Gentamicin Sopharma 80mg/2mL rastvor za injekciju/infuziju

Lek Gentamicin Sopharma se koristi za terapiju teških infekcija izazvanih bakterijama osetljivim na gentamicin.

Osnovna indikacija za primenu aminoglikozida su infekcije izazvane bakterijama koje su rezistentne na druge, manje toksične lekove, kao i teške infekcije izazvane Gram-negativnim bakterijama, bolničke infekcije, infekcije kod imunokompromitovanih pacijenata i pacijenata sa neutropenijom.

Pod gore navedenim uslovima, gentamicin se može primenjivati u terapiji:

• infekcija urinarnog trakta i reproduktivnih organa (ne uključujući gonoreju i sifilis)

• nozokomijalne pneumonije (vanbolnička pneumonija je uglavnom uzrokovana Str. pneumoniae i u tim slučajevima gentamicin nije lek prvog izbora)

• endokarditisa

• intraabdominalnih infekcija

• nozokomijalne sepse

• meningitisa izazvanog Gram – negativnim bakterijama

• osteomijelitisa i supurativnog artritisa

• infekcija ili u slučaju rizika od infekcije kod imunokompromitovanih pacijenata

Napomena:

U slučaju hemioterapije, kombinovana terapija uglavnom sa beta-laktamskim antibiotikom ili sa antibiotikom efikasnim u terapiji anaerobnih bakterija indikovana je kod životno ugrožavajućih infekcija izazvanih nepoznatim patogenima, kod mešovitih infekcija anaerobima/aerobima, bakterijskog endokarditisa, kod sistemske infekcije Pseudomonasom, kao i kod imunokompromitovanih pacijenata, predominantno sa neutropenijom.

Ovaj lek se može primenjivati kao intramuskularna injekcija, spora intravenska injekcija ili kao intravenska infuzija.

Preporučena početna doza, nezavisna od funkcije bubrega, je 1,5 – 2,0 mg/kg telesne mase.

Preporučena dnevna doza kod dece, adolescenata i odraslih sa normalnom funkcijom bubrega je: 3 - 6 mg/kg telesne mase, dnevno, primenjeno kao pojedinačna doza ili podeljena u dve doze.

Preporučena dnevna doza kod dece i adolescenata sa normalnom renalnom funkcijom je: 3 - 6 mg/kg telesne mase, dnevno, kao pojedinačna doza (poželjnije) ili podeljeno u dve pojedinačne doze.

Preporučena dnevna doza kod beba starijih od mesec dana je 4,5-7,5 mg/kg telesne mase dnevno, kao pojedinačna doza (poželjnije) ili podeljeno u dve pojedinačne doze.

Preporučena dnevna doza kod novorođenčadi je 4-7 mg/kg telesne mase dnevno.

Zbog dužeg poluvremena eliminacije kod novorođenčadi preporučena dnevna doza se primenjuje kao pojedinačna doza.

U slučaju oštećenja renalne funkcije, preporučena dnevna doza treba da bude smanjena i prilagođena funkciji bubrega.

Praćenje:

Preporučeno je da se prati koncentracija gentamicina u serumu, posebno kod starijih i novorođenčadi, kao i kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom. Uzorci se uzimaju pred kraj doznog intervala („trough level”). Koncentracija leka na kraju doznog intervala ne sme biti veća od 2 mg/L prilikom doziranja 2 puta dnevno ili 1 mg/L prilikom doziranja jednom dnevno.

Prilikom terapije pacijenata sa neutropenijom, kao i u terapiji endokarditisa, ukupna dnevna doza bi trebalo da bude podeljena u 3 pojedinačne doze.

Prilikom kombinovane primene (npr, sa beta laktamskim antibioticima), lek se može primenjivati jednom dnevno. Kliničke studije i studije na životinjama su pokazale da ovaj način doziranja, u poređenju sa primenom u nekoliko podeljenih pojedinačnih doza, omogućava bolju efikasnost i podnošljivost leka.

Preporučeno doziranje i praćenje terapije gentamicinom

Doziranje (odrasli)

Inicijalna doza: 120 mg gentamicina (1,5 - 2 mg gentamicina/kg) Trajanje infuzije: 30 - 60 min

Doza održavanja: 3 - 6 mg gentamicina/kg/dnevno

Interval doziranja: Interval doziranja se prilagođava individulanom poluvremnu eliminacije. Preračunavanje poluvremena se zasniva na izmerenim koncentracijama („peek” ili

„trough”), bilo grafički ili uz pomoć kalkulatora (pogledati primer).

Primer:

Poluvreme

t1/2 =

In 2 x (t2 – t1)

0,69 x 7

=

4,83

=

= 2,5 h

In (c1/c2) In (7/1) 1,95

Uzorci krvi: Uzimaju se na kraju doznog intervala („trough”) i odmah nakon završetka infuzije („peek”). Koncentracija gentamicina u krvi na kraju doznog intervala, veća od 2mg/L prilikom primene dva puta dnevno, ili veća od 1mg/L kod primene jednom dnevno, ukazuje na kumulaciju (nefrotoksičnost!) i potrebu da se poveća interval doziranja ili smanji doza.

Doziranje u slučaju oštećenja funkcije bubrega

Gentmicin se eliminiše glomerularnom filtracijom. Doza mora biti prilagođena oštećenoj funkciji bubrega pacijenata.

Postoje dva načina prilagođavanja doze:

1. Produženje intervala doziranja pri čemu doza ostaje ista (svaka sledeća doza je ista kao i početna doza).

2. Smanjivanje početne doze ali interval doziranja ostaje isti (svaka sledeća doza je manja od početne doze).

   1. Produženje intervala doziranja u slučaju istih doza

      Produženje intervala doziranja (u satima), može se proceniti primenom sledećih jednačina:

      Tind = TN

      t1/2 ind

      t1/2N

      ili

      Tind = TN

      Cl genta (N)

      Cl genta (ind)

      Pošto je klirens gentamicina direktno proporcionalan klirensu kreatinina može se koristiti i sledeća jednačina:

      Tind = TN

      Cl cr (N)

      Cl cr (ind)

      Tind = individualni interval doziranja (sat)

      TN = normalni interval doziranja (obično 8 sati)

      t1/2N = poluvreme eliminacije gentamicina kod normalne funkcije bubrega (oko 2-3 sata)

      t1/2 ind = poluvreme eliminacije gentamicina u slučaju oštećene funkcije bubrega (poluvreme eliminacije definisano iznad)

      Cl genta = klirens gentamicina

      Cl cr = klirens kreatinina

      Primer:

      Ako je klirens kreatinina 30 mL/min, interval doziranja pri konstantnoj dozi je:

      Tind = 8 x

      100

      30

      (h) = 26 h

      pretpostavljajući da je Cl cr (N) 100 mL/min.

   2. Smanjivanje doze u slučaju konstantog intervala doziranja

   Pošto se gentamicin uglavnom eliminiše putem bubrega, individualna doza u slučaju oštećenja funkcije bubrega može se izračunati primenom sledećih jednačina:

   N

   D^* = Clcr* x D

   Clcr (normal)

   Clcr* = klirens kreatinina kod normalne renalne funkcije

   D^N = normalna doza

   D^* = sledeća doza nakon početne u slučaju oštećene renalne funkcije

   Sledeća tabela daje pregled referentnih vrednosti za prilagođavanje (smanjivanje) doze pri konstantnom interval doziranja (interval doziranja 8h)

   kreatinin u serumu (mg/100 mL)	klirens kreatinina (mL/min /1,73 m2)	sledeća doza nakon početne (procenti početne doze)
   manji od 1,0	više od 100	100
   1,1 – 1,3	71 – 100	80
   1,4 – 1,6	56 –70	65
   1,7 – 1,9	46 – 55	55
   2,0 – 2,2	41 – 45	50
   2,3 – 2,5	36 – 40	40
   2,6 – 3,0	31 – 35	35
   3,1 – 3,5	26 – 30	30
   3,6 – 4,0	21 – 25	25
   4,1 – 5,1	16 – 20	20
   5,2 – 6,6	11 – 15	15
   6,7 – 8,0	manje od 10	10

   Mora se voditi računa i o tome da renalna funkcija može biti promenjena i tokom terapije.

   Parametar izbora bi trebalo da bude klirens kreatinina, jer koncentracija kreatinina u serumu u slučaju ozbiljnih infekcija (sepsa npr.), varira.

   Ukoliko je poznata samo koncentracija kreatinina u serumu, klirens kreatinina može se izračunati primenom sledeće formule:

   Muškarci:

   Clcr =

   telesna masa (kg) x (140 – godine starosti) 72 x kreatinin u serumu (mg/100 mL)

   ili

   Clcr =

   telesna masa (kg) x (140 – godine starosti) 0,814 x kreatinin u serumu (mikromol/L)

   Žene: 0,85 x vrednost dobijena u formulama iznad

   Ukoliko se koncentracija kreatinina u serumu koristi za procenu funkcije bubrega, merenje bi trebalo ponoviti više puta kako bi se potvrdila korelacija između klirensa kreatinina i funkcije bubrega.

   Doziranje kod pacijenata na hemodijalizi

   Hemodijaliza je indikovana ukoliko je klirens kreatinina manji od 5 mL/min.

   Gentamicin se dijalizira. Pri hemodijalizi koja traje 4-5 sati doza se smanjuje za 50 - 60%, a u slučaju hemodijalize u trajanju 8-12 sati očekivano smanjenje koncentracije je 70 - 80%. Nakon svake dijalize, sledeća doza mora biti individulano određena, na osnovu trenutnih koncentracija gentamicina u serumu.

   Preporučena doza nakon dijalize je od 1 to 1,7 mg/kg telesne mase.

   Pošto pacijenti na hemodijalizi uzimaju istvremeno antikoagulantnu terapiju, ne preporučuje se intramuskularna primena zbog većeg rizika od pojave hematoma.

   Način primene

   Za intramuskularnu primenu (injekcija) i intravensku primenu (injekcija ili infuzija).

   Ne preporučuje se istovremena primena injekcije /infuzije sa drugim lekovima (videti odeljak 6.2)

   Kako bi se izbegle velike maksimalne koncentracije, preporučuje se primena infuzije u trajanju od 30 do 60 minuta.

   Ukoliko je indikovana primena nerazblaženog gentamicina direktno intravenski, injekcija se mora davati sporo, tokom 2-3 minuta.

   Gentamicin za infuzionu primenu može biti razblažen fiziološkim rastvorom.

   Trajanje terapije bakterijskih infekcija zavisi od toka bolesti, uobičajeno je od 7-14 dana. Trajanje terapije ne treba da bude duže od 10 do 14 dana.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili sa već postojećim oštećenjem unutrašnjeg uha, primena gentamicina je opravdana samo u životno ugrožavajućim stanjima.

Pošto gentamicin ima dejstvo slično neuromuskularnim blokatorima, preporučuje se poseban oprez kod pacijenata sa neuromuskularnim poremećajima (na primer, mijastenija gravis, Parkinsonova bolest). Ovo se takođe odnosi na pacijente koji su na terapiji miorelaksansima. Ovo se takođe odnosi i na pacijente koji kontinuirano primaju miorelaksanse (npr. preoperativna primena).

Kako bi se izbegle neželjene reakcije na lek, preporučuje se kontinuirano praćenje renalne funkcije (pre, u toku ili nakon završetka terapije gentamicinom, prate se koncentracije kreatinina u serumu i klirens kreatinina), vestibularna i kohlearna funkcija, kao i funkcija jetre i laboratorijski parametri.

• Doza mora biti u korelaciji sa klirensom kreatinina. U slučaju oštećene renalne funkcije, doziranje mora biti prilagođeno renalnoj funkciji.

• U slučaju oštećene renalne funkcije, lokalna primena (inhalaciono ili intratrahealno) se mora uzeti u obzir prilikom istovremene sistemske primene.

• Neophodna je provera koncentracije gentamicina u serumu u slučaju problematičnih terapija. „Peak” koncentracije ne smeju biti veće od 10-12 mg/L a „trough” koncentracije ne smeju biti veće od 2 mg/L ako je doziranje više od jednom dnevno. U slučaju doziranja jednom dnevno, „trough” koncentracije moraju biti niže od 1 mg/L.

• Ako je moguće, terapija gentamicinom ne bi trebalo da traje duže od 10-14 dana.

• Nakon terapije aminoglikozidima, ne bi trebalo odmah ponovo primenjivati aminoglikozide. Preporučuje se pauza između ponovljenih terapija 7-14 dana, ako je moguće.

• Ako je moguće, trebalo bi izbeći istovremenu primenu potencijalno ototoksičnih i nefrotoksičnih lekova.

  Ukoliko se ovo ne može izbeći, neophodno je redovno praćenje renalne funkcije.

• Obezbediti odgovrajući hidrataciju i diurezu.

Terapija lekom Gentamicin Sopharma može dovesti do prekomernog rasta mikroorganizama rezistentnih na lekove. U ovom slučaju treba sprovesti odgovarajuću terapiju.

Kada se gentamicin primenjuje sa drugim antibioticima, zabeleženi su dijareja i pseudomembranozni kolitis. Ove dijagnoze treba uzeti u obzir kod svakog pacijenta kod koga se dijareja pojavi tokom ili neposredno nakon lečenja. Primenu leka Gentamicin Sopharma treba obustaviti ako pacijent dobije tešku dijareju i/ili krvavu dijareju tokom lečenja i treba započeti odgovarajuću terapiju. Ne treba primenjivati lekove koji inhibiraju peristaltiku (videti odeljak 4.8).

Ovaj lek sadrži anhidrovani natrijum sulfit (E221).

Retko može izazvati teške reakcije hipersenzitivnosti i bronhospazam.

Ovaj lek sadrži parahidroksibenzoate, (metil-parahidroksibenzoat (E218) i propil parahidroksibenzoat (E216)).

Može izazvati alergijske reakcije (čak odložene) a izuzetno i bronhospazam.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Gentamicin/miorelaksansi i etar

Blokada neuromuskularne funkcije može biti pojačana primenom etra ili drugih miorelaksanasa.

U slučaju primene gentamicina u toku ili odmah nakon operacije, istovremeno sa nedepolarizujućim miorelaksansima, neuromuskularna blokada se može pojačati i produžiti. Ove interakcije mogu biti uzrok neočekivanih događaja. Zbog povećnog rizika, preporučuje se poseban oprez kod takvih pacijenata.

Aminoglikozidna neuromuskularna blokada može biti korigovana injekcijom kalcijum-hlorida. Gentamicin i anestezija metoksifluranom

Aminoglikozidi mogu povećati nefrotoksični potencijal metoksiflurana. Pri istovremenoj primeni može se javiti težak oblik nefropatije.

Gentamicin i drugi potencijalni nefrotoksični ili ototoksični lekovi

Zbog povećanog rizika od neželjenih dejstava kod pacijenata na istovremenoj terapiji gentamicinom i potencijalno nefrotoksičnim i ototoksičnim lekovima, kao što su na primer: amfotericin B, kolistin,

cefalosporin, ciklosporin, cisplatin, vankomicin, diuretici Henleove petlje (etakrinska kiselina i furosemid), preporučuje se redovno praćenje pacijenata.

U slučaju primene lekova koji sadrže cisplatin, preporučuje se oprez, jer može doći do pojačanih nefrotoksičnih efekata gentamicina čak i 3 do 4 nedelje nakon primene.

Gentamicin i drugi antibiotici

Istovremena primena sa drugim antibioticima (npr. beta laktamskim antibioticima) može imati sinergistički efekat.

Sinergistički efekat je zabeležen u slučaju istovremene primene sa acilamino-penicilinima, u terapiji infekcije Pseudomonas aeruginosa, sa ampicilinom u terapiji infekcije enterococci i sa cefalosporinima u terapiji infekcije Klebsiella pneumoniae.

Trudnoća

Ne postoji dovoljno podataka o primeni gentamicina u trudnoći. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost gentamcina (videti odeljak 5.3). Gentamicin prolazi placentalnu barijeru i dostiže merljive koncentracije u tkivu ploda i amnionskoj tečnosti. Gentamicin pokazuje toksični potencijal koji može dovesti do oštećenja unutrašnjeg uva i bubrega ploda. Zbog toga, primena gentamicina u trudnoći je indikovana samo ako je ugrožen život pacijentkinje i ukoliko nije dostupna bezbednija alternativa.

Dojenje

Gentamicin se može naći u malim koncentracijama, u majčinom mleku i male koncentracije takođe mogu biti prisutne u serumu odojčeta. Ukoliko je neophodna primena gentamicina kod dojilja, dojenje bi trebalo prekinuti.

Kod odojčeta se može javiti dijareja i kolonizacija mukusnih membrana gljivicama. Takođe se može javiti i preosetljivost.

Nisu sprovedene studije u cilju procene efekta gentamcina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva su rangirana na osnovu učestalosti i efekta na različite klase sistema organa. U okviru svake klase sistema organa, neželjena dejstva leka su rangirana prema učestalosti, koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥1 /1000 do <1/100), retko (≥ 1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije:

Nepoznata učestalost: superinfekcija (izazvana bakterijama rezistentnim na gentamicin); Pseudomembranozni kolitis

Ispitivanja

Retko se javlja sindrom sa hipokalemijom, hipokalcemijom i hipomagnezemijom u slučaju primene visokih doza ili terapija koje dugo traju (duže od 4 nedelje),

U retkim slučajevima zabeleženo je reverzibilno povećanje enzima jetre (transaminaza i alkalnih fosfataza) i koncentracije bilirubina u serumu.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

U veoma retkim slučajevima ovaj lek može dovesti do promene broja trombocita (trombocitopenija) i leukocita (leukopenija, eozinofilija, granulocitopenija).

Poremećaji nervnog sistema

U pojedinačnim slučajevima opisane su polineuropatija i periferna parastezija.

Poremećaji uha i labirinta

Može doći do oštećenje vestibulokohlearnog nerva (N. VIII), kojim su zahvaćeni čulo sluha i ravnoteže. Od ototoksičnih dejstava, najčešći su vestibularni poremećaji.

Poremećaji sluha prvo utiču na opseg visokih frekvencija i obično dovode do ireverzibilnog oštećnja sluha. Najveći rizik je postojeća bubrežna insuficijencija. Rizik se povećava sa rastom ukupno primenjene dnevne doze.

Simptomi ototoksičnih dejstava su na primer, vrtoglavica, zvonjenje/buka u ušima (tinnitus), oslabljen sluh.

Nepoznata učestalost: ireverzibilni gubitak sluha, gluvoća.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Nepoznata učestalost: Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

U toku terapije gentamicinom česta su oštećenja funkcije bubrega. Oštećenja funkcije bubrega u vidu redukovane glomerularne filtracije se javlja kod oko 10% pacijenata na terapiji gentamcinom i obično je reverzibilno. Najveći faktori rizika su: visoka ukupna doza, dugačak period terapije, povećane koncentracije u serumu, a dodatni faktori mogu biti i godine starosti, hipovolemija i šok.

Klinički znaci oštećenja funkcije bubrega su proteinurija, cilindrurija, hematurija, oligurija, povećane koncentracije kreatinina i uree u serumu.

U veoma retkim slučajevima može doći do akutne bubrežne insuficijencije i simptoma nalik Fanconi-jevom sindromu kod pacijenata koji su lečeni visokim dozama tokom dužeg perioda.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Bol na mestu primene injekcije je moguć.

Poremećaji imunskog sistema

Nepoznata učestalost: anafilaktičke reakcije (uključujući anafilaktički šok) i reakcije preosetljivosti

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Gentamicin ima usku terapijsku širinu. U slučaju akumulacije (npr. usled oštećene renalne funkcije) može se javiti oštećenje funkcije bubrega i oštećenje statoakustičkog nerva. Oštećenje funkcije bubrega je u korelaciji sa „trough” koncentracijma većim od 4 mg/L.

Terapija predoziranja:

Prekinuti primenu leka. Ne postoji specifičan antidot. Gentamicin se može ukloniti hemodijalizom.

Terapija neuromuskularne blokade:

Ukoliko se javi neuromišićna blokada (obično izazvana interakcijama, pročitati detalje ovde), primeniti kalcijum-hlorid ako je moguće i dati veštačko disanje.