Teriflunomid Devatis 14mg film tableta

Lek Teriflunomid Devatis je indikovan za terapiju odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 godina i starijih sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (MS) (videti odeljak 5.1. za važne informacije o populacijama kod kojih je utvrđena efikasnost leka).

Terapiju treba da započne i prati lekar iskusan u lečenju multiple skleroze.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza teriflunomida za odrasle je 14 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija (uzrast 10 godina i stariji)

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrast 10 godina i stariji) preporučena dnevna doza zavisi od telesne mase:

• pedijatrijski pacijenti telesne mase >40 kg: 14 mg jednom dnevno.

• pedijatrijski pacijenti telesne mase ≤40 kg: 7 mg jednom dnevno.

Pedijatrijske pacijente koji dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg treba prebaciti na primenu doze od 14 mg jednom dnevno.

Film tablete se mogu uzimati sa hranom ili bez nje. Posebne populacije

Stariji pacijenti

Lek Teriflunomid Devatis se treba primenjivati uz oprez kod pacijenata životnog doba od 65 godina i starijih, zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti leka (videti odeljak 5.2.).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji su na dijalizi nisu ispitivani. Teriflunomid je kontraindikovan u toj populaciji (videti odeljak 4.3.).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre. Teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3.).

Pedijatrijska populacija (mlađi od 10 godina)

Bezbednost i efikasnost teriflunomida kod dece mlađe od 10 godina nije još ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Film tablete su namenjene za oralnu primenu. Tablete se moraju progutati cele, sa malo vode.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).

Trudnice ili žene u reproduktivnom periodu koje ne upotrebljavaju pouzdanu kontracepciju tokom terapije teriflunomidom i nakon terapije sve dok su koncentracije leka u plazmi iznad 0,02 mg/L (videti odeljak 4.6). Pre početka terapije mora se isključiti trudnoća (videti odeljak 4.6.).

Dojilje (videti odeljak 4.6.).

Pacijenti sa teškim imunodeficijentnim stanjima, npr. sindrom stečenog gubitka imuniteta (engl. acquired immunodeficiency syndrome, AIDS).

Pacijenti sa značajno oštećenom funkcijom koštane srži ili značajnom anemijom, leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom.

Pacijenti sa teškom aktivnom infekcijom, do njenog izlečenja (videti odeljak 4.4.).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega na dijalizi, zato što u toj grupi pacijenata nema dovoljno kliničkih iskustava.

Pacijenti sa teškom hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu.

Praćenje

Pre terapije

Pre početka terapije teriflunomidom treba proveriti:

• krvni pritisak,

• alanin aminotransferazu/serumsku glutamat-piruvat transaminazu (ALT/SGPT),

• kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu sliku leukocita i broj trombocita.

  Tokom terapije

  Tokom terapije teriflunomidom treba kontrolisati:

• krvni pritisak,

  • periodično proveriti

• alanin aminotransferazu/glutamat-piruvat transaminazu u serumu (ALT/SGPT),

  • enzime jetre treba proveravati najmanje na svake četiri nedelje tokom prvih 6 meseci terapije i redovno ih kontrolisati posle toga.Razmotriti dodatno praćenje kada se teriflunomid daje pacijentima sa već postojećim poremećajima funkcije jetre, kada se daje zajedno sa drugim potencijalno hepatotoksičnim lekovima ili po potrebi prema kliničkim znacima i simptomima kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, zamor, anoreksija ili žutica i/ili tamna mokraća. Vrednosti enzima jetre treba procenjivati svake dve nedelje tokom prvih 6 meseci terapije i najmanje svakih 8 nedelja nakon toga tokom najmanje 2 godine od početka terapije;

  • za porast vrednosti ALT (SGPT) koji je 2-3 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN), vrednosti enzima se moraju određivati svake nedelje.

• Tokom terapije treba uraditi kompletnu krvnu sliku na osnovu kliničkih znaka i simptoma (npr. infekcija).

Postupak ubrzane eliminacije

Teriflunomid se sporo eliminiše iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije u proseku je potrebno 8 meseci da se koncentracija u plazmi smanji ispod 0,02 mg/L, mada zbog individualnih varijacija u klirensu različitih supstanci to može potrajati i do 2 godine. Postupak ubrzane eliminacije se može primeniti u bilo kom trenutku nakon prekida primene teriflunomida (za detalje o proceduri videti odeljke 4.6. i 5.2.).

Dejstva na jetru

Kod pacijenata koji primaju teriflunomid primećeno je povećanje vrednosti enzima jetre (videti odeljak 4.8.). Ova povećanja su uglavnom nastupila tokom prvih 6 meseci terapije.

Tokom lečenja teriflunomidom primećeni su slučajevi oštećenja jetre izazvana lekovima (engl. Drug-induced liver injury, DILI), ponekad opasna po život. Kod većine slučajeva ovo oštećenje jetre se pojavilo nakon nekoliko nedelja ili nekoliko meseci posle početka terapije teriflunomidom, s tim da se DILI može javiti i kod produžene primene.

Rizik od povećanja vrednosti enzima jetre i DILI usled delovanja teriflunomida mogao bi biti i veći kod pacijenata kod kojih već postoji poremećaj funkcije jetre, kod istrovremene primene nekih drugih hepatotoksičnih lekova i/ili konzumiranja značajnih količina alkohola. Pacijente, prema tome, treba pažljivo pratiti i paziti na znake i simptome oštećenja jetre.

Terapiju teriflunomidom treba obustaviti, ali i razmotriti postupak ubrzane eliminacije ukoliko se sumnja na oštećenje jetre. Treba prekinuti terapiju teriflunomidom ako se potvrde povećane vrednosti enzima jetre (veće od 3 puta iznad ULN-a).

U slučaju prekida lečenja, treba obavljati ispitivanja jetre dok se ne dobiju normalne vrednosti transaminaza.

Hipoproteinemija

S obzirom na to da se teriflunomid u velikoj meri vezuje za proteine, a vezivanje zavisi od koncentracije albumina, očekuje se da će koncentracije nevezanog teriflunomida u plazmi biti povećane kod pacijenata sa hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu. Teriflunomid se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškom hipoproteinemijom.

Krvni pritisak

Tokom terapije teriflunomidom može doći do povišenja krvnoga pritiska (videti odeljak 4.8.). Krvni pritisak se mora kontrolisati pre početka lečenja teriflunomidom i periodično nakon toga. Povišen krvni pritisak treba lečiti na odgovarajući način pre i tokom lečenja teriflunomidom.

Infekcije

Kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom početak terapije teriflunomidom treba odložiti do izlečenja infekcije.

U placebom kontrolisanim studijama nije primećeno povećanje broja ozbiljnih infekcija kod primene teriflunomida (videti odeljak 4.8.).

Prijavljeni su slučajevi infekcija herpes virusom, uključujući oralni herpes i herpes zoster, kod primene teriflunomida (videti odeljak 4.8), pri čemu su neki od njih bili ozbiljni, uključujući herpetični meningoencefalitis i diseminaciju herpesa. Mogu se javiti u bilo kom trenutku tokom terapije. S obzirom na imunomodulatorno dejstvo teriflunomida, ako pacijent razvije ozbiljnu infekciju, treba razmotriti prekid terapije te iznova proceniti koristi i rizike pre ponovnog započinjanja lečenja. Zbog produženog poluvremena eliminacije može se razmotriti ubrzana eliminacija holestiraminom ili medicinskim ugljem.

Pacijente koji primaju teriflunomid treba uputiti da simptome infekcije prijave lekaru. Pacijenti sa aktivnim akutnim ili hroničnim infekcijama ne smeju da započinju lečenje teriflunomidom pre izlečenja infekcije/infekcija.

S obzirom na to da se u kliničkim studijama nije sistematski sprovodio skrining na tuberkulozu, bezbednost primene teriflunomida kod osoba sa latentnom tuberkulozom nije poznata. Pre terapije teriflunomidom pacijente sa pozitivnim nalazom testa na tuberkulozu treba lečiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Respiratorne reakcije

Intersticijalna bolest pluća (engl. Interstitial lung disease, ILD), kao i slučajevi plućne hipertenzije prijavljeni su tokom primene teriflunomida u postmarketinškom praćenju.

Rizik je povećan kod pacijenata koji su imali intersticijalnu bolest pluća u anamnezi.

ILD se može pojaviti u akutnom obliku bilo kada tokom terapije sa različitom kliničkom slikom.

ILD može dovesti do smrtnog ishoda. Novi početak ili pogoršanje već postojećih plućnih simptoma, poput kašlja koji ne prolazi i dispneje, mogu biti razlog za prekid lečenja i daljeg istraživanja po potrebi. Ako je prekid lečenja neophodan, treba razmotiti pokretanje postupka za ubrzanu eliminaciju leka.

Hematološko dejstvo

Primećeno je smanjenje srednje vrednosti broja leukocita od manje od 15% u odnosu na početne vrednosti (videti odeljak 4.8.). Kao mera opreza, pre početka lečenja na raspolaganju se mora imati novija kompletna krvna slika, uključujući diferencijalnu krvnu sliku leukocita i trombocita, a tokom lečenja treba određivati kompletnu krvnu sliku u skladu sa kliničkim znacima i simptomima (npr. u slučaju infekcija).

Kod pacijenata sa postojećom anemijom, leukopenijom i/ili trombocitopenijom kao i kod pacijenata sa poremećenom funkcijom koštane srži ili onih kod kojih postoji rizik od supresije koštane srži povećan je rizik od pojave hematoloških poremećaja. Ukoliko dođe do takvih dejstava, treba razmotriti primenu postupka ubrzane eliminacije (videti u prethodno navedenom tekstu), kako bi se snizile koncentracije teriflunomida u plazmi.

U slučajevima teških hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, mora se prekinuti primena teriflumonida i bilo koje istovremene mijelosupresivne terapije i razmotriti sprovođenje postupka ubrzane eliminacije teriflunomida.

Reakcije kože

Tokom primene teriflunomida prijavljeni su slučajevi teških reakcija kože, povremeno sa smrtnim ishodom, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu, kao i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

Ako se primete reakcije na koži i/ili sluzokoži (ulcerozni stomatitis), zbog kojih se sumnja na teške generalizovane velike reakcije kože (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu – Lyell-ov sindrom ili reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima), mora se prekinuti sa primenom teriflunomida i bilo koje druge terapije koja bi mogla biti povezana sa njom i odmah započeti postupak ubrzane eliminacije. U takvim slučajevima pacijenti se ne smeju ponovo izlagati teriflunomidu (videti odeljak 4.3.).

Prijavljena je pojava psorijaze (uključujući pustularnu psorijazu) i pogoršanje postojeće psorijaze tokom upotrebe teriflunomida. Uzimajući u obzir bolest i anamnezu pacijenta, može se razmotriti prekid lečenja i uvođenje postupka ubrzane eliminacije leka.

Periferna neuropatija

Kod pacijenata koji su primali teriflunomid prijavljeni su slučajevi periferne neuropatije (videti odeljak 4.8.). Kod većine pacijenata stanje se poboljšalo nakon prekida primene leka. Međutim, postoje velike razlike u konačnom ishodu, tj. kod nekih pacijenata se neuropatija povukla, a kod nekih su simptomi i dalje bili prisutni. Ako pacijent koji prima teriflunomid razvije potvrđenu perifernu neuropatiju, mora se razmotriti prekid lečenja i primena postupka ubrzane eliminacije.

Vakcinacija

Dve kliničke studije su pokazale da je vakcinacija inaktivisanim neoantigenom (prva vakcinacija) ili recall antigenom (ponovno izlaganje) bila sigurna i efikasna tokom lečenja teriflunomidom. Primena živih atenuisanih vakcina može podrazumevati rizik od infekcije, pa ih zbog toga treba izbegavati.

Imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

Budući da teriflunomid vodi poreklo od leflunomida, istovremena primena teriflunomida sa leflunomidom se ne preporučuje.

Istovremena primena sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim lekovima koji se upotrebljavaju za terapiju multiple skleroze nije ispitana. Studije bezbednosti u kojima je teriflunomid primenjivan istovremeno sa interferonom beta ili glatiramer-acetatom tokom najviše godinu dana nisu pokazale nikakve posebne bezebednosne probleme, ali je primećen veći procenat neželjenih dejstava u poređenju sa primenom teriflunomida kao monoterapije. Bezbednost dugoročne primene tih kombinacija u lečenju multiple skleroze nije utvrđena.

Prelazak na lek Teriflunomid Devatis ili prelazak sa leka Teriflunomid Devatis na neki drugi lek

Na osnovu kliničkih podataka koji se odnose na istovremenu primenu teriflunomida sa interferonom beta ili sa glatiramer-acetatom, nije potrebno praviti pauzu kada se lečenje teriflunomidom započinje nakon terapije interferonom beta ili glatiramer-acetatom, kao ni kada se primena interferona beta ili glatiramer-acetata započinje nakon terapije teriflunomidom.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, tokom 2 do 3 meseca nakon prekida njegove primene može da dođe do istovremene izloženosti, a time i do dejstva na imunski sistem, ako se terapija teriflunomidom započne odmah. Zato je potreban oprez kada pacijenti prelaze sa natalizumaba na teriflunomid.

S obzirom na poluvreme eliminacije fingolimoda, nakon prekida njegove primene potrebno je 6 nedelja bez terapije da bi se lek uklonio iz krvotoka i 1 do 2 meseca da bi se limfociti vratili na normalne vrednosti. Početak primene teriflunomida tokom tog perioda dovešće do istovremene izloženosti fingolimodu. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

Kod pacijenata sa MS-om, medijana t^1/2z bila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Ukoliko se donese odluka o prekidu terapije teriflunomidom, uvođenje drugih lekova tokom perioda od 5 poluvremena eliminacije (približno 3,5 meseci, iako kod nekih pacijenata može biti i duže) dovešće do istovremene izloženosti teriflunomidu. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

Interferencija sa određivanjem koncentracija jonizovanog kalcijuma

Pri određivanju koncentracija jonizovanog kalcijuma mogu se dobiti lažno smanjene vrednosti kod primene leflunomida i/ili teriflunomida (aktivni metabolit leflunomida) u zavisnosti od toga koji tip gasnog analizatora za određivanje jonizovanog kalcijuma je korišćen (npr. blood gas analyser). Zbog toga je potrebno preispitati verodostojnost primećenih smanjenih vrednosti jonizovanog kalcijuma kod pacijenata koji su na terapiji leflunomidom ili teriflunomidom. U slučaju spornih analiza preporučuje se određivanje koncentracije kalcijuma u serumu korigovanog za ukupni albumin.

Pedijatrijska populacija

Pankreatitis

U kliničkim ispitivanjima sa pedijatrijskim pacijentima, primećena je pojava pankreatitisa, od kojih su neki bili akutni, kod pacijenata koji su primali teriflunomid (videti odeljak 4.8.). Klinički simptomi su uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje. Vrednosti amilaze i lipaze u serumu bile su povećane kod ovih pacijenata. Period početka javljanja simptoma uključivao je raspon od nekoliko meseci do tri godine. Pacijente treba obavestiti o karakterističnim simptomima pankreatitisa. Ukoliko se sumnja na pankreatitis, treba uraditi analizu enzima pankreasa i odgovarajuće parametre u sklopu laboratorijske analize. Ako se potvrdi postojanje pankreatitisa, terapija teriflunomidom treba da se prekine i da se pokrene postupak ubrzane eliminacije leka (videti odeljak 5.2.).

Pomoćne supstance

Tablete leka Teriflunomid Devatis sadrže laktozu i natrijum.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Farmakokinetičke interakcije drugih supstanci sa teriflunomidom

Primarni put biotransforrmacije teriflunomida je hidroliza, dok je oksidacija sporedni put.

Snažni induktori citohroma P450 (CYP) i transportera

Istovremena primena ponovljenih doza (600 mg jednom dnevno tokom 22 dana) rifampicina (induktora CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) kao i induktora efluksnih transportera P-glikoproteina [P-gp] i proteina koji dovodi do rezistencije karcinoma dojke na lekove [engl. breast cancer resistant protein, BCRP] sa teriflunomidom (70 mg u jednokratnoj dozi) smanjila je izloženost teriflunomidu za približno 40%.

Rifampicin i drugi poznati snažni induktori citohroma i transportera, kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i kantarion, moraju se primenjivati uz oprez tokom terapije teriflunomidom.

Holestiramin ili aktivni ugalj

Osim u slučajevima kada je ubrzana eliminacija poželjna, ne preporučuje se da se pacijenti koji primaju teriflunomid leče holestiraminom ili aktivnim ugljem jer oni dovode do brzog i značajnog smanjenja koncentracije leka u plazmi. Smatra se da taj mehanizam prekida enterohepatično kruženje i/ili gastrointestinalnu dijalizu teriflunomida.

Farmakokinetičke interakcije teriflunomida sa drugim supstancama

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP2C8: repaglinid

Nakon ponovljenih doza teriflunomida, srednja vrednost Cmax repaglinida povećala se 1,7 puta, a srednja vrednost PIK 2,4 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor CYP2C8 in vivo. Zbog toga se lekovi koji se metabolišu putem CYP2C8, poput repaglinida, paklitaksela, pioglitazona ili roziglitazona, moraju primenjivati uz oprez tokom lečenja teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na oralne kontraceptive: 0,03 mg etinilestradiola i 0,15 mg levonorgestrela

Nakon ponovljenih doza teriflunomida povećali su se srednja vrednost Cmax i PIK^0-24 etinilestradiola (1,58 puta odnosno 1,54 puta), dok se Cmax levonorgestrela povećala 1,33 puta, a PIK^0-24 1,41 puta. Iako se ne očekuje da bi ova interakcija sa teriflunomidom mogla negativno da utiče na efikasnost oralnih kontraceptiva, treba je uzeti u obzir prilikom odabira vrste ili prilagođavanja doze oralnih kontraceptiva koji se upotrebljavaju u kombinaciji sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP1A2: kofein

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost Cmax kofeina (supstrata CYP1A2) smanjila se za 18%, a srednja vrednost PIK za 55%, što upućuje na to da bi teriflunomid mogao biti slab induktor izoenzima CYP1A2 in vivo. Zbog toga se lekovi koji se metabolišu putem CYP1A2 (poput duloksetina, alosetrona, teofilina i tizanidina) moraju primenjivati uz oprez tokom lečenja teriflunomidom, jer on može da smanji njihovu efikasnost.

Dejstvo teriflunomida na varfarin

Ponovljene doze teriflunomida nisu uticale na farmakokinetiku S-varfarina, što upućuje na to da teriflunomid nije ni inhibitor ni induktor CYP2C9. Međutim, kada se teriflunomid primenjivao istovremeno sa varfarinom, primećeno je smanjenje najveće vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalised ratio, INR) od 25% u odnosu na varfarin primenjen samostalno. Zbog toga se preporučuje pažljiva kontrola i praćenje vrednosti INR-a kada se varfarin primenjuje istovremeno sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrate organskog anjonskog transportera 3 (OAT3)

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost Cmax cefaklora povećala se 1,43 puta, a srednja vrednost PIK 1,54 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor OAT3 in vivo. Zbog toga je potreban oprez kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa supstratima OAT3, kao što su cefaklor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat i zidovudin.

Dejstvo teriflunomida na BCRP i/ili supstrate organskog anjonskog transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3)

Nakon ponovljenih doza teriflunomida, srednja vrednost Cmax rosuvastatina povećala se 2,65 puta, a PIK 2,51 puta. Međutim, povećanje izloženosti rosuvastatinu u plazmi nije imalo vidljivog uticaja na aktivnost HMG-CoA reduktaze. Kada se primenjuje istovremeno sa teriflunomidom, preporučuje se smanjenje doze rosuvastatina za 50%. Takođe je potreban oprez kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa drugim supstratima BCRP-a (npr. metotreksatom, topotekanom, sulfasalazinom, daunorubicinom, doksorubicinom) i lekovima iz grupe organskih anjonskih transportnih polipeptida, naročito inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatinom, atorvastatinom, pravastatinom, metotreksatom, nateglinidom, repaglinidom, rifampicinom). Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci i simptomi prekomerne izloženosti lekovima, a u obzir treba uzeti i smanjenje doza tih lekova.

Primena kod muškaraca

Rizik od embriofetalne toksičnosti kao posledice lečenja muškaraca teriflunomidom smatra se malim (videti odeljak 5.3.).

Trudnoća

Postoje malobrojni podaci o primeni teriflunomida kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3.).

Teriflunomid može dovesti do ozbiljnih urođenih defekata ako se primenjuje tokom trudnoće. Teriflunomid je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3.).

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom i nakon terapije, sve dok je koncentracija teriflunomida u plazmi iznad 0,02 mg/L. Tokom ovog perioda žene bi trebalo da razgovaraju sa nadležnim lekarom o planovima za prekid ili promenu kontracepcije. Žensku decu/ili njihove roditelje/starateljie treba obavestiti o tome da je potrebno da se obrate nadležnom lekaru kada žensko dete na terapiji teriflunomidom dobije menstruaciju. Novim pacijentima ženskog pola u reproduktivnom periodu treba dati savete o kontracepciji i potencijalnom riziku za plod. Treba razmotriti upućivanje ginekologu.

Pacijentkinju treba savetovati da se u slučaju bilo kakvog kašnjenja menstruacije ili bilo kog drugog razloga zbog kojeg se sumnja na trudnoću mora odmah prekinuti sa uzimanjem teriflunomida i obratiti lekaru radi testiranja na trudnoću. Ako je test na trudnoću pozitivan, lekar i pacijentkinja moraju razgovarati o rizicima za trudnoću. Moguće je da se brzim smanjenjem koncentracije teriflunomida u krvi primenom postupka ubrzane eliminacije, opisanog u nastavku teksta, pri prvom kašnjenju menstruacije može smanjiti rizik za plod.

Kod žena koje primaju teriflunomid i koje žele da zatrudne treba prekinuti primenu leka, a preporučuje se i primena postupka ubrzane eliminacije kako bi se što pre postigla koncentracija manja od 0,02 mg/L (videti u nastavku teksta).

Bez postupka ubrzane eliminacije očekuje se da će koncentracija teriflunomida u plazmi biti veća od 0,02 mg/L tokom prosečno 8 meseci, a kod pojedinih pacijenata može biti potrebno i do 2 godine kako bi se koncentracija leka u plazmi spustila na manje od 0,02 mg/L. Zbog toga se pre pokušaja začeća moraju izmeriti koncentracije teriflunomida u plazmi. Kada izmerena koncentracija teriflunomida u plazmi bude manja od 0,02 mg/L, koncentracija u plazmi se mora ponovo izmeriti nakon perioda od najmanje 14 dana. Ako su obe izmerene koncentracije u plazmi manje od 0,02 mg/L, ne očekuje se rizik za plod.

Za dodatne informacije o ispitivanju uzoraka obratite se nosiocu dozvole za stavljanje leka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku (videti odeljak 7).

Postupak ubrzane eliminacije

Nakon prekida terapije teriflunomidom:

• može se primeniti holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan tokom 11 dana ili holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan, ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro,

• alternativno se primenjuje 50 g aktivnog uglja u prahu svakih 12 sati tokom 11 dana.

Međutim, posle bilo kog od navedena dva postupka ubrzane eliminacije, rezultate takođe treba proveriti sa dve posebne analize u razmaku od najmanje 14 dana, pa zatim sačekati najmanje 1,5 meseci od prve pojave koncentracije u plazmi manje od 0,02 mg/L do začeća.

I holestiramin i aktivni ugalj u prahu mogu uticati na apsorpciju estrogena i progesterona, pa se ne može garantovati pouzdana zaštita od trudnoće primenom oralnih kontraceptiva tokom postupka ubrzane eliminacije holestiraminom ili aktivnim ugljem u prahu. Preporučuje se primena drugih kontracepcijskih metoda.

Dojenje

Studije na životinjama su pokazale da se teriflunomid izlučuje u majčino mleko. Zbog toga, teriflunomid je kontraindikovan tokom perioda dojenja (videti odeljak 4.3.).

Plodnost

Rezultati studija na životinjama nisu pokazali uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3.). Iako nema dovoljno podataka koji se odnose na ljude, ne očekuje se dejstvo na plodnost kod muškaraca i žena.

Lek Teriflunomid Devatis nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U slučaju pojave neželjenih reakcija poput vrtoglavice, koja je prijavljena kod primene leflunomida, jedinjenja od kojeg teriflunomid vodi poreklo, pacijentu može biti smanjena sposobnost koncentracije i pravilnog reagovanja. U takvim slučajevima pacijenti se moraju uzdržavati od upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata lečenih teriflunomidom (doze od 7 mg i 14 mg) bila su sledeća: glavobolja (17,8 %, 15,7 %), dijareja (13,1 %, 13,6 %), povećane vrednosti ALT-a (13 %, 15

%), mučnina (8 %, 10,7 %) i alopecija (9,8 %, 13,5 %). Generalno su glavobolja, dijareja, mučnina i alopecija bili blagi do umereni i prolazni pa nisu često dovodili do prekida terapije.

Teriflunomid je glavni metabolit leflunomida. Bezbednosni profil leflunomida kod pacijenata koji boluju od reumatoidnog artritisa ili psorijaznih artritisa može biti relevantan kada se teriflunomid propisuje obolelima od multiple skleroze.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Teriflunomid je procenjivan kod ukupno 2267 pacijenata (1155 na teriflunomidu u dozi od 7 mg i 1112 na teriflunomidu u dozi od 14 mg primenjenom jednom dnevno) tokom medijane trajanja od približno 672 dana u četiri placebom kontrolisane studije (1045 pacijenata su primali teriflunomid u dozi od 7 mg, a 1002 u dozi od 14 mg) i jednoj studiji sa aktivnim komparativnim lekom (110 pacijenata u svakoj grupi lečenoj teriflunomidom), u kojima su učestvovali pacijenti sa relapsnim oblicima MS-a (relapsnom multiplom sklerozom, RMS).

U nastavku je dat spisak neželjenih reakcija teriflunomida u placebom kontrolisanim studijama sa odraslim pacijentima koje su prijavljene za teriflunomid u dozi od 7 mg ili 14 mg.

Učestalost je definisana sledećim kategorijama: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i <1/10), povremena (≥1/1000 i <1/100), retka (≥1/10000 i <1/1000), veoma retka (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

a: videti deo sa detaljnim opisom

b: videti odeljak 4.4.

c: učestalost je „česta” kod dece, na osnovu kontrolisane kliničke studije; učestalost kod odraslih je

„povremena”

Opis odabranih neželjenih dejstava

Alopecija

Alopecija je prijavljena kao proređivanje kose, smanjenje gustine kose, gubitak kose, (povezan ili nepovezan sa promenom teksture kose), kod 13,9 % pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg u poređenju sa 5,1 % pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva opisana je kao raširena ili generalizovana pojava na temenu (nije prijavljen potpuni gubitak kose), koja se najčešće javila tokom prvih 6 meseci, a povukla se kod 121 od 139 (87,1 %) pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg. Prekid terapije zbog alopecije je iznosio 1,3 % u grupi koja je primala teriflunomid u dozi od 14 mg, u odnosu na 0,1 % u grupi koja je primala placebo.

Dejstvo na jetru

Tokom placebom kontrolisanih studija kod odraslih pacijenata je otkriveno sledeće:

Blago povećanje vrednosti transaminaze, ALT manji ili jednak trostrukom ULN-u češće je primećen u grupama lečenim teriflunomidom u poređenju sa grupama koje su primale placebo. Učestalost povećanja iznad trostrukog ULN-a i veća bila je podjednaka u svim lečenim grupama. Ta povećanja vrednosti transaminaze pojavila su se uglavnom u prvih 6 meseci lečenja, a povukla su se nakon prekida terapije. Vreme oporavka kretalo se u rasponu od nekoliko meseci do nekoliko godina.

Dejstvo na krvni pritisak

Tokom placebom kontrolisanih studija utvrđeno je sledeće:

• sistolni krvni pritisak je bio >140 mm Hg kod 19,9 % pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 15,5 % pacijenata koji su primali placebo;

• sistolni krvni pritisak bio je >160 mm Hg kod 3,8 % pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 2,0 % pacijenata koji su primali placebo;

• dijastolni krvni pritisak bio je >90 mm Hg kod 21,4 % pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 13,6 % pacijenata koji su primali placebo.

Infekcije

U placebom kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata nije primećena povećana učestalost ozbiljnih infekcija kod primene teriflunomida u dozi od 14 mg (2,7%) u poređenju sa placebom (2,2 %). Ozbiljne oportunističke infekcije javile su se kod 0,2 % pacijenata u svakoj grupi. Ozbiljne infekcije uključujući sepsu, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljivane su u postmarketinškom periodu.

Hematološko dejstvo

U placebom kontrolisanim studijama teriflunomida kod odraslih pacijenata uočeno je smanjenje srednje vrednosti broja leukocita (<15 % u odnosu na početne vrednosti, uglavnom pad broja neutrofila i limfocita), a kod nekih pacijenata to smanjenje bilo je još i veće. Smanjenje srednjega broja u odnosu na početne vrednosti nastupilo je tokom prvih 6 nedelja, nakon čega se taj broj tokom lečenja s vremenom stabilizovao, ali pri sniženim koncentracijama (smanjenje manje od 15 % u odnosu na početne vrednosti). Dejstvo na broj eritrocita (<2 %) i trombocita (<10 %) bilo je manje izraženo.

Periferna neuropatija

U placebom kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata, periferna neuropatija, uključujući polineuropatiju i mononeuropatiju (npr. sindrom karpalnog tunela), češće je uočena kod pacijenata koji su uzimali teriflunomid nego kod pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnim, placebo kontrolisanim studijama učestalost periferne neuropatije potvrđene kliničkim studijama nervne kondukcije iznosila je 1,9 % (17 od 898 pacijenta) kod primene teriflunomida u dozi od 14 mg u poređenju sa 0,4 % (4 od 898) pacijenata koji su primali placebo. Terapija je prekinuta kod 5 pacijenata sa perifernom neuropatijom koji su uzimali teriflunomid u dozi od 14 mg. Oporavak nakon prekida lečenja prijavljen je kod 4 od tih pacijenata.

Benigne, maligne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja nije pokazalo povećan rizik od malignih bolesti kod primene teriflunomida. Rizik od malignih bolesti, naročito limfoproliferativnih poremećaja, povećan je kod primene nekih drugih lekova koji utiču na imunski sistem (dejstvo grupe lekova).

Teške reakcije kože

Tokom primene teriflunomida u postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi teških reakcija kože (videti odeljak 4.4.).

Astenija

U placebom kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata, učestalost astenije bila je 2,0 % u grupi koja je primala placebo, 1,6 % u grupi koja je primala teriflunomid u dozi od 7 mg i 2,2 % u grupi koja je primala teriflunomid u dozi 14 mg.

Psorijaza

U placebom kontrolisanim studijama, učestalost psorijaze bila je 0,3 % u grupi koja je primala placebo, 0,3 % u grupi koja je primala teriflunomid u dozi od 7 mg i 0,4 % u grupi koja je primala teriflunomid u dozi 14 mg.

Gastrointestinalni poremećaji

Nakon stavljanja teriflunomida u promet, pankreatitis, uključujući slučajeve nekrotizujućeg pankreatitisa i pseudociste pankreasa, nije često prijavljen kod odraslih. Epizode pankreatitisa mogu da se jave bilo kada tokom primene teriflunomida, što može dovesti do hospitalizacije i/ili zahtevati korektivno lečenje.

Pedijatrijska populacija

Zapaženi profil bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17 godina) koji su dnevno uzimali teriflunomid bio je uglavnom sličan profilu kod odraslih pacijenata. Međutim, studija kod pedijatrijskih pacijenata (166 pacijenata: 109 u grupi koja je primala teriflunomid i 57 u grupi koja je primala placebo), pokazala je, u dvostruko slepoj fazi, javljanje slučajeva pankreatitisa kod 1,8 % (2/109) pacijenata na terapiji teriflunomidom, dok u grupi koje je primala placebo nije bilo slučajeva pankreatitisa. Jedan slučaj zahtevao je hospitalizaciju i korektivno lečenje. U otvorenoj fazi ove studije, došlo je do pojave pankreatitisa kod još dva pedijatrijska pacijenta koji su primali teriflunomid (jedan kao ozbiljan slučaj, a drugi nije bio ozbiljan, već blagog intenziteta) i jedan slučaj ozbiljnog akutnog pankreatitisa (sa pseudo papilomom). Pankreatitis je doveo do hospitalizacije u dva od ta 3 pacijenta. Klinički simptomi su uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje, pri čemu su vrednosti amilaze i lipaze u serumu bile povećane. Svi pacijenti su se oporavili nakon prekida terapije, te posle postupka ubrzane eliminacije leka (videti odeljak 4.4.) i korektivne terapije.

Sledeća neželjena dejstva češće su prijavljivana u pedijatrijskoj populaciji nego kod populacije odraslih:

• Alopecija je prijavljena kod 22,0 % pacijenata lečenih teriflunomidom u poređenju sa 12,3 % pacijenata koji su primili placebo.

• Infekcije su prijavljene kod 66,1% pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 45,6 % pacijenata koji su primali placebo. Među njima, nazofaringitis i infekcije gornjih disajnih puteva češće su prijavljeni kod primene teriflunomida.

• Povećanje vrednosti kreatin-fosfokinaze (CPK) prijavljeno je kod 5,5 % pacijenata lečenih teriflunomidom u poređenju sa 0% pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva bila je udružena sa dokumentovanom fizičkom aktivnošću.

• Parestezija je prijavljena kod 11,0 % pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 1,8 % pacijenata koji su primali placebo.

• Bol u abdomenu prijavljen je kod 11,0 % pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 1,8 % pacijenata koji su primali placebo.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Nema iskustava sa predoziranjem niti trovanjem teriflunomidom kod ljudi. Teriflunomid u dozi od 70 mg na dan primenjivan je tokom najviše 14 dana kod zdravih ispitanika. Neželjena dejstva su bila u skladu sa bezbednosnim profilom teriflunomida kod pacijenata sa multiplom sklerozom.

Terapija

U slučaju značajnog predoziranja ili toksičnosti, preporučuje se primena holestiramina ili aktivnog uglja za ubrzavanje eliminacije. Preporučeni postupak eliminacije je primena holestiramina u dozi od 8 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako se ta doza ne podnosi dobro, može se primeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako holestiramin nije dostupan, alternativno se može primeniti aktivni ugalj u dozi od 50 g dva puta na dan tokom 11 dana. Osim toga, ako je to potrebno zbog podnošljivosti, holestiramin ili aktivni ugalj ne moraju se primenjivati tokom uzastopnih dana (videti odeljak 5.2.).