Trasolette® 1mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Trasolette 1mg
Lek Trasolette je indikovan u:
-
Terapiji hormon-receptor pozitivnog uznapredovalog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi.
-
Adjuvantnoj terapiji kod žena u postmenopauzi sa hormon-receptor pozitivnim ranim invazivnim karcinomom dojke.
-
Adjuvantnoj terapiji hormon-receptor pozitivnog ranog invazivnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi, koje su 2 do 3 godine lečene adjuvantnim tamoksifenom.
Doziranje
Pojedinačna dnevna doza iznosi 1 mg (1 tableta) i uzima se oralno.
Za žene u postmenopauzi sa hormon-receptor pozitivnim ranim invazivnim karcinomom dojke preporučeno trajanje adjuvantne hormonske terapije je 5 godina.
Posebne grupe pacijenata
Deca
Lek ne treba davati deci usled nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Pacijenti sa obolelim bubrezima
Nije potrebno menjati dozu kod pacijenata sa blagim ili umerenim oblicima oboljenja bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije, lek Trasolette treba primenjivati sa oprezom (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa obolelom jetrom
Nije potrebno menjati dozu kod pacijenata sa blagim oblicima oboljenja jetre. Kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre potreban je poseban oprez (videti odeljak 4.4).
Način primene
Lek Trasolette treba da se uzima oralno.
Primena leka Trasolette je kontraindikovana u sledećim slučajevima:
-
Trudnoća i dojenje
-
Poznata preosetljivost na anastrozol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Opšta upozorenja
Lek Trasolette ne treba primenjivati kod žena u premenopauzi. Menopauza mora biti potvrđena biohemijski (luteinizirajući hormon (LH), folikulostimulirajući hormon (FSH), i/ili nivoi estradiola) kod svake pacijentkinje kod koje postoji sumnja o postojanju menopauze. Ne postoje podaci koji bi podržali primenu leka Trasolette sa LHRH analozima.
Istovremenu primenu tamoksifena ili drugih lekova koji sadrže estrogene sa lekom Trasolette treba izbegavati jer to može smanjiti farmakološko dejstvo anastrozola (videti odeljke 4.5 i 5.1).
Efekat na mineralnu koštanu gustinu
Kako lek Trasolette smanjuje koncentracije cirkulišućeg estrogena to može dovesti do smanjenja mineralne koštane gustine sa mogućim povećanjem rizika od frakture (videti odeljak 4.8).
Kod žena sa osteoporozom ili sa rizikom od osteoporoze, neophodno je, kod započinjanja terapije odrediti mineralnu koštanu gustinu, a zatim je periodično kontrolisati u pravilnim vremenskim razmacima. Ukoliko je neophodno treba započeti sa lečenjem ili prevencijom osteoporoze i zatim pažljivo pratiti efekte takve terapije. Primena specifične terapije npr. bisfosfonata može da spreči dalji gubitak u gustini koštane mase uzrokovan anastrozolom kod žena u postmenopauzi i treba razmotriti njihovu primenu (videti odeljak 4.8).
Oštećenje funkcije jetre
Primena anastrozola nije ispitivana kod pacijentkinja sa karcinomom dojke koje imaju umereno ili teško oštećenje funkcije jetre. Izloženost anastrozolu može biti povećana kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Treba biti oprezan kada se lek Trasolette primenjuje kod pacijentkinja sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2). Lečenje treba da bude zasnovano na proceni odnosa koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.
Oštećenje funkcije bubrega
Primena anastrozola nije ispitivana kod pacijentkinja sa karcinomom dojke koje imaju teško oštećenje funkcije bubrega. Izloženost anastrozolu nije povećana kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije <30 mL/min, videti odeljak 5.2); kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, lek Trasolette treba primenjivati uz oprez (videti odeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primena leka Trasolette kod dece i adolescenata, budući da, efikasnost i bezbednost anastrozola nisu ustanovljeni u ovoj grupi pacijenata (videti odeljak 5.1).
Lek Trasolette ne treba koristiti kod dečaka sa deficijencijom hormona rasta koji su na terapiji hormonom rasta. U pivotalnoj kliničkoj studiji, nije pokazana efikasnost niti je uspostavljena bezbednost (videti odeljak 5.1). Budući da anastrozol smanjuje koncentracije estradiola, lek Trasolette se ne sme koristiti kod devojčica sa deficijencijom hormona rasta koje su na terapiji hormonom rasta. Nisu dostupni dugoročni podaci o bezbednosti kod dece i adolescenata.
Preosetljivost na laktozu
Lek Trasolette sadrže laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.
Natrijum
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno suštinski je ,,bez natrijuma”.
Anastrozol in vitro inhibira CYP 1A2, 2C8/9 i 3A4. Kliničke studije sa antipirinom i varfarinom su pokazale da anastrozol u dozi od 1 mg nije značajno inhibirao metabolizam antipirina i R- i S-varfarina ukazujući da je malo verovatno da kombinovana primena anastrozola sa drugim lekovima dovodi do klinički značajnih interakcija lekova preko CYP enzima.
Enzimi koji posreduju u metabolizmu anastrozola nisu identifikovani. Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor CYP enzima, nije uticao na koncentraciju anastrozola u plazmi. Efekat snažnih CYP inhibitora nije poznat.
Pregledom baze podataka o bezbednosti primene leka u kliničkim ispitivanjima, nisu konstatovane klinički značajne interakcije kod pacijentkinja koje su uzimale anastrozol sa drugim, u praksi često propisivanim lekovima. Nisu zabeležene klinički značajne interakcije sa bisfosfonatima (videti odeljak 5.1).
Tokom primene anastrozola ne treba uporedo davati tamoksifen ili lekove koji sadrže estrogene jer oni poništavaju njegovo farmakološko dejstvo (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Trudnoća
Ne postoje podaci o primeni anastrozola kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Primena leka Trasolette je kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).
Dojenje
Ne postoje podaci o primeni anastrozola tokom dojenja. Primena leka Trasolette je kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3).
Plodnost
Uticaj anastrozola na plodnost kod ljudi nije ispitivan. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).
Lek Trasolette nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, tokom lečenja anastrozolom su prijavljeni malaksalost i pospanost i treba biti oprezan prilikom rukovanja mašinama i upravljanja vozilima dok takvi simptomi traju.
Sledeća tabela prikazuje neželjene reakcije iz kliničkih studija, postmarketinških studija ili spontanih prijava. Osim ako nije navedeno, sledeće kategorije učestalosti su izračunate iz broja neželjenih reakcija zabeleženih u velikoj fazi III studije ATAC koja je sprovedena kod 9366 žena u postmenopauzi sa operabilnim karcinomom dojke koje su adjuvantno lečene u trajanju od 5 godina (engl. the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] study).
Neželjene reakcije navedene u nastavku su klasifikovane prema učestalosti i klasama sistema organa (engl.
System Organ Class, SOC). Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do
<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000) i veoma retko (<1/10000). Najčešća prijavljena neželjena dejstva su glavobolja, naleti vrućine, mučnina, osip, artralgija, ukočenost zglobova, artritis i astenija.
Tabela 1 Neželjena dejstva prema učestalosti i klasama sistema organa
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Često | Anoreksija Hiperholesterolemija |
| Povremeno | Hiperkalcemija (sa ili bez povećanja vrednosti paratiroidnog hormona) | |
| Psihijatrijski poremećaji | Veoma često | Depresija |
| Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | Glavobolja |
| Često | SomnolencijaCarpal Tunnel sindrom*Senzorni poremećaji (uključujući paresteziju, gubitak čula ukusa i poremećaj (perverziju) ukusa) | |
| Vaskularni poremećaji | Veoma često | Naleti vrućine |
| Gastrointestinalni sistem | Veoma često | Mučnina |
| Često | DijarejaPovraćanje | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Često | Povećanje vrednosti alkalne fosfataze, alanin aminotransferaze i aspartataminotransferaze |
| Povremeno | Povećanje vrednosti GGT i bilirubina Hepatitis | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Veoma često | Osip |
| Često | Proređivanje kose (alopecija)Alergijske reakcije | |
| Povremeno | Urtikarija | |
| Retko | Multiformni eritem Anafilaktoidna reakcijaKutani vaskulitis (uključujući slučajeveHenoch-Schönlein purpure)** | |
| Veoma retko | Stevens-Johnson-ov sindromAngioedem | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Veoma često | Artralgija/ukočenost zglobova ArtritisOsteoporoza |
| Često | Bolovi u kostimaMialgija | |
| Povremeno | Savijeni prst | |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | Često | Suvoća vagine Vaginalno krvarenje *** |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Veoma često | Astenija |
*Sindrom karpalnog tunela je prijavljen kod pacijentkinja koje su primale anastrozol, u kliničkim studijama, u većem broju u poređenju sa pacijentkinjama koje su primale tamoksifen. Međutim, većina ovih slučajeva se desila kod pacijentkinja sa identifikovanim faktorima rizika za nastanak ovog stanja.
** Kako kutani vaskulitis i Henoch-Schönlein pupura nisu primećeni tokom ATAC studije, učestalost pojave ovih
događaja se može smatrati „retko” (≥0,01% i <0,1%) bazirano na najlošijoj procenjenoj vrednosti.
***Vaginalno krvarenje je prijavljeno povremeno, uglavnom kod pacijentikinja sa uznapredovalim karcinomom dojke u prvim nedeljama nakon prevođenja sa postojeće hormonske terapije na terapiju anastrozolom. Ukoliko se krvarenje ne zaustavi spontano, neophodno je sprovesti dodatne dijagnostičke postupke.
U sledećoj tabeli predstavljena je učestalost prethodno definisanih neželjenih dejstava u ATAC studiji, posle medijane perioda praćenja od 68 meseci, nezavisno od uzroka, koji su zabeleženi kod pacijentkinja za vreme terapije i tokom 14 dana posle završetka lečenja.
Tabela 2. Unapred određena neželjena dejstva u ATAC studiji
| Neželjeni događaji | Anastrozol (N=3092) | Tamoksifen (N=3094) |
| Naleti vrućine | 1104 (35,7%) | 1264 (40,9%) |
| Bolovi u zglobovima/ukočenost zglobova | 1100(35,6%) | 911 (29,4%) |
| Poremećaji raspoloženja | 597 (19,3%) | 554 (17,9%) |
| Umor/Astenija | 575 (18,6%) | 544 (17,6%) |
| Mučnina i povraćanje | 393 (12,7%) | 384(12,4%) |
| Prelomi (frakture) | 315 (10,2%) | 209 (6,8%) |
| Prelomi kičme, kuka ili zgloba šake | 133 (4,3%) | 91 (2,9%) |
| Frakture zgloba šake | 67 (2,2%) | 50 (1,6%) |
| Frakture kičme | 43 (1,4%) | 22 (0,7%) |
| Frakture kuka | 28 (0,9%) | 26 (0,8%) |
| Katarakta | 182 (5,9%) | 213 (6,9%) |
| Vaginalno krvarenje | 167 (5,4%) | 317 (10,2%) |
| Ishemijska bolest srca | 127 (4,1%) | 104 (3,4%) |
| Angina pektoris | 71 (2,3%) | 51 (1,6%) |
| Infarkt miokarda | 37 (1,2%) | 34 (1,1%) |
| Koronarna arterijska bolest | 25 (0,8%) | 23 (0,7%) |
| Ishemija miokarda | 22 (0,7%) | 14 (0,5%) |
| Vaginalni iscedak | 109 (3,5%) | 408 (13,2%) |
| Tromboembolije vena | 87 (2,8%) | 140 (4,5%) |
| Tromboembolije dubokih vena, uključujući emboliju pluća | 48 (1,6%) | 74 (2,4%) |
| Cerebrovaskularna ishemija | 62 (2,0%) | 88 (2,8%) |
| Karcinom endometrijuma | 4 (0,2%) | 13 (0,6%) |
Nakon medijane praćenja od 68 meseci, zabeležena stopa preloma u grupi koja je primala anastrozol iznosila je 22 na 1000 pacijent-godina, odnosno 15 na 1000 pacijent-godina u grupi koja je primala tamoksifen. Stopa preloma pri uzimanju anastrozola slična je stopi preloma u starosno uporedivoj populaciji žena u postmenopauzi. Incidenca osteoporoze iznosila je 10,5% kod pacijentkinja koje su primale anastrozol, a 7,3% kod pacijentkinja koje su primale tamoksifen.
Nije utvrđeno da li je stopa preloma i osteoporoze, uočena u ATAC studiji u grupi pacijentkinja koje su uzimale anastrozol, odraz zaštitnog efekta tamoksifena, specifični efekat anastrozola ili oboje.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Malo je dostupnih kliničkih podataka o predoziranju anastrozolom. Ispitivanja na laboratorijskim životinjama pokazala su da je reč o jedinjenju male toksičnosti. Klinička ispitivanja sprovedena su sa različitim dozama anastrozola: jednokratne doze do najviše 60 mg, primenjivane su kod zdravih muškaraca, dobrovoljaca, a pojedinačne doze do najviše 10 mg/dan dobijale su svakodnevno pacijentkinje sa uznapredovalim karcinomom dojke; ove doze su se dobro podnosile. Do sada nije ustanovljena pojedinačna doza anastrozola koja izaziva životno ugrožavajuće simptome. Ne postoji specifični antidot, pa je terapija predoziranja isključivo simptomatska.
U lečenju predoziranja, treba ispitati mogućnost mešovitog trovanja. Opšte terapijske mere podrazumevaju provocirano povraćanje kod svesnih pacijenata. Zbog malog vezivanja anastrozola za proteine plazme dijaliza može biti od pomoći. Treba preduzeti opšte suportivne mere, uključujući učestalo praćenje vitalnih znakova i pažljivo praćenje pacijenata.
Farmakološki podaci - Trasolette 1mg
Farmakoterapijska grupa: endokrinološka terapija; inhibitori enzima aromataze
ATC šifra: L02BG03
Mehanizam delovanja i farmakodinamska dejstva
Anastrozol je snažan i visoko selektivan nesteroidni inhibitor aromataze. Kod žena u postmenopauzi estradiol gotovo isključivo nastaje konverzijom androstendiona u perifernim tkivima, a nju katališe enzimski kompleks aromataza. Primarni proizvod je estron, koji se zatim prevodi u estradiol. Pokazalo se da smanjenje sadržaja estradiola u cirkulaciji ima pozitivan efekat kod žena sa karcinomom dojke. Veoma specifičnim analitičkim tehnikama dokazano je da anastrozol, primenjen u dozi od 1 mg dnevno, smanjuje koncentracije cirkulišućeg estradiola za više od 80%.
Anastrozol ne ispoljava drugu progesteronsku, androgenu ili estrogenu aktivnost.
Dnevne doze anastrozola do 10 mg, nisu uticale na sekreciju kortizona ili aldosterona, neposredno pre ili nakon stimulacije sa ACTH. Zbog toga nema potrebe za nadoknadom kortikosteroidnih hormona.
Klinička efikasnost i bezbednost
Uznapredovali karcinom dojke
Prva linija terapije kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke.
Dve dvostruko slepe, kontrolisane kliničke studije sličnog dizajna (1033IL/0030 studija i studija 1033IL/0027) su sprovedene kako bi se procenila efikasnost anastrozola u poređenju sa tamoksifenom kao prvom linijom terapije za hormon receptor-pozitivan ili hormon receptor-nepoznat lokalno uznapredovali ili metastatski karcinom dojke kod žena u postmenopauzi. Ukupno 1021 pacijentkinja je randomizovana da prima 1 mg anastrozola jednom dnevno ili 20 mg tamoksifena jednom dnevno. Primarni parametri praćenja ishoda za obe studije su bili vreme do progresije tumora, objektivna stopa odgovora tumora na lečenje i bezbednost primene.
Za primarne parametre praćenja, studija 1033IL/0030 je pokazala da anastrozol ima statistički značajnu prednost u odnosu na tamoksifen u vremenu do progresije tumora (Hazard ratio (HR) 1,42, 95% interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) [1,11; 1,82], medijana vremena do progresije 11,1 i 5,6 meseci za anastrozol i tamoksifen, p = 0,006), objektivne stope odgovora tumora na lečenje bile su slične za anastrozol i tamoksifen. Studija 1033IL/0027 je pokazala da su anastrozol i tamoksifen imali slične objektivne stope odgovora tumora na lečenje i vreme do progresije tumora. Rezultati sekundarnih parametara praćenja ishoda su podržavali rezultate primarnih parametara praćenja efikasnosti. Tokom obe studije je bilo nedovoljno smrtnih ishoda u grupama da bi se izveo zaključak o razlikama u ukupnom preživljavanju.
Druga linija terapije kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke
Anastrozol je ispitivan u dve kontrolisane kliničke studije (Studija 0004 i Studija 0005) kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke kod kojih je došlo do progresije bolesti nakon terapije tamoksifenom bilo za uznapredovali ili rani karcinom dojke. Ukupno 764 pacijentkinje je randomizovano da prima ili jednu dnevnu dozu od 1 mg ili 10 mg anastrozola ili megestrolacetat u dozi od 40 mg četiri puta dnevno. Vreme do progresije i objektivne stopa odgovora tumora su bili primarni parametri praćenja ishoda. Stopa prolongirane stabilne bolesti (duže od 24 nedelje), stopa progresije i preživljavanja su takođe izračunati. U obe studije nije bilo značajnijih razlika između terapijskih grupa posmatrajući bilo koji od parametara efikasnosti.
Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod hormon-receptor pozitivnih pacijentkinja
U velikom kliničkom ispitivanju faze III, sprovedenom kod 9366 žena u postmenopauzi sa operabilnim karcinomom dojke lečenih 5 godina (videti u nastavku), anastrozol je pokazao statističku superiornost u odnosu na tamoksifen u preživljavanju bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS). Veća korist je primećena, mereno vremenom preživljavanja bez pojave bolesti, kod anastrozola u poređenju sa tamoksifenom za prospektivno određenu populaciju sa pozitivnim hormonskim receptorima.
Tabela 3. Završni parametri praćenja studije ATAC: analiza petogodišnjeg perioda lečenja
| Parametri praćenja efikasnosti | Ukupan broj događaja (učestalost) | |||
| Populacija predviđena zalečenje | Sigurno utvrđen pozitivanhormonski status tumora | |||
| Anastrozol (N=3125) | Tamoksifen (N=3116) | Anastrozol(N=2618) | Tamoksifen(N=2598) | |
| Preživljavanje bezznakova bolesti a | 575 (18,4) | 651 (20,9) | 424 (16,2) | 497 (19,1) |
| Hazard ratio | 0,87 | 0,83 | ||
| dvostrani 95%-tni intervalpouzdanosti | 0,78 - 0,97 | 0,73 - 0,94 | ||
| p-vrednost | 0,0127 | 0,0049 | ||
| Preživljavanje bez znakova bolesti | 500 (16,0) | 530 (17,0) | 370 (14,1) | 394 (15,2) |
| na udaljenom mestu b | ||||
| Hazard ratio | 0,94 | 0,93 | ||
| dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti | 0,83 - 1,06 | 0,80-1,07 | ||
| p-vrednost | 0,2850 | 0,2838 | ||
| Vreme do pojave recidiva c | 402 (12,9) | 498 (16,0) | 282 (10,8) | 370 (14,2) |
| Hazard ratio | 0,79 | 0,74 | ||
| dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti | 0,70 - 0,90 | 0,64 - 0,87 | ||
| p-vrednost | 0,0005 | 0,0002 | ||
| Vreme do pojave udaljenog recidiva d | 324 (10,4) | 375 (12,0) | 226 (8,6) | 265 (10,2) |
| Hazard ratio | 0,86 | 0,84 | ||
| dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti | 0,74 - 0,99 | 0,70-1,00 | ||
| p-vrednost | 0,0427 | 0,0559 | ||
| Kontralateralni primarni karcinom dojke | 35 (1,1) | 59 (1,9) | 26 (1,0) | 54 (2,1) |
| Odnos verovatnoće | 0,59 | 0,47 | ||
| dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti | 0,39-0,89 | 0,30 - 0,76 | ||
| p-vrednost | 0,0131 | 0,0018 | ||
| Ukupno preživljavanjee | 411 (13,2) | 420 (13,5) | 296 (11,3) | 301 (11,6) |
| Hazard ratio | 0,97 | 0,97 | ||
| dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti | 0,85-1,12 | 0,83-1,14 | ||
| p-vrednost | 0,7142 | 0,7339 | ||
aPreživljavanje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival) uključuje sve slučajeve ponovnog izbijanja bolesti i definiše se kao prva pojava lokalnog ili regionalnog recidiva, novog kontralateralnog karcinoma dojke, recidiva na udaljenoj lokaciji ili smrti (bilo kojeg uzroka).
bPreživljavanje bez znakova bolesti na udaljenom mestu definiše se kao prva pojava recidiva na udaljenom mestu ili smrt (bilo kojeg uzroka).
cVreme do pojave recidiva definiše se kao prva pojava lokalnog ili regionalnog recidiva, kontralateralnog novog karcinoma dojke, recidiva na udaljenom mestu ili smrt zbog karcinoma dojke.
dVreme do pojave recidiva na udaljenom mestu definiše se kao prvo pojavljivanje udaljenog recidiva ili smrt zbog karcinoma dojke.
eBroj (%) umrlih pacijentkinja.
Kombinacija anastrozola i tamoksifena nije pokazala korist u smislu efikasnosti u poređenju sa primenom tamoksifena, kod svih pacijenata kao i kod hormon-receptor pozitivne populacije. Ova studijska grupa je bila isključena iz studije.
Sa ažuriranom medijanom praćenja od 10 godina, poređenje dugotrajnih efekata anastrozola u odnosu na tamoksifen je pokazalo konzistentnost sa prethodnim analizama.
Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod hormon-receptor pozitivnih pacijentkinja adjuvantno lečenih tamoksifenom
U ABCSG 8 (engl. Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group, ABCSG) kliničkom ispitivanju faze III, sprovedenom kod 2579 žena u postmenopauzi sa ranim karcinomom dojke i pozitivnim hormonskim receptorima, koje su operisane sa ili bez primene radioterapije i bez primene hemioterapije (videti u nastavku), prevođenje na terapiju anastrozolom nakon dvogodišnjeg adjuvantnog lečenja tamoksifenom pokazalo se statistički superiornim u preživljavanju bez znakova bolesti u odnosu na preživljavanje bez
znakova bolesti u grupi pacijentkinja koje su ostale na lečenju tamoksifenom nakon medijane vremena praćenja od 24 meseca.
Tabela 4. Objedinjeni rezultati i parametri praćenja studije ABCSG 8
| Parametri praćenja efikasnosti | Broj događaja (učestalost) | |
| Anastrozol | Tamoksifen | |
| Preživljavanje bez znakova bolesti | 65 (5,0) | 93 (7,3) |
| Hazard ratio | 0,67 | |
| dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti | 0,49 - 0,92 | |
| p-vrednost | 0,014 | |
| Vreme do pojave recidiva na bilo kojem mestu | 36 (2,8) | 66 (5,1) |
| Hazard ratio | 0,53 | |
| dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti | 0,35 - 0,79 | |
| p-vrednost | 0,002 | |
| Vreme do pojave udaljenog recidiva | 22 (1,7) | 41 (3,2) |
| Hazard ratio | 0,52 | |
| dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti | 0,31 -0,88 | |
| p-vrednost | 0,015 | |
| Novi kontralateralni karcinom dojke | 7 (0,5) | 15 (1,2) |
| Odnos verovatnoće | 0,46 | |
| dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti | 0,19 -1,13 | |
| p-vrednost | 0,090 | |
| Ukupno preživljavanje | 43 (3,3) | 45 (3,5) |
| Hazard ratio | 0,96 | |
| dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti | 0,63-1,46 | |
| p-vrednost | 0,840 | |
Rezultati još dve slične studije (GABG/ARNO 95 and ITA), gde su u jednoj od njih pacijentkinje bile operisane i primale hemioterapiju, kao i kombinovana analiza rezultata iz ABCSG 8 i GABG/ARNO 95 studija, potvrdili su prethodne podatke.
Bezbednosni profil anastrozola u ove tri studije bio je konzistentan sa već poznatim podacima o podnošljivosti leka kod žena u postmenopauzi sa hormon-receptor pozitivnim ranim karcinomom dojke.
Mineralna koštana gustina
U ispitivanju faze III/IV (engl. Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate, SABRE), 234 žena u postmenopauzi sa hormon receptor pozitivnim ranim karcinomom dojke koje su planirane za terapiju anastrozolom u dozi od 1 mg/dnevno, klasifikovane su u grupe sa malim, umerenim i velikim razikom prema njihovom postojećem riziku od fraktura. Primarni parametar efikasnosti je bila analiza gustine koštane mase lumbalnog dela kičme koristeći skeniranje pomoću DEXA uređaja. Sve pacijentkinje su uzimale terapiju zajedno sa vitaminom D i kalcijumom. Pacijentkinje u grupi sa malim rizikom su uzimale samo anastrozol (N=42), one u grupi sa umerenim rizikom su randomizovane na one koje uzimaju anastrozol sa risedronatom u dozi od 35 mg jednom nedeljno (N=77) i na one koje uzimaju anastrozol sa placebom (N=77), a one u grupi sa velikim rizikom su uzimale anastrozol sa risedronatom u dozi od 35 mg jednom nedeljno (N=38).
Primarni parametar praćenja ishoda je bio promena od početnog stanja u gustini koštane mase lumbalnog dela kičme posle 12 meseci.
12-mesečna glavna analiza je pokazala da pacijenti koji već imaju umereni do visoki rizik od fraktura nisu imali smanjenje gustine svoje koštane mase (procenjeno na osnovu gustine koštane mase lumbalnog dela kičme koristeći skeniranje pomoću DEXA uređaja) kada su uzimali anastrozol u dozi od 1 mg/dnevno u kombinaciji sa risendronatom u dozi od 35 mg jednom nedeljno. Pored toga, smanjenje u gustini koštane mase koje nije statistički značajno je viđeno u grupi sa malim rizikom koji uzimaju samo anastrozol u dozi od 1 mg/dnevno. Ova saznanja se ogledaju u sekundarnoj efikasnosti varijable promene početnog stanja u ukupnoj gustini koštane mase kuka posle 12 meseci.
Ova studija pruža dokaze da upotreba bisfosfonata treba biti razmatrana kod terapije mogućeg gubitka gustine koštane mase kod žena u postmenopauzi sa ranim karcinomom dojke koje su planirane za terapiju anastrozolom.
Pedijatrijska populacija
Primena anastrozola nije indikovana za lečenje dece i adolescenata. Nije utvrđena efikasnost kod pedijatrijske populacije u studiji (videti u nastavku). Broj lečene dece je bio previše ograničen da bi se izveli pouzdani zaključci o bezbednosti. Nisu dostupni podaci o mogućim dugoročnim efektima lečenja anastrozolom kod dece i adolescenata (videti takođe odeljak 5.3).
Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja anastrozola u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije niske rastom usled nedostatka hormona rasta, testotoksikoze, ginekomastije, i McCune-Albight sindroma (videti odeljak 4.2).
Nizak rast usled nedostatka hormona rasta (NHR)
Randomizovana, dvostruka slepa, multicentrična studija procenila je 52 dečaka u pubertetu (uzrasta od 11 zaključno sa 16 godina) sa NHR koji su lečeni od 12 do 36 meseci anastrozolom u dozi od 1 mg/dnevno ili placebom u kombinacji sa hormonom rasta. Samo 14 pacijenata koji su uzimali anastrozol su bili u studiji svih 36 meseci.
Nije zabeležena statistički značajna razlika u odnosu na placebo za parametre vezane za rast – predviđena visina u odraslom dobu, visina, visina SDS (engl. standard deviation score - skor standardne devijacije) i brzina rasta. Konačni podaci o visini nisu bili dostupni. Dok je broj lečene dece bio previše ograničen da bi se izvukli pouzdani zaključci o bezbednosti, došlo se do podataka o povećanoj stopi preloma i trendu smanjenja gustine koštane mase u grupi koja je uzimala anastrozol u poređenju sa placebom.
Testotoksikoza
Otvorena, nekomparativna, multicentrična studija procenila je 14 muških pacijenata (uzrasta od 2 do 9 godina) sa porodičnim prevremenim pubertetom, takođe poznatim kao testotoksikoza, koji su lečeni kombinacijom anastrozola i bikalutamida. Primarni clij je bio da se proceni efikasnost i bezbednost ove kombinacije tokom 12 meseci. Trinaest od 14 uključenih pacijenata je bilo 12 meseci na ovoj terapijskoj kombinaciji (jedan pacijent je odustao tokom praćenja). Nije bilo značajne razlike u stopi rasta posle 12 meseci terapije, u poređenju sa stopom rasta tokom 6 meseci pre započinjanja studije.
Studije ginekomastije
Studija 0006 je bila randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična studija sa 82 dečaka u pubertetu (uzrasta od 11 godina zaključno sa 18 godina) sa ginekomastijom, sa trajanjem terapije dužim od 12 meseci, koji su lečeni anastrozolom u dozi od 1 mg/dnevno ili placebom jednom dnevno do 6 meseci. Nije zabeležena značajna razlika u broju pacijenata koji su imali 50% ili veće smanjenje u ukupnoj veličini dojke posle 6 meseci terapije, kad se poredi grupa koja je uzimala anastrozol u dozi od 1 mg i grupa koja je uzimala placebo.
Studija 0001 je bila otvorena, višedozna, farmakokinetička, sa anastrozolom u dozi od 1 mg/dnevno sprovedena kod 36 dečaka u pubertetu sa ginekomastijom, sa trajanjem od manje od 12 meseci. Sekundarni ciljevi su bili da se proceni procenat pacijenata koji imaju smanjenje u izračunatom obimu ginekomastije obe dojke od najmanje 50% računajući od prvog dana studije i posle 6 meseci studije, u odnosu na početni obim,
kao i tolerancija i bezednost pacijenata. Zabeleženo je smanjenje u ukupnom obimu dojki od 50% ili više kod 56% dečaka (20/36) nakon 6 meseci.
McCune-Albright sindrom
Studija 0046 je bila internacionalna, multi-centrična, otvorena istraživačka studija sa anastrozolom sprovedena kod 28 devojčica (uzrasta od 2 do 10 godina) sa McCune-Albright sindromom (MAS). Primarni cilj je bio procena bezbednosti i efikasnosti anastrozola u dozi od 1 mg/dnevno kod pacijenata sa MAS. Efikasnost terapije u studiji je zasnovana na procentu pacijenata koji su ispunili definisani kriterijum koji se tiče vaginalnog krvarenja, starosti kostiju i brzine rasta.
Nije zabeležena statistički značajna promena u učestalosti dana vaginalnih krvarenja tokom terapije. Nije bilo klinički značajnih promena vezanih za Tanner stadijume, kao niti u srednjem volumenu jajnika ili srednjem volumenu materice. Nije zabeležena statistički značajna promena u stopi porasta starenja kostiju u toku terapije u odnosu na početno stanje. Stopa rasta (u cm po godini) je bila značajno smanjena (p<0,05) od perioda pre terapije od nultog (0) meseca do 12-og meseca i u periodu od pre terapije do drugih šest meseci (od 7-og meseca do 12-og meseca).
Resorpcija
Resorpcija anastrozola unetog oralno je brza i maksimalne koncentracije postižu se u krvi približno 2 sata posle uzimanja leka (kada je lek unet natašte). Prisustvo hrane neznatno smanjuje brzinu ali ne i obim resorpcije. Ne očekuje se da male promene u brzini resorpcije klinički značajno utiču na koncentraciju u plazmi u stanju ravnoteže, tokom uzimanja anastrozola jednom na dan. Približno 90 do 95% koncentracije anastrozola u plazmi u stanju ravnoteže postiže se nakon 7 dnevnih doza, uz 3-4 puta veće nakupljanje.
Nema dokaza o zavisnosti farmakokinetičkih parametara anastrozola od vremena ili od doze.
Životna dob žena u postmenopauzi ne utiče na farmakokinetiku anastrozola. Distribucija
Samo 40% anastrozola vezano je za proteine plazme.
Eliminacija
Anastrozol se eliminiše sporo, sa poluvremenom eliminacije od 40 do 50 sati. Anastrozol se intenzivno metaboliše kod žena u postmenopauzi i manje od 10% unete doze izlučuje se tokom 72 sata od primene, nepromenjeno. Anastrozol se N-dealkilacijom, hidroksilacijom i glukuronidacijom prevodi u metabolite koji se izlučuju urinom. Glavni metabolit je triazol i on ne pokazuje farmakološku aktivnost (ne inhibira aromatazu).
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Klirens (CL/F) anastrozola nakon oralne primene leka je bio približno 30% niži manji kod dobrovoljaca sa stabilnom cirozom jetre u poređenju sa kontrolnom grupom (studija 1033IL/0014). Međutim, koncentracja anastrozola u plazmi kod dobrovoljaca sa cirozom jetre je bila u visini koncentracija viđenih kod zdravih ispitanika u ostalim studijama. Koncentracije anastrozola u plazmi posmatrane tokom dugotrajnih studija efikasnosti kod pacijenata sa oštećenjem jetre su bile u visini koncentracije anastrozola u plazmi viđene kod pacijenata bez oštećenja funkcije jetre.
Klirens (CL/F) anastrozola nakon oralne primene leka nije promenjen kod dobrovoljaca sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 30 mL/min) u studiji 1033IL/0018, u składu sa činjenicom da se anastrozol primarno eliminiše metabolizmom. Koncentracije anastrozola u plazmi posmatrane tokom dugotrajnih studija efikasnosti kod pacijenata sa oštećenjem bubrega su bile u visini koncentracije anastrozola u plazmi viđene kod pacijenata bez oštećenja bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, primena leka Trasolette treba da bude uz oprez (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Kod dečaka sa pubertetskom ginekomastijom (10 do 17 godina), anastrozol je bio brzo resorbovan, široko distribuiran i sporo eliminisan sa poluvremenom eliminacije od približno 2 dana. Klirens anastrozola je bio manji kod devojčica (3 do 10 godina) nego kod starijih dečaka, a izloženost veća. Anastrozol kod devojčica je bio široko distribuiran i sporo eliminisan.
Farmaceutski podaci - Trasolette 1mg
Jezgro film tablete:
laktoza, monohidrat; povidon K 25;
natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat.
Obloga film tablete:
hipromeloza; makrogol 6000; titan-dioksid (E171); skrob, modifikovan;
ulje semena pamuka.
Unutrašnje pakovanje je PVC/Alu blister sa po 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.