Revlimid® 25mg kapsula, tvrda

Multipli mijelom

Lek Revlimid kao monoterapija je indikovan za terapiju održavanja kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom kod kojih je sprovedena autologna transplatacija matičnih ćelija.

Lek Revlimid, u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom, ili bortezomibom i deksametazonom ili melfalanom i prednizonom (videti odeljak 4.2), indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju.

Lek Revlimid u kombinaciji sa deksametazonom je indikovan za lečenje multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata koji su već primili najmanje jednu prethodnu terapiju.

Mijelodisplastični sindrom

Lek Revlimid, kao monoterapija, indikovan je za terapiju kod odraslih pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzija, zbog mijelodisplastičnih sindroma niskog ili srednjeg-1 rizika, povezanih sa izolovanom citogenetskom abnormalnošću – delecijom 5q, kada su druge terapijske opcije nedovoljne ili neadekvatne.

Mantl ćelijski limfom

Lek Revlimid, kao monoterapija, indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa relapsnim ili refraktornim mantl ćelijskim limfomom (engl. mantle cell lymphoma) (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Folikularni limfom

Lek Revlimid u kombinaciji sa rituksimabom (anti-CD20 antitelo) indikovan je za lečenje odraslih pacijenata koji su prethodno lečeni od folikularnog limfoma (Stepen 1-3a).

Terapija lekom Revlimid treba da bude pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju kancera. Za sve indikacije koje su opisane u nastavku:

• Doza se modifikuje prema kliničkim i laboratorijskim nalazima (videti odeljak 4.4)

• Prilagođavanja doze tokom terapije ili ponovnog početka terapije se preporučuju za terapiju trombocitopenije ili neutropenije 3. ili 4. stepena, ili drugih toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje je procenjeno da su povezane sa lenalidomidom.

• U slučaju neutropenije, treba razmotriti upotrebu faktora rasta u terapiji pacijenata.

• Ukoliko je prošlo manje od 12 sati od propuštene doze, pacijent može uzeti dozu. Ukoliko je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena za uzimanje doze, pacijent ne sme da uzme propuštenu dozu, već treba da uzme narednu dozu u uobičajeno vreme narednog dana.

  Doziranje

  Novodijagnostifikovani multipli mijelom (NDMM)

  • Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

    Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je apsolutni broj neutrofila (engl. Absolute Neutrophil Count, ABN) < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 50 x 10⁹/L.

    Preporučena doza

    Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju.

    Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, i to 1., 8., 15. i 22. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Pacijenti mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom do progresije bolesti ili do pojave intolerancije (nepodnošenja terapije).

  • Koraci u smanjivanju doze

    	Lenalidomida	Deksametazona
    Početna doza	25 mg	40 mg
    1. nivo doze	20 mg	20 mg
    2. nivo doze	15 mg	12 mg
    3. nivo doze	10 mg	8 mg
    4. nivo doze	5 mg	4 mg
    5. nivo doze	2,5 mg	nije primenljivo

    a smanjenje doze za oba leka može da se sprovoditi nezavisno

  • Trombocitopenija

    Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
    padne na < 25 x 109/L	prekinuti terapiju lenalidomidom do kraja ciklusaa
    vrati se na ≥ 50 x 109/L	smanjiti za jedan nivo doze kada se nastavi terapijau sledećem ciklusu

    ^aAko se toksičnost koja ograničava dozu (engl. dose limiting toxicity, DLT) pojavi nakon 15. dana ciklusa, primenu lenalidomida treba prekinuti bar do kraja tog tekućeg 28-dnevnog ciklusa.

  • Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

    Kada ABN Preporučeni tok terapije^a

    prvi put pad na < 0,5 x 10⁹/L prekinuti terapiju lenalidomidom

    vrati se na ≥ 1 x 10⁹/L kada je neutropenija jedini vidljivi znak toksičnosti

    vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L kada su pored neutropenije vidljivi i drugi znaci dozno-zavisne hematološke toksičnosti

    nastaviti sa terapijom lenalidomidom u početnoj dozi jednom dnevno

    nastaviti terapiju lenalidomidom dozom -1 jednom dnevno

    za svaki sledeći pad ispod < 0,5 x 10⁹/L prekinuti terapiju lenalidomidom

    vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L nastaviti sa terapijom lenalidomidom primenom sledećeg manjeg nivoa doze jednom dnevno

    aAko je neutropenija jedina toksičnost pri bilo kom nivou doze, prema preporuci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-GSF) i održavati dozu leniladomida.

    U slučaju hematološke toksičnosti doza lenalidomida može biti ponovo uvedena do sledećeg većeg nivoa doze (do početne doze) nakon poboljšanja funkcije koštane srži (bez hematološke toksičnosti za najmanje 2 uzastopna ciklusa ABN ≥1,5 x 10⁹/L sa brojem trombocita ≥ 100 x 10⁹/L na početku novog ciklusa.)

  • Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom nakon čega sledi lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

    Početno lečenje: lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

    Lečenje lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom ne sme se započeti ako je ABN < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 50 x 10⁹/L.

    Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 14. dana svakog 21- dnevnog ciklusa u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib se primenjuje supkutanom injekcijom (1,3 mg/m² telesne površine) dvaput nedeljno 1., 4., 8. i 11. dana svakog 21- dnevnog ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu primene i prilagođavanju doze lekova koji se kombinuju sa lenalidomidom, videti odeljak 5.1 i odgovarajući sažetak karakteristika leka.

    Preporučuje se do osam 21-dnevnih ciklusa lečenja (24 nedelje inicijalne terapije).

    Nastavak terapije: lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti

    Nastavite sa primenom lenalidomida u dozi od 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima u kombinaciji sa deksametazonom. Lečenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

    • Koraci u smanjivanju doze:

      	Lenalidomida
      Početna doza	25 mg
      1. nivo doze	20 mg
      2. nivo doze	15 mg
      3. nivo doze	10 mg
      4. nivo doze	5 mg
      5. nivo doze	2,5 mg

      aSmanjivanje doze se može izvoditi za svaki lek ponaosob

    • Trombocitopenija

      Kada broj trombocita Preporučeni tok terapije padne na < 30 x 10⁹/L

      vrati se na ≥ 50 x 10⁹/L prekinuti terapiju lenalidomidom

      terapiju lenalidomidom nastaviti primenom 1. nivoa doze - jednom dnevno

      za svaki sledeći pad ispod 30 x 10⁹/L vrati se na ≥ 50 x 10⁹/L

    • Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

      prekinuti terapiju lenalidomidom

      nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg manjeg nivoa doze jednom dnevno

      Kada ABN Preporučeni tok terapije^a

      prvi put padne na < 0,5 x 10⁹/L

      vrati se na ≥ 1 x 10⁹/L, a neutropenija je jedina zabeležena toksičnost

      vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L uz prisutne druge hematološke dozno-zavisne toksičnosti, osim neutropenije

      za svaki sledeći pad ispod < 0,5 x 10⁹/L

      vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L

      prekinuti terapiju lenalidomidom

      terapiju lenalidomidom nastaviti pri početnoj dozi jednom dnevno

      terapiju lenalidomidom nastaviti primenom 1. nivoa doze jednom dnevno

      prekinuti terapiju lenalidomidom

      nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg manjeg nivoa doze jednom dnevno

      a Ako je neutropenija jedina toksičnost pri bilo kom nivou doza, prema preporuci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

  • Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega sledi terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

    Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,5 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 75 x 10⁹/L.

    Preporučena doza

    Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do 9 ciklusa, melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u 28-dnevnim ciklusima, prednizon 2 mg/kg oralno, od 1. do 4. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe kombinovanu terapiju zbog intolerancije, leče se monoterapijom lenalidomidom, na sledeći način: oralno 10 mg na dan, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do progresije bolesti.

    • Koraci u smanjivanju doze

    	Lenalidomid	Melfalan	Prednizon
    Početna doza	10 mgª	0,18 mg/kg	2 mg/kg
    1. nivo doze	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
    2. nivo doze	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
    3. nivo doze	2,5 mg	nije primenljivo	0,25 mg/kg

    ª Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, dodajte faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

  • Trombocitopenija

    Kada broj trombocita Preporučeni tok terapije

    prvi put padne na < 25 x 10⁹/L prekinuti terapiju lenalidomidom

    vrati se na ≥ 25 x 10⁹/L nastaviti terapiju lenalidomidom i melfalanom primenom 1 nivoa doze

    za svaki sledeći pad ispod 30 x 10⁹/L prekinuti terapiju lenalidomidom

    vrati se na ≥ 30 x 10⁹/L nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledeće manje doze (2. -3. nivo doze) jednom dnevno.

  • Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

    Kada ABN Preporučeni tok terapije^a

    prvi put padne na < 0,5 x 10⁹/L prekinuti terapiju lenalidomidom

    vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L kada je neutropenija jedini vidljivi znak toksičnosti

    vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L kada su pored neutropenije vidljivi i drugi znaci dozno-zavisne hematološke toksičnosti

    nastaviti terapiju lenalidomidom primenom početne doze jednom dnevno

    nastaviti terapiju lenalidomidom 1 nivoom doze jednom dnevno

    za svaki sledeći pad ispod < 0,5 x 10⁹/L prekinuti terapiju lenalidomidom

    vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg nižeg nivoa doze jednom dnevno.

    ªAko je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doze, prema preporuci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-GSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

  • Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation ASCT)

    Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka posle transplantacije autolognih matičnih ćelija bez dokaza progresije. Terapija lenalidomidom ne sme se započeti ukoliko je ABN < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 75 x 10⁹/L.

    Preporučena doza

    Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno jednom dnevno kontinuirano (od 1. do 28. dana u ponavljenim 28-dnevnim ciklusima), a daje se do progresije bolesti ili netolerancije. Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom doza se može povećati do 15 mg oralno jednom dnevno, ukoliko je pacijent dobro podnosi.

    • Koraci u smanjivanju doze

    	Početna doza (10 mg)	U slučaju povećanja doze (15 mg)a
    1. nivo doze	5 mg	10 mg
    2. nivo doze	5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)	5 mg
    3. nivo doze	Nije primenjivo	5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)
    	Doza ne sme biti manja od 5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)

    a Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, doza se može povećati na 15 mg oralno jednom na dan ukoliko je pacijent dobro podnosi.

    • Trombocitopenija

    Kada broj trombocita Preporučeni tok terapije

    padne na < 30 x 10⁹/L

    vrati se na ≥ 30 x 10⁹/L

    za svaki sledeći pad ispod 30 x 10⁹/L vrati se na ≥30 x 10⁹/L

    prekinuti terapiju lenalidomidom

    terapiju lenalidomidom nastaviti primenom 1. nivoa doze jednom dnevno

    prekinuti terapiju lenalidomidom

    nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg manjeg nivoa doze jednom dnevno

  • Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

  Kada ABN preporučeni tok terapije^a

  padne na < 0,5 x 10⁹/L vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L

  za svaki sledeći pad ispod < 0,5 x 10⁹/L vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L

  prekinuti terapiju lenalidomidom

  terapiju lenalidomidom nastaviti primenom

  1. nivoa doze jednom dnevno prekinuti terapiju lenalidomidom

  nastaviti terapiju lenalidomidom primenom

  sledećeg manjeg nivoa doze jednom dnevno

  aAko je neutropenija jedina toksičnost pri bilo kom nivou doze, prema preporuci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita(G-GSF) i održavati nivo doze lenalidomida

  Multipli mijelom sa najmanje jednom prethodnom terapijom

  Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 75 x 10⁹/L ili, zavisno od infiltracije plazma ćelija u koštanoj srži, broj trombocita < 30 x 10⁹/L.

  Preporučena doza

  Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana prva 4 ciklusa terapije a zatim 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana.

  Lekar koji propisuje terapiju treba pažljivo da procene koju dozu deksametazona treba primeniti, imajući u vidu stanje pacijenta i status njegove bolesti.

  • Koraci u smanjivanju doze

    Početna doza	25 mg
    1. nivo doze	15 mg
    2. nivo doze	10 mg
    3. nivo doze	5 mg

  • Trombocitopenija

    Kada broj trombocita	preporučeni tok terapije
    prvi put padne na < 30 x 109/L	prekinuti terapiju lenalidomidom
    vrati se na ≥ 30 x 109/L	nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1.nivoa doze
    za svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L	prekinuti terapiju lenalidomidom

    vratse se na ≥ 30 x 109/L

    nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg manjeg nivoa doze (2. ili 3. nivo doze) jednom dnevno. Dozu ne smanjivati na manje od 5 mg dnevno.

  • Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

    Kada ABN	preporučeni tok terapijea
    prvi put padne na < 0,5 x 109/L	prekinuti terapiju lenalidomidom
    vrati se na ≥ 0,5 x 109/L kada je neutropenija jedinividljivi znak toksičnosti	nastaviti terapiju lenalidomidom pri početnoj dozijednom dnevno
    vrati se na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenijevidljivi i drugi znaci dozno-zavisne hematološke toksičnosti	nastaviti terapiju lenalidomidom 1 nivoa doze jednom dnevno
    za svaki sledeći pad ispod < 0,5 x 109/L	prekinuti terapiju lenalidomidom
    vrati se na ≥ 0,5 x 109/L	nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg nivoa doze (1., 2. ili -3. nivo doze) jednom dnevno; ne primenjivati doze manje od 5mg jednom dnevno.

    aAko je neutropenija jedina toksičnost pri bilo kom nivou doze, prema preporuci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita(G-GSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

    Mijelodisplastični sindromi (engl. Myelodysplastic syndromes MDS)

    Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ukoliko je ABN < 0,5 x 10⁹/L i / ili broj trombocita

    < 25 x 10⁹/L.

    Preporučena doza

    Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju.

  • Koraci u smanjivanju doze

    Početna doza	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana na svakih 28 dana
    1. nivo doze	5,0 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana na svakih 28 dana
    2. nivo doze	2,5 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana
    3. nivo doze	2,5 mg svakog drugog dana od 1. do 28. dana svakih 28 dana

  • Trombocitopenija

    Kada broj trombocita	preporučeni tok terapije
    padne na < 25 x 109/L	prekinuti terapiju lenalidomidom
    vrati se na ≥ 25 x 109/L - < 50 x 109/L najmanje 2 puta u trajanju od ≥ 7 dana ili kada se broj trombocita vratina ≥ 50 x 109/L u bilo kom trenutku	nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg manjeg nivoa doze (1., 2. ili 3. nivo doze)

  • Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

    Kada ABN	preporučeni tok
    padne na < 0,5 x 109/L	prekinuti terapiju lenalidomidom
    vrati se na ≥ 0,5 x 109/L	nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg manjeg nivoa doze (1., 2. ili 3. nivodoze)

    Obustavljanje terapije lenalidomidom

    Kod pacijenata kod kojih nema bar minimalnog eritroidnog odgovora u toku 4 meseca od započinjanja terapije, što se pokazuje kroz smanjenje potrebe za transfuzijom od najmanje 50%, ili ukoliko pacijent ne prima transfuziju, povećanje vrednosti hemoglobina za 1g/dL hemoglobina, trebalo bi obustaviti lečenje lenalidomidom.

    Mantl ćelijski limfom (MCL)

    Preporučena doza

    Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa.

  • Koraci u smanjivanju doze

    Početna doza	25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
    1. nivo doze	20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
    2. nivo doze	15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
    3. nivo doze	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
    4. nivo doze	5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
    5. nivo doze	2,5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana15 mg svakog drugog dana od 1. do 21. dana svakih 28 dana

    1 U državama gde je dostupna kapsula od 2,5 mg.

  • Trombocitopenija

    Kada broj trombocita	preporučeni tok terapije
    padne na < 50 x 109/L	prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravatikompletnu krvnu sliku najmanje svakih 7 dana
    vrati se na ≥ 60 x 109/L	nastaviti terapiju lenalidomidom primenomsledećeg manjeg nivoa doze (1. nivo doze)
    za svaki sledeći pad ispod 50 x 109/L	prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravatikompletnu krvnu sliku najmanje svakih 7 dana
    vrati se na ≥ 60 x 109/L	nastaviti terapiju lenalidomidom primenomsledećeg manjeg nivoa (2., 3., 4. ili 5. nivo doze); ne primenjivati doze manje od 5. nivoa doza

  • Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

    Kada ABN	preporučeni tok terapije
    padne na < 1 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ilipadne na < 1 x 109/L uz povišenu telesnu temperaturu (telesna temperatura ≥ 38,5 °C)ilipadne na < 0,5 x 109/L	prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku najmanje svakih 7 dana
    vrati se na ≥ 1 x 109/L	nastaviti terapiju lenalidomidom sledećommanjom dozom (1. nivo doze)
    za svaki sledeći pad ispod 1 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili pad na < 1 x 109/L uz povišenu telesnu temperaturu (telesna temperatura ≥ 38,5 °C) ili padne na < 0,5 x 109/L.	prekinuti terapiju lenalidomidom

    Kada ABN	preporučeni tok terapije
    vrati se na ≥1 x 109/L	nastaviti terapiju lenalidomidom sledećommanjom dozom (doza 2., 3., 4, 5. nivo doze). Ne primenjivati doze manje od 5.nivoa doze

    Folikularni limfom (FL)

    Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1 x 10⁹/L i / ili broj trombocita < 50 x 10⁹/L, osim ako ova pojava nije sekundarna nakon infiltracije limfoma u koštanu srž.

    Preporučena doza

    Preporučena početna doza lenalidomida je 20 mg, oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do najviše 12 ciklusa terapije. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m² primenjena intravenski svake nedelje u prvom ciklusu (dani 1., 8., 15. i 22.) i prvi dan svakog 28- dnevnog ciklusa od 2. do 5. ciklusa.

  • Koraci u smanjivanju doze

    Početna doza	20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
    1. nivo doze	15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
    2. nivo doze	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
    3. nivo doze	5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

    Za prilagođavanje doze zbog toksičnosti rituksimaba, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

  • Trombocitopenija

    Kada broj trombocita	preporučeni tok terapije
    padne na < 50 x 109/Lvrati se na ≥ 50 x 109/L	prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku najmanje svakih 7 dananastaviti terapiju lenalidomidom sledećeg manjeg nivoa doze (1. nivo doze)
    za svaki sledeći pad ispod 50 x 109/Lvrati se na ≥ 50 x 109/L	prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku najmanje svakih 7 dananastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg manjeg nivoa doze (2. ili 3. nivo doze); ne primenjivati doze manje od 3. nivoa doze.

  • Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

    Kada ABN	preporučeni tok terapijea
    padne na < 1,0 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili padne na < 1,0 x 109/L uz povišenu telesnu temperaturu (telesna temperatura ≥ 38,5 °C) ilipadne na < 0,5 x 109/L	prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku najmanje svakih 7 dana
    vrati se na ≥ 1,0 x 109/L	nastaviti terapiju lenalidomidom primenomsledećeg manjeg nivoa doze (1. nivo doze)

    Kada ABN	preporučeni tok terapijea
    za svaki sledeći pad ispod 1,0 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili pad na < 1,0 x 109/L uz povišenu telesnu temperaturu (telesna temperatura ≥ 38,5 °C) ili pad na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku najmanje svakih 7 dana
    vrati se na ≥1,0 x 109/L	nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg manjeg nivoa doze (2. ili 3. nivo doze);ne primenjivati manje doze od 3. nivoa doze

    aAko je neutropenija jedina toksičnost pri bilo kom nivou doze, prema odluci lekara dodati G-CSF.

    Mantl ćelijski limfom (MCL) ili folikularni limfom (FL)

    Sindrom lize tumora (TLS)

    Tokom prve nedelje prvog ciklusa ili duže ako je klinički indikovano, svi pacijenti treba da prime profilaksu protiv sindroma lize tumora (alopurinol, razburikaza ili ekvivalentni lek prema nacionalnim smernicama) i da budu dobro hidrirani (oralno). Radi praćenja moguće pojave TLS pacijentima treba sprovesti panel biohemijskih laboratorijskih ispitivanja jednom nedeljno tokom prvog ciklusa i prema kliničkoj indikaciji.

    Kod pacijenata sa laboratorijski dokazanim ili klinički manifestnim sindromom lize tumora stepena 1, primena lenalidomida može se nastaviti (doza održavanja) ili se prema preporuci lekara doza može smanjiti za jedan nivo i nastaviti sa primenom lenalidomida. Potrebno je primeniti intenzivnu intravensku hidraciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima nege, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita. Terapija razburikazom može biti potrebna kako bi se smanjila hiperurikemija.

    Pacijent će biti hospitalizovan zavisno od odluke lekara.

    Kod pacijenata sa klinički manifestnim TLS 2. do 4. stepena, primenu lenalidomida treba privremeno prekinuti i jednom nedeljno treba sprovoditi panel laboratorijskih ispitivanja ili kako je klinički indikovano. Potrebno je obezbediti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima nege, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita. O terapiji razburikazom i hospitalizaciji odlučuje lekar. Kada se TLS smanji na 0 stepen, nastavite sa primenom lenalidomida u sledećoj manjoj dozi prema preporuci lekara (videti odeljak 4.4).

    Reakcija razbuktavanja tumora

    Prema odluci lekara, može da se nastavi primena lenalidomida kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR) stepena 1 ili 2 bez prekida ili promene doze. Prema odluci lekara, može se primeniti terapija nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL), kortikosteroidima u ograničenom vremenskom periodu, i/ili opioidnim analgeticima. Kod pacijenata sa TFR 3. ili 4.stepena potrebno je prekinuti terapiju lenalidomidom i uvesti terapiju NSAIL, kortikosteroidima i/ili opioidnim analgeticima. Kada se TFR vrati na stepen ≤ 1, ponovo početi sa lenalidomidom pri istom nivou doze do kraja ciklusa. Zbrinjavanje simptoma kod pacijenata može se sprovoditi prema smernicama za lečenje reakcije razbuktavanja tumora 1. ili 2.stepena (videti odeljak 4.4).

    Sve indikacije

    Za druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se proceni da su povezane sa lenalidomidom, treba prekinuti terapiju i nastaviti je primenom sledećeg manjeg nivoa doze, kada se toksičnost, prema mišljenju lekara, smanji na ≤ 2 stepen.

    Kod kožnog osipa 2. ili 3. stepena treba razmotriti privremeni prekid ili obustavljanje terapije lenalidomidom.

    U slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa 4. stepena, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili ako se sumnja na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), ili reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), terapija lenalidomidom se mora obustaviti i ne sme se nastaviti nakon prestanka ovih reakcija.

    Posebne populacije

    • Pedijatrijska populacija

      Lek Revlimid se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata, od rođenja pa do 18. godine, iz bezbednosnih razloga (videti odeljak 5.1.).

    • Stariji pacijenti

      Trenutno dostupni farmakokinetički podaci su opisani u odeljku 5.2. Lenalidomid je u kliničkim studijama primenjivan kod pacijenata sa multiplim mijelomom starosti do 91 godina, kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima starosti do 95 godina i pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom starosti do 88 godina (videti odeljak 5.1).

      Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, trebalo bi pažljivo izabrati dozu i bilo bi poželjno pratiti funkciju bubrega.

      Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

      Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starije treba pažljivo proceniti pre nego što se razmotri lečenje (videti odeljak 4.4).

      Za pacijente starije od 75 godina lečene lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg jednom na dan, 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa terapije.

      Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina koji su lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

      Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, postojala je veća učestalost ozbiljnih neželjenih dejstava i neželjenih dejstava koja su vodila prekidu terapije.

      Kombinovana terapija lenalidomidom se slabije tolerisala kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom starijih od 75 godina u poređenju sa mlađom populacijom. Ovi pacijenti su u većoj meri prekidali terapiju zbog netolerancije (3. i 4. stepena neželjenih događaja i ozbiljnih neželjenih događaja) u poređenju sa pacijentima mlađim od 75 godina.

      Multipli mijelom: pacijenti koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju

      Nije bilo značajne razlike u procentu pacijenata sa multiplim mijelomom od 65 godina ili starijih u grupi lenalidomid/deksametazon i grupi placebo/deksametazon. Nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti veća predispozicija starijih pacijenata.

      Mijelodisplastični sindromi

      Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom lečenih lenalidomidom, nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između pacijenata starosti preko 65 godina i mlađih pacijenata.

      Mantl ćelijski limfom

      Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom lečenih lenalidomidom, nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između pacijenata od 65 godina ili starijih u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina.

      Folikularni limfom

      Ukupna stopa neželjenih događaja kod pacijenata sa folikularnim limfomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom, slična je kod pacijenata starosti od 65 i više godina i kod mlađih od 65 godina. Nije uočena uopštena razlika u efikasnosti između te dve starosne grupe.

      • Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

  Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega; pacijenti sa većim stepenom oštećenja funkcije bubrega mogu slabije podnositi lečenje (videti odeljak 4.4). Zbog toga je potrebno pažljivo izabrati dozu a savetuje se praćenje funkcije bubrega.

  Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromom, mantl ćelijskim limfomom ili folikularnim limfomom nije potrebno prilagođavanje doze. Sledeća prilagođavanja doze se preporučuju kod započinjanja terapije i tokom terapije kod pacijenata sa umereno ili ozbiljno oštećenom funkcijom bubrega ili u poslednjem stadijumu bubrežne bolesti. Nema iskustava iz ispitivanja faze 3 sa pacijentima u poslednjem stadijumu bubrežne bolesti (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza).

  • Multipli mijelom

  Funkcija bubrega (CLcr)	Prilagođavanje doze
  Umereno oštećena funkcija bubrega(30 ≤ CLcr < 50 mL/min)	10 mg jednom dnevno1
  Teško oštećena funkcija bubrega(CLcr < 30 mL/min, bez potrebe za dijalizom)	7,5 mg jednom dnevno215 mg svaki drugi dan
  Terminalni stadijum bubrežne bolesti (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza)	5 mg jednom dnevno. Na dandijalize, dozu treba primeniti nakon dijalize.

  1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju.

  2 U zemljama gde je dostupna kapsula od 7,5 mg.

  Mijelodisplastični sindromi

  Funkcija bubrega (CLcr)	Prilagođavanje doze
  Umereno oštećena funkcija bubrega (30 ≤ CLcr < 50 mL/min)	Početna doza	5 mg jednom dnevno (od 1. do 21. danau 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)
  	1. nivo doze*	2,5 mg jednom dnevno(od 1. do 28. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)
  	2. nivo doze*	2,5 mg svaki drugi dan(od 1. do 28. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)
  Teško oštećena funkcija bubrega(CLcr < 30 mL/min, nije potrebna dijaliza)	Početna doza	2,5 mg jednom dnevno(od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)
  	1. nivo doze*	2,5 mg svaki drugi dan(od 1. do 28. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)
  	2. nivo doze*	2,5 mg dva puta nedeljno(od 1. do 28. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)
  Terminalni stadijum bubrežne bolesti (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza)Na dan dijalize, dozu treba primeniti nakon dijalize.	Početna doza	2,5 mg jednom dnevno(od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)
  	1. nivodoze*	2,5 mg svaki drugi dan(od 1. do 28. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)
  	2. nivodoze*	2,5 mg dva puta nedeljno

  (od 1. do 28. dana u 28-dnevnimciklusima koji se ponavljaju)

  * Preporučeno prilagođavanje doze tokom terapije i ponovno započinjanje terapije za zbrinjavanje neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stepena, ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se proceni da su povezane sa lenalidomidom, kao što je navedeno iznad.

  Mantl ćelijski limfom

  Funkcija bubrega (CLcr)	Prilagođavanje doze(od 1. do 21. dana 28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju)
  Umereno oštećenje funkcije bubrega(30 ≤ CLcr < 50 mL/min)	10 mg jednom dnevno1
  Teško oštećenje funkcije bubrega(CLcr < 30 mL/min, bez potrebe za dijalizom)	7,5 mg jednom dnevno215 mg svaki drugi dan
  Terminalni stadijum bubrežne bolesti (ESRD)(CLcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza)	5 mg jednom dnevno. Na dan dijalize,dozu treba primeniti nakon dijalize.

  1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon dva ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i ukoliko dobro podnosi terapiju.

  2 U zemljama gde je dostupna kapsula od 7,5 mg.

  Folikularni limfom

  Funkcija bubrega (CLcr)	Prilagođavanje doze(od 1. do 21. dana 28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju)
  Umereno oštećena funkcija bubrega(30 ≤ CLcr < 60 mL/min)	10 mg jednom dnevno1,2
  Teško oštećena funkcija bubrega(CLcr < 30 mL/min, bez potrebe za dijalizom)	5 mg jednom dnevno
  Terminalni stadijum bubrežne bolesti (ESRD)(CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza)	5 mg jednom dnevno. Na dan dijalize,dozu treba primeniti nakon dijalize

  ¹ Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako pacijent podnosi lečenje.

  2 Kod pacijenata sa početnom dozom od 10 mg, u slučaju smanjenja doze radi lečenja neutropenije ili trombocitopenije

  3. ili 4. stepena ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koju se proceni da je povezana sa lenalidomidom, ne primenjivati dozu manju od 5 mg svaki drugi dan ili 2,5 mg jednom dnevno.

  Nakon započinjanja terapije lenalidomidom, dalje prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba da bude zasnovano na individualnom podnošenju terapije, kako je opisano iznad.

  • Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

  Lenalidomid nije formalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i nema posebnih preporuka za doziranje.

  Način primene Oralna upotreba.

  Lek Revlimid treba uzimati u otprilike isto vreme dana određenog za uzimanje leka. Kapsule se ne smeju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba progutati cele, najbolje sa vodom, uz obrok ili nezavisno od njega.

  Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

  *Primena lenalidomida od 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 15 mg i 20 mg nije moguća sa lekom Revlimid. Lek Revlimid jačine 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 15 mg nije registrovan na tržištu Republike Srbije. Za primenu ovih doza lenalidomida koristiti lek drugih proizvođača koji su dostupni na tržištu.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Trudnoća.

• Žene u reproduktivnom periodu, osim ako ispunjavaju sve uslove iz Programa prevencije trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6.)

Kada se lenalidomid primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, pre započinjanja terapije za dodatne informacije, videti SmPC tih lekova.

Upozorenje vezano za trudnoću

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena aktivna supstanca za čoveka, koja izaziva teške životno ugrožavajuće anomalije. Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih kao što su one opisane kod primene talidomida (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, teratogeni efekat kod ljudi je očekivan.

Uslovi navedeni u Programu prevencije trudnoće se moraju ispuniti kod svih pacijenata osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nema reproduktivnu sposobnost.

Kriterijumi za žene koje nemaju reproduktivnu sposobnost

Smatra se da pacijentkinja ili partnerka pacijenta muškog pola može da rađa, osim ako ispunjava bar jedan od navedenih kriterijuma:

• Godine ≥ 50 i prirodna amenoreja ≥ 1 godine (amenoreja nakon terapije kancera ili tokom dojenja ne isključuje mogućnost rađanja).

• Prevremena insuficijencija jajnika koju je potvrdio specijalista ginekologije.

• Prethodna bilateralna salpingo-ooforektomija ili histerektomija.

• XY genotip, Tarnerov sindrom, ageneza uterusa

  Savetovanje

  Kod žena koje mogu da rađaju, lenalidomid je kontraindikovan, osim ako se ispune sledeći zahtevi:

• Žena razume kakav je očekivani teratogeni rizik za nerođeno dete.

• Žena razume potrebu za efektivnom kontracepcijom, bez prekida, najmanje 4 nedelje pre započinjanja terapije, tokom celokupnog trajanja terapije i najmanje 4 nedelje nakon završetka terapije.

• Čak i ako žena koja može da rađa ima amenoreju, mora da postupa po savetu o efektivnoj kontracepciji.

• Žena mora da bude sposobna da se prilagodi merama za efektivnu kontracepciju.

• Žena je informisana i razume potencijalne posledice za trudnoću i potrebu da se brzo obrati lekaru ako postoji rizik od trudnoće

• Žena razume potrebu da započne terapiju čim joj se lenalidomid izda nakon negativnog testa na trudnoću

• Žena razume potrebu i prihvata da bude podvrgnuta testovima za utvrđivanje trudnoće najmanje na svake 4 nedelje, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda

• Žena potvrđuje da razume opasnosti i potrebne mere opreza povezane sa upotrebom lenalidomida.

  Kod pacijenata muškog pola koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički podaci pokazuju da je lenalidomid tokom terapije prisutan u semenoj tečnosti u ekstremno niskim nivoima, a da ga nije moguće detektovati u semenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja ove supstance kod zdravih ispitanika (videti odeljak 5.2).

  Kao meru opreza i uzimajući u obzir posebne populacije kod kojih je vreme eliminacije produženo, kao što su pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid treba da zadovolje sledeće uslove:

• Da razumeju kakav je očekivani teratogeni rizik ukoliko održavaju polne odnose sa trudnicom ili ženom koja može da rađa.

• Da razumeju potrebu da koriste kondom ukoliko održavaju seksualne odnose sa trudnom ženom ili ženom koja može da rađa, a ne koristi efektivnu kontracepciju (čak iako je muškarac imao vazektomiju), tokom trajanja terapije i najmanje 7 dana nakon prekida doziranja ili prestanka terapije.

• Da razumeju da je potrebno odmah da obaveste nadležnog lekara ako u toku njihove terapije ili kratko nakon prestanka uzimanja leka Revlimid, njihova partnerka zatrudni, kao i da se preporučuje da se partnerka obrati lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja.

  Za ženu u reproduktivnom periodu, lekar koji propisuje terapiju mora da osigura da:

• Pacijentkinja zadovoljava uslove navedene u Programu prevencije trudnoće, uključujući potvrdu da kod žene postoji odgovarajući nivo razumevanja

• Pacijentkinja je prihvatila prethodno navedene uslove.

  Kontracepcija

  Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti bar jednu efektivnu metodu kontracepcije najmanje 4 nedelje pre započinjanja terapije, tokom terapije i najmanje 4 nedelje nakon završetka terapije lenalidomidom čak i u slučajevima prekida terapije, osim ako pacijentkinja apsolutno i kontinuirano ne apstinira što se potvrđuje na mesečnoj osnovi. Ukoliko pacijentkinja nije na efektivnoj kontracepciji, u svrhu započinjanja kontracepcije mora se za savet uputiti na odgovarajuće obučenog zdravstvenog radnika.

  Sledeće metode kontracepcije se mogu smatrati odgovarajućim:

• implant,

• intrauterini dostavni sistem sa levonorgestrelom (IUS),

• depo preparat medroksiprogesteron acetata,

• sterilizacija podvezivanjem jajovoda,

• polni odnos samo sa partnerom koji je imao vazektomiju; vazektomija mora biti potvrđena sa dve negativne analize sperme,

• tablete za inhibiciju ovulacije koje sadrže samo progesteron (npr. dezogestrel).

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom u kombinovanoj terapiji i u manjem obimu kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim lifomom koji primaju monoterapiju lenalidomidom, kombinovane tablete za oralnu kontracepciju se ne preporučuju (takođe videti odeljak 4.5). Ukoliko pacijentkinja trenutno koristi kombinovane oralne kontraceptive, treba da pređe na jednu od gore navedenih efektivnih metoda kontracepcije. Rizik od venske tromboembolije postoji narednih 4-6 nedelja nakon prekida primene kombinovane oralne kontracepcije. Efikasnost kontraceptivnih steroida može biti smanjena tokom istovremenog tretmana deksametazonom (videti odeljak 4.5).

Implanti i intrauterini dostavni sistemi sa levonorgestrelom su povezani sa povećanim rizikom od infekcije u momentu postavljanja kao i sa iregularnim vaginalnim krvarenjem. Potrebno je razmotriti profilaksu antibioticima, naročito kod pacijentkinja sa neutropenijom.

Intrauterini ulošci sa bakrom se generalno ne preporučuju usled povećanog rizika od infekcije u momentu postavljanja i menstrualnog gubitka krvi koji može ugroziti pacijente sa neutropenijom ili trombocitopenijom.

Testovi za utvrđivanje trudnoće

Prema lokalnoj praksi, kod žena u reproduktivnom periodu, testovi za utvrđivanje trudnoće minimalne osetljivosti od 25 mIU/mL moraju se sprovesti pod medicinskim nadzorom kako je navedeno u nastavku. Ovaj zahtev se odnosi i na žene u reproduktivnom periodu, a apsolutno i kontinuirano apstiniraju. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće, propisivanje recepta i izdavanje leka budu istog dana. Izdavanje

lenalidomida ženama koje mogu da rađaju trebalo bi da bude u roku od 7 dana od propisivanja leka od strane lekara specijaliste.

Pre početka terapije

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba izvršiti tokom konsultacija, u vreme kada je lenalidomid propisan ili 3 dana pre posete lekaru ukoliko je pacijentkinja koristila efektivnu kontracepciju najmanje 4 nedelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja nije trudna u trenutku započinjanja terapije lenalidomidom.

Praćenje i završetak terapije

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba ponavljati najmanje svake 4 nedelje, uključujući i najmanje 4 nedelje nakon završetka terapije, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda. Ove testove za utvrđivanje trudnoće treba sprovesti na dan odlaska kod lekara po recept ili 3 dana pre posete lekaru.

Dodatne mere opreza

Pacijente treba uputiti da nikad ne daju svoj lek drugoj osobi i da po završetku terapije neiskorišćene kapsule vrate svom farmaceutu, radi bezbednog odlaganja.

Pacijenti ne smeju da doniraju krv ili spermu tokom lečenja (uključujući i prekide doziranja) i najmanje 7 dana nakon prestanka terapije lenalidomidom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i negovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smeju rukovati blisterima ili kapsulama (videti odeljak 6.6).

Edukativni materijali, ograničenja za propisivanje i izdavanje leka

Kako bi pomogli pacijentima da izbegnu izlaganje fetusa lenalidomidu, nosilac dozvole za lek će zdravstvenim radnicima obezbediti edukativni materijal koji će naglasiti upozorenje o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, dati savet o kontracepciji pre početka terapije i dati smernice o potrebi za testovima za utvrđivanje trudnoće.

Lekar koji propisuje lek mora informisati pacijente o očekivanom riziku od teratogenosti i striktnim merama za prevenciju trudnoće, kako je specificirano u Programu prevencije trudnoće i dati pacijentima odgovarajući edukativni materijal (brošura, kartica za pacijenta) i/ili drugi ekvivalentni dokument u skladu sa implementiranim sistemom kartica za pacijente nadležnog organa na nacionalnom nivou. Nacionalni sistem kontrolisane distribucije uspostavlja se u saradnji sa regulatornim telima. Sistem kontrolisane distribucije uključuje upotrebu kartica za pacijente i/ili drugog ekvivalentnog dokumenta za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja i prikupljanje detaljnih podataka koji se odnose na indikaciju, sa ciljem da se pažljivo nadzire moguća neodobrena (engl. off-label use) upotreba leka. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće, propisivanje recepta i izdavanje leka budu istog dana. Izdavanje lenalidomida ženama u reproduktivnom periodu treba da bude u roku od 7 dana od propisivanja recepta i negativnog testa za utvrđivanje trudnoće sprovedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama koje mogu da rađaju lekarski recept se može dati za najviše 4 nedelje terapije prema režimima doziranja za odobrene indikacije (videti odeljak 4.2), a svim drugim pacijentima za najviše 12 nedelja terapije.

Druga posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Infarkt miokarda

Kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid je prijavljen infarkt miokarda, naročito kod onih sa poznatim faktorima rizika i u prvih 12 meseci kada se primenjivao u kombinaciji sa deksametazonom. Pacijente sa poznatim faktorima rizika – uključujući prethodnu trombozu – treba pažljivo pratiti i treba pokušati da se minimiziraju svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Venski i arterijski tromboembolijski događaji

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida sa deksametazonom povezana je sa povećanim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno prevencija tromboze dubokih vena i plućne

embolije). Primećeno je da je rizik od tromboze dubokih vena manji u kombinaciji lenalidomida sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim lifomom, monoterapija lenalidomidom je bila povezana sa smanjenim rizikom od tromboze dubokih vena (prvenstveno tromboze dubokih vena i plućne embolije), nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni kombinovanom terapijom sa lenalidomidom (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Kod pacijentata koji imaju multipli mijelom, kombinovana terapija lenalidomida i deksametazona je povezana sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (prvenstveno infarktom miokarda i cerebrovaskularnim događajem) i primećena je u manjem obimu u kombinaciji lenalidomida sa melfalanom i prednizonom, Rizik od arterijske tromboembolije je manji kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni samo lenalidomidom, nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni lenalidomidom u kombinovanoj terapiji.

Posledično, pacijente sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju – uključujući prethodnu trombozu – treba pažljivo pratiti. Treba pokušati da se minimiziraju svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Istovremena primena eritropoetskih agenasa ili prethodni tromboembolijski događaji u anamnezi, takođe može povećati rizik od tromboze kod ovakvih pacijenata. Zbog toga, eritropoetski agensi ili drugi agensi koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba da se koriste uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i deksametazonom. Kod koncentracije hemoglobina iznad 12 g/dL treba prekinuti primenu eritropoetskih lekova.

Savetuje se da pacijenti i lekari prate pojavu znakova i simptoma tromboembolije. Pacijente treba uputiti da se obrate lekaru ako se kod njih jave simptomi kao što su nedostatak vazduha, bol u grudima, oticanje ruku ili nogu. Preporučuju se profilaktički antitrombotički lekovi, naročito kod pacijenata sa dodatnim trombotičkim faktorima rizika. Odluku o primeni antitrombotičkih profilaktičkih mera treba doneti na osnovu pažljive procene postojećih individualnih faktora rizika pacijenta.

Ukoliko se kod pacijenta javi bilo koji tromboembolijski događaj, terapija se mora prekinuti i započeti sa standardnom antikoagulantnom terapijom. Kada se pacijent stabilizuje na antikoagulantnoj terapiji i zbrinu komplikacije tromboembolijskog događaja, terapija lenalidomidom se može ponovo započeti terapija sa početnom dozom nakon procene koristi i rizika. Pacijent treba da nastavi sa antikoagulantnom terapijom tokom terapije lenalidomidom.

Plućna hipertenzija

Kod pacijenata lečenih lenalidomidom prijavljeni su slučajevi plućne hipertenzije, neki od njih sa smrtnim ishodom. Pre početka i tokom terapije lenalidomidom potrebno je proceniti pacijente na moguće znakove i simptome postojeće kardiopulmonalne bolesti.

Neutropenija i trombocitopenija

Glavni toksični efekti koji limitiraju dozu lenalidomida su neutropenija i trombocitopenija. Kompletna krvna slika, uključujući leukocitarnu formulu, broj trombocita, vrednosti hemoglobina i hematokrita treba da se odrede na početku, svake nedelje prvih 8 nedelja terapije lenalidomidom i zatim mesečno kako bi se pratila pojava citopenija. Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom kontrolu treba sprovoditi svake 2 nedelje u 3. i 4. ciklusu, a zatim na početku svakog ciklusa. Kod pacijenata sa folikularnim limfomom, kontrolu treba sprovoditi jednom nedeljno tokom prve 3 nedelje 1. ciklusa (28 dana), svake 2 nedelje od 2. do 4. ciklusa, a posle toga na početku svakog ciklusa. Možda će biti potrebno prekinuti i/ili smanjiti dozu lenalidomida (videti odeljak 4.2).U slučaju neutropenije, lekar treba da razmotri primenu faktora rasta u zbrinjavanju pacijenta. Pacijente treba posavetovati da odmah prijave febrilne epizode.

Savetuje se da pacijenti i lekari prate pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8. Hemoragijski poremećaji).

Istovremena primena lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim lekovima treba da se sprovodi uz oprez.

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti ASCT i lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

  Neželjena dejstva iz CALGB 100104 uključuju događaje prijavljene nakon visokih doza melfalana (engl. high-dose melphalan, HDM) i ASCT (HDM/ASCT) kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza je identifikovala događaje koji su se dogodili nakon početka terapije održavanja. U studiji IFM 2005- 002, neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.

  Generalno, neutropenija 4. stepena sa povećanom učestalošću je zabeležena kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja placebom u 2 studije procenjujući terapiju održavanja lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 16,4% prema 0,7% u IFM 2005-02). Neutropenija kao štetan neželjeni događaj nastao tokom terapije koji vodi do prekida terapije lenalidomidom prijavljena je kod 2,2% pacijenata u CALGB 100104 i kod 2,4% pacijenata u IFM 2005-02. Febrilna neutropenija stepena 4 je prijavljena sa sličnom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u poređenju sa terapijom održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u IFM 2005-02). Pacijente treba savetovati da odmah prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid terapije i/ili smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

  Trombocitopenija 3. i 4. stepena je zabeležena sa većom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja placebom u studijama koje procenjuju terapiju održavanja lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u IFM 2005-02. Savetuje se da pacijenti i lekari prate pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8, Hemoragijski poremećaji)

• Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom

  Neutropenija 4. stepena zabeležena je sa manjom učestalošću u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (RVd) nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom) (2,7% prema 5,9%) u ispitivanju SWOG S0777. Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u grupi RVd i grupi Rd (0,0% prema 0,4%). Pacijentima treba savetovati da odmah prijave febrilne epizode; možda će biti potrebno prekinuti lečenje i/ili smanjiti dozu (videti odeljak 4.2).

  Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zapažena je sa većom učestalošću u grupi RVd nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (17,2% prema 9,4%).

• Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malom dozom deksametazona

  Neutropenija 4. stepena zabeležena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom u manjem obimu nego u poredbenoj grupi (8,5% za Rd [kontinuirano lečenje] i Rd18 [lečenje tokom 18 ciklusa od četiri nedelje] u poređenju sa 15% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije stepena 4 podudarale su se sa poredbenom grupom (0,6 % u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0,7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8).

  Trombocitopenija 3. i 4. stepena zabeležena je u manjem obimu u Rd i Rd18 grupama nego u poredbenoj grupi koja je primala komparator (8,1% prema 11,1%).

• Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (34,1% u grupi pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, nakon čega je sledio lenalidomid [MPR+R] i pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je sledio placebo [MPR+p] u poređenju sa 7,8% pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena retko su zabeležene (1,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata lečenih s MPp+p; videti odeljak 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom trombocitopenije 3. i 4.stepena (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13,7% kod pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8).

• Mutipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

  Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i najmanje jednom predhodnom terapijom je povezana sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (5,1 % kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Retko su primećene epizode febrilne neutropenije 4.stepena (0,6

  % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

  Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

• Mijelodisplastični sindromi

  Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena i trombocitopenije u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (videti odeljak 4.8).

• Mantl ćelijski limfom

  Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena u poređenju sa pacijentima u kontrolnoj grupi (videti odeljak 4.8).

• Folikularni limfom

  Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod pacijenata sa folikularnim limfomom je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. ili 4. stepena u poređenju sa pacijentima iz grupe placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija 3. ili 4. stepena bila je češće zabeležena u grupi lenalidomid/rituksimab (videti odeljak 4.8).

  Poremećaji funkcije štitaste žlezde

  Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Pre početka lečenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitaste žlezde proveri na početku i prati tokom terapije.

  Periferna neuropatija

  Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu, za kojeg se zna da izaziva tešku perifernu neuropatiju.

  Nije bio primećen porast periferne neuropatije sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom ili melfalanom i prednizonom ili lenalidomidom kao monoterapijom ili tokom dugotrajne primene lenalidomida za lečenje novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma.

  Kombinacija lenalidomida sa intravenski primjenjivanim bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada

  se bortezomib primenjivao supkutano. Za dodatne informacije videti odeljak 4.8 i sažetak karakteristika leka za bortezomib.

  Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

  Pošto lenalidomid ima antineoplastično dejstvo, mogu se pojaviti komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Prijavljeni su slučajevi TLS i reakcija razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR), uključujući i smrtne slučajeve (videti odeljak 4.8). Rizik od TLS i TFR postoji kod onih pacijenata koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom pre lečenja. Kada se tim pacijentima uvodi lečenje lenalidomidom, potreban je oprez. Ove pacijente treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvog ciklusa lečenja ili povećanja doze i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

  • Mantl ćelijski limfom

    Preporučuje se pažljivi nadzor i procena TFR. Rizik od TFR može postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za mantl ćelijski limfom (engl. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija ≥ 7 cm najdužeg dijametra) na početku. Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje bolesti (PD). U ispitivanjima MCL-002 i MCL-001, kod pacijenata sa TFR 1. i 2. stepena, simptomi te reakcije lečeni su kortikosteroidima, NSAIL-ovima i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za TFR treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnog pacijenta (videti odeljke 4.2 i 4.8).

  • Folikularni limfom

    Preporučuje se pažljivo praćenje i procena reakcije razbuktavanja tumora TFR. Razbuktavanje tumora može oponašati progresiju bolesti. Kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora 1. i 2. stepena, simptomi reakcije TFR lečeni su kortikosteroidima, NSAIL-ovima i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za lečenje reakcije TFR treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pacijenta pojedinačno (videti odeljke 4.2 i 4.8).

    Preporučuje se pažljivo praćenje i evaluacija lize tumora TLS. Pacijenti moraju da budu dobro hidrirani i da primaju profilaksu protiv TLS, uz sprovođenje panela laboratorijskih ispitivanja jednom nedeljno tokom prvog ciklusa ili duže, kako je klinički indikovano (videti odeljke 4.2 i 4.8).

    Opterećenje tumorskom masom

• Mantl ćelijski limfom

  Lenalidomid se ne preporučuje za lečenje pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom ako postoje druge mogućnosti lečenja.

  Preuranjena smrt

  U ispitivanju MCL-002 zabeleženo je ukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrtnih ishoda (unutar 20 nedelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak 5.1).

  Neželjeni događaji

  U ispitivanju MCL-002, tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju sa 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustavu lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi lečenoj lenalidomidom bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%).

  Zbog toga pacijente sa velikim opterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.8) uključujući znake reakcije razbuktavanja tumora (TFR). Za prilagođavanje doze kod TFR videti odeljak 4.2.

  Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije ≥ 3 cm.

  Alergijske reakcije i teške reakcije na koži

  Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i teške reakcije na koži kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom-SJS, toksičnu epidermalnu nekrolizu-TEN i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima-DRESS kod pacijenata lečenih lenalidomidom (videti odeljak 4.8). Lekari treba da upozore pacijente na znake i simptome ovih reakcija i upute ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Primena lenalidomida se mora prekinuti ako se pojave angioedem, anafilaktička reakcija, eksfolijativni ili bulozni osip ili ako se sumnja na SJS, TEN ili DRESS i ne sme da se nastavlja nakon prestanka koji je usledio nakon ovakvih reakcija. Prekid ili obustavu primene lenalidomida treba razmotriti u slučaju drugih oblika reakcija na koži, zavisno od njihove težine. Pacijente koji su prethodno imali alergijske reakcije tokom terapije talidomidom treba pažljivo pratiti, pošto je u literaturi prijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida. Pacijenti koji su prethodno imali težak osip povezan sa lečenjem talidomidom ne smeju da primaju lenalidomid.

  Druge primarne maligne bolesti

  U kliničkim ispitivanjima je primećeno povećanje pojave drugih primarnih malignih bolesti (engl. second primary malignancies-SPM) kod prethodno lečenih pacijenata od mijeloma koji su dobijali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivne druge primarne maligne bolesti uključuju kancer bazalnih ili skvamoznih ćelija kože. Većina invazivnih drugih primarnih malignih bolesti bili su maligni solidni tumori.

  U kliničkim ispitivanjima novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, zabeležena stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML), mijelodisplastičnog sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina).

  Povećanje stope incidence od 2,12 puta za solidne tumore kao druge primarne maligne bolesti, primećen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina).

  Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci, stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba- godina).

  Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci (1,58 na 100 osoba-godina), zabeleženo je povećanje stope incidence solidnih tumora kao i drugih primarnih malignih bolesti od 1,3 puta u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina).

  Kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti je bila 0,00 do 0,16 na 100 osoba-godina, a stopa incidence solidnih tumora kao drugih primarnih maligniteta je bila 0,21 do 1,04 na 100 osoba-godina.

  Povećan rizik od pojave drugih primarnih maligniteta povezanih sa upotrebom lenalidomida je takođe značajan u kontekstu NDMM nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako ovaj rizik još uvek nije u potpunosti okarakterisan, trebalo bi ga imati na umu prilikom razmatranja i upotrebe leka Revlimid u takvim okolnostima.

  Stopa incidence hematoloških maligniteta, pre svega AML, MDS i slučajevi maligniteta B-ćelija (uključujući Hodgkin-ov limfom) bila je 1,31 (na 100 osoba – godina) za grupu koja je dobijala lenalidomid i 0,58 na 100 osoba – godina za grupu koja je primala placebo (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente koji su izloženi lenalidomidu nakon ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina, kod pacijenata koji nisu bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT). Stopa incidence solidnih tumora kao druge primarne maligne bolesti je bila 1,36 na 100

  osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid i 1,05 na 100 osoba-godina za grupe koje su dobijale placebo (1,26 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su bili izloženi lenalidomidu nakon autologne transplantacije malignih ćelija ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nisu bili izloženi lenalidomidu nakon autologne transplantacije malignih ćelija ASCT).

  Rizik od pojave primarnih hematoloških malignih bolesti SPM mora se uzeti u obzir pre započinjanja terapije lenalidomidom, bilo u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon velike doze melfalana i autologne transplantacije malignih ćelija ASCT. Lekari treba pažljivo da procene pacijente pre i tokom terapije, koristeći standardni skrining za karcinom radi utvrđivanja pojave drugih primarnih malignih bolesti i započeti terapiju ako je indikovano.

  Progresija u akutnu mijeloidnu leukemiju kod MDS niskog ili srednjeg-1 rizika

  • Kariotip

    Polazne promenljive, uključujući kompleksnu citogenetiku, su povezane su sa progresijom bolesti u AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju deleciju (5q) abnormalnost. U kombinovanoj analizi 2 klinička ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika, ispitanici sa kompleksnom citogenetikom su imali najveći procenjeni dvogodišnji kumulativni rizik od progresije bolesti u AML (38,6%). Procenjena dvogodišnja stopa progresije bolesti u AML kod pacijenata sa izolovanom delecijom (5q) abnormalnošću bila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom (5q) i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom.

    Usled toga, odnos koristi i rizika primene lenalidomida kada je mijelodisplastični sindrom povezan sa delecijom (5q) i kompleksnom citogenetikom nije poznat.

  • TP53 status

TP53 mutacija je prisutna kod 20 do 25% pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom malog rizika i delecijom 5q i povezana je sa većim rizikom od progresije bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). U post-hoc naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika (MDS-004), procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 (1% granične vrednosti intenzivnog bojenja jedra upotrebom imunohistohemijske procene p53 proteina kao supstrata za status mutacije TP53), a 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038) (videti odeljak 4.8).

Progresija u druge maligne bolesti kod mantl ćelijskog limfoma

Kod mantl ćelijskog limfoma, kao identifikovani rizici ustanovljeni su AML, maligne bolesti B-ćelija i nemelanomski oblici raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC).

Drugi primarni maligniteti kod folikularnog limfoma

U ispitivanju relapsnog/refraktornog indolentnog non- Hodgkin-ovog limfoma (iNHL), u koje su bili uključeni pacijenti sa folikularnim limfomom, nije primećen povećan rizik od SPM u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab. Incidenca AML kao druge primarne hematološke maligne bolesti bila je 0,29 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 0,29 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence hematoloških plus solidnih tumora kao SPM (osim nemelanomskih oblika raka kože) bila je 0,87 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 1,17 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala placebo/rituksimab sa medijanom praćenja od 30,59 meseci (raspon od 0,6 do 50,9 meseci).

Nemelanomski oblici raka kože su identifikovani rizici, a obuhvataju karcinome skvamoznih ćelija ili karcinome bazalnih ćelija kože.

Lekari treba da prate pacijente zbog moguće pojave SPM. Kada se odlučuje o lečenju lenalidomidom, potrebno je uzeti u obzir moguću korist lenalidomida za pacijenta i rizik od SPM.

Poremećaji funkcije jetre

Insuficijencija jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljena je kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji: prijavljeni su akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mešoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizam teške lekom izazvane hepatotoksičnosti ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest jetre, povećane početne vrednosti enzima jetre i moguće lečenje antibioticima, mogu biti faktori rizika.

Često su prijavljeni neuobičajeni rezultati testova funkcije jetre, a uglavnom su bili asimptomatski i reverzibilni nakon privremenog prekida lečenja. Nakon povratka parametara na početne vrednosti može se razmotriti primena manje doze.

Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega kako bi se izbegle koncentracije u plazmi koji mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških neželjenih dejstava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, naročito u slučaju prethodne ili istovremene virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinuje sa lekovima za koje je utvrđeno da su povezani sa disfunkcijom jetre.

Infekcija sa ili bez neutropenije

Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući pneumoniju. Veća stopa infekcija je zabeležena sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom nego pri primeni MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, sa terapijom održavanja sa lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija. Infekcije stepena ≥ 3 javile su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infekcije treba pažljivo pratiti. Svim pacijentima treba savetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, povišena telesna temperatura, itd.) što pre potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji težina infekcije.

Reaktivacija virusa

Prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid, uključujući ozbiljne slučajeve herpes zostera ili reaktivacija virusa hepatitisa B (engl. hepatitis B virus, HBV).

Neki od tih slučajeva reaktivacije virusa su imali smrtni ishod.

Neki slučajevi reaktivacije virusa herpes zostera rezultirali su do diseminovanog herpes zostera, meningitisa izazvanim herpes zosterom ili oftalmološkog herpes zostera uzrokujući privremen ili permanentni prekid terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom.

Reaktivacija virusa hepatitisa B je prijavljena retko kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid a koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B. Neki slučajevi su napredovali do akutne insufucijencije jetre rezultujući prekidom terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom. Status infekcije virusom hepatitisa B treba da se utvrdi pre početka terapije lenalidomidom. Kod pacijenata koji imaju pozitivan rezultat testa na HBV infekciju, preporučuje se konsultacija sa lekarom sa iskustvom u lečenju infekcije hepatitisom B. Potreban je oprez pri uzimanju lenalidomida kod pacijenata koji su prethodno inficirani HBV- om, uključujući pacijente koji su anti-Hbc pozitivni ali HbsAg negativni. Ove pacijente je neophodno pomno pratiti na znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom terapije.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući smrtne ishode, kod upotrebe lenalidomida. PML je prijavljena u rasponu od nekoliko meseci do nekoliko godina nakon početka terapije lenalidomidom. Većina slučajeva je prijavljena kod pacijenata koji su istovremeno uzimali deksametazon ili koji su prethodno bili na terapiji drugom imunosupresivnom hemioterapijom. Lekari treba da prate pacijente u redovnim intervalima i da imaju u vidu PML kod postavljanja diferencijalne dijagnoze kod pacijenata sa pojavom novih ili pogoršanih neuroloških simptoma, kognitivnim ili bihejvioralnim znacima ili simptomima. Pacijentima takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili osobu koja ih neguje o terapiji koju primaju, zato što oni mogu da primete simptome kojih pacijent nije svestan.

Procena PML treba da bude zasnovana na neurološkom pregledu, magnetnoj rezonanci mozga, i analizi cerebrospinalne tečnosti na prisustvo DNK JC virusa (JCV) metodom lančane reakcije polimerizacije (PCR) ili biopsiji mozga uz test na JCV. Negativani rezultati metode JCV PCR ne isključuje PML. Dodatno praćenje i procena mogu biti neophodni ako se ne može dati alternativna dijagnoza.

Ako se sumnja na PML, dalje doziranje mora biti obustavljeno dok se ne isključi PML. Ako se potvrdi PML, primena lenalidomida mora se trajno prekinuti.

Pacijenti sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom

Stopa nepodnošenja (neželjena dejstva stepena 3 ili 4, ozbiljna neželjena dejstva, obustava lečenja) je bila veća kod pacijenata starosti > 75 godina, ISS stadijum III, ECOG PS ≥ 2 ili CLcr < 60 mL/min kada je lenalidomid primenjivan u kombinaciji. Mora se pažljivo proceniti sposobnost pacijenata za podnošljivost lenalidomida primenjenog u kombinaciji, vodeći računa o starosti i o vrednostima ISS stadijum III, ECOG PS ≥ 2 ili CLcr < 60 mL/min (videti odeljak 4.2 i 4.8).

Katarakta

Veća učestalost pojave katarakte zabeležena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, naročito ako se koristi u dužem vremenskom periodu. Preporučuje se redovno praćenje vida.

Intolerancija na laktozu

Lek Revlimid sadrži laktozu, bezvodnu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Eritropoetski lekovi ili drugi lekovi koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba upotrebljavati uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i deksametazonom (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Oralni kontraceptivi

Nisu sprovedene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima. Lenalidomid nije induktor enzima. U in vitro studiji na humanim hepatocitima, lenalidomid, u različitim testiranim koncentracijama nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Zbog toga se ne očekuje redukovana efikasnost lekova, uključujući oralne kontraceptive, ukoliko se lenalidomid primenjuje sam. Međutim, poznato je da je deksametazon slab do umeren induktor enzima CYP3A4 i verovatno može uticati i na druge enzime kao i transportere. Ne može se isključiti mogućnost da efikasnost oralnih kontraceptiva bude smanjena tokom terapije. Moraju se preduzeti efektivne mere za sprečavanje trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Varfarin

Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg lenalidomida nije imala uticaj na kinetiku pojedinačne doze R- i S-varfarina. Istovremena primena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala efekta na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato da li postoji interakcija tokom kliničke primene (istovremena terapija sa deksametazonom). Deksametazon je slab do umeren induktor enzima i njegov uticaj na varfarin nije poznat. Savetuje se pažljivo praćenje koncentracije varfarina tokom terapije.

Digoksin

Istovremena primena lenalidomida u dozi od 10 mg jednom dnevno i digoksina (0,5 mg, pojedinačna doza) je povećala je plazmatsku izloženost digoksinu u plazmi za 14 % uz interval pouzdanosti (engl. confidence interval) od 90 % CI [0,52%-28,2%]. Nije poznato da li će efekat biti drugačiji u kliničkoj primeni (veće doze lenalidomida i istovremena primena deksametazona). Zbog toga se preporučuje praćenje koncentracije digoksina tokom terapije lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primenjuju sa lenalidomidom, koji može da bude jedostavno aditivan. Neophodno je intenzivno kliničko i laboratorijsko praćenje pacijenata, naročito tokom prvih nedelja lečenja.

Deksametazon

Istovremena primena pojedinačne doze ili ponovljenih doza deksametazona (40 mg jednom dnevno) nije imala klinički značajan efekat na farmakokinetiku ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jednom dnevno).

Interakcije sa inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

U in vitro studijama, lenalidomid je supstrat P-gp-a, ali nije inhibitor P-gp-a. Istovremena primena ponovljenih doza snažnog inhibitora P-gp-a hinidina (600 mg, dva puta dnevno) ili umerenog inhibitora/substrata P-gp-a temsirolimusa (25 mg), nema klinički značajan efekat na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg). Istovremena primena lenalidomida (25 mg) ne menja farmakokinetiku temsirolimusa.

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid mora biti propisan u okviru Programa prevencije trudnoće (videti odeljak 4.4), osim u slučaju kada postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nema potencijal da rađa.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivnu metodu kontracepcije. Ako dođe do trudnoće kod žena na terapiji lenalidomidom, terapija se mora obustaviti i pacijentkinja uputiti lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja. Ako dođe do trudnoće kod partnerke muškarca koji je na terapiji lenalidomidom, preporučuje se da se partnerka uputi lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja.

Lenalidomid je tokom terapije prisutan u semenoj tečnosti u izuzetno niskim koncentracijama, i ne može se detektovati u semenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja ovog leka kod zdravih ispitanika (videti odeljak 5.2). Kao mera opreza i imajući u vidu posebne kategorije pacijenata sa produženim vremenom eliminacije poput pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid treba da koriste kondom tokom trajanja terapije, za vreme privremenog prekida doziranja i nedelju dana nakon prestanka terapije ukoliko je njihova partnerka trudna ili može da rađa a ne primenjuju kontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno srodna talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena aktivna supstanca za ljude, koja izaziva po teško životno ugrožavajuće urođene anomalije.

Lenalidomid je kod majmuna izazvao malformacije slične kao što su one opisane sa talidomidom (videti odeljak 5.3). Zbog toga je teratogeni efekat lenalidomida očekivano i lenalidomid je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se lenalidomid izlučuje u majčino mleko. Zbog toga dojenje treba prekinuti tokom terapije lenalidomidom.

Plodnost

Studije ispitivanja uticaja lenalidomida na plodnost kod pacova u dozama do 500 mg/kg (približno 200 puta većim od humanih doza od 25 mg, odnosno do 500 puta većim od humanih doza od 10 mg, na osnovu površine tela) nisu pokazale nikakva neželjena dejstva na plodnost i nema parentalne toksičnosti.

Lenalidomid ima mali ili umeren uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Umor, vrtoglavica, pospanost, vertigo i zamućen vid su prijavljeni kod upotrebe lenalidomida. Zbog toga je potrebna pažnja pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primenjen je konzervativan pristup u određivanju neželjenih dejstava iz studije CALGB 100104. Neželjena dejstva opisana u Tabeli 1 uključuju događaje prijavljene nakon HDM/ASCT kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza koja je identifikovala događaje koji su se dogodili nakon početka terapije održavanja ukazuje na to da učestalosti opisane u Tabeli 1 mogu biti veće od stvarno zabeleženih u periodu terapije održavanja. U studiji IFM 2005-02, neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.

Ozbiljna neželjena dejstva zabeležena češće (≥5%) pri primeni terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo su bila:

• pneumonija (10,6%, kombinovani termin) iz IFM 2005-02

• infekcija pluća (9,4% [9,4% nakon početka terapije održavanja]) iz CALGB 100104

  U studiji IFM 2005-02, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo su bila neutropenija (60,8%), bronhitis (47,4%), dijareja (38,9%), nazofaringitis (34,8%), mišićni

  spazmi (33,4%), leukopenija (31,7%), astenija (29,7%), kašalj (27,3%), trombocitopenija (23,5%),

  gastroenteritis (22,5%) i pireksija (20,5%).

  U studiji CALGB 100104, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo bile su neutropenija (79,0% [71,9% nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija (72,3% [61,6%]), dijareja (54,5% [46,4%]), osip (31,7% [25,0%]), infekcije gornjih

  respiratornih puteva (26,8% [26,8%]), umor (22,8% [17,9%]), leukopenija (22,8% [18,8%]) i anemija

  (21,0% [13,8%]).

  Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

  U ispitivanju SWOG S0777 ozbiljna neželjena dejstva su zapažena češće (≥5%) uz terapiju lenalidomidom u kombinaciji sa intravenski primenjivanim bortezomibom i deksametazonom u odnosu na lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom bile su:

  • hipotenzija (6,5%), infekcija pluća (5,7%), dehidracija (5,0%).

  Neželjena dejstva zapažena češće uz terapiju lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom u odnosu na lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom bila su: umor (73,7%), periferna neuropatija (71,8%), trombocitopenija (57,6%), konstipacija (56,1%), hipokalcemija (50,0%).

  Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malom dozom deksametazona

  Ozbiljna neželjena dejstva zabeležena češće (≥ 5%) pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa malom dozom deksametazona (Rd i Rd18) u odnosu na kombinacije melfalan, prednizon i talidomid (MPT) bila su:

• pneumonija (9,8%)

• insuficijencija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju) (6,3%)

  Neželjena dejstva zabeležena češće sa Rd ili Rd18 nego sa MPT bile su: dijareja (45,5%), umor (32,8%), bol u leđima (32,0%), astenija (28,2%), insomnija (27,6%), osip (24,3%), smanjen apetit (23,1%), kašalj

  (22,7%), pireksija (21,4%) i mišićni spazmi (20,5%).

  Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

  Ozbiljna neželjena dejstva zabeležena češće (≥ 5%) pri primeni kombinacije melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili pri primeni melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledio placebo (MPR+p), u odnosu na kombinacije melfalan, prednizon i placebo nakon čega je sledio placebo (MPp+p), bila su:

• febrilna neutropenija (6,0%)

• anemija (5,3%)

  Neželjena dejstva zabeležena češće pri primeni MPR+R ili MPR+p u odnosu na MPp+p bila su: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%), trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), konstipacija (34,0%), dijareja

  (33,3%), osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem (25,0%), kašalj (24,0%), smanjen apetit (23,7%) i

  astenija (22,0%).

  Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

  U dve placebo-kontrolisane studije faze 3, učestvovalo je 353 pacijenta sa multiplim mijelomom i dobijalo kombinaciju lenalidomid/deksametazon, a 351 pacijent je dobijao kombinaciju placebo/deksametazon.

  Najozbiljnija neželjena dejstva primećena češće u kombinaciji lenalidomid/deksametazon nego placebo/deksametazon kombinaciji su bila:

• Venska tromboembolija (tromboza dubokih vena i plućna embolija) (videti odeljak 4.4)

• Neutropenija stepena 4 (videti odeljak 4.4)

  Primećena neželjena dejstva koja su se pojavila češće prilikom primene lenalidomida i deksametazona nego kod primene placeba i deksametazona u udruženim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010) bila su umor (43,9%), neutropenija (42,2%), konstipacija (40,5%), dijareja (38,5%), grč mišića

  (33,4%), anemija (31,4%), trombocitopenija (21,5%) i osip (21,2%).

  Mijelodisplastični sindromi

  Ukupan bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima je zasnovan na podacima od ukupno 286 pacijenata iz jedne studije faze 2 i jedne studije faze 3 (videti odeljak 5.1). U fazi 2, svih 148 pacijenata su bili na terapiji lenalidomidom. U studiji faze 3, učestvovalo je 69 pacijenata i bilo na terapiji lenalidomidom od 5 mg, 69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 10 mg i 67 pacijenata je primalo placebo tokom dvostruko slepe faze studije.

  Većina neželjenih dejstava se javila tokom prvih 16 nedelja terapije lenalidomidom. Ozbiljna neželjena dejstva uključuju:

• Vensku tromboemboliju (tromboza dubokih vena i plućna embolija) (videti odeljak 4.4)

• Neutropeniju stepena 3 i 4, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju 3. i 4. stepena (videti odeljak 4.4)

  Najčešće primećena neželjena dejstva, koja su se u studiji faze 3 češće pojavljivala kod grupa koje su primale lenalidomid nego u kontrolnoj grupi, bila su neutropenija (76,8%), trombocitopenija (46,4%),

  dijareja (34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), svrab (25,4%), osip (18,1%), umor (18,1%) i

  grčevi mišića (16,7%).

  Mantl ćelijski limfom

  Ukupan bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom je zasnovan na podacima od ukupno 254 pacijenata uključenih u randomizovano, kontrolisano ispitivanje faze 2 MCL-002 (videti odeljak 5.1). Osim toga, u tabeli 3 prikazana su i neželjena dejstva iz dodatnog ispitivanja MCL-001.

  Ozbiljna neželjena dejstva koja su u ispitivanju MCL-002 češće primećena (sa razlikom od najmanje 2 postotna boda) u grupi lečenoj lenalidomidom u poređenju sa kontrolnom grupom bila su:

• Neutropenija (3,6%)

• Plućna embolija (3,6%)

• Dijareja (3,6%).

  Najčešće primećena neželjena dejstva koja su se u ispitivanju MCL-002 pojavila češće u grupi koja je primala lenalidomid nego u kontrolnoj grupi bila su: neutropenija (50,9%), anemija (28,7%), dijareja (22,8%), umor (21,0%), konstipacija (17,4%), pireksija (16,8%) i osip (uključujući alergijski dermatitis)

  (16,2%).

  U ispitivanju MCL-002 zabeleženo je ukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 nedelja).

  Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (39,5%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak 5.1).

  Tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju sa 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustavu lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi lečenoj lenalidomidom bili su neželjeni događaji 7/11 (64%).

  Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije ≥ 3 cm.

  Folikularni limfom

  Ukupni bezbednosni profil lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom kod pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom je zasnovan na podacima za 294 pacijenta iz randomizovanog, kontrolisanog ispitivanja faze 3 NHL-007. Osim toga, u tabeli 5 prikazana su i neželjena dejstva iz dodatnog ispitivanja NHL-008.

  Ozbiljna neželjena dejstva koja su u ispitivanju NHL-007 najčešće primećena (sa razlikom od najmanje jednog postotnog boda) u grupi lečenoj kombinacijom lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab bila su:

  • Febrilna neutropenija (2,7%)

  • Plućna embolija (2,7%)

  • Pneumonija (2,7%).

  Neželjena dejstva koja su u ispitivanju NHL-007 primećena češće (učestalost veća za najmanje 2% između grupa) u grupi lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab bila su: neutropenija (58,2%), dijareja (30,8%), leukopenija (28,8%), konstipacija (21,9%), kašalj (21,9%) i umor

  (21,9%).

  Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

  Neželjena dejstva koja su primećena kod pacijenata lečenih lenalidomidom su data prema klasama sistema organa i učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000

  do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

  Neželjena dejstva su uključena u odgovarajuću kategoriju na osnovu najviše učestalosti koja je primećena u bilo kom od glavnih kliničkih ispitivanja.

  Sažeti tabelarni prikaz za monoterapiju kod MM

  Sledeća tabela je izvedena na osnovu podataka sakupljenih tokom NDMM studija kod pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT lečenih terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nisu prilagođeni u odnosu na dužinu terapije u grupama koje su dobijale lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama koje su dobijale placebo u pivotalnim studijama za multipli mijelom (videti odeljak 5.1).

  Tabela 1: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih terapijom održavanja lenalidomidom

  Klase Sistema organa/preporučeni termin	Sva neželjena dejstvalekova/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. do 4.stepena/učestalost
  Infekcije i infestacije	Veoma često Pneumonija◊,aInfekcija gornjih respiratornih putevaNeutropenijska infekcija Bronhitis◊Influenca◊ Gastroenteritis◊ Sinuzitis Nazofaringitis RinitisČesto Infekcija◊Infekcija urinarnog trakta◊,* Infekcija donjih respiratornihputeva	Veoma često Pneumonija◊,a Neutropenijska infekcijaČesto Sepsa◊,b BakterijemijaPlućna infekcija◊ Bakterijska infekcija donjeg respiratornog trakta Bronhitis◊Influenca◊ Gastroenteritis◊ Herpes zoster◊ Infekcija◊
  	Plućna infekcija◊
  Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste ipolipe)	ČestoMijelodisplastični sindrom◊,*
  Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često Neutropenija^,◊ Febrilna neutropenija^,◊ Trombocitopenija^,◊ AnemijaLeukopenija◊ Limfopenija	Veoma često Neutropenija^,◊ Febrilna neutropenija^,◊ Trombocitopenija^,◊ AnemijaLeukopenija◊ Limfopenija
  		Često Pancitopenija◊
  Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često Hipokalemija	Često HipokalemijaDehidratacija
  Poremećaji nervnog sistema	Veoma često ParestezijaČesto	Često Glavobolja

  Klase Sistema organa/preporučeni termin	Sva neželjena dejstvalekova/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. do 4.stepena/učestalost
  	Periferna neuropatijac
  Vaskularni poremećaji	ČestoPlućna embolija◊,*	ČestoTromboza dubokih vena^,◊,d
  	Veoma čestoKašalj	ČestoDispneja◊
  Respiratorni, torakalni i medijstinalni poremećaji	Često Dispneja◊ Rinoreja
  Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često Dijareja Konstipacija Abdominalni bol Mučnina	Često Dijareja, Povraćanje Mučnina
  	Često PovraćanjeBol u gornjem delu abdomena
  Hepatobilijarni poremećaji	Veoma čestoAbnormalni rezultati ispitivanja funkcije jetre	ČestoAbnormalni rezultati ispitivanja funkcije jetre
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često OsipSuva koža	ČestoOsip Pruritus
  	Veoma čestoMišićni spazam
  Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva	Često MialgijaBol u mišićima i kostima
  	Veoma često	Često
  Opšti poremećaji i reakcije na	Umor	Umor
  mestu primene	Astenija	Astenija
  	Pireksija

  • Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija

  * Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva lekova

  ^Videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

  ^a “Pneumonija” kombinovani ND termin uključuje sledeće preporučene pojmove: bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jiroveci, pneumonija, pneumonija izazvana klebsielom Klebsiella, Legionella, legionelom, mikoplazmatska pneumonija, pneumokokna pneumonija, streptokokna pneumonija, virusna pneumonija, poremećaj funkcije pluća, pneumonitis

  b “Sepsa” kombinovani ND termin uključuje sledeće preporučene pojmove: bakterijska sepsa, pneumokokna sepsa, septični šok, stafilokokna sepsa

  c “Periferna neuropatija” kombinovani ND termin uključuje sledeće preporučene termine: periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, polineuropatija

  d “ Tromboza dubokih vena ” kombinovani ND termin uključuje sledeće preporučene pojmove: tromboza dubokih vena, tromboza, venska tromboza.

  Sažeti tabelarni prikaz za kombinovanu terapiju MM

  Sledeća tabela je izvedena na osnovu podataka prikupljenih tokom studija u kojima je multipli mijelom lečen kombinovanom terapijom. Podaci nisu podešeni prema većoj dužini trajanja tretmana u grupi koja je dobijala lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama za poređenje u pivotalnim studijama za multipli mijelom (videti odeljak 5.1).

  Tabela 2: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, sa deksametazonom ili sa melfalanom i prednizonom

  Klase sistema organa/ preporučeni termin	Sva neželjena dejstva lekova/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. do 4. stepena/učestalost
  Infekcije i infestacije	Veoma često Pneumonija◊,◊◊Infekcije gornjeg respiratornog trakta ◊ Bakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije) ◊ NazofaringitisFaringitis Bronhitis◊ RinitisČesto Sepsa◊,◊◊Infekcija pluća◊◊Infekcija urinarnog trakta◊◊ Sinuzitis◊	Često Pneumonija◊,◊◊Bakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)◊Celulitis◊ Sepsa◊,◊◊ Infekcija pluća◊◊ Bronhitis◊Infekcija disajnih puteva◊◊ Infekcija urinarnog trakta◊◊ Infektivni enterokolitis
  Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)	PovremenoKarcinom bazalnih ćelija^,◊ Kancer skvamoznih ćelija kože^,◊,*	ČestoAkutna mijeloidna leukemija◊ Mijelodisplastični sindrom◊ Karcinom skvamoznih ćelija kože^,◊,**
  		PovremenoAkutna leukemija T-ćelija◊Karcinom bazalnih ćelija^,◊ Sindrom lize tumora
  Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često Neutropenija^,◊,◊◊ Trombocitopenija^,◊,◊◊ Anemija◊Hemoragijski poremećaj^ LeukopenijaLimfopenija	Veoma često Neutropenija^,◊,◊◊ Trombocitopenija^,◊,◊◊ Anemija◊Leukopenija Limfopenija
  	ČestoFebrilna neutropenija^,◊ Pancitopenija◊	ČestoFebrilna neutropenija^,◊ Pancitopenija◊ Hemolitička anemija
  	Povremeno HemolizaAutoimunska hemolitička anemija Hemolitička anemija	Povremeno Hiperkoagulacija Koagulopatija
  Poremećaji imunskogsistema	PovremenoHipersenzitivnost^
  Endokrini poremećaji	ČestoHipotireoidizam

  Klase sistema organa/ preporučeni termin	Sva neželjena dejstva lekova/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. do 4. stepena/učestalost
  Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često Hipokalemija◊,◊◊ Hiperglikemija Hipoglikemija, Hipokalcemija◊ Hiponatremija◊ Dehidratacija◊ Smanjen apetit◊◊ Smanjena telesna masaČesto Hipomagnezemija HiperurikemijaHiperkalcemija+	Često Hipokalemija◊,◊◊ Hiperglikemija Hipokalcemija◊ Dijabetes melitus◊ Hipofosfatemija Hiponatremija◊ Hiperurikemija Giht Dehidratacija◊◊ Smanjen apetit◊◊Smanjena telesna masa
  Psihijatrijski poremećaji	Veoma često Depresija Insomnija	Često Depresija Insomnija
  	Povremeno Gubitak libida
  Poremećaji nervnog sistema	Veoma često Periferne neuropatije◊◊ Parestezija Vrtoglavica◊◊TremorPoremećaj čula ukusa-disgeuzija Glavobolja	Veoma često Periferne neuropatije◊◊ČestoCerebrovaskularni događaj◊ Vrtoglavica◊◊Sinkopa◊◊ Neuralgija
  	Često AtaksijaPoremećaj ravnoteže Sinkopa◊◊NeuralgijaDisestezija	Povremeno Intrakranijalno krvarenje^Tranzitorni ishemični napad Cerebralna ishemija
  Poremećaji oka	Veoma često KatarakteZamućen vid	Često Katarakta
  	ČestoSmanjena oštrina vida	Povremeno Slepilo
  Poremećaji uha i labirinta	ČestoGluvoća (uključujući oslabljen sluh) Tinitus
  Kardiološki poremećaji	ČestoAtrijalna fibrilacija◊,◊◊ BradikardijaPovremeno AritmijaProduženje QT intervala Atrijalni flater Ventrikularne ekstrasistole	ČestoInfarkt miokarda (uključujući akutni)^,◊Atrijalna fibrilacija◊,◊◊Kongestivna srčana insuficijencija◊ TahikardijaInsuficijencija srca◊,◊◊ Ishemija miokarda◊

  Klase sistema organa/ preporučeni termin	Sva neželjena dejstva lekova/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. do 4. stepena/učestalost
  Vaskularni poremećaji	Veoma čestoVenski tromboembolijski događaji^,, pretežno tromboza dubokih vena i plućna embolija^,◊,◊◊Hipotenzija◊◊	Veoma čestoVenski tromboembolijski događaji^,, pretežno tromboza dubokih vena i plućna embolija^,◊,◊◊
  	Često Hipertenzija Ekhimoza ^	Često Vaskulitis Hipotenzija◊◊ Hipertenzija
  		Povremeno Ishemija Periferna ishemijaTromboza intrakranijalnog venskog sinusa
  Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma često Dispneja◊,◊◊ Epistaksa^ Kašalj	ČestoRespiratorni distres◊ Dispneja◊,◊◊Pleuralni bol◊◊ Hipoksija◊◊
  	Često Disfonija
  Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često Dijareja◊,◊◊ Konstipacija◊ Abdominalni bol◊◊ Mučnina Povraćanje◊◊ DispepsijaSuva usta Stomatitis	Često Gastrointestinalno krvarenje ^,◊,◊◊Opstrukcija tankog creva◊◊ Dijareja◊◊Konstipacija◊ Abdominalni bol◊◊ Mučnina Povraćanje◊◊
  	ČestoGastrointestinalno krvarenje (uključujući rektalno krvarenje, krvarenje hemoroida, krvarenje iz peptičkog ulkusa i krvarenje desni)^,◊◊ Disfagija
  	Povremeno KolitisZapaljenje cekuma

  Klase sistema organa/ preporučeni termin	Sva neželjena dejstva lekova/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. do 4. stepena/učestalost
  Hepatobilijarni poremećaji	Veoma čestoPovećane vrednosti alanin aminotransferazePovećane vrednosti aspartat aminotransferazaČestoHepatocelularno oštećenje◊◊ Abnormalni testovi funkcije jetre◊ Hiperbilirubinemija	Često Holestaza◊Hepatotoksičnost Hepatocelularno oštećenje◊◊ Povećane vrednosti alanin aminotransferazeAbnormalni testovi funkcije jetre◊Povremeno Insuficijencija jetre^
  	Povremeno Insuficijencija jetre^
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često Osipi◊◊Pruritus	Često Osipi◊◊
  	Često Urtikarija Hiperhidroza Suva kožaHiperpigmentacija kože EkcemEritem	PovremenoOsip uzrokovan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima◊◊
  	PovremenoOsip na koži uzrokovan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima◊◊Promena boje kože Reakcija fotosenzitivnosti
  Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često Mišićna slabost◊◊ Mišićni spazam Bol u kostima◊Bol i nelagodnost u mišićno-koštanom i vezivnom tkivu (uključujući bol u leđima◊,◊◊)Bol u ekstremiteima Mijalgija Artralgija◊	ČestoMišićna slabost◊◊ Bol u kostima◊Bol i nelagodnost u mišićno- koštanom i vezivnom tkivu (uključujući bol u leđima◊,◊◊)Povremeno Oticanje zglobova
  	ČestoOticanje zglobova

  Klase sistema organa/ preporučeni termin	Sva neželjena dejstva lekova/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. do 4. stepena/učestalost
  Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Veoma čestoInsuficijencija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju)◊,◊◊Često Hematurija^ Retencija urinaUrinarna inkontinencijaPovremenoStečeni Fankonijev sindrom	PovremenoNekroza bubrežnih tubula
  Poremećajireproduktivnog sistema i dojki	ČestoErektilna disfunkcija
  Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma često Umor◊,◊Edem (uključujući periferni edem) Pireksija◊,◊◊AstenijaSindrom oboljenja nalik gripu (uključujući pireksiju, kašalj, mijalgiju, mišićno-koštani bol, glavobolju i rigore)	Veoma često Umor◊,◊◊Često Periferni edem Pireksija◊,◊◊ Astenija
  	ČestoBol u grudima◊,◊◊ Letargija
  Ispitivanja	Veoma čestoPovećanje vrednosti alkalne fosfataze u krviČestoPovećane vrednosti C-reaktivnog proteina
  Povrede, trovanja iproceduralne komplikacije	ČestoPadovi Kontuzija^

  ◊◊ Neželjena dejstva zabeležena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa NDMM koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

  ^Videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

  • Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa melfalanom i prednizonom

    + Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva lekova

    * Kancer skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa prethodno lečenim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

    ** Karcinom skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

    Sažeti tabelarni prikaz neželjeni dejstava za monoterapiju

    Sledeća tabela je izvedena na osnovu podataka prikupljenih tokom glavnih studija u kojima su mijelodisplastični sindromi i mantl ćelijski limfom lečeni monoterapijom.

    Tabela 3: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima lečenih lenalidomidom

    Klase sistema organa/ Preporučeni termin	Sva neželjena dejstva lekova/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost
    Infekcije i infestacije	Veoma čestoBakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)◊	Veoma često Pneumonija◊
    		ČestoBakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)◊Bronhitis
    Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često Trombocitopenija^,◊ Neutropenija^,◊ Anemija◊Leukopenija	Veoma često Trombocitopenija^,◊ Neutropenija^,◊, Anemija◊ Leukopenija
    		ČestoFebrilna neutropenija^,◊
    Endokrini poremećaji	ČestoHipotireoidizam
    Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često Smanjen apetit	Često Hiperglikemija◊Smanjen apetit
    	ČestoPreopterećenje gvožđem Smanjena telesna masa
    Psihijatrijskiporemećaji		ČestoPromene raspoloženja◊,~
    Poremećaji nervnog sistema	Veoma često Vrtoglavica Glavobolja
    	Često Paraestezija
    Kardiološki poremećaji		ČestoAkutni infarkt miokarda^,◊Atrijalna fibrilacija◊ Srčana insuficijencija◊
    Vaskularni poremećaji	Često Hipertenzija Hematom	ČestoVenski tromboembolijski događaji,tromboza pretežno dubokih vena i plućna embolija^,◊
    Respiratorni, torakalnii medijastinalni poremećaji	Veoma često Epistaksa^

    Klase sistema organa/ Preporučeni termin	Sva neželjena dejstva lekova/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost
    Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često Dijareja◊Abdominalni bol (uključujući gornji deo abdomena)Mučnina Povraćanje Konstipacija	Često Dijareja◊ Mučnina Zubobolja
    	Često Suva usta Dispepsija
    Hepatobilijarni poremećaji	ČestoAbnormalni rezultati testova funkcije jetre	ČestoAbnormalni rezultati testova funkcije jetre
    Poremećaji kože i	Veoma često	Često
    potkožnog tkiva	Osipi	Osipi
    	Suva koža	Pruritus
    	Pruritus
    Poremećaji mišićno-	Veoma često	Često
    koštanog sistema i	Spazam mišića	Bol u leđima◊
    vezivnog tkiva	Bol u mišićno-koštanom tkivu
    	(uključujući bol u leđima◊ i bol u
    	ekstremitetima)
    	Artralgija
    	Mijalgija
    Poremećaji bubrega i urinarnog sistema		ČestoInsuficijencija bubrega◊
    Opšti poremećaji i	Veoma često	Često
    reakcije na mestu	Umor	Pireksija
    primene	Periferni edem
    	Sindrom oboljenja nalik gripu
    	(uključujući pireksiju, kašalj, faringitis,
    	mijalgiju, mišićno-koštani bol,
    	glavobolju)
    Povrede, trovanja i proceduralnekomplikacije		Često Padovi

    ^Videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

  • Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima mijelodisplastičnih sindroma

    ~Promene raspoloženja su prijavljene kao čest ozbiljan neželjeni događaj u studiji faze 3 za mijelodisplastični sindrom; nisu prijavljene kao neželjeni događaj 3. ili 4. stepena

    Algoritam primenjen na uključivanje u Sažetak karakteristika leka: Sva neželjena dejstva obuhvaćena algoritmom za studiju faze 3 su uključena u EU Sažetak karakteristika leka. Za ova neželjena dejstva, dodatno je proverena učestalost neželjenih dejstava obuhvaćenih algoritmom za studiju faze 2 i ako je učestalost neželjenog dejstva u studiji faze 2 bila veća nego u studiji faze 3, neželjeno dejstvo je uključeno u Sažetak karakteristika leka prema učestalosti kojom se javilo u studiji faze 2.

    # Algoritam koji se primenjuje kod mijelodisplastičnih sindroma:

    • Studija faze 3 za mijelodisplastični sindrom (dvostruko slepa bezbednosna populacija, razlika između lenalidomida 5/10 mg i placeba u pogledu početne šeme doziranja se javila kod bar 2 ispitanika)

      • Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod ≥ 5% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i placeba najmanje 2%

      • Svi neželjeni događaji 3. i 4. stepena koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i placeba najmanje 1%

      • Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i placeba najmanje 1%

    • Studija faze 2 za mijelodisplastični sindrom

      • Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod ≥ 5% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom

      • Svi neželjeni događaji 3. i 4. stepena koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom

      • Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom

        Tabela 4: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom lečenih lenalidomidom

        Klase sistema organa/ preporučeni termin	Sva neželjena dejstva lekova/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost
        Infekcije i infestacije	Veoma čestoBakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)◊Nazofaringitis Pneumonija◊	ČestoBakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)◊ Pneumonija◊
        	Često Sinuzitis
        Neoplazme – benigne,	Često	Često
        maligne i neodređene	Reakcija razbuktavanja tumora	Reakcija razbuktavanja tumora
        (uključujući ciste i		Kancer skvamoznih ćelija kože^,◊
        polipe)		Karcinom bazalnih ćelija^,◊
        Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često Trombocitopenija^ Neutropenija^,◊ Leukopenija◊ Anemija◊	Veoma često Trombocitopenija^ Neutropenija^,◊ Anemija◊
        	ČestoFebrilna neutropenija^,◊	ČestoFebrilna neutropenija^,◊ Leukopenija◊
        Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često Smanjen apetitSmanjena telesna masa Hipokalemija	Često Dehidratacija◊ Hiponatremija Hipokalcemija
        	Često Dehidratacija◊
        Psihijatrijskiporemećaji	ČestoInsomnija
        Poremećaji nervnog	Često	Često
        sistema	Disgeuzija	Periferna senzorna neuropatija
        	Glavobolja	Letargija
        	Periferna neuropatija
        Poremećaji uha i labirinta	ČestoVertigo

        Klase sistema organa/ preporučeni termin	Sva neželjena dejstva lekova/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost
        Kardiološki		Često
        poremećaji		Infarkt miokarda (uključujući
        		akutni)^,◊
        		Insuficijencija srca
        Vaskularni	Često	Često
        poremećaji	Hipotenzija◊	Tromboza dubokih vena ◊
        		Plućna embolija^,◊
        		Hipotenzija◊
        Respiratorni,	Veoma često	Često
        torakalni i	Dispneja◊	Dispneja◊
        medijastinalni
        poremećaji
        Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često Dijareja◊ Mučnina◊ Povraćanje◊ Konstipacija	Često Dijareja◊Abdominalni bol◊ Konstipacija
        	Često Abdominalni bol◊
        Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma čestoOsipi (uključujući alergijski dermatitis)Pruritus	Često Osipi
        	ČestoNoćna znojenja Suva koža
        Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često Mišićni spazmi Bol u leđimaČesto ArtralgijaBol u ekstremitetima Mišićna slabost◊	ČestoBol u leđima Mišićna slabost◊ ArtralgijaBol u ekstremitetima
        Poremećaji bubrega i urinarnog sistema		ČestoInsuficijencija bubrega◊
        Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma često Umor Astenija◊ Periferni edemSindrom oboljenja nalik gripu (uključujući pireksiju◊, kašalj)	Često Pireksija◊ Astenija◊ Umor
        	Često Jeza

        ^Videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

  • Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima mantl ćelijskog limfoma Algoritam koji se primenjuje za mantl ćelijski limfom:

    • Kontrolisana studija faze 2 za mantl ćelijski limfom

      • Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod ≥ 5% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i kontrolne grupe najmanje 2%

      • Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena koji proizilaze iz lečenja kod ≥1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i kontrolne grupe najmanje 1%

      • Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod ≥1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i kontrolne grupe najmanje 1%

    • Studija faze 2 na jednoj grupi za mantl ćelijski limfom

      • Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod ≥ 5% ispitanika

      • Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena koji proizilaze iz lečenja prijavljeni kod 2 ili više ispitanika

      • Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja prijavljeni kod 2 ili više ispitanika

        Sažeti tabelarni prikaz za kombinovanu terapiju kod folikularnog limfoma

        Sledeća tabela je izvedena iz podataka dobijenih za vreme glavnih studija (NHL-007 i NHL-008) gde je lenalidomid bio korišćen u kombinaciji sa rituksimabom kod pacijenata sa folikularnim limfomom.

        Tabela 5: Neželjena dejstva na lek prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa folikularnim limfomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom

        Klase sistema organa/ preporučeni termin	Sva neželjena dejstva lekova/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost
        Infekcije i infestacije	Veoma čestoInfekcija gornjih delova respiratornog traktaČesto Pneumonija◊ Influenca Bronhitis SinusitisInfekcija urinarnog trakta	Često Pneumonija◊ Sepsa◊ Infekcija pluća Bronhitis Gastroenteritis SinusitisInfekcija urinarnog trakta Celulitis◊
        Neoplazme benigne, maligne i nespecifične (uključujući ciste i polipe)	Veoma često Razbuktavanje tumora^,ČestoKarcinom skvamoznih ćelija kože,◊, ^,,+	ČestoKarcinom bazalnih ćelija^,◊
        Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često Neutropenija^,◊ Anemija◊ Trombocitopenija^,◊ Leukopenija** Limfopenija***	Veoma često Neutropenija^,◊Često Anemija◊Trombocitopenija^, Febrilna neutropenija◊ Pancitopenija Leukopenija**Limfopenija***
        Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često Smanjen apetit HipokalemijaČesto Hipofosfatemija Dehidratacija	Često Dehidratacija Hiperkalcemija◊ Hipokalemija Hipofosfatemija Hiperurikemija
        Psihijatrijski poremećaji	Često DepresijaNesanica

        Klase sistema organa/ preporučeni termin	Sva neželjena dejstva lekova/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost
        Poremećaji nervnog sistema	Veoma često Glavobolja VrtoglavicaČestoPeriferna senzorna neuropatija Disgeuzija	Često Sinkopa
        Kardiološki poremećaji	Povremeno Aritmija◊
        Vaskularni poremećaji	Često Hipotenzija	ČestoPlućna embolija^,◊ Hipotenzija
        Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma često Dispneja◊ KašaljČesto Orofaringealni bolDisfonija	Često Dispneja◊
        Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često Abdominalni bol◊ Dijareja Konstipacija Mučnina Povraćanje DispepsijaČestoBol u gronjem delu abdomena StomatitisSuva usta	Često Abdominalni bol◊ Dijareja Konstipacija Stomatitis
        Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često Osip* PruritusČesto Suva kožaNoćno znojenje Eritem	Često Osip* Pruritus
        Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često Mišićni spazmi Bol u leđima ArtralgijaČestoBol u ekstremitetima Mišićna slabostBol u mišićima i kostima MijalgijaBol u vratu	ČestoMišićna slabost Bol u vratu

        Klase sistema organa/ preporučeni termin	Sva neželjena dejstva lekova/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost
        Poremećaji bubrega i urinarnog sistema		ČestoAkutno oštećenje bubrega◊
        Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma često Pireksija Umor AstenijaPeriferni edemČesto Malaksalost Jeza	Često Umor Astenija
        Ispitivanja	Veoma čestoPovećane vrednosti alanin aminotransferazaČestoSmanjenje telesne masePovećane vrednosti bilirubin u krvi

        ^ Videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava Algoritam primenjen kod folikularnog limfoma:

        Kontrolisano ispitivanje faze 3:

      • Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-007 - svi neželjeni događaji koji su se pojavili zbog lečenja, s tim da je ≥ 5,0% ispitanika bilo u grupi lenalidomid/rituksimab, a učestalost (%) neželjenih dejstava bila je najmanje 2,0 % veća u grupi koja je primala lenalidomid u odnosu na kontrolnu grupu (bezbednosna populacija).

      • Neželjena dejstva 3./4. stepena u ispitivanju NHL-007 – svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena koji su se pojavili zbog lečenja, s tim da je najmanje 1,0% ispitanika bilo iz grupe lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala lenalidomid bila najmanje 1,0% veća u odnosu na kontrolnu grupu (bezbednosna populacija).

      • Ozbiljna neželjena dejstva u ispitivanju NHL-007 – svi ozbiljni neželjeni događaji koji su se pojavili zbog lečenja, s tim da je najmanje 1,0% ispitanika bilo iz grupe lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab bila najmanje 1,0% veća u odnosu na kontrolnu grupu (bezbednosna populacija).

        Jedna grupa sa folikularnim limfomom – studija faze 3:

      • Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-008 – svi neželjeni događaji koji su se pojavili zbog lečenja kod

        ≥ 5,0% ispitanika

      • Neželjena dejstva 3./4. stepena u ispitivanju u NHL-008 – svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena koji su se pojavili zbog lečenja i primećeni su kod ≥ 1,0% ispitanika

      • Ozbiljna neželjena dejstva u ispitivanju NHL-008 – svi ozbiljni neželjeni događaji koji su se pojavili zbog lečenja i primećeni su kod ≥ 1,0% ispitanika

  • Neželjeni događaji koji su u kliničkim ispitivanjima folikularnog limfoma prijavljenii kao ozbiljni.

    + Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva

    *Osip uključuje preporučene pojmove: osip i makulopapularni osip

    **Leukopenija uključuje preporučene pojmove: leukopenija i smanjeni broj belih krvnih ćelija

    ***Limfopenija uključuje preporučene pojmove: limfopenija i smanjeni broj limfocita

    Sažeti tabelarni prikaz neželjenih dejstava prijavljenih nakon stavljanja leka u promet

    Osim prethodno navedenih neželjenih dejstava primećenih u pivotalnim kliničkim ispitivanjima, sledeća tabela je izvedena iz podataka prikupljenih nakon stavljanja leka u promet.

    Tabela 6: Neželjena dejstva na lek nakon stavljanja leka u promet prijavljena kod pacijenata lečenih lenalidomidom

    Klase sistema organa/ preporučeni termin	Sva neželjena dejstva lekova/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost
    Infekcije i infestacije	NepoznatoVirusne infekcije, uključujući reaktivaciju herpes zoster i hepatitisB virusa	NepoznatoVirusne infekcije, uključujući reaktivaciju herpes zoster ihepatitis B virusa
    Neoplazme – benigne,		Retko
    maligne i neodređene		Sindrom lize tumora
    (uključujući ciste i
    polipe)
    Poremećaji krvi i limfnog sistema	NepoznatoStečena hemofilija
    Poremećaji imunskog sistema	RetkoAnafilaktička reakcija^	RetkoAnafilaktička reakcija^
    	NepoznatoOdbacivanje transplantiranih organa
    Endokriniporemećaji	ČestoHipertireoidizam
    Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	PovremenoPlućna hipertenzija	RetkoPlućna hipertenzijaNepoznatoIntersticijalni pneumonitis
    Gastrointestinalni		Nepoznato
    poremećaji		Pankreatitis
    		Gastrointestinalna perforacija
    		(uključujući perforacije
    		divertikula, tankog i debelog
    		creva)^
    Hepatobilijarni	Nepoznato	Nepoznato
    poremećaji	Akutna insuficijencija jetre^	Akutna insuficijencija jetre^
    	Toksični hepatitis^	Toksični hepatitis^
    	Citolitički hepatitis^
    	Holestatski hepatitis^
    	Mešoviti citolitički/holestatski
    	hepatitis^
    Poremećaji kože i potkožnog tkiva		Povremeno Angioedem
    		RetkoStevens-Johnson-ov sindrom^ Toksična epidermalna nekroliza^
    		NepoznatoLeukocitoklastični vaskulitis Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima^

    ^videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

    Opis odabranih neželjenih dejstava

    Teratogenost

    Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena aktivna supstanca za čoveka, koja izaziva teške, urođene životno ugrožavajuće anomalije. Lenalidomid je na majmuna doveo do malformacija sličnih kao što su one opisane kod talidomida (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, teratogeni efekat kod ljudi je očekivan.

    Neutropenija i trombocitopenija

    • Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

      Terapija održavanja lenalidomidom nakon autologne transplantacije matičnih ćelija povezana je sa većom učestalošću neutropenije 4. stepena u poređenju sa terapijom održavanja placebom (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 16,4% prema 0,7% u IFM 2005-

      02). Neutropenija kao štetan neželjeni događaj nastao tokom terapije koji vodi do prekida terapije lenalidomidom je prijavljena kod 2,2% pacijenata u CALGB 100104 i 2,4% pacijenata u IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stepena je prijavljena sa sličnom učestalošću u grupi koja je primala terapiju održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupom koja je bila na terapiji održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 0,3% prema

      0% u IFM 2005-02.

      Terapija održavanja lenalidomidom nakon autologne transplantacije matičnih ćelija povezana je sa većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena u poređenju sa terapijom održavanja placebom (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u

      IFM 2005-02.

    • Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

  Neutropenija 4. stepena zabeležena je u manjem procentu u grupi RVd nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (2,7% prema 5,9%) u ispitivanju SWOG S0777. Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u grupi RVd u poređenju sa grupom Rd (0,0% prema 0,4%).

  Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zapažena je u većem procentu u grupi RVd nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (17,2% prema 9,4%).

  • Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom

    Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa manjom učestalošću neutropenije 4. stepena (8,5% za Rd i Rd18, u poređenju sa MPT (15%)). Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je retko (0,6% u za Rd i Rd18 poređenju sa 0,7% za MPT).

    Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa manjom učestalošću trombocitopenije stepena 3. i 4. stepena (8,1% za Rd i Rd18) u poređenju za MPT(11,1%).

  • Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

    Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću neutropenije 4. stepena (34,1% za MPR+R/MPR+p) u odnosu na MPp+p (7,8%). Opažena je veća učestalost febrilne neutropenije 4. stepena (1,7% za MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0% za MPp+p).

    Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p) u poređenju sa MPp+p (13,7%).

  • Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

    Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa višom incidencom neutropenije 4. stepena (5,1 % kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon). Retko su primećene epizode febrilne neutropenije 4. stepena (0,6 % kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon).

    Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3. i 4. stepena (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon).

    • Pacijenti sa mijelodisplastičnim sindromima

      Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima, lenalidomid je povezan sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena (74,6% kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid u poređenju sa 14,9% kod pacijenata koji su dobijali placebo u studiji faze 3). Epizode febrilne neutropenije 3. i 4. stepena su primećene kod 2,2% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 0,0% pacijenata koji su primali placebo. Lenalidomid je povezan sa viećom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (37% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 1,5% kod pacijenata koji su primali placebo u studiji faze 3).

    • Pacijenti sa mantl ćelijskim limfomom

      Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom, lenalidomid je povezan sa većom incidencom neutropenije 3. i

      4. stepena (43,7% kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid u poređenju sa 33,7% kod pacijenata u kontrolnoj grupi u studiji faze 2). Epizode febrilne neutropenije 3. i 4. stepena su primećene kod 6,0% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 2,4% pacijenta u kontrolnoj grupi.

    • Pacijenti sa folikularnim limfomom

      Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod folikularnog limfoma, povezana je sa većom stopom neutropenije 3. i 4. stepena (50,7% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/rituksimabom u poređenju sa 12,2% pacijenata koji su primali placebo/rituksimab). Svi slučajevi neutropenije 3. i 4. stepena bili su reverzibilni nakon prekida primene, smanjenja doze i/ili potpornih mera faktorima rasta. Osim toga, retko je prijavljena febrilna neutropenija (2,7% kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid/rituksimab u odnosu na 0,7% pacijenata koji su primali placebo/rituksimab).

      Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom povezana je takođe sa većom incidencom trombocitopenije 3. i

      4. stepena (1,4% kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid/rituksimab u odnosu na 0% pacijenata koji su primali placebo/rituksimab).

      Venska tromboembolija

      Povećan rizik od tromboze dubokih vena i plućne embolije povezan je sa upotrebom lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i u manjem obimu kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom ili monoterapijom lenalidomidom kod pacijenata sa multiplim mijelomom sa mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim limfomom (videti odeljak 4.5).

      Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodna anamneza tromboze dubokih vena, takođe može povećati trombotički rizik kod ovakvih pacijenata.

      Infarkt miokarda

      Kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid je prijavljen infarkt miokarda, naročito kod onih sa poznatim faktorima rizika.

      Hemoragijski poremećaji

      Hemoragijski poremećaji su navedeni u okviru nekoliko klasa sistema organa: poremećaji krvi i limfnog sistema; poremećaji nervnog sistema (intrakranijalno krvarenje); respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji (epistaksa); gastrointestinalni poremećaji (krvarenje desni, krvarenje hemoroida, rektalno krvarenje); poremećaji bubrega i urinarnog sistema (hematurija); povrede, trovanja i proceduralne komplikacije (kontuzija) i vaskularni poremećaji (ekhimoza).

      Alergijske reakcije i teške reakcije na koži

      Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i teške reakcije na koži kao što su SJS, TEN i DRESS kod primene lenalidomida. U literaturi je prijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida. Pacijenti koji su prethodno imali ozbiljan osip povezan sa lečenjem talidomidom ne smeju da primaju lenalidomid (videti odeljak 4.4).

      Druge primarne maligne bolesti

      U kliničkim ispitivanjima kod prethodno lečenih pacijenata sa mijelomom koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnim grupama, uglavnom obuhvataju kancer bazalnih i skvamoznih ćelija kože.

      Akutna mijeloidna leukemija

    • Multipli mijelom

      Primećeni su slučajevi akutne mijeloidne leukemije u kliničkim ispitivanjima novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon velike doze melfalana (HDM, eng high dose melphalan) i autologne transplantacije matičnih ćelija (videti odeljak 4.4). Ovo povećanje nije primećeno u kliničkim ispitivanjima novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

    • Mijelodisplastični sindromi

  Početne varijable koje uključuju kompleksnu citogenetiku i mutacije TP53 povezane sa progresijom bolesti kod pacijenata sa AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju poremećaj delecije (5q) (videti odeljak 4.4). Procenjeni kumulativni dvogodišnji rizik od progresije bolesti u AML kod pacijenata sa izolovanom delecijom (5q) abnormalnošću bila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom (5q) i jednom dodatnom citogenetskom abnormalnošću i 38,6% kod pacijenata sa kompleksnim kariotipom. U naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC- p53 i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038). Kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53, manja stopa progresije u AML je primećena kod pacijenata kod kojih je postignut odgovor nezavisno od transfuzije (engl. transfusion independence – TI) (11,1%) u odnosu na one kod kojih nije postignut odgovor (34,8%).

  Poremećaji funkcije jetre

  Prijavljena su sledeća neželjena dejstva nakon stavljanja leka u promet (učestalost nepoznata): akutna insuficijencija jetre i holestaza (oba sa mogućim smrtnim ishodom), toksični hepatitis, citolitički hepatitis, mešoviti citolitički/holestatski hepatitis.

  Rabdomioliza

  Primećeni su retki slučajevi rabdomiolize, neki od njih javili su se kada je lenalidomid primenjivan sa statinima.

  Poremećaji funkcije štitaste žlezde

  Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma (videti odeljak 4.4 Poremećaji funkcije štitaste žlezde).

  Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

  U ispitivanju MCL-002, reakcija razbuktavanja tumora (TFR) je nastala kod približno 10% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 0% pacijenata u kontrolnoj grupi. Većina događaja nastala je tokom 1. ciklusa, svi su procenjeni kao događaji povezani sa lečenjem a većina ih je bila 1. ili 2. stepena. Rizik od TFR može postojati kod pacijenata sa visokim MIPI u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija sa ≥ 7 cm u najdužem prečniku) na početku. U ispitivanju MCL- 002, TLS je prijavljen kod po jednog pacijenta iz obe lečene grupe. U dodatnom ispitivanju MCL-001, TFR imalo je približno 10% ispitanika; svi prijavljeni slučajevi bili su stepena ozbiljnosti 1 ili 2 i za sve je procenjeno da su povezani sa lečenjem. Većina događaja nastala je tokom 1. ciklusa. U ispitivanju MCL-001 nisu prijavljeni slučajevi TLS (videti odeljak 4.4).

  U ispitivanju NHL-007, TFR prijavljena je kod 19/146 (13,0%) pacijenata iz grupe lenalidomid/rituksimab naspram 1/148 (0,7%) pacijenata iz grupe placebo/rituksimab. Većina tih reakcija (18 od 19) prijavljenih u grupi lenalidomid/rituksimab razvila se tokom prva dva ciklusa lečenja. Reakcija razbuktavanja tumora 3. stepena javila se kod jednog pacijenta sa folikularnim limfomom iz grupe lenalidomid/rituksimab, dok to nije prijavljeno ni kod jednog pacijenta iz grupe placebo/rituksimab.

  U ispitivanju NHL-008, TFR razvilo je 7/177 (4,0%) pacijenata sa FL (3 slučaja bila su stepena 1, 4 slučaja težine stepena 2); od toga se 1 slučaj smatrao ozbiljnim. U ispitivanju NHL-007, TLS pojavio se kod 2 pacijenta sa folikularnim limfomom (1,4%) u grupi lenalidomid/rituksimab i kod nijednog pacijenta sa folikularnim limfomom u grupi placebo/rituksimab; nijedan pacijent nije imao događaj 3. ili 4. stepena. U ispitivanju NHL-008, TLS pojavio se kod 1 pacijenta sa folikularnim limfomom (0,6%). Taj jedan događaj identifikovan je kao ozbiljno neželjeno dejstvo 3. stepena. U ispitivanju NHL-007 nijedan pacijent nije morao da prekine terapiju lenalidomidom/rituksimabom zbog pojave TFR ili TLS.

  Gastrointestinalni poremećaji

  Tokom terapije lenalidomidom prijavljene su gastrointestinalne perforacije. Gastrointestinalne perforacije mogu dovesti to septičnih komplikacija i mogu biti povezane sa smrtnim ishodom.

  Prijavljivanje neželjenih reakcija

  Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

  Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

  Republika Srbija

  fax: +381 (0)11 39 51 131

  website: www.alims.gov.rs

  e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema posebnih iskustava u zbrinjavanju pacijenata u slučaju predoziranja lenalidomidom, mada su u studijama doznog-raspona neki pacijenti bili izloženi dozama do 150 mg, a u studijama pojedinačne doze, neki pacijenti su bili izloženi dozama do 400 mg. Glavni toksični efekti koji limitiraju dozu lenalidomida su uglavnom hematološki. U slučaju predoziranja, savetuju se suportivna terapija.