mikrolitru u obe terapijske grupe: 0,8% uključenih pacijenata je imalo broj trombocita < 20 000/mikrolitru, 28% uključenih pacijenata imalo je broj trombocita < 50 000/mikrolitru, a 72% uključenih pacijenata imalo je broj trombocita ≥ 50 000/mikrolitru.
Studije su obuhvatile dve faze - fazu pre antivirusne terapije i fazu antivirusne terapije. U fazi pre antivirusne terapije, pacijenti su u studiji otvorenog dizajna, primali eltrombopag kako bi povećali broj trombocita na ≥ 90 000/mikrolitru u ENABLE 1 i ≥ 100 000/mikrolitru u ENABLE 2 studiji. Medijana vremena potrebnog za postizanje ciljne vrednosti broja trombocita ≥ 90 000/mikrolitru (ENABLE 1) ili ≥ 100 000/mikrolitru (ENABLE 2) iznosila je 2 nedelje.
Primarni parameter praćenja efikasnosti za obe studije je bio održiv virološki odgovor (SVR, engl. sustained virologic response), definisan kao procenat pacijenata kod kojih se ne može detektovati HCV- RNA u 24. nedelje nakon završetka planiranog perioda terapije.
U obe HCV studije, značajno veći udeo pacijenata lečenih eltrombopagom (n=201, 21%), postigao je SVR, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (n=65, 13%) (videti Tabelu 11). Poboljšanje kod pacijenata koji su postigli SVR bilo je konzistentno u svim podgrupama u stratumu randomizacije (početni broj trombocita (< 50 000 prema > 50 000), virusno opterećenje (< 800 000 IU/ml prema 800 000 IU/ml) i genotip (2/3 nasuprot 1/4/6)).
Tabela 11. Virološki odgovor pacijenata sa HCV-om u ENABLE 1 i ENABLE 2 studiji
| Ukupni podaci | ENABLE 1a | ENABLE 2b | |||||
| Pacijenti koji su dostigli ciljni broj trombocita i kod kojih je započetaantivirusna terapija c | 1439/1520 (95 %) | 680/715 (95 %) | 759/805 (94 %) | ||||
| Eltrombopag | Placebo | Eltrombopa g | Placebo | Eltrombopag | Placebo | ||
| Ukupan broj pacijenatakoji ulaze u fazu antivirusnog lečenja | n=956 | n=485 | n=450 | n=232 | n=506 | n=253 | |
| % pacijenata koji su postigli virološki odgovor | |||||||
| Ukupni SVR d | 21 | 13 | 23 | 14 | 19 | 13 | |
| HCV RNA Genotip | |||||||
| Genotip 2/3 | 35 | 25 | 35 | 24 | 34 | 25 | |
| Genotip 1/4/6e | 15 | 8 | 18 | 10 | 13 | 7 | |
| Koncentracija albuminaf | |||||||
| ≤ 35 g/l | 11 | 8 | |||||
| > 35 g/l | 25 | 16 | |||||
| MELD indeksf | |||||||
| > 10 | 18 | 10 | |||||
| ≤ 10 | 23 | 17 | |||||
a Eltrombopag primenjen u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a (180 mikrograma jednom nedeljno tokom 48 nedelja za genotipove 1/4/6; 24 nedelje za genotip 2/3) uz ribavirin (800 do 1200 mg dnevno u 2 podeljene doze, oralno).
b Eltrombopag primenjen u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b (1,5 mikrograma/kg jednom nedeljno tokom 48 nedelja za genotipove 1/4/6; 24 nedelje za genotip 2/3) uz ribavirin (800 do 1400 mg dnevno u dve podeljene doze, oralno).
c Ciljni broj trombocita je definisan na ≥ 90 000/mikrolitaru u ENABLE 1 i ≥100 000/mikrolitaru u ENABLE 2. U ENABLE 1 studiji, 682 pacijenta su randomizovana za fazu antivirusnog lečenja; međutim, 2 pacijenta su povukla svoj pristanak pre početka primene antivirusne terapije,
d p-vrednost < 0,05 za eltrombopag u odnosu na placebo,
e 64% pacijenata koji su učestvovali u ENABLE 1 i ENABLE 2 studiji imali su genotip 1,
f Post-hoc analize.
Drugi sekundarni nalazi ovih studija obuhvatili su sledeće: značajno manji broj pacijenata na terapiji eltrombopagom je prevremeno obustavilo antivirusno lečenje u poređenju sa placebom (45% prema 60%, p=< 0,0001). U poređenju sa placebom, kod većeg procenta pacijenata na eltrombopagu nije bilo potrebno smanjenje doze antivirusnog leka (45% prema 27%). Terapija eltrombopagom je odložila i redukovala broj smanjenja doza peginterferona.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka eltrombopaga u svim podgrupama pedijatrijske populacije za sekundarnu tromocitopeniju (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Teška aplastična anemija
Eltrombopag se proučavao u otvorenom ispitivanju sa jednom grupom koja se sprovodilo u jednom centru, kod 43 pacijenta sa teškom aplastičnom anemijom sa refrakternom trombocitopenijom nakon najmanje jedne prethodne imunosupresivne terapije (IST), koji su imali broj trombocita ≤ 30 000/mikrolitara.
Za većinu pacijenata, 33 (77 %), smatralo se da imaju „primarnu refrakternu bolest“, definisanu kao izostanak prethodnog odgovarajućeg odgovora na IST u bilo kojoj lozi. Preostalih 10 pacijenata imalo je nedovoljan odgovor trombocita na prethodne terapije. Svih 10 primilo je najmanje 2 prethodna IST režima, a 50 % primilo je najmanje 3 prethodna IST režima. Pacijenti sa dijagnozom Fanconijeve anemije, infekcije koja ne odgovara na primerenu terapiju, sa veličinom klona PNH u neutrofilima od ≥ 50 %, bili su isključeni iz ispitivanja.
Na početku medijana broja trombocita bila je 20 000/mikrolitru, hemoglobin je bio 8,4 g/dl, ABN je bio 0,58 x 109/l, a apsolutni broj retikulocita bio je 24,3 x 109/l. Osamdeset šest posto pacijenata bilo je zavisno od transfuzije eritrocita, a 91 % je bilo zavisno od transfuzije trombocita. Većina pacijenata (84 %) primila je najmanje 2 prethodne imunosupresivne terapije. Troje pacijenata imala su citogenetske poremećaje na početku.
Primarni parameter praćenja efikasnosti bio je hematološki odgovor procenjen nakon 12 nedelja lečenja eltrombopagom. Hematološki odgovor bio je definisan kao ispunjavanje jednog ili više od sledećih kriterijuma:
1) povećanje broja trombocita do 20 000/mikrolitru iznad početne vrednosti ili stabilni brojevi trombocita uz nezavisnost od transfuzije u trajanju od najmanje 8 nedelja; 2) povećane koncentracije hemoglobina za > 1,5 g/dl, ili smanjenje za ≥ 4 jedinice transfuzije eritrocita tokom 8 uzastopnih nedelja; 3) povećanje apsolutnog broja neutrofila (ANC) od 100 % ili povećanje ANC-a od > 0,5 x 109/l.
Stopa hematološkog odgovora bila je 40 % (17/43 pacijenata; 95 % CI 25, 56), pri čemu je većina bila sa odgovorom u jednoj lozi (13/17, 76 %) i bila su 3 odgovora u dve loze i 1 odgovor u tri loze u 12. nedelji.
Primena eltrombopaga prekinuta je nakon 16 nedelja ukoliko nije bio uočen hematološki odgovor ili nezavisnost od transfuzije. Pacijenti koji su imali odgovor nastavili su terapiju u produženoj fazi ispitivanja. Ukupno je 14 pacijenata uključeno u produženu fazu ispitivanja. Devetero od tih pacijenata postiglo je odgovor u više loza, 4 od 9 je nastavilo lečenje, a 5 je postupno prekinulo terapiju eltrombopagom i održalo odgovor (medijana praćenja: 20,6 meseci, raspon: 5,7 do 22,5 meseci). Preostalih 5 pacijenata prekinulo je lečenje, troje zbog relapsa prilikom posete u 3. mesecu produžene faze.
Tokom lečenja eltrombopagom 59% (23/39) postalo je nezavisno od transfuzije trombocita (28 dana bez transfuzije trombocita), a 27 % (10/37) postalo je nezavisno od transfuzije eritrocita (56 dana bez transfuzije eritrocita). Najduže razdoblje bez transfuzije trombocita za pacijente bez odgovora bilo je 27 dana (medijana vrednosti). Najduže razdoblje bez transfuzije trombocita za pacijente sa odgovorom bilo je 287 dana (medijan). Najduže razdoblje bez transfuzije eritrocita za pacijente bez odgovora bilo je 29 dana (medijana vrednosti). Najduže razdoblje bez transfuzije eritrocita za pacijente sa odgovorom bilo je 266 dana (medijana vrednosti).
Više od 50 % pacijenata sa odgovorom koji su bili na početku zavisni od transfuzije imalo je smanjenje za 80 % u potrebama za transfuzijom i nadoknadom trombocita i eritrocita u poređenju sa početnim stanjem.
Preliminarni rezultati iz suportivnog ne-randomizovanog otvorenog ispitivanja faze II sa jednom grupom (ispitivanje ELT116826) kod refrakternih pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom koje je trenutno u toku, pokazali su konzistentne rezultate. Podaci su ograničeni na 21 od planiranih 60 pacijenata sa hematološkim odgovorima prijavljenim kod 52 % pacijenata tokom 6 meseci. U 45 % pacijenata zabeleženi su odgovori u više krvnih loza.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost oralne primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 17 godina sa refraktornim/relapsnim (kohorta A; n = 14) ili prethodno nelečenom (kohorta B; n = 37) teškom aplastičnom anemijom ocenjuje se u otvorenom, nekontrolisanom ispitivanju eskalacije doze intraindividualno kod pacijenata (N = 51) koja je trenutno u toku (ispitivanje CETB115E2201) (takođe videti odeljak 4.2). Kohorta A sastojala se od 14 pacijenta sa refraktornim (6 pacijemata) ili relapsnom (8 pacijenata) teškom aplastičnom anemijom. Tih 14 pacijenata primilo je jednu od dve moguće terapijske opcije: 1) eltrombopag uz konjski antitimocitni globulin (engl. horse anti-thymocyte globulin, hATG)/ciklosporin A (CsA) ili 2) eltrombopag plus CsA. U kohorti B, 37 pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom koji prethodno nisu primali imunosupresivnu terapiju (engl. immunosuppressive therapy, IST) lečeno je hATG-om i CsA-om uz eltrombopag. Trajanje terapije bilo je 26 nedelja uz dodatni period praćenja od 52. nedelje.
Početna doza eltrombopaga bila je 25 mg dnevno kod pacijenata uzrasta od 1 do < 6 godina i 50 mg dnevno kod pacijenata uzrasta od 6 do < 18 godina, bez obzira na etničku pripadnost. Eskalacije doza intraindividualno kod pacijenata bile su dozvoljene svake 2 nedelje sve dok pacijent nije postigao ciljni broj trombocita ili dosegao maksimalnu dozu (150 mg), šta god se prvo dogodilo.
Primarni cilj bio je karakterizovati farmakokinetiku eltrombopaga pri najvećoj pojedinačnoj dozi u stanju dinamičke ravnoteže (videti odeljak 5.2). Sekundarni ciljevi efikasnosti bili su proceniti ukupni stepen odgovora (engl. overall response rate, ORR) i stepen odgovora trombocita (engl. platelet response rate, PRR) a zatim procena nezavisnosti od transfuzije trombocita i eritrocita.
ORR je definisan kao udeo pacijenata koji su imali ili potpuni odgovor (engl. complete response, CR) ili delimični odgovor (engl. partial response, PR). CR je definisan kao ispunjavanje kriterijuma kao što je nezavisnost od transfuzije trombocita i eritrocita, normalna vrednost hemoglobina s obzirom na uzrast, broj trombocita > 100 x 109/l i apsolutnog broja neutrofila > 1,5 x 109/l. PR je definisan kao ispunjavanje najmanje dva ili više sledećih kriterijuma: apsolutni broj retikulocita > 30 x 109/l, broj trombocita > 30 x 109/l, apsolutni broj neutrofila > 0,5 x 109/l iznad početne vrednosti sa nezavisnošću od transfuzije tokom najmanje 28 dana za transfuziju trombocita i 56 dana za transfuziju eritrocita. PRR je takođe definisan kao udeo pacijenata koji su imali ili potpuni odgovor (CR) ili delimični odgovor (PR). CR je definisan kao ispunjavanje kriterijuma broja trombocita > 100 x 109/l. PR je definisan kao ispunjavanje kriterijuma broja trombocita > 30 x 109/l.
Medijana uzrasta u ukupnoj populaciji bila je 10 godina (raspon: 2 do 17 godina), 54,9 % pacijenata bili su muškarci, a 58,8 % pacijenata bili su pripadnici bele populacije. Medijana indeksa telesne mase (engl. body-mass index, BMI) bila je 17,9 kg/m2. Bilo je 12 pacijenata uzrasta < 6 godina i 39 pacijenata uzrasta od 6 do
< 18 godina.
ORR je bio 19,6 % u 12. nedelji, 52,9 % u 26. nedelji, 45,1 % u 52. nedelji i 45,1 % u 78. nedelji za sve pacijente. ORR je generalno bio veći u kohorti A nego u kohorti B (npr. 71,4 % naspram 45,9 % u 26. nedelji). PRR je bio 47,1 % u 12. nedelji, 56,9 % u 26. nedelji, 51,0 % u 52. nedelji i 49,0 % u 78. nedelji.
Dvadeset i osam (7 pacijenata u kohorti A i 21 pacijent u kohorti B) od 42 pacijenta koji su na početku bili zavisni od transfuzije eritrocita postali su nezavisni od transfuzije tokom najmanje 56 dana tokom ispitivanja. Do zaključnog datuma za prikupljanje podataka (22. 04. 2022.), medijana najdužeg razdoblja bez transfuzije eritrocita bila je 264 dana za 34 pacijenta (raspon: 58 do 1074), 321 dan (raspon: 185 do 860 dana) za kohortu A i 259 dana (raspon: 58 do 1074 dana) za kohortu B.
Trideset i tri (8 pacijenata u kohorti A i 25 pacijenata u kohorti B) od 43 pacijenta koji su na početku bili zavisni od transfuzije trombocita postali su nezavisni od transfuzije tokom najmanje 28 dana tokom ispitivanja. Do zaključnog datuma za prikupljanje podataka, medijana najdužeg razdoblja bez transfuzije trombocita bila je 263 dana (raspon: 34 do 1067 dana) za 40 pacijenata, 268 dana (raspon: 36 do 860 dana) za kohortu A i 250 dana (raspon: 34 do 1067 dana) za kohortu B.
Rezultati bezbednosti primene bili su u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom eltrombopaga (videti odeljak 4.8).
Rezultati efikasnosti nisu bili dovoljni za donošenje zaključka o efikasnosti eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom.
Farmakokinetika
Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena, prikupljeni kod 88 pacijenata sa ITP-om u ispitivanjima TRA100773A i TRA100773B, su kombinovani sa podacima prikupljenim kod 111 zdravih odraslih ispitanika u analizi populacione farmakokinetike. Prikazane su procenjene vrednosti AUC(0-τ) eltrombopaga u plazmi i Cmax za pacijente sa ITP-om (Tabela 12).
Tabela 12. Geometrijska srednja vrednost (95%-ni interval pouzdanosti) farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u stanju dinamičke ravnoteže, kod odraslih pacijenata sa ITP-om
| Doza eltrombopaga, jednom dnevno | N | PIK(0-τ)a, mikrogram.h/ml | Cmax a, mikrogram/ml |
| 30 mg | 28 | 47 (39, 58) | 3,78 (3,18; 4,49) |
| 50 mg | 34 | 108 (88, 134) | 8,01 (6,73; 9,53) |
| 75 mg | 26 | 168 (143, 198) | 12,7 (11,0; 14,5) |
a AUC(0-τ) i Cmax vrednosti zasnovane su na post-hoc procenama populacione farmakokinetike.
Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena prikupljeni kod 590 pacijenata sa HCV-om uključenih u fazu III studije TPL103922/ENABLE 1 i TPL108390/ENABLE 2 koji su bili kombinovani sa podacima dobijenih od pacijenata sa HCV-om uključenih u drugu fazu studije TPL102357 i zdravih odraslih ispitanika u populacionoj PK analizi. Procene vrednosti Cmax i AUC (0-τ) eltrombopaga u plazmi kod pacijenata sa HCV-om uključenih u treću fazu studije za svaku ispitivanu dozu prikazano u Tabeli 13.
Tabela 13. Geometrijska srednja vrednost (95% CI) farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u stanju dinamičke ravnoteže u plazmi kod pacijenata sa hroničnom infekcijom HCVvirusom
| Doza eltrombopaga (jednom dnevno) | N | Vrednost AUC (0-τ) ((mikrogram .h/ml) | Vrednost Cmax (mikrogram /ml) |
| 25 mg | 330 | 118(109; 128) | 6,40(5,97; 6,86) |
| 50 mg | 119 | 166(143; 192) | 9,08(7,96; 10,35) |
| 75 mg | 45 | 301(250; 363) | 16,71(14,26; 19,58) |
| 100 mg | 96 | 354(304; 411) | 19,19(16,81; 21,91) |
Podaci su izraženi kao geometrijska srednja vrednost (95% CI).
Vrednosti AUC (0-τ) i Cmax su zasnovane na populacionoj farmakokinetičkoj post-hoc proceni pri najvećim dozama u podacima za svakog pacijenta.
Resorpcija i bioraspoloživost
Nakon oralne upotrebe, eltrombopag se resorbuje i dostiže maksimalnu koncentraciju nakon 2-6 sati. Istovremena primena eltrombopaga sa antacidima i drugim proizvodima koji sadrže polivalentne katjone, kao što su mlečni proizvodi ili suplementi minerala, značajno smanjuje izloženost eltrombopagu (videti odeljak 4.2). U ispitivanju relativne bioraspoloživosti kod odraslih, eltrombopag prašak za oralnu suspenziju postigao je 22% veće vrednosti AUC(0-∞) u plazmi od formulacije filmom obložene tablete. Apsolutna oralna bioraspoloživost eltrombopaga nakon primene kod ljudi nije ustanovljena. Na osnovu urinarne ekskrecije i metabolita eliminisanih fecesom, oralna resorpcija leka nakon primene pojedinačne doze rastvora eltrombopaga u dozi od 75 mg, se procenjuje na najmanje 52%.
Distribucija
Eltrombopag se u velikom stepenu vezuje za humane proteine plazme u krvi (> 99,9%), dominantno za albumin. Eltrombopag predstavlja supstrat za BCRP, ali ne i za P-glikoprotein ili OATP1B1.
Biotransformacija
Eltrombopag se primarno metaboliše razgradnjom, oksidacijom i konjugacijom sa glukuronskom kiselinom, glutationom ili cisteinom. U studiji sa radioaktivno obeleženim lekom, sprovedenoj kod ljudi, eltrombopag je bio odgovoran za približno 64% vrednosti AUC0-∞ radioaktivnog ugljenika u plazmi. Manje značajni metaboliti nastali glukuronidacijom i oksidacijom su takođe detektovani. Ispitivanja in vitro ukazuju da su CYP1A2 i CYP2C8 enzimi odgovorni za oksidativni metabolizam eltrombopaga. Uridin difosfoglukuronil transferaza UGT1A1 i UGT1A3 su odgovorne za glukuronidaciju, dok bakterije u donjem delu gastrointestinalnog trakta, mogu biti odgovorne za proces razgradnje.
Eliminacija
Resorbovani eltrombopag se pojačano metaboliše. Predominantni put izlučivanja eltrombopaga predstavlja eliminacija fecesom (59 %) dok se 31 % doze eliminiše urinom u obliku metabolita. Nepromenjeni eltrombopag se ne detektuje u urinu. Nepromenjeni oblik eltrombopaga koji se izlučuje putem fecesa čini približno 20% doze. Poluvreme eliminacije eltrombopaga iz plazme iznosi približno 21-32 sata.
Farmakokinetičke interakcije
Na osnovu ispitivanja sa radiaktivno obeleženim eltrombopagom kod ljudi, glukuronizacija ima malu ulogu u metabolizmu eltrombopaga. Ispitivanja mikrozoma jetre kod ljudi identifikovala su UGT1A1 i UGT1A3 kao enzime odgovorne za glukuronidaciju eltrombopaga. Eltrombopag je bio inhibitor velikog broja UGT enzima in vitro. Klinički značajne interakcije leka uključujući glukuronidaciju, nisu uočene zbog ograničenog doprinosa pojedinačnih UGT enzima glukuronidaciji eltrombopaga i potencijalno sličnih lekova.
Približno 21% uzete doze eltrombopaga podleže oksidativnom metabolizmu. Ispitivanja na humanim mikrozomima jetre su identifikovala CYP1A2 i CYP2C8 kao enzime odgovorne za oksidaciju eltrombopaga. Prema dobijenim podacima u in vitro i in vivo ispitivanjima, eltrombopag ne inhibira i ne indukuje CYP enzime (videti odeljak 4.5).
Ispitivanja in vitro ukazuju da je eltrombopag inhibitor OATP1B1 i BCRP transportera, kao i da eltrombopag povećava izloženost supstrata OATP1B1 i BCRP rosuvastatina u ispitivanjima kliničkih interakcija lekova (videti odeljak 4.5). U kliničkim ispitivanjima sa eltrombopagom preporučeno je smanjivanje doze statina za 50%.
Eltrombopag formira helate sa polivalentnim katjonima kao što su gvožđe, kalcijuma, magnezijuma, aluminijum, selen i cink (videti odeljke 4.2 i 4.5).
In vitro ispitivanja su pokazala da eltrombopag nije supstrat za polipeptidni transporter organskih anjona OATP1B1, već da je inhibitor ovih transportera (IC50 vrednost od 2,7 mikromolara [1,2 mikrogramg/ml]). In vitro ispitivanja su takođe pokazala da je eltrombopag supstrat i inhibitor proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) (IC50 vrednost od 2,7 mikromola [1,2 mikrogram/ml]).
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
Ispitana je farmakokinetika eltrombopaga nakon primene eltrombopaga kod odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Nakon primene pojedinačne doze od 50 mg, vrednost AUC0-∞ eltrombopaga je bila 32 % do 36 % manja kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, 60 % manja kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa zdravim ispitanicima. Bila je prisutna značajna varijabilnost, kao i preklapanje u izloženosti između pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i zdravih ispitanika. Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivni oblik), koji se inače u velikom procentu vezuje za proteine plazme, nisu merene. Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega treba da uzimaju eltrombopag sa oprezom i pod stalnim nadzorom npr. određivanjem koncentracije kreatinina u serumu i/ili analizom urina (videti odeljak 4.2). Efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega i jetre nije ustanovljena.
Oštećenje funkcije jetre
Ispitana je farmakokinetika eltrombopaga nakon primene kod odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Nakon primene pojedinačne doze od 50 mg, vrednost AUC 0-∞ eltrombopaga je bila 41 % veća kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 80 % do 93 % veća kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima. Postojala je prisutna i značajna varijabilnost, kao i preklapanje u izloženosti između pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i zdravih ispitanika. Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivan oblik), koji se inače u velikom procentu vezuje za proteine plazme, nisu merene.
Uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku eltrombopaga nakon ponovljene primene procenjivana je na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod 28 zdravih odraslih osoba i 714 pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (673 pacijenta sa HCV infekcijom i 41 pacijentom sa hroničnom bolešću jetre druge etiologije). Od 714 pacijenata, 642 je bilo sa blagim oštećenjem funkcije jetre, 67 sa umerenim i 2 sa teškim oštećenjem funkcije jetre. U poređenju sa zdravim ispitanicima, pacijenti sa blagim oštećenjem
funkcije jetre imali su približno 111% (95% CI: 45% do 283%) veće vrednosti AUC(0-τ) eltrombopaga u plazmi, dok su pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre imali približno 183% (95% CI: 90% do 459%) veće vrednosti AUC(0-τ) eltrombopaga u plazmi.
Zbog toga, eltrombopag ne treba primenjivati kod pacijenata sa ITP-om sa oštećenom funkcijom jetre (Child- Pugh skor ≥ 5), osim ukoliko očekivana korist ne prevazilazi rizik od tromboze vene porte (videti odeljke 4.2 i 4.4). Početna doza eltrombopagom kod pacijenata sa infekcijom HCV virusom, treba da bude doza od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.2).
Rasa
Uticaj pripadnosti istočnoazijskim narodima na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivana je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 111 zdravih odraslih osoba (31 istočnoazijskog porekla) i 88 pacijenata sa ITP-om (18 istočnoazijskog porekla). Na osnovu sprovedenih populacionih farmakokinetičkih analiza utvrđeno je da pripadnici naroda istočne Azije koji boluju od ITP-a imaju približno 49 % vrednosri AUC (0-τ) eltrombopaga u plazmi u poređenju sa ne-istočnoazijskim pacijentima koji su pretežno bili bele rase (videti odeljak 4.2).
Uticaj pripadnosti istočno/jugoistočnoazijskim narodima na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 635 pacijenata sa HCV infekcijom (145 iz istočne Azije i 69 iz jugoistočne Azije). Zasnovano na proceni iz populacione farmakokinetičke analize, istočno/jugoistočnoazijski pacijenti imali su približno 55% veću vrednost AUC (0- τ) eltrombopaga u plazmi, u poređenju sa pacijentima drugih rasa, pretežno pripadnicima bele rase (videti odeljak 4.2).
Pol
Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procenjen je na osnovu analize populacione farmakokinetike analize kod 111 zdravih odraslih osoba (14 osoba ženskog pola) i 88 pacijenata sa ITP-om (57 osoba ženskog pola). Na osnovu procena populacionih farmakokinetičkih analiza utvrđeno je da osobe ženskog pola koje boluju od ITP imaju približno 23% veće vrednosti AUC (0- τ) eltrombopaga u plazmi u poređenju sa pacijentima muškog pola, bez prilagođavanja razlika u telesnoj masi.
Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 635 pacijenata sa HCV infekcijom (260 osoba ženskog pola). Na osnovu procena utvrđeno je da osobe ženskog pola koje boluju od HCV infekcije imaju približno 41% veće vrednosti AUC (0- τ) plazma eltrombopaga u poređenju sa pacijentima muškog pola.
Starost pacijenata
Uticaj godina starosti na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod 28 zdravih ispitanika, 673 pacijenta sa HCV-om i 41 pacijenta sa hroničnom bolešću jetre druge etiologije, starosti od 19 do 74 godine. Ne postoje farmakokinetički podaci o primeni eltrombopaga kod pacijenata starosti ≥ 75 godina. Na osnovu modela procene, stariji pacijenti (≥ 65 godina) imaju približno 41 % veće vrednosti AUC(0-τ) eltrombopaga u plazmi u poređenju sa mlađim pacijentima (videti odeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija (deca i adolescenti uzrasta od 1 do 17 godina)
Farmakokinetika eltrombopaga procenjena je kod 168 pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om, koji su primali lek jednom dnevno u dve studije, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Prividni klirens eltrombopaga iz plazme nakon oralne primene (CL/F) je rastao sa povećanjem telesne mase. Procena uticaja rase i pola na procene CL/F-a iz plazme eltrombopaga bili su dosledni između pedijatrijskih i odraslih pacijenata. Pedijatrijski ITP pacijenti istočno/jugoistočnoazijskog porekla imali su približno 43 % veće vrednosti plazmatskog AUC(0- τ) eltrombopaga u poređenju sa ostalim pacijentima. Pedijatrijski ITP pacijenti ženskog pola imali su približno 25 % veće vrednosti plazmatskog AUC(0- τ) eltrombopaga u plazmi u poređenju sa pacijentima muškog pola.
Farmakokinetički parametri eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om prikazani su u tabeli 14.
Tabela 14. Geometrijska srednja vrednost (95% CI) farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u stanju dinamičke ravnoteže u plazmi kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om (režim doziranja eltrombopagom 50 mg jednom dnevno)
| Uzrast | Vrednost Cmax (mikrogram/ml) | Vrednost PIK(0-τ) (mikrogram.hr/ml) |
| 12 do 17 godina (n=62) | 6,80(6,17; 7,50) | 103(91,1; 116) |
| 6 do 11 godina (n=68) | 10,3(9,42; 11,2) | 153(137; 170) |
| 1 do 5 godina (n=38) | 11,6(10,4; 12,9) | 162(139; 187) |
Podaci prikazani kao geometrijska srednja vrednost (95% CI). Vrednost AUC (0-τ) i Cmax zasnovani su na populacionoj farmakokinetičkoj post-hoc proceni.
Podaci o farmakokinetici eltrombopaga u plazmi prikupljeni pri najvišoj individualnoj dozi u stanju dinamičke ravnoteže kod 38 pedijatrijskih pacijenata na prvoj liniji (kohorta B) ili drugoj liniji (kohorta A) lečenja teške aplastične anemije uključenih u ispitivanje CETB115E2201 prikazani su nakon prilagođavanja na uobičajenu dozu od 50 mg u Tabeli 15. Sveukupno, klirens eltrombopaga bio je manji, a izloženost eltrombopagu u plazmi bila je veća za pacijente starosti od 2 do < 6 godina u poređenju sa pacijentima starosti od 6 do < 18 godina.
Tabela 15. Farmakokinetički parametri eltrombopaga u stanju dinamičke ravnoteže u CETB115E2201, prilagođeni dozi od 50 mg, pri najvećoj pojedinačnoj dozi (12. nedelja ili kasnije) prema kohorti i starosnoj grupi
| Terapija | Starosna grupa | Statistika | Vrednost AUC(0-τ)(mikrograma.hr/ml) | Vrednost Cmax(mikrograma/ml) |
| Kohorta A (N=11) | 2 do < 6 godina | n | 1 | 1 |
| Geo-srednjavrednost | 272 | 16,1 | ||
| Geo-CV % | ||||
| 6 do < 18 godina | n | 5 | 7 | |
| Geo-srednjavrednost | 306 | 14,5 | ||
| Geo-CV % | 63,8 | 58,2 | ||
| Kohorta B(N=27) | 2 do < 6 godina | n | 6 | 8 |
| Geo-srednjavrednost | 502 | 27,1 | ||
| Geo-CV % | 65,6 | 40,6 | ||
| 6 do < 18 godina | n | 10 | 15 | |
| Geo-srednja | 275 | 15,6 |
| vrednost | ||||
| Geo-CV % | 52,6 | 47,2 | ||
| Ukupan brojpacijenata (N = 38) | 2 do < 6 godina | n | 7 | 9 |
| Geo-srednjavrednost | 460 | 25,6 | ||
| Geo-CV % | 64,9 | 42,2 | ||
| 6 do < 18 godina | n | 15 | 22 | |
| Geo-srednjavrednost | 285 | 15,2 | ||
| Geo-CV % | 54,2 | 49,5 |
Kohorta A: eltrombopag primenjen kao druga linija lečenja, kohorta B: eltrombopag primenjen kao prva linija lečenja
Farmaceutski podaci - Geltro 75mg
Geltro, 25 mg, film tableta Jezgro film tablete
Celuloza, mikrokristalna PH 102; Manitol;
Povidon 30 LP;
Celuloza, mikrokristalna, silifikovana (Prosolv HD 90) Natrijum skrob glikolat Tip A;
Glicerol dibehenat; Magnezijum-stearat
Film (obloga) tablete
Opadry Complete YS-1-7003 White: Titan-dioksid (E171);
Hipromeloza 2910/ 3Cp (E464); Hipromeloza 2910/ 6Cp (E464); Makrogol 400 (E1521);
Polisorbat 80 (E433)
Geltro, 50 mg, film tableta Jezgro film tablete
Celuloza, mikrokristalna PH 102; Manitol;
Povidon 30 LP;
Celuloza, mikrokristalna, silicifikovana (Prosolv HD 90); Natrijum skrob glikolat Tip A;
Glicerol dibehenat; Magnezijum-stearat
Film (obloga) tablete
Opadry Complete 03B230046 Orange:
Titan-dioksid (E171);
HPMC 2910/hipromeloza 6Cp (E464); Makrogol/PEG 400 (E1521);
Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172)
Geltro, 75 mg, film tableta Jezgro film tablete
Celuloza, mikrokristalna PH 102; Manitol;
Povidon 30 LP;
Celuloza, mikrokristalna, silicifikovana (Prosolv HD 90); Natrijum skrob glikolat Tip A;
Glicerol dibehenat; Magnezijum-stearat
Film (obloga) tablete
Opadry Complete 15B250006 Red: Titan-dioksid (E171);
HPMC 2910/hipromeloza 3Cp (E464); HPMC 2910/hipromeloza 6Cp (E464); Makrogol/PEG 400 (E1521);
Polisorbat 80 (E433);
Gvožđe (III)-oskid, crveni (E172)
Geltro, 25 mg, film tableta
Unutrašnje pakovanje leka je OPA/Aluminijum/PVC-Aluminijum blister sa 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 14 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lek.
Geltro, 50 mg, film tableta
Unutrašnje pakovanje leka je OPA/Aluminijum/PVC-Aluminijum blister sa 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 14 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lek.
Geltro, 75 mg, film tableta
Unutrašnje pakovanje leka je OPA/Aluminijum/PVC-Aluminijum blister sa 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 14 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lek.