Kabazitaksel MSN 60mg/1.5mL koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Kabazitaksel 60mg/1.5mL
Lek Kabazitaksel MSN u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, a koji su prethodno bili na režimu lečenja koji je uključivao docetaksel (videti odeljak 5.1).
Lek Kabazitaksel MSN se može primenjivati samo na odeljenjima specijalizovanim za primenu citotoksičnih supstanci i to isključivo pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni antitumorske hemioterapije. Prostorije i oprema za lečenje teških reakcija preosetljivosti, kao što je hipotenzija i bronhospazam moraju biti dostupni (videti odeljak 4.4).
Premedikacija
Radi smanjivanja rizika i ozbiljnosti reakcija preosetljivosti, treba sprovesti preporučeni režim premedikacije najmanje 30 minuta pre svake primene kabazitaksela i to intravenskom primenom sledećih lekova:
-
antihistaminik (dekshlorfeniramin 5 mg ili difenhidramin 25 mg ili ekvivalent),
-
kortikosteroid (deksametazon 8 mg ili ekvivalent) i
-
H2 antagonist (ranitidin ili ekvivalent, videti odeljak 4.4).
Preporučuje se profilaksa antiemeticima koji se mogu uzeti oralno ili intravenski, prema potrebi. Tokom lečenja pacijentima treba obezbediti adekvatnu hidrataciju, kako bi se sprečile komplikacije kao što je insuficijencija bubrega.
Doziranje
Preporučena doza kabazitaksela iznosi 25 mg/m2, primenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 1 sata na svake 3 nedelje i to u kombinaciji sa 10 mg prednizona ili prednizolona koji se uzimaju oralno svakodnevno tokom terapije.
Prilagođavanje doze
Dozu treba prilagoditi ako se kod pacijenta pojave sledeće neželjene reakcije (stepeni su određeni na osnovu Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje, engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE, verzija 4.0]:
Tabela 1. – Preporučeno prilagođavanje doze prema neželjenim reakcijama kod pacijenata lečenih kabazitakselom
Neželjena dejstva Prilagođavanje doze Produžena neutropenija stepena ≥3 (duže od 1nedelje), uprkos odgovarajućoj terapiji koja uključuje G-CSF Odložiti lečenje dok broj neutrofila ne dostigne>1500 ćelija/mm3, zatim smanjiti dozu kabazitaksela sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2 Febrilna neutropenija ili neutropenijska infekcija Odložiti lečenje do poboljšanja ili povlačenja simptoma i dok broj neutrofila ne dosegne >1500 ćelija/mm3, zatim smanjiti dozu kabazitaksela sa 25mg/m2 na 20 mg/m2 Dijareja stepena ≥3 ili perzistentna dijareja uprkosodgovarajućoj terapiji koja uključuje tečnost i nadoknadu elektrolita Odložiti lečenje do poboljšanja ili povlačenjasimptoma, zatim smanjiti dozu kabazitaksela sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2 Periferna neuropatija stepena ≥2 Odložiti lečenje do poboljšanja, zatim smanjiti dozu kabazitaksela sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2 Ukoliko pacijenti i dalje imaju bilo koje od navedenih neželjenih reakcija pri primeni doze od 20 mg/m2, može se razmotriti dalje smanjenje doze na 15 mg/m2 ili prekid primene kabazitaksela. Podaci o primeni leka kod pacijenata sa dozom manjom od 20 mg/m2 su ograničeni.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Kabazitaksel se u velikoj meri metaboliše u jetri. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >1 do ≤1,5 x iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN) ili vrednost aspartat aminotransferase (AST) > 1,5 x GGN), potrebno je smanjiti dozu kabazitaksela na 20 mg/m2. Primenu kabazitaksela kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre treba sprovoditi uz oprez i pažljivo praćenje bezbednosti primene leka.
Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >1,5 do ≤ 3,0 x GGN), najveća podnošljiva doza bila je 15 mg/m2. Ako je lečenje predviđeno za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, doza kabazitaksela ne sme preći 15 mg/m2. Međutim, pri ovoj dozi dostupni su ograničeni podaci o efikasnosti.
Kabazitaksel ne treba davati pacijentima sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin >3 xGGN (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Kabazitaksel se minimalno izlučuje putem bubrega. Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega, kojima nije potrebna hemodijaliza. Pacijente koji su u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (klirens kreatinina (CLCR < 15 mL/min/1,73 m2) prema njihovom stanju i ograničenoj dostupnosti podataka treba lečiti uz oprez i pažljivo ih nadzirati tokom lečenja (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Stariji pacijenti
Nema specifičnih preporuka za prilagođavanje doze kabazitaksela prilikom primene kod starijih pacijenata (videti takođe odeljke 4.4, 4.8 i 5.2).
Istovremena primena drugih lekova
Istovremenu primenu drugih lekova koji su snažni induktori ili snažni inhibitori enzima CYP3A treba izbegavati. Međutim, ukoliko je pacijentima neophodna istovremena primena snažnih CYP3A inhibitora potrebno je razmotriti smanjenje doze kabazitaksela za 25% (videti odeljke 4.4 i 4.5).
Pedijatrijska populacija
Ne postoji relevantna primena kabazitaksela u pedijatrijskoj populaciji.
Bezbednost i efikasnost primene kabazitaksela kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni (videti odeljak 5.1).
Način primene
Kabazitaksel se primenjuje intravenski.
Za uputstvo o pripremi i primeni leka, videti odeljak 6.6.
Ne smeju se koristiti PVC infuzioni kontejneri i poliuretanski infuzioni setovi.
Kabazitaksel se ne sme mešati sa bilo kojim drugim lekovima osim onih navedenih u odeljku 6.6.
-
Preosetljivost na kabazitaksel, druge taksane, polisorbat 80 ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
-
Broj neutrofila manji od 1500 ćelija/mm3.
-
Teško oštećenje funkcije jetre (ukupni bilirubin >3 x GGN).
-
Istovremena vakcinacija protiv žute groznice (videti odeljak 4.5).
Reakcije preosetljivosti
Za sve pacijente potrebno je sprovesti premedikaciju pre početka primene infuzije kabazitaksela (videti odeljak 4.2).
Pacijente treba pažljivo pratiti zbog reakcija preosetljivosti, naročito tokom prve i druge infuzije. Reakcije preosetljivosti mogu se pojaviti tokom nekoliko minuta nakon početka primene infuzije kabazitaksela, pa treba imati dostupnu opremu i sredstva za lečenje hipotenzije i bronhospazma. Moguća je pojava teških reakcija preosetljivosti, koje mogu uključiti generalizovani osip/eritem, hipotenziju i bronhospazam. Ako se pojave teške reakcije preosetljivosti potrebno je odmah prekinuti primenu kabazitaksela i primeniti odgovarajuću terapiju. Pacijenti kod kojih su se razvile ozbiljne reakcije preosetljivosti moraju prekinuti terapiju kabazitakselom (videti odeljak 4.3).
Supresija koštane srži
Supresija koštane srži se manifestuje kao neutropenija, anemija, trombocitopenija ili pancitopenija (videti
„Rizik od neutropenije” i „Anemija”, u tekstu u nastavku odeljka 4.4).
Rizik od neutropenije
Pacijenti koji su na terapiji kabazitakselom mogu profilaktički primiti G-CSF, prema smernicama ASCO-a (engl. American Society of Clinical Oncology) i/ili važećim smernicama ustanove u kojoj se pacijent leči, radi smanjenja rizika ili kontrole neutropenijskih komplikacija (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Primarnu G-CSF profilaksu treba razmotriti kod pacijenata sa kliničkim stanjima velikog rizika (starost >65 godina, slabo funkcionalno stanje, prethodne epizode febrilne neutropenije, prethodno ekstenzivno zračenje, slaba uhranjenost ili drugi ozbiljni komorbiditeti) koja su predispozicija kod pacijenata za ozbiljne komplikacije od produžene neutropenije. Dokazano je da primena G-CSF-a smanjuje incidencu i težinu neutropenije.
Neutropenija je najčešća neželjena reakcija kabazitaksela (videti odeljak 4.8). Kontrola kompletne krvne slike je neophodna na nedeljnom nivou tokom 1. ciklusa i pre svakog sledećeg ciklusa lečenja, kako bi se, ako je to potrebno, doza prilagodila.
Dozu treba smanjiti u slučaju febrilne neutropenije ili produžene neutropenije, prisutne uprkos odgovarajućem lečenju (videti odeljak 4.2).
Terapija se može nastaviti tek kada se broj neutrofila vrati na vrednost ≥ 1500 ćelija/mm3 (videti odeljak4.3).
Gastrointestinalni poremećaji
Simptomi kao što su bolovi i osetljivost abdomena, povišena telesna temperatura, perzistentna konstipacija, dijareja, sa ili bez neutropenije, mogu biti rana manifestacija teške gastrointestinalne toksičnosti koju treba proceniti i lečiti odmah. Možda će biti neophodno odlaganje ili prekid terapije kabazitakselom.
Rizik od mučnine, povraćanja, dijareje i dehidratacije
Ako pacijenti nakon primene kabazitaksela dobiju dijareju, mogu se lečiti lekovima koji se obično uzimaju za lečenje dijareje. Potrebno je preduzeti odgovarajuće mere za rehidrataciju pacijenta. Dijareja se može češće pojaviti kod pacijenata koji su ranije imali abdominalno/karlično zračenje. Dehidratacija je češća kod pacijenata od 65 godina i starijih. Potrebno je preduzeti odgovarajuće mere za rehidrataciju pacijenta i praćenje i korekciju koncentracija elektrolita u serumu, posebno kalijuma. Odlaganje terapije ili smanjenje doze može biti neophodno u slučaju dijareje stepena ≥ 3 (videti odeljak 4.2). Ako se kod pacijenta javi mučnina ili povraćanje, mogu se lečiti uobičajenim antiemeticima.
Rizik od pojave ozbiljnih gastrointestinalnih reakcija
Gastrointestinalna (GI) hemoragija i perforacije, ileus, kolitis, uključujući smrtni ishod, su zabeleženi kod pacijenata lečenih kabazitakselom (videti odeljak 4.8). Savetuje se oprez pri lečenju pacijenata sa najvećim rizikom od razvoja gastrointestinalnih komplikacija: pacijenata sa neutropenijom, starijih osoba, pacijenata koji istovremeno primenjuju NSAIL, anti-trombocitnu terapiju ili antikoagulanse, i pacijenata koji u anamnezi imaju radioterapiju karlice ili gastrointestinalne bolesti, kao što su ulceracije i GI krvarenja.
Periferna neuropatija
Slučajevi periferne neuropatije, periferne senzorne neuropatije (npr. parestezija, dizestezija) i periferne motorne neuropatije uočeni su kod pacijenata koji su primali kabazitaksel. Pacijente koji su na terapiji kabazitakselom treba savetovati da obaveste svog lekara pre nastavka terapije ako se razviju simptomi neuropatije, kao što su bol, osećaj peckanja, mravinjanja, utrnulost ili slabost. Pre svake terapije lekari treba da procene postojanje ili pogoršanje neuropatije. Lečenje treba odložiti do poboljšanja simptoma. U slučaju perzistentne periferne neuropatije stepena ≥ 2 dozu kabazitaksela treba smanjiti sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2 (videti odeljak 4.2).
Anemija
Zabeležena je pojava anemije kod pacijenata koji su primali kabazitaksel (videti odeljak 4.8). Pre terapije kabazitakselom treba proveriti hemoglobin i hematokrit, kao i ukoliko se kod pacijenta jave znaci ili simptomi anemije ili gubitka krvi. Neophodan je oprez kod pacijenata kojima je vrednost hemoglobina <10 g/dL i treba preduzeti odgovarajuće mere u skladu sa kliničkom slikom.
Rizik od bubrežne insuficijencije
Prijavljeni su slučajevi poremećaja funkcije bubrega povezani sa sepsom, teškom dehidratacijom zbog dijareja, povraćanjem i opstruktivnom uropatijom. Takođe su zabeleženi slučajevi insuficijencije bubrega, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Ako se pojave takvi poremećaji, potrebno je preduzeti odgovarajuće mere za identifikaciju uzroka i preduzeti intenzivnu terapiju.
Tokom celog perioda lečenja kabazitakselom treba da se osigura odgovarajuća hidratacija. Pacijente treba savetovati da odmah prijave bilo kakvu značajnu promenu u dnevnom volumenu urina. Potrebno je proveriti koncentraciju kreatinina u serumu na početku terapije, prilikom svake kontrole krvne slike i uvek kada pacijent prijavi promenu u volumenu urina. Lečenje kabazitakselom treba prekinuti u slučaju bilo kakvog pogoršanja funkcije bubrega do insuficijencije bubrega stepena ≥ 3 prema CTCAE 4,0.
Respiratorni poremećaji
Prijavljivani su slučajevi intersticijalne pneumonije/pneumonitisa i intersticijalne bolesti pluća koji mogu biti praćeni smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8).
Ukoliko dođe do pojave novih plućnih simptoma ili do pogoršanja postojećih, pacijente treba pažljivo pratiti, izvršiti bez odlaganja sve neophodne analize i primeniti odgovarajuću terapiju. Preporučuje se prekid terapije kabazitakselom do postavljanja dijagnoze. Rana primena suportivnih mera može pomoći u popravljanju stanja
pacijenta. Korist od ponovne primene kabazitaksela se mora pažljivo proceniti.
Rizik od srčanih aritmija
Prijavljeni su slučajevi srčanih aritmija, najčešće tahikardija i atrijalna fibrilacija (videti odeljak 4.8).
Stariji pacijenti
Za starije pacijente (≥65 godina) veća je verovatnoća razvoja određenih neželjenih reakcija, uključujući neutropeniju i febrilnu neutropeniju (videti odeljak 4.8).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Lečenje kabazitakselom je kontraindikovano za pacijente sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin > 3 x GGN) (videti odeljke 4.3 i 5.2).
Dozu treba smanjiti kod pacijenata sa blagim (ukupan bilirubin >1 do ≤1,5 x GGN ili AST >1,5 x GGN) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Interakcije
Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa snažnim CYP3A inhibitorima jer oni mogu uzrokovati povećanje koncentracije kabazitaksela u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5). Ukoliko se istovremena primena snažnih CYP3A inhibitora ne može izbeći treba razmotriti pažljivo praćenje toksičnosti kao i smanjenje doze kabazitaksela (videti odeljke 4.2 i 4.5).
Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa snažnim CYP3A induktorima jer oni mogu smanjiti koncentraciju kabazitaksela u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).
Pomoćne supstance
Ovaj lek sadrži 573 mg alkohola (etanola) u jednoj bočici sa rastvaračem. Količina u dnevnoj dozi ovog leka odgovara količini manjoj od 11 mL piva ili 5 mL vina. Mala količina alkohola pristuna u ovom leku neće imati nikakvo primetno dejstvo. Međutim, potrebno je preduzeti posebne mere opreza u visoko rizičnim grupama pacijenata, kao što su pacijenti sa bolešću jetre, epilepsijom kao i pacijenti sa alkoholizmom u anamnezi.
Polisorbati mogu uticati na cirkulaciju i srce (npr. nizak krvni pritisak, promene u otkucajima srca). Mere kontracepcije
Muškarci bi trebalo da koriste kontraceptivne mere tokom lečenja i 4 meseca nakon prestanka lečenja kabazitakselom (videti odeljak 4.6).
In vitro ispitivanja pokazala su da se kabazitaksel uglavnom metaboliše pomoću CYP3A enzima (80% do 90%) (videti odeljak 5.2).
CYP3A inhibitori
Ponovljena primena ketokonazola (400 mg jednom dnevno), snažnog inhibitora CYP3A, dovodi do smanjenja klirensa kabazitaksela za 20% što odgovara povećanju PIK za 25%. Zato, istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) treba izbegavati jer može doći do povećanja koncentracije kabazitaksela u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Istovremena primena aprepitanta, umerenog CYP3A inhibitora, nema uticaja na klirens kabazitaksela.
CYP3A induktori
Ponovljena primena rifampina (600 mg jednom dnevno), snažnog induktora CYP3A, dovodi do povećanja klirensa kabazitaksela za 21% što odgovara smanjenju PIK za 17 %.
Zbog toga istovremenu primenu sa snažnim induktorima CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) treba izbegavati jer može doći do smanjenja koncentracije kabazitaksela u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.4). Osim toga, pacijenti ne bi smeli da uzimaju kantarion.
OATP1B1
In vitro, kabazitaksel je takođe pokazao da inhibira transportne proteine organskog anjonskog transportnog polipeptida OATP1B1. Rizik od interakcije sa OATP1B1 supstratima (npr. statinima, valsartanom, repaglinidom) je moguć, posebno tokom trajanja infuzije (1 sat) i do 20 minuta nakon završetka infuzije. Preporučuje se da se OATP1B1 supstrati ne daju u vremenskom intervalu od 12 sati pre infuzije i najmanje 3 sata nakon završetka infuzije.
Vakcinacija
Primena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata čiji je imunski sistem kompromitovan primenom hemioterapeutika može rezultirati teškim ili infekcijama sa smrtnim ishodom. Vakcinisanje živim atenuisanim vakcinama treba izbegavati kod pacijenata koji primaju kabazitaksel. Može se primeniti mrtva ili inaktivisana vakcina; međutim, odgovor na takve vakcine može biti oslabljen.
Mere kontracepcije
Zbog genotoksičnog rizika kabazitaksela (videti odeljak 5.3), muškarci treba da koriste efikasnu metodu kontracepcije tokom lečenja i 4 meseca nakon prestanka lečenja kabazitakselom.
Trudnoća
Nema podataka o primeni kabazitaksela kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri primeni doza koje su toksične za majku (videti odeljak 5.3) i da kabazitaksel prolazi placentalnu barijeru (videti odeljak 5.3). Kao i drugi citotoksični lekovi, kabazitaksel može da dovede do oštećenja fetusa kod trudnica koje su izložene kabazitakselu.
Kabazitaksel nije indikovan za primenu kod žena. Dojenje
Dostupni farmakokinetički podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se kabazitaksel i njegovi
metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3).
Plodnost
Studije na životinjama pokazale su da kabazitaksel utiče na reproduktivni sistem kod mužjaka pacova i pasa, bez funkcionalnog efekta na plodnost (videti odeljak 5.3). Bez obzira na navedeno, a uzimajući u obzir farmakološku aktivnost taksana, njihov genotoksični potencijal i efekat nekoliko supstanci iz te grupe na plodnost tokom studija na životinjama, uticaj na plodnost kod muškaraca se ne može isključiti.
Muškarcima koji se leče kabazitakselom savetuje se da potraže savet o konzervaciji sperme pre lečenja.
Kabazitaksel ima umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama, jer može izazvatI umor i vrtoglavicu. Pacijente treba savetovati da ne upravljaju vozilima ili mašinama ako imaju ova neželjena dejstva tokom terapije.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednost primene kabazitaksela u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom ocenjena je u 3 randomizovane, otvorene, kontrolisane studiji faze III (TROPIC, PROSELICA i CARD) kod 1092 pacijenta sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su dobijali 25 mg/m2 kabazitaksela jednom na svake tri nedelje. Medijana trajanja terapije kabazitakselom iznosila je 6 do 7 ciklusa.
Incidence iz objedinjene analize ova 3 klinička ispitivanja prikazane su ispod i u tabelarnom prikazu.
Najčešće neželjene reakcije svih stepena težine bile su anemija (99,0%), leukopenija (93,0%), neutropenija (87,9%), trombocitopenija (41,1%), dijareja (42,1%), umor (25,0%) i astenija (15,4%). Najčešće prijavljene neželjene reakcije stepena ≥3 koje su se pojavile kod najmanje 5% pacijenata bile su neutropenija (73,1%), leukopenija (59,5%), anemija (12,0%), febrilna neutropenija (8,0%) i dijareja (4,7%).
Terapija je prekinuta zbog razvoja neželjenih reakcija sličnih učestalosti u sva 3 klinička ispitivanja (18,3% u ispitivanju TROPIC, 19,5% u ispitivanju PROSELICA i 19,8% u ispitivanju CARD) kod pacijenata koji su primali kabazitaksel. Najčešća neželjena dejstva (> 1,0%) koja su uzrokovala prekid lečenja kabazitakselom bila su hematurija, umor i neutropenija.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene u tabeli 2 prema MedDRA klasifikaciji i kategorijama učestalosti. U svakoj grupi, učestalost neželjenih reakciija je prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. Intenzitet neželjenih reakcija podeljen je prema CTCAE 4,0 (stepen ≥3 = G ≥3). Kategorije učestalosti se baziraju na svim stepenima i definisane su na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznata učestalost (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka).
Tabela 2: Neželjene reakcije i hematološki poremećaji prijavljeni za kabazitaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom iz objedinjene analize (n=1092)
| Klasa sistemaorgana | Neželjena reakcija | Svi stepenin (%) | Stepen ≥ 3n (%) | ||
| Veoma često | Često | Povremeno | |||
| Infekcije i infestacije | neutropenijskainfekcija/sepsa* | 48 (4,4) | 42 (3,8) | ||
| septički šok | 10 (0,9) | 10 (0,9) | |||
| sepsa | 13 (1,2) | 13 (1,2) | |||
| celulitis | 8 (0,7) | 3 (0,3) | |||
| infekcija urinarnog trakta | 103 (9,4) | 19 (1,7) | |||
| grip | 22 (2,0) | 0 | |||
| cistitis | 22 (2,0) | 2 (0,2) | |||
| infekcija gornjih disajnihputeva | 23 (2,1) | 0 | |||
| herepes zoster | 14 (1,3) | 0 | |||
| kandidijaza | 11 (1,0) | 1 (<0,1) | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | neutropenijaa* | 950 (87,9) | 790 (73,1) | ||
| anemijaa | 1073 (99,0) | 130 (12,0) | |||
| leukopenijaa | 1008 (93,0) | 645 (59,5) | |||
| trombocitopenijaa | 478 (44,1) | 44 (4,1) | |||
| febrilna neutropenija | 87 (8,0) | 87 (8,0) | |||
| Poremećajiimunskog sistema | preosetljivost | 7 (0,6) | 0 | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | smanjen apetit | 192 (17,6) | 11 (1,0) | ||
| dehidratacija | 27 (2,5) | 11 (1,0) | |||
| hiperglikemija | 11 (1,0) | 7 (0,6) | |||
| hipokalemija | 8 (0,7) | 2 (0,2) | |||
| Psihijatrijski poremećaji | nesanica | 45 (4,1) | 0 | ||
| anksioznost | 13 (1,2) | 0 | |||
| stanje konfuzije | 12 (1,1) | 2 (0,2) | |||
| Poremećaji nervnog sistema | disgeuzija | 64 (5,9) | 0 | ||
| poremećaj ukusa | 56 (5,1) | 0 | |||
| periferna neuropatija | 40 (3,7) | 2 (0,2) | |||
| periferna senzornaneuropatija | 89 (8,2) | 6 (0,5) | |||
| polineuropatija | 9 (0,8) | 2 (0,2) | |||
| parestezije | 46 (4,2) | 0 | |||
| hipoestezija | 18 (1,6) | 1 (<0,1) | |||
| vrtoglavica | 63 (5,8) | 0 | |||
| glavobolja | 56 (5,1) | 1 (<0,1) | |||
| letargija | 15 (1,4) | 1 (<0,1) | |||
| Klasa sistemaorgana | Neželjena reakcija | Svi stepenin (%) | Stepen ≥ 3n (%) | ||
| Veoma često | Često | Povremeno | |||
| išijalgija | 9 (0,8) | 1 (<0,1) | |||
| Poremećaji oka | konjunktivitis | 11 (1,0) | 0 | ||
| pojačano suzenje | 22 (2,0) | 0 | |||
| Poremećaji uha i labirinta | tinitus | 7 (0,6) | 0 | ||
| vertigo | 15 (1,4) | 1 (<0,1) | |||
| Kardiološkiporemećaji* | atrijalna fibrilacija | 14 (1,3) | 5 (0,5) | ||
| tahikardija | 11 (1,0) | 1 (<0,1) | |||
| Vaskularni poremećaji | hipotenzija | 38 (3,5) | 5 (0,5) | ||
| tromboza dubokih vena | 12 (1,1) | 9 (0,8) | |||
| hipertenzija | 29 (2,7) | 12 (1,1) | |||
| ortostatska hipotenzija | 6 (0,5) | 1 (<0,1) | |||
| naleti vrućine | 23 (2,1) | 1 <(0,1) | |||
| crvenilo praćenoosećajem vrućine | 9 (0,8) | 0 | |||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | dispneja | 97 (8,9) | 9 (0,8) | ||
| kašalj | 79 (7,2) | 0 | |||
| orofaringealni bol | 26 (2,4) | 1 (<0,1) | |||
| pneumonija | 26 (2,4) | 16 (1,5) | |||
| plućna embolija | 30 (2,7) | 23 (2,1) | |||
| Gastrointestinalni poremećaji | dijareja | 460 (42,1) | 51 (4,7) | ||
| mučnina | 347 (31,8) | 14 (1,3) | |||
| povraćanje | 207 (19,0) | 14 (1,3) | |||
| konstipacija | 202 (18,5) | 8 (0,7) | |||
| bol u abdomenu | 105 (9,6) | 15 (1,4) | |||
| dispepsija | 53 (4,9) | 0 | |||
| bol u gornjem deluabdomena | 46 (4,2) | 1 (<0,1) | |||
| hemoroidi | 22 (2,0) | 0 | |||
| gastroezofagealnarefluksna bolest | 26 (2,4) | 1 (<0,1) | |||
| rektalno krvarenje | 14 (1,3) | 4 (0,4) | |||
| suva usta | 19 (1,7) | 2 (0,2) | |||
| distenzija abdomena | 14 (1,3) | 1 (<0,1) | |||
| stomatitis | 46 (4,2) | 2 (0,2) | |||
| ileus* | 7 (0.6) | 5 (0.5) | |||
| gastritis | 10 (0.9) | 0 | |||
| kolitis* | 10 (0.9) | 5 (0.5) | |||
| gastrointestinalneperforacije | 3 (0.3) | 1 (<0.1) | |||
| gastrointestinalna hemoragija | 2 (0.2) | 1 (<0.1) | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | alopecija | 80 (7,3) | 0 | ||
| suva koža | 23 (2,1) | 0 | |||
| eritem | 8 (0,7) | 0 | |||
| promene na noktima | 18 (1,6) | 0 | |||
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | bol u leđima | 166 (15,2) | 24 (2,2) | ||
| artralgija | 88 (8,1) | 9 (0,8) | |||
| bol u ekstremitetima | 76 (7,0) | 9 (0,8) | |||
| mišićni spazmi | 51 (4,7) | 0 | |||
| mijalgija | 40 (3,7) | 2 (0,2) | |||
| mišićno-koštani bol ugrudnom košu | 34 (3,1) | 3 (0,3) | |||
| mišićna slabost | 31 (2,8) | 1 (0,2) | |||
| Klasa sistemaorgana | Neželjena reakcija | Svi stepenin (%) | Stepen ≥ 3n (%) | ||
| Veoma često | Često | Povremeno | |||
| bol u bokovima | 17 (1,6) | 5 (0,5) | |||
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | akutna insuficijencijabubrega | 21 (1,9) | 14 (1,3) | ||
| insuficijencija bubrega | 8 (0,7) | 6 (0,5) | |||
| dizurija | 52 (4,8) | 0 | |||
| bubrežne kolike | 14 (1,3) | 2 (0,2) | |||
| hematurija | 205 (18,8) | 33 (3,0) | |||
| polakizurija | 26 (2,4) | 2 (0,2) | |||
| hidronefroza | 25 (2,3) | 13 (1,2) | |||
| retencija urina | 36 (3,3) | 4 (0,4) | |||
| urinarna inkontinencija | 22 (2,0) | 0 | |||
| uretralna opstrukcija | 8 (0,7) | 6 (0,5) | |||
| Poremećaji reproduktivnogsistema i dojki | bol u karlici | 20 (1,8) | 5 (0,5) | ||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | umor | 333 (30,5) | 42 (3,8) | ||
| astenija | 227 (20,8) | 32 (2,9) | |||
| pireksija | 90 (8,2) | 5 (0,5) | |||
| periferni edem | 96 (8,8) | 2 (0,2) | |||
| zapaljenje sluzokože | 23 (2,1) | 1 (<0,1) | |||
| bol | 36 (3,3) | 7 (0,6) | |||
| bol u grudima | 11 (1,0) | 2 (0,2) | |||
| edem | 8 (0,7) | 1 (<0,1) | |||
| jeza | 12 (1,1) | 0 | |||
| slabost | 21 (1,9) | 0 | |||
| Ispitivanja | smanjenje telesnemase | 81 (7,4) | 0 | ||
| povećane vrednostiaspartat aminotransferaze | 13 (1,2) | 1 (<0,1) | |||
| povećane vrednostitransaminaza | 7 (0,6) | 1 (<0,1) | |||
a na osnovu laboratorijskih vrednosti
* videti detaljniji opis u nastavku Opis odabranih neželjenih reakcija
Neutropenija i povezani klinički događaji
Pokazalo se da primena G-CSF-a smanjuje incidencu i ozbiljnost neutropenije (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Incidencija neutropenije stepena ≥ 3 prema laboratorijskim nalazima razlikovala se zavisno od primene G-CSF- a od 44,7% do 76,7% s najmanjom prijavljenom incidencom kada je korišćena profilaksa G-CSF-om. Slično tome, incidenca febrilne neutropenije stepena ≥ 3 kretala se u rasponu od 3,2% do 8,6%.
Komplikacije neutropenije (uključujući febrilnu neutropeniju, neutropenijsku infekciju/sepsu i neutropenijski kolitis), koje su u nekim slučajevima rezultirale smrtnim ishodom, prijavljene su kod 4,0% pacijenata kada je korišćena primarna profilaksa G-CSF-om, a kada ona nije korišćena kod 12,8% pacijenata.
Kardiološki poremećaji i aritmije
U objedinjenoj analizi, kardiološki događaji su prijavljeni kod 5,5% pacijenata od kojih je 1,1% imalo srčanu aritmiju stepena ≥ 3. Incidenca tahikardije kod pacijenata lečenih kabazitakselom iznosila je 1,0%, od kojih je manje od 0,1% bilo stepena ≥ 3. Incidenca atrijalne fibrilacije iznosila je 1,3%. Slučajevi insuficijencije srca zabeleženi su kod 2 pacijenta (0,2%), od kojih je jedan rezultirao smrtnim ishodom. Smrtonosna ventrikularna fibrilacija prijavljena je kod 1 pacijenta (0,3%), a srčani zastoj kod 3 pacijenta (0,5%). Prema mišljenju ispitivača, nijedan slučaj nije bio povezan sa primenom leka.
Hematurija
U objedinjenoj analizi, učestalost hematurije svih stepena bila je 18,8% pri dozi od 25 mg/m2 (videti odeljak 5.1). Kada su zabeleženi ometajući uzroci kao što su progresija bolesti, instrumentariji, infekcija ili terapija antikoagulansima/NSAIL lekovima/acetilsalicilatnom kiselinom, utvrđeni su u gotovo polovini slučajeva.
Ostala laboratorijska odstupanja
U objedinjenim analizama incidenca anemija stepena ≥ 3 iznosila je 12,0%, incidenca povećanih vrednosti AST-a 1,3%, incidenca povećanih vrednosti ALT-a 1,0%, a incidenca povećanih vrednosti bilirubina 0,5%.
Gastrointestinalni poremećaji
Zabeleženi su kolitis (uključujući enterokolitis i neutropenijski enterokolitis) i gastritis. Takođe su zabeleženi gastrointestinalno krvarenje i perforacije i ileus (intestinalna opstrukcija) (videti odeljak 4.4).
Poremećaji respiratornog sistema
Prijavljivani su slučajevi intersticijalne pneumonije/pneumonitisa i intersticijalne bolesti pluća, ponekad sa smrtnim ishodom, i sa nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka) (videti odeljak 4.4).
Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema
Povremeno je prijavljen cistitis usled „radiation recall“ fenomena, uključujući hemoragični cistitis.
Pedijatrijska populacija Videti odeljak 4.2.
Ostale posebne populacije
Starije osobe
Od 1092 pacijenata lečenih sa 25 mg/m2 kabazitaksela u ispitivanjima karcinoma prostate, 755 pacijenta je bilo starosti od 65 ili više godina, uključujući 238 pacijenata starijih od 75 godina.
Sledeće nehematološke neželjene reakcije su prijavljene sa učestalošću koja je bila ≥ 5% veća kod pacijenata starosti od 65 ili više, nego kod mlađih pacijenata: umor (33,5% u odnosu na 23,7%), astenija (23,7% u odnosu na 14,2%), konstipacija (20,4% u odnosu na 14,2%) i dispneja (10,3% u odnosu na 5,6%). Neutropenija (90,9% u odnosu na 81,2%) i trombocitopenija (48,8% u odnosu na 36,1%) bile su takođe 5% učestalije kod pacijenata starosti od 65 ili više godina u poređenju sa mlađim pacijentima. Neutropenija stepena ≥3 i febrilna neutropenija prijavljene su sa najvećim stopama razlike između obe starosne grupe (14%, odnosno 4% više kod pacijenata u starosti ≥ 65 godina u poređenju sa pacijentima starosti < 65 godina) (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nema poznatog antidota za kabazitaksel. Očekivane komplikacije kod predoziranja mogle bi da dovedu do pogoršanja neželjenih reakcija, kao što su supresija koštane srži i gastrointestinalni poremećaji.
U slučaju predoziranja, potrebno je pacijenta zadržati na specijalizovanom odeljenju i pod strogim nadzorom.
Potrebno je da pacijenti prime terapiju G-CSF-om što je pre moguće nakon otkrivanja predoziranja. Potrebno je preduzeti i druge adekvatne mere lečenja.
Farmakološki podaci - Kabazitaksel 60mg/1.5mL
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; Taksani ATC šifra: L01CD04
Mehanizam dejstva
Kabazitaksel je antineoplastik koji deluje razaranjem mikrotubularne mreže u ćelijama. Kabazitaksel se vezuje na tubulin i podstiče sakupljanje tubulina u mikrotubulama uz istovremeno inhibiranje njihovog razdvajanja. To dovodi do stabilizacije mikrotubula, što ima za posledicu inhibiciju mitotičkih i interfaznih ćelijskih funkcija.
Farmakodinamski efekti
Kabazitaksel je pokazao širok spektar antitumorske aktivnosti prema uznapredovalim humanim tumorima presađenim kod miševa. Kabazitaksel je aktivan prema tumorima osetljivim na docetaksel. Osim toga, kabazitaksel je pokazao aktivnost prema tumorskim modelima neosetljivim na hemioterapiju koja uključuje docetaksel.
Klinička efikasnost i bezbednost
Efikasnost i bezbednost kabazitaksela u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom procenjena je u randomizovanoj, otvorenoj, internacionalnoj, multicentričnoj studiji faze III (EFC6193 studija) sprovedenoj kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su prethodno bili na režimu lečenja koji je uključivao docetaksel.
Primarni parametar praćenja efikasnosti studije bilo je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Sekundarni parametar praćenja efikasnosti podrazumevao je preživljavanje bez progresije bolesti [PFS (engl. progression-free survival); definisano kao vreme od randomizacije do progresije tumora, PSA (prostata specifični antigen, engl. Prostatic Specific Antigen), progresije bola ili smrti zbog bilo kog uzroka, šta god da se desilo prvo], stopa tumorskog odgovora baziranog na RECIST kriterijumima (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), progresiju PSA (definisanu kao povećanje ≥25% kod pacijenata kod kojih nema odgovora ili povećanje >50% kod pacijenata kod kojih ima odgovora na terapiju), PSA odgovor (smanjenje vrednosti PSA u serumu od najmanje 50%), progresiju bola [ocenjeno korišćenjem PPI skale (engl. Present Pain Intensity) iz McGill-Melzack upitnika i analgetskog skora (engl. Analgesic Score, AS)] i efekat lečenja na bol (definisano kao smanjenje za 2 poena u odnosu na medijanu vrednosti PPI na početku, bez istovremenog povećanja AS, ili smanjenje upotrebe analgetika od ≥50% u odnosu na prosečnu početnu vrednost AS, bez istovremenog povećanja bola).
Ukupno je randomizovano 755 pacijenata koji su primali ili kabazitaksel u dozi od 25 mg/m2 intravenski svake 3 nedelje do maksimalno 10 ciklusa, uz prednizon ili prednizolon 10 mg dnevno primenjen oralno (n=378) ili mitoksantron 12 mg/m2 intravenski svake 3 nedelje do maksimalno 10 ciklusa, uz prednizon ili prednizolon 10 mg dnevno primenjen oralno (n=377).
Navedena studija uključivala je pacijente starije od 18 godina sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, bilo merljivim prema kriterijumima RECIST ili nemerljivim sa rastućim nivoima PSA ili sa pojavom novih lezija i sa ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) statusom od 0 do 2. Pacijenti su morali da imaju broj neutrofila >1500/mm3, trombocita >100000/ mm3, hemoglobin >10 g/dL, kreatinin <1,5 x ULN, ukupni bilirubin <1 x ULN, vrednost AST i ALT <1,5 x ULN.
Pacijenti sa kongestivnim zastojem srca u anamnezi, pacijenti koji su imali infarkt miokarda u zadnjih 6 meseci i pacijenti sa nekontrolisanim srčanim aritmijama, anginom pektoris i/ili hipertenzijom nisu bili uključeni u studiju.
Demografske karakteristike, uključujući starost, rasu i ECOG status (0 do 2) bile su uravnotežene između terapijskih grupa. U grupi koja je primala kabazitaksel, prosečna starost bila je 68 godina (raspon od 46 do 92), a distribucija po rasama sledeća: 83,9% bela rasa, 6,9% azijska/orijentalna, 5,3% crna rasa i 4% ostali.
Medijana broja ciklusa bila je 6 u grupi koja je primala kabazitaksel, a 4 u grupi koja je primala mitoksantron. Udeo pacijenata u studiji koji su završili terapiju (10 ciklusa) iznosio je 29,4% za kabazitaksel i 13,5% za drugu grupu.
Ukupno preživljavanje bilo je značajno duže u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa grupom koja je primala mitoksantron (15,1 mesec prema 12,7 meseci), uz 30% smanjenje rizika od smrti u poređenju sa mitoksantronom (videti tabelu 3. i sliku 1.).
Podgrupa od 59 pacijenata prethodno je primila kumulativnu dozu docetaksela <225 mg/m2 (29 pacijenata u kabazitaksel grupi i 30 pacijenata u mitoksantron grupi). Nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljavanju u toj grupi pacijenata (HR (95%CI) 0,96 (0,49-1,86)).
Tabela 3. Efikasnost kabazitaksela u studiji EFC6193 u lečenju pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju
kabazitaksel + prednizon
n=378
mitoksantron + prednizon n=377
| Ukupno preživljavanje | |||
| Broj umrlih pacijenata (%) | 234 (61,9%) | 279 (74%) | |
| Medijana preživljenja (meseci) (95% CI)Hazard Ratio (HR)1 (95% CI) | 15,1 (14,1-16,3) | 0,70 (0,59-0,83) | 12,7 (11,6-13,7) |
| p-vrednost | <0,0001 | ||
1 HR procenjen pomoću Cox modela; hazard ratio manji od 1 ukazuje na prednost kabazitaksela Slika 1: Kaplan Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (EFC6193)
U grupi koja je primala kabazitaksel u odnosu na grupu koja je primala mitoksantron zabeleženo je poboljšanje u preživljavanju bez progresije bolesti (PFS) i to 2,8 (2,4-3,0) meseci prema 1,4 (1,4-1,7) meseci, HR (95%CI) 0,74 (0,64-0,86), p<0,0001.
Zabeležen je značajno veći nivo odgovora na tumorsku terapiju, 14,4% (95%CI: 9,6-19,3) kod pacijenata u kabazitaksel grupi, u odnosu na 4,4% (95%CI: 1,6-7,2) za pacijente u mitoksantron grupi, p=0,0005.
Sekundarni PSA parametri praćenja bili su pozitivni u grupi koja je primala kabazitaksel. Medijana progresije PSA iznosila je 6,4 meseci (95%CI: 5,1-7,3) za pacijente u kabazitaksel grupi, u poređenju sa 3,1 mesecom (95%CI: 2,2-4,4) u mitoksantron grupi, HR 0,75 meseci (95%CI: 0,63-0,90), p=0,0010. Terapijski odgovor u pogledu nivoa PSA iznosio je 39,2% kod pacijenata na kabazitakselu (95%CI: 33,9- 44,5) prema 17,8% kod pacijenatana mitoksantronu (95% CI: 13,7-22,0), p=0,0002.
Među lečenim grupama pacijenata nisu zabeležene statističke razlike u progresiji bola i terapijskom odgovoru na bol.
U neinferiornoj, multicentričnoj, multinacionalnoj, randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III (EFC11785 studija), 1200 pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su prethodnobili na režimu lečenja koji je uključivao docetaksel, randomizovani su da dobijaju kabazitaksel 25 mg/m2 (n=602) ili 20 mg/m2 (n=598). Ukupno preživljavanje je bio primarni parametar praćenja efikasnosti studije.
U studiji je ispunjen primarni cilj, da se dokaže neinferiornost kabazitaksela 20 mg/m2 u poređenju sa 25 mg/m2 (videti tabelu 4). Statistički značajno veći procenat (p<0,001) pacijenata je pokazao PSA odgovor u grupi koja je dobijala 25 mg/m2 (42,9%) u poređenju sa grupom koja je dobijala 20 mg/m2 (29,5%).
Zabeležen je statistički značajno povećan rizik od porasta PSA u grupi sa 20 mg/m2 u odnosu na grupu sa 25 mg/m2 ((HR 1,195; 95%CI: 1,025 do 1,393). Nije bilo statistički značajnih razlika u odnosu na sekundarne parametre praćenja efikasnosti (preživljavanje bez progresije bolesti, terapijski odgovor na tumori bol, progresija bola i tumora i četiri podkategorije FACT-P).
| CBZ20+PRED | CBZ25+PRED | |
| n=598 | n=602 | |
| Ukupno preživljavanjeBroj smrtnih slučajeva, n (%) | 497 (83,1 %) | 501 (83,2%) |
| Medijana preživljavanja (95% CI) (meseci) | 13,4 (12,19 do 14,88) | 14,5 (13,47 do 15,28) |
| u odnosu na CBZ25+PRED | 1,024 | - |
| jednostrano 98,89% UCI | 1,184 | - |
| jednostrano 95% LCI | 0,922 | - |
| CBZ20= kabazitaksel 20 mg/m2, | CBZ25= kabazitaksel | 25 mg/m2, |
Tabela 4 - Ukupno preživljavanje u EFC11785 studiji u grupi sa 25 mg/m2 kabazitaksela u odnosu na grupu sa 20 mg/m2 kabazitaksela (Intent-to–treat analiza) - primarni parametar praćenja efikasnosti
Hazard Ratioa
PRED=prednizon/prednizolon CI=interval pouzdanosti, LCI= donja granica intervala pouzdanosti, UCI= gornja granica intervala pouzdanosti
a Hazard Ratio je procenjen koristeći Koksov proporcionalni hazardni regresioni model. Hazard Ratio
<1 ukazuje na manji rizik od 20 mg/m2 u odnosu na 25 mg/m2.
Bezbedosni profil kabazitaksela 25 mg/m2 posmatran u studiji EFC11785 bio je kvantitativno i kvalitativno sličan kao i u studiji EFC6193. Studija EFC11785 je pokazala bolji bezbednosni profil za doze kabazitaksela od 20 mg/m2.
Tabela 5 - Sažetak bezbednosnog profila za grupu kabazitaksel 25 mg/m2 u odnosu na grupu kabazitaksel 20 mg/m2 u EFC11785 studiji
CBZ20+PRED n=580
CBZ25+PRED n=595
Medijana broja ciklusa/ Medijana trajanja lečenja
6/ 18 nedelja 7/ 21 nedelja
Broj pacijenata sa redukcijom doze n (%)
Sa 20 na 15 mg/m2: 58
(10,0%)
Sa 15 na 12 mg/m2: 9
(1,6%)
Sa 25 na 20 mg/m2: 128 (21,5%)
Sa 20 na 15 mg/m2: 19 (3,2%)
Sa 15 to 12 mg/m2: 1 (0,2%)
| Neželjene reakcije svih stepenaa (%) | ||
| Dijareja | 30,7 | 39,8 |
| Mučnina | 24,5 | 32,1 |
| Umor | 24,7 | 27,1 |
| Hematurija | 14,1 | 20,8 |
| Astenija | 15,3 | 19,7 |
| Smanjenje apetita | 13,1 | 18,5 |
| Povraćanje | 14,5 | 18,2 |
| Konstipacija | 17,6 | 18,0 |
| Bol u leđima | 11,0 | 13,9 |
| Klinička neutropenija | 3,1 | 10,9 |
| Infekcija urinarnog trakta | 6,9 | 10,8 |
| Periferna senzorna neuropatija | 6,6 | 10,6 |
| Disgeuzija | 7,1 | 10,6 |
| Neželjene reakcije stepena ≥ 3 b (%) | ||
| Klinička neutropenija | 2,4 | 9,6 |
| Febrilna neutropenija | 2,1 | 9,2 |
| Hematološka odstupanjac (%) | ||
| Neutropenija stepena ≥ 3 | 41,8 | 73,3 |
| Anemija stepena ≥ 3 | 9,9 | 13,7 |
| Trombocitopenija stepena ≥ 3 | 2,6 | 4,2 |
CBZ20=kabazitaksel 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaksel 25 mg/m2, PRED=Prednizon/Prednizolon
a Neželjene reakcije svih stepena sa incidencom pojavljivanja većom od 10%
b Neželjene reakcije stepena ≥ 3 sa incidencom pojavljivanja većom od 5%
c Zasnovano na laboratorijskim analizama
U prospektivnom, multinacionalnom, randomizovanom, aktivno kontrolisanom i otvorenom kliničkom ispitivanju faze IV (ispitivanje LPS14201/CARD) 255 pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju (engl. metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC), prethodno lečenih hemoterapijskim protokolom koji je uključivao docetaksel i lekom koji cilja androgeni receptor (abirateron ili enzalutamid, sa progresijom bolesti unutar 12 meseci od početka lečenja) u bilo kom redosledu, randomizovani su tako da primaju ili kabazitaksel u dozi od 25 mg/m2 svake 3 nedelje + prednizon/prednizolon 10 mg dnevno (n=129) ili lekove koji ciljaju androgeni receptor (abirateron 1000 mg jednom dnevno + prednizon/prednizolon 5 mg dva puta dnevno ili enzalutamid 160 mg jednom
dnevno) (n=126). Preživljavanje bez radiografske progresije bolesti (engl. radiographic progression-free survival, rPFS), definisano kriterijima PCWG2 (engl. Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2), bilo je primarni parametar praćenja.
Sekundarni parametri praćenja uključivali su ukupno preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti, dejstvo na vrednosti PSA i tumorski odgovor.
Demografska obeležja i karakteristike bolesti bile su ujednačene među lečenim grupama. Na početku ispitivanja ukupna medijana starosti iznosila je 70 godina, 95% pacijenata imalo je ECOG status od 0 do 1, a medijana Gleason-ovog skora iznosila je 8. Šezdesetjedan procenat (61%) pacijenata prethodno je lečen lekom koji cilja androgeni receptor, nakon lečenja docetakselom.
Ispitivanje je ispunilo svoj primarni parametar praćenja: preživljenje bez radiografske progresije bolesti bilo je značajno duže kod primene kabazitaksela nego kod primene leka koji cilja androgeni receptor (8,0 meseci u odnosu na 3,7 meseci), uz smanjenje rizika od radiografske progresije za 46% u poređenju sa lekom koji cilja androgeni receptor (videti Tabelu 6 i Sliku 2).
Tabela 6 - Efikasnost kabazitaksela u ispitivanju CARD u lečenju pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju (analiza populacije predviđene za lečenje) – preživljavanje bez radiografske progresije bolesti (rPFS)
kabazitaksel +
prednizon/prednizolon
+ G-CSF
n=129
Lek koji cilja androgeni
receptor: abirateron +
prednizon/prednizolon ili
enzalutamid n=126
Broj događaja na datum završetka prikupljanja podataka (cut-off date) (%)
95 (73,6%) 101 (80,2%)
Medijana rPFS-a (meseci) (95% CI) 8,0 (5,7 do 9,2) 3,7 (2,8 do 5,1)
Hazard ratio (HR) (95% CI) 0,54 (0,40 do 0,73)
p-vrednost1 < 0,0001
1stratificirani log-rang test, prag signifikantnosti = 0,05
Slika 2 – Primarni parametar praćenja: Kaplan Meier-ov prikaz preživljavanja bez radiografske progresije bolesti (ITT populacija)
+ cenzurisano
P=<0,0001
Kaplan Meir-ova procena
Preživljavanje bez radiografske progresije bolesti Kaplan Meir-ove krive prema grupi lečenja ITT populacija
Vreme (meseci)
‘+’ označava cenzurisanu vrednost
Planirane analize podgrupa za preživljavanje bez radiografske progresije bolesti na osnovu faktora za stratifikaciju prilikom randomizacije dale su hazard ratio od 0,61 (95% CI: 0,39 do 0,96) kod pacijenata koji su prethodno primili lek koji cilja androgeni receptor pre primene docetaksela i hazard ratio od 0,48 (95% CI: 0,32 do 0,70) kod pacijenata koji su prethodno primili lek koji cilja androgeni receptor nakon primene docetaksela.
Kabazitaksel je statistički bio superiorniji u odnosu na komparatore koji ciljaju androgeni receptor za svaki od alfa-zaštićenih ključnih sekundarnih parametara praćenja uključujući ukupno preživljenje (13,6 meseci u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 11,0 meseci u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor; HR 0,64; 95% CI: 0,46 do 0,89; p=0,008), preživljavanje bez progresije bolesti (4,4 meseca u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 2,7 meseci u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor; HR 0,52; 95% CI: 0,40 do 0,68), potvrđeni dejstvo na vrednosti PSA (36,3% u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 14,3% u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor, p=0,0003) i najbolji tumorski odgovor (36,5% u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 11,5% u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor; p=0,004).
Bezbednosni profil 25 mg/m2 kabazitaksela zabeležen u ispitivanju CARD sveukupno je bio u skladu sa onim zabeleženim u ispitivanjima TROPIC i PROSELICA (videti odeljak 4.8). Incidenca neželjenih dejstava stepena ≥ 3 iznosila je 53,2% u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 46,0% u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor. Incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava stepena ≥ 3 iznosila je 31,7% u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 37,1% u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor. Incidenca pacijenata u ispitivanju koji su trajno prekinuli lečenje zbog neželjenih događaja iznosila je 19,8% u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 8,1% u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor. Incidenca neželjenih događaja koji su uzrokovali smrt iznosila je 5,6% u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 10,5% u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja kabazitaksela u svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju karcinom prostate (videti odeljak 4.2. za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Kabazitaksel je procenjivan u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 1/2 sprovedenog kod 39 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 4 do 18 godina u fazi 1 ispitivanja i između 3 i 16 godina starosti u fazi 2 ispitivanja). U fazi 2 ispitivanja nije pokazana efikasnost samostalno primenjenog kabazitaksela u pedijatrijskoj populaciji sa rekurentnim ili refraktornim difuznim intrinzičkim gliomom ponsa (DIPG) i gliomom visokog stepena malignosti (HGG) lečenog dozom od 30 mg/m2.
Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena je kod 170 pacijenata, uključujući pacijente sa uznapredovalim solidnim tumorima (n=69), metastatskim karcinomom dojke (n=34) i metastatskim karcinomom prostate (n=67). Pacijenti su dobijali kabazitaksel u dozi od 10 do 30 mg/m2 nedeljno ili svake tri nedelje.
Resorpcija
Nakon intravenske primene 25 mg/m2 kabazitaksela u trajanju od 1 sata kod pacijenata sa metastatskim
karcinomom prostate (n=67), Cmax iznosila je 226 nanograma/mL (koeficijent varijacije (CV): 107%) i bio je dostignut na kraju infuzije u trajanju od 1 sata (Tmax). Srednja vrednost PIK iznosila je 991 nanograma.h/mL (CV:34%). Nije uočeno veliko odstupanje od proporcionalnosti doza u rasponu doza od 10 do 30 mg/m2 kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima (n=126).
Distribucija
Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosi 4870 L (2640 L/m2 za pacijente sa medijanom vrednosti telesne površine od 1,84 m2).
Vezivanje kabazitaksela na proteine u humanom serumu iznosi 89-92% in vitro i nije bilo zasićenja do vrednosti od 50000 nanograma/mL, što pokriva maksimalne koncentracije zabeležene u kliničkim studijama. Kabazitaksel se uglavnom vezuje za albumin u humanom serumu (82,0%) i lipoproteine (87,9% za HDL, 69,8% za LDL i 55,8% za VLDL). In vitro odnos koncentracija iz humane krvi i plazme bio je u rasponu od 0,90 do 0,99, što pokazuje da se kabazitaksel ravnomerno distribuira između krvi i plazme.
Biotransformacija
Kabazitaksel se u velikoj meri metaboliše u jetri (>95%), uglavnom pomoću izoenzima CYP3A (80% do 90%). Kabazitaksel je glavni cirkulišući metabolit u ljudskoj plazmi. Otkriveno je sedam metabolita u plazmi (uključujući 3 aktivna metabolita dobijenih O-demetilacijom), ali je udeo glavnog metabolita iznosio 5% početne izloženosti. Kod ljudi se oko 20 metabolita kabazitaksela izlučuje u urin i feces.
Na osnovu rezultata in vitro studija, postoji potencijalni rizik da kabazitaksel u klinički relevantnim koncentracijama inhibira delovanje lekova koji su većinom supstrati CYP3A. Međutim, klinička studija je pokazala da kabazitaksel (25 mg/m2 primenjen jednom, putem infuzije u trajanju od 1 sata) nije modifikovao koncentraciju midazolama, probnog supstrata CYP3A, u plazmi. Stoga se pri istovremenoj primeni supstrata za CYP3A i kabazitaksela u terapijskim dozama, ne očekuje klinički uticaj kod pacijenata.
Nema rizika od inhibicije lekova koji su supstrati ostalih enzima CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 i 2D6), kao ni rizika da kabazitaksel indukuje delovanje lekova koji su supstrati CYP1A, CYP2C9 i CYP3A enzima. U ispitivanjima in vitro, kabazitaksel nije inhibirao glavni put biotransformacije varfarina u 7- hidroksivarfarin, što je posredovano enzimom CYP2C9. Zato se ne očekuje farmakokoinetička interakcija kabazitaksela i varfarina in vivo.
U studijama in vitro, kabazitaksel nije inhibirao MRP proteine (engl. Multidrug-Resistant Proteins): MRP1 i MRP2 ili organski katjonski transporter (OCT1). Kabazitaksel je inhibirao transport P- glikoproteina (PgP) (digoksin, vinblastin), BCR proteina (engl. Breast-Cancer-Resistant-Proteins) (metotreksat) i organskog anjonskog transportnog polipeptida OATP1B3 (CCK8), pri koncentracijama najmanje 15 puta većim od onih zabeleženih u kliničkim uslovima, dok je transport OATP1B1 (estradiol- 17-beta-glukuronid) inhibiran u koncentracijama samo 5 puta većim od zabeleženih u kliničkim uslovima. Zato rizik od interakcije sa supstratima MRP, OCT1, PgP, i BCRP i transportera OATP1B3 nije verovatan u dozama od 25 mg/m2 in vivo. Rizik od interakcije sa OATP1B1 transporterom je moguć, naročito za vreme trajanja infuzije (1 sat) pa do 20 minuta nakon završetka infuzije (vidite odeljak 4.5).
Eliminacija
Nakon intravenske infuzije [14C]-kabazitaksela u trajanju od 1 sata, pri čemu su pacijenti primili dozu od 25 mg/m2, oko 80% primenjene doze izlučeno je u roku od 2 nedelje. Kabazitaksel se uglavnom izlučuje putem fecesa u obliku brojnih metabolita (76% doze), a renalno izlučivanje kabazitaksela i metabolita iznosi manje od 4% doze (2,3% u obliku nepromenjenog leka u urinu).
Kabazitaksel ima visoki klirens iz plazme od 48,5 L/h (26,4 L/h/m² za pacijente sa medijanom vrednosti telesne površine od 1,84 m2) i dugo terminalno poluvreme eliminacije od 95 sati.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod 70 pacijenata starosti od 65 godina i starijih (57 pacijenata starosti od 65 do 75 godina i 13 pacijenata starosne dobi iznad 75 godina), nije zapažen uticaj godina na
farmakokinetiku kabazitaksela.
Pedijatrijski pacijenti
Bezbednost i efektivnost kabazitaksela nije utvrđena kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.
Oštećenje funkcije jetre
Kabazitaksel se eliminiše primarno putem metabolizma u jetri.
U posebnoj studiji kod 43 onkološka pacijenta sa oštećenom funkcijom jetre pokazano je da blago (ukupanbilirubin >1 do ≤ 1,5 x GGN ili AST >1,5 x GGN) ili umereno (ukupan bilirubin >1,5 do ≤ 3 x GGN) oštećenje funkcije jetre ne utiče na farmakokinetiku kabazitaksela. Najveća doza kabazitaksela koja se dobro podnosi bila je 20 mg/m2, odnosno 15 mg/m2.
Kod 3 pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >3 GGN), zabeleženo je smanjenje klirensa od 39% u poređenju sa pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije jetre, što upućuje da ozbiljno oštećenje funkcije jetre ima određeni uticaj na farmakokinetiku kabazitaksela. Najveća doza kabazitaksela koja se dobro podnosi kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije ustanovljena.
Na osnovu podataka o bezbednosti i podnošljivosti, dozu kabazitaksela treba smanjiti kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.4). Kabazitaksel je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).
Oštećenje funkcije bubrega
Kabazitaksel se minimalno izlučuje putem bubrega (2,3% doze). Populaciona farmakokokinetička analiza sprovedena kod 170 pacijenata, među kojima je bilo 14 pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u rasponu od 30 do 50 mL/min) i 59 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u rasponu od 50 do 80 mL/min), pokazala je da blago do umereno oštećenje funkcije bubrega nema značajan uticaj na farmakokinetiku kabazitaksela. Ovo je potvrđeno u posebnoj komparativnoj farmakokinetičkoj studiji kod pacijenata sa solidnim tumorom, sa očuvanom funkcijom bubrega (8 pacijenata), umerenim (8 pacijenata) i teškim (9 pacijenata) oštećenjem funkcije bubrega, koji su primili nekoliko ciklusa kabazitaksela putem jedne intravenske infuzije do 25 mg/m2.
Farmaceutski podaci - Kabazitaksel 60mg/1.5mL
Koncentrat za rastvor za infuziju:
Polisorbat 80 koji sadrži tragove limunske kiseline do pH 3,5 (u 5% vodenom rastvoru).
Rastvarač za rastvor za infuziju:
etanol 96%,
voda za injekcije.
Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim koji su navedeni u odeljku 6.6.
PVC infuzioni kontejneri ili poliuretanski infuzioni setovi ne smeju da se koriste za pripremu i primenu rastvora za infuziju.
Rok upotrebe neotvorene bočice:
Koncentrat za rastvor za infuziju: 3 godine. Rastvarač za rastvor za infuziju: 3 godine.
Rok upotrebe nakon početnog razblaživanja koncentrata rastvaračem:
Dokazana hemijska i fizička stabilnost leka nakon početnog razblaživanja koncentrata rastvaračem je 1 sat, uz čuvanje na sobnoj temperaturi (15 °C - 30 °C). Sa mikrobiološkog stanovišta, pripremljeni rastvor koncentrata i rastvarača treba da se upotrebi odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja lekanakon početnog razblaživanja koncentrata rastvaračem su odgovornost korisnika.
Rok upotrebe nakon finalnog razblaživanja u infuzionoj kesi/boci
Dokazana hemijska i fizička stabilnost rastvora za infuziju je 8 sati, uz čuvanje na sobnoj temperaturi (uključujući u to i jednosatnu infuziju) i do 48 sati, uz čuvanje u frižideru (uključujući u to i jednosatnu infuziju). Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog leka su odgovornost korisnika, a uobičajeno ne bi smeli da budu duži od 24 sata uz čuvanje na temperaturi od 2 °C - 8 °C, osim ako se razblaživanje nije sprovelo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon otvaranja i razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.
i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka
Unutrašnje pakovanje leka je za:
-
koncentrat: bezbojna staklena bočica (staklo tip I) zapremine 15 mL, zatvorena gumenim čepom od hlorbutil gume (sa fluorotech oblogom), aluminijumskim zatvaračem i plastičnim "flip- off" poklopcem, koja sadrži 1,5 mL koncentrata.
-
rastvarač: bezbojna staklena bočica (staklo tip I) zapremine 15 mL, zatvorena gumenim čepom od hlorbutil gume (sa fluorotech oblogom), aluminijumskim zatvaračem i plastičnim"flip-off" poklopcem, koja sadrži 4,5 mL rastvarača.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa koncentratom i jednu bočicu sa rastvaračem i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Kabazitaksel sme da priprema i primenjuje samo osoblje obučeno za rukovanje citotoksičnim supstancama. Zdravstvene radnice koje su trudne ne smeju da rukuju ovim lekom. Kao i kod svih drugih antineoplastičnih supstanci potreban je oprez prilikom rukovanja i pripreme rastvora kabazitaksela, što se odnosi na primenu mera zaštite od zagađenja, upotrebu personalne zaštitne opreme (npr. rukavice) i postupke pripreme. Ako kabazitaksel u bilo kojoj fazi rukovanja dođe u dodir sa kožom, to mesto treba odmah dobro i detaljno isprati sapunom i vodom. Ako kabazitaksel dođe u dodir sa sluzokožom, mesto treba odmah dobro i detaljno isprati vodom.
Pre dodavanja leka u infuzioni rastvor potrebno je uvek razblažiti koncentrat za rastvor za infuziju
celokupnim priloženim rastvaračem.
Pažljivo pročitajte ovaj odeljak uputstva DO KRAJA pre mešanja i razblaživanja. Kabazitaksel se pre primene mora DVA puta razblažiti. Pridržavajte se dole navedenih uputstava za pripremu.
Sledeći postupak razblaživanja za pripremu rastvora za infuziju u dva koraka, mora se sprovesti u aseptičnim uslovima.
Korak 1: Početno razblaživanje koncentrata za rastvor za infuziju priloženim rastvaračem
Korak 1.1
Bočica sa koncentratom (60 mg /1,5 mL)
Bočica sa rastvaračem
Pregledajte bočicu sa koncentratom i priloženi rastvarač. Rastvor u bočici sa koncentratom i rastvarač treba da budu bistri.
Bočica sa rastvaračem
Korak 1.2
Pod aseptičnim uslovima korišćenjem šprica sa odgovarajućom iglom, izvucite celokupan sadržaj priloženog rastvarača delimično okrećući bočicu.
Korak 1.3
Ubrizgajte celokupan sadržaj u odgovarajuću bočicu sa koncentratom.
Ograničite pojavu pene koliko god je to moguće tako što ćete, dok ubrizgavate rastvarač, usmeriti iglu na unutrašnju stranu bočice sa koncentratom i polako ubrizgavati.
Bočica od rastvarača
Smeša koncentrata i rastvarača 10 mg/mL
Nakon rekonstitucije, dobijeni rastvor sadrži 10 mg/mL kabazitaksela.
Korak 1.4
Uklonite špric i iglu i ručno promešajte rastvor,blagim, uzastopnim okretanjem bočice, dok ne dobijete bistar i homogen rastvor. To može potrajati oko 45 sekundi.
Korak 1.5
Ostavite rastvor da stoji oko 5 minuta, a zatim proverite da li je rastvor homogen i bistar.
Normalno je da pena ostane u rastvoru i nakon ovog vremenskog perioda.
Smeša koncentrata i rastvarača 10 mg/mL
Tako pripremljena mešavina koncentrata i rastvarača sadrži 10 mg/mL kabazitaksela (najmanje 6 mL zapremine koja se može primeniti). Drugo razblaživanje treba sprovesti odmah (u roku od 1 sata), kako je detaljnije opisano u koraku 2.
Ponekad će možda biti potrebno više od jedne bočice sa mešavinom koncentrata i rastvarača kako bi se primenila propisana doza.
Korak 2: Drugo (finalno) razblaživanje za infuziju Korak 2.1
Smeša koncentrata i rastvarača 10 mg/mL
Pomoću graduisanog šprica sa iglom, pod aseptičnim uslovima izvucite odgovarajuću zapreminu mešavine koncentrata i rastvarača (koncentracije 10 mg/mL kabazitaksela).
Na primer, za dozu kabazitaksela od 45 mg potrebno je 4,5 mL mešavine koncentrata i rastvarača pripremljenih kako je opisano u koraku 1.
Kako je moguće da pena ostane na zidovima bočice ovog rastvora, nakon pripreme opisane u Koraku 1, poželjno je da iglu sa špricem usmerite u sredinu rastvora prilikom izvlačenja.
Korak 2.2
Ubrizgajte izvučenu zapreminu u sterilni infuzioni kontejner bez PVC-a koji sadrži 5% rastvor glukoze ili 0,9% (9 mg/mL) rastvor natrijum-hlorida za infuziju.
Koncentracija rastvora za infuziju treba da bude između
0,10 mg/mL i 0,26 mg/mL.
22 od 23
Odgovarajuća količina smeše koncentrata i rastvarača
5% rastvor glukoze ili 0,9%
(9 mg/mL) rastvor
natrijum-hlorida za infuziju
Korak 2.3
Uklonite špric i promešajte sadržaj infuzione kese ili boce ručno, rotacionim pokretima.
Korak 2.4
Kao što je slučaj sa svim parenteralnim preparatima, pripremljeni rastvor za infuziju mora vizuelno da se proveri pre primene. Kako je rastvor za infuziju prezasićen, vremenom može kristalisati. U tom slučaju, rastvor se ne sme koristiti i treba ga ukloniti.
Rastvor za infuziju mora se primeniti odmah. Međutim, vreme čuvanja pripremljenog rastvora može biti duže i to pod specifičnim uslovima navedenim u odeljku 6.3.
Tokom primene leka preporučuje se korišćenje linijskog filtera nominalne veličine pora od 0,22 mikrometra (označava se i kao veličina od 0,2 mikrometra).
Ne smeju se koristiti PVC infuzioni kontejneri niti poliuretanski infuzioni setovi za pripremu i primenu kabazitaksela.
Kabazitaksel se ne sme mešati sa bilo kojim drugim lekovima osim onih koji su navedeni.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.