Atekago 0.4mg+0.5mg kapsula, tvrda

Farmakoterapijska grupa: Urološki lekovi; antagonisti alfa adrenoreceptora

ATC šifra: G04CA52

Lek dutasterid/tamsulosin je kombinacija dva leka: dutasterida, dualnog inhibitora 5 α-reduktaze (5 ARI) i tamsulosin-hidrohlorida, koji je antagonist α^1a i α^1d adrenergičkih receptora. Ovi lekovi imaju komplementarne mehanizme dejstva koji brzo poboljšavaju simptome, poboljšavaju protok urina i smanjuju rizik akutne urinarne retencije (AUR) i potrebu za hirurškom intervencijom koja je povezana sa BHP.

Dutasterid inhibira oba tipa, tip 1 i tip 2, izoenzima 5 alfa-reduktaze, koji su odgovorni za konverziju testosterona u dihidrotestosteron (DHT). DHT je androgen koji je prvenstveno odgovoran za uvećanje prostate i razvoj BHP. Tamsulosin inhibira α^1a i α^1d adrenergičke receptore u glatkim mišićima strome prostate i vrata mokraćne bešike. Približno 75% od α¹-receptora u prostati pripada podtipu α^1a.

Istovremena primena dutasterida sa tamsulosinom

Sledeći navodi odražavaju dostupne informacije o istovremenoj primeni dutasterida i tamsulosina.

U četvorogodišnjem, multicentričnom, multinacionalnom, randomizovanom dvostruko-slepom kliničkom ispitivanju, bili su praćeni muškarci sa umerenim do teškim simptomima BHP, koji su imali volumen prostate ≥30mL, a vrednost PSA je bila u opsegu 1,5 - 10 nanograma/mL; koji su bili podeljeni u paralelne grupe: dutasterid 0,5 mg dnevno (n = 1623), tamsulosin 0,4 mg dnevno (n = 1611) ili kombinovana primena dutasterida 0,5 mg + tamsulosina 0,4 mg (n = 1610). Približno 53% ispitanika bilo je prethodno izloženo terapiji inhibitorom 5-alfa reduktaze ili antagonistima alfa¹- adrenergičkih receptora. Primarni parametar praćenja efikasnosti u toku prve 2 godine terapije ogledao se u promeni Internacionalnog skora simptoma prostate (engl. International Prostate Symptom Score, IPSS), standardizovani upitnik od 8 pitanja, zasnovan na Indeksu simptoma Američke urološke asocijacije (AUA-SI) sa dodatnim pitanjem koje se odnosi na kvalitet života. Sekundarni parametar praćenja efikasnosti u drugoj godini uključuje maksimalni urinarni protok (Q^max) i volumen prostate. Kombinovana terapija je postigla statistički značajnu promenu IPSS-a od 3. meseca lečenja u poređenju sa dutasteridom i od 9. meseca u poređenju sa tamsulosinom. Za Q^max, kombinovana terapija je postigla statistički značaj od 6. meseca u poređenju sa dutasteridom i tamsulosinom.

Kombinacija dutasterida i tamsulosina pruža značajno poboljšanje simptoma u odnosu na pojedinačne komponente primenjene samostalno. Posle 2 godine terapije, kombinovana terapija pokazala je statistički značajno poboljšanje srednje vrednosti u rezultatu simptoma u odnosu na početnu vrednost, što iznosi -6,2 jedinice.

Podešeno srednje poboljšanje u vrednosti brzine protoka urina u odnosu na početnu vrednost iznosilo je 2,4 mL/sec za kombinovanu terapiju, 1,9 mL/sec za dutasterid i 0,9 mL/sec za tamsulosin. Podešeno srednje poboljšanje u Indeksu BHP uticaja (BII) od početnog iznosio je -2,1 jedinice za kombinovanu terapiju, -1,7 za dutasterid i -1,5 za tamsulosin.

Kombinovana terapija pokazala je statistički značajno poboljšanje brzine protoka urina i BII indeksu u poređenju sa obe monoterapije.

Kombinovana terapija pokazala je statistički značajno smanjenje ukupnog volumena prostate i volumena tranzitorne zone prostate posle 2 godine terapije u poređenju sa monoterapijom tamsulosinom.

Primarni parametar praćenja efikasnosti nakon 4 godine terapije, bilo je vreme do prve pojave AUR ili hirurške intervencije povezane sa BHP. Nakon četiri godine terapije, primena kombinovane terapije je statistički značajno smanjila rizik od AUR ili hirurške intervencije povezane sa BHP (65,8% smanjenje rizika p<0,001 [ 95% CI 54,7% do 74,1%]) u odnosu na monoterapiju tamsulosinom. Učestalost AUR ili hirurške intervencije povezane sa BHP nakon četiri godine kliničkog ispitivanja bila je 4,2% za kombinovanu terapiju i 11,9% za tamsulosin (p<0,001). U poređenju sa primenom leka dutasterid kao monoterapije, kombinovana terapija je smanjila rizik od AUR ili hirurške intervencije povezane sa BHP za 19,6% (p=0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]). Učestalost AUR ili hirurške intervencije povezane sa BHP nakon četvrte godine kliničkog ispitivanja, bila je 5,2% za lek dutasterid. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti nakon 4 godine terapije uključili su vreme do kliničke progresije (definisane kao skup sastavljen od: pogoršanja IPSS za

≥4 jedinice, AUR događaja povezanih sa BHP, inkontinencije, infekcije urinarnog trakta (UTI) i bubrežne insuficijencije), promene u vrednosti Internacionalog skora simptoma prostate (IPSS), maksimalnog urinarnog protoka (Q^max) i volumen prostate. IPSS je standardizovani upitnik od 8 pitanja, zasnovan na AUA-SI sa dodatnim pitanjem koje se odnosi na kvalitet života. Rezultati nakon 4 godine terapije su navedeni u nastavku teksta:

Početne vrednosti su srednje vrednosti, a promene u odnosu na početne vrednosti su prilagođene srednje vrednosti.

* Klinička progresija je definisana kao skup sastavljen od: pogoršanja IPSS za ≥4 jedinice, AUR događaja povezanih sa BHP, inkontinencije, infekcije urinarnog trakta (UTI) i

insuficijencije bubrega

# Mereno na izabranim mestima (13% randomizovanih pacijenata)

a Kombinovana terapija postigla je statistički značaj (p<0,001) u poređenju sa primenom tamsulosina u

48. mesecu terapije

b Kombinovana terapija postigla je statistički značaj (p<0,001) u poređenju sa primenom dutasterida u

48. mesecu terapije

Dutasterid

Primena leka dutasterid u dozi od 0,5 mg dnevno je bila upoređivana sa placebom kod 4325 ispitanika muškog pola sa umerenim do teškim simptomima BHP, čiji je volumen prostate bio ≥ 30 mL, a vrednosti PSA u opsegu 1,5 – 10 nanograma/mL u tri dvogodišnja multicentrična, multinacionalna, placebo kontrolisana, dvostruko slepa ispitivanja primarne efikasnosti. Klinička ispitivanja su zatim nastavljena sa otvorenim produženjem do 4 godine, sa svim pacijentima koji su ostali u ispitivanju i dobijali dutasterid u istoj dozi od 0,5mg. 37% pacijenata koji su na početku raspoređeni u placebo grupu (placebo- randomizovani) i 40% pacijenata raspoređenih u dutasterid grupu (dutasterid- randomizovani) ostali su u ispitivanju u četvrtoj godini. Većina (71%) od 2340 ispitanika koji su učestvovali u nastavku kliničkih ispitivanja otvorenog tipa završila je dodatne dve godine otvorene terapije.

Najvažniji klinički parametri efikasnosti bili su: Indeks simptoma Američke urološke asocijacije (AUA-SI), maksimalni protok urina (Q^max) i učestalost akutne urinarne retencije i hirurške intervencije povezane sa BHP.

AUA-SI je upitnik sa 7 pitanja u vezi sa simptomima BHP, čiji je maksimalni skor 35. Na početku, prosečni skor iznosio je 17. Nakon šest meseci, jedne i dve godine terapije, grupa koja je primala placebo je imala prosečno poboljšanje za 2,5; 2,5 odnosno 2,3 poena, redom, dok je grupa koja je primala lek dutasterid imala poboljšanje od 3,2; 3,8 odnosno 4,5 poena. Razlika između ove dve grupe bila je statistički značajna. Poboljšanje izraženo u AUA-SI zapaženo u prve 2 godine dvostruko-slepe terapije, održalo se i tokom naredne 2 godine koliko je trajao otvoreni produžetak ispitivanja.

Q^max(maksimalni protok urina):

Srednja vrednost Q^max na početku ispitivanja iznosila je približno 10 mL/sec (normalno Q^max ≥ 15 mL/sec). Posle jedne i dve godine terapije, protok se u grupi koja je dobijala placebo popravio za 0,8 i 0,9 mL/sec, redom i za 1,7 odnosno 2,0 mL/sec, u grupi koja je dobijala dutasterid. Razlika između grupa bila je statistički značajna od prvog do 24. meseca. Povećanje maksimalne brzine protoka urina zapaženo u prve 2 godine dvostruko slepe terapije, održavalo se tokom naredne 2 godine u toku dvogodišnjeg produžetka otvorenog ispitivanja.

Akutna urinarna retencija i hirurška intervencija

Posle dve godine terapije, učestalost AUR bila je 4,2% u grupi koja je dobijala placebo u odnosu na 1,8% u grupi koja je dobijala dutasterid (57% redukcije rizika). Ova razlika je statistički značajna i znači da je potrebno da 42 pacijenta (95% CI 30-73) budu na terapiji tokom dve godine, da bi se izbegao jedan slučaj AUR.

Učestalost hirurške intervencije povezane sa BHP posle dve godine, iznosila je 4,1% u placebo grupi i 2,2% u grupi koja je dobijala dutasterid (48% smanjenje rizika). Ova razlika je statistički značajna i znači da je potrebno da 51 pacijent (95% CI 33-109) bude na terapiji tokom dve godine, da bi se izbegla jedna hirurška intervencija.

Maljavost

Efekat dutasterida na maljavost nije bilo zvanično ispitivano u okviru programa faze III, međutim, inhibitori 5 alfa-reduktaze mogu da smanje gubitak kose i da indukuju rast kose kod ispitanika sa muškim tipom gubitka kose (muška androgena alopecija).

Funkcija tireoidne žlezde

Funkcija tireoidne žlezde procenjivana je u jednogodišnjem ispitivanju kod zdravih muškaraca. Koncentracija slobodnog tiroksina bila je stabilna kod terapije dutasteridom, ali je koncentracija TSH bila blago povećana (za 0,4 MCIU/mL) u odnosu na placebo na kraju jednogodišnje terapije. Iako su koncentracije TSH bile promenljive, medijana opsega TSH (1,4 – 1,9 MCIU/mL) se održavala u normalnim granicama (0,5 - 5/6 MCIU/mL), koncentracije slobodnog tiroksina bile su stabilne u okviru normalnog opsega i slične kod terapije placebom i dutasteridom, a promene TSH nisu smatrane klinički značajnim. Ni u jednoj kliničkoj studiji nisu nađeni dokazi da dutasterid negativno utiče na funkciju tireoidne žlezde.

Neoplazma dojke

U dvogodišnjem kliničkom ispitivanju, u kojem je izloženost dutasteridu bila 3374 pacijent-godina, i u vreme registracije u 2-godišnjem nastavku otvorenog ispitivanja, opisana su 2 slučaja kancera dojke kod pacijenata tretiranih dutasteridom i 1 slučaj kod pacijenata koji su dobijali placebo. U dva četvorogodišnja klinička ispitivanja, CombAT i REDUCE, tokom kojih je izloženost dutasteridu iznosila 17489 pacijent-godina i izloženost kombinaciji tamsulosina i dutasterida 5027 pacijent-godina, nije bilo prijavljenih slučajeva kancera dojke ni u jednoj od ispitivanih grupa.

Podaci iz zdravstvene baze dve epidemiološke kontrolne studije, jedna sprovedena u SAD (n = 339 slučajeva kancera dojke i n = 6 780 kontrola), a druga u Velikoj Britaniji (n = 398 slučaja kancera dojke i n = 3930 kontrola) nisu pokazali povećanje rizika od razvoja kancera dojke kod muškaraca prilikom primene inhibitora 5 alfa reduktaze (videti odeljak 4.4). Rezultati prve studije nisu identifikovali pozitivnu povezanost kancera dojke kod muškaraca (relativni rizik za ≥ 1 godinu upotrebe pre dijagnoze kancera dojke u poređenju sa <1 godinom upotrebe: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). U drugoj studiji, procenjeni odnos za kancer dojke povezan sa upotrebom inhibitora 5 alfa reduktaze u poređenju sa grupom bez upotrebe inhibitora 5 alfa reduktaze bio je 1,08: 95% CI 0,62, 1,87.

Uzročna veza između pojave kancera dojke kod muškaraca i dugotrajne primene dutasterida nije utvrđena.

Uticaj na mušku plodnost

Uticaj dutasterida u dozi od 0,5 mg dnevno na osobine sperme procenjivana je kod zdravih dobrovoljaca starosti od 18 do 52 godine (n=27 dutasterid, n=23 placebo) tokom 52 nedelje terapije i 24 nedelje praćenja posle terapije. Nakon 52. nedelje, srednja vrednost procenta smanjenja u odnosu na početne vrednosti ukupnog broja spermatozoida iznosio je 23%, zapremine sperme 26% i pokretljivost spermatozoida 18%, u grupi koja je koristila dutasterid, posle prilagođavanja na promene u odnosu na početne vrednosti u placebo grupi. Koncentracija spermatozoida i njihova morfologija nisu bili promenjeni. Posle 24 nedelje koliko je trajalo praćenje, prosečan procenat smanjenja ukupnog broja spermatozoida u grupi koja je dobijala dutasterid ostao je 23% niži u odnosu na početne vrednosti.

Dok su prosečne vrednosti svih parametara, u svim merenjima ostale u normalnom opsegu i nisu zadovoljile unapred određene kriterijume za klinički značajnu promenu (30%), kod dve osobe u grupi koja je dobijala dutasterid došlo je do smanjenja broja spermatozoida većeg od 90% nakon 52. nedelje u odnosu na početne vrednosti, a delimični oporavak postignut je posle 24 nedelje praćenja. Ne može se isključiti mogućnost smanjenja plodnosti kod muškaraca.

Kardiovaskularni neželjeni događaji:

U okviru četvorogodišnjeg BHP kliničkog ispitivanja, gde je dutasterid primenjen u kombinaciji sa tamsulosinom kod 4844 ispitanika muškog pola (CombAT kliničko ispitivanje) učestalost prijavljenih događaja srčane insuficijencije u grupi kojoj je primenjena kombinovana terapija (14/1610, 0,9%) bila je viša nego u grupi kojoj je primenjena monoterapija; dutasterid (4/1623, 0,2%) i tamsulosin (10/1611, 0,6%).

U okviru drugog četvorogodišnjeg ispitivanja kod 8231 ispitanika muškog pola starosti od

50 do 75 godina, sa prethodno negativnim nalazom biopsije na kancer prostate i početnom vrednošću PSA između 2,5 nanograma/mL i 10,0 nanograma/mL za osobe muškog pola starosti između 50 i 60 godina ili između 3 nanograma/mL i 10,0 nanograma/mL za osobe muškog pola starijih od 60 godina (REDUCE ispitivanje) zabeležena je veća učestalost prijavljenih događaja srčane insuficijencije kod osoba kojima je primenjena terapija dutasteridom u dozi od 0,5 mg jednom dnevno (30/4105, 0,7%) u odnosu na osobe koje su dobijale placebo (16/4126, 0,4%). Post-hoc analiza navedenog ispitivanja je pokazala veću učestalost prijavljenih događaja srčane insuficijencije kod osoba kojima je primenjena terapija dutasteridom uz istovremenu primenu antagonista alfa¹ adrenergičkih receptora (12/1152, 1,0%) u odnosu na osobe kojima je primenjena terapija dutasteridom bez primene antagonista alfa adrenergičkih receptora (18/2953, 0,6%), primenjen placebo i antagonisti alfa¹ - adrenergičkih receptora (1/1399, <0,1%), ili primenjen placebo bez antagonista alfa¹ - adrenergičkih receptora (15/2727, 0,6%).

U meta analizi 12 randomizovanih, placebo ili komparator kontrolisanih kliničkih studija (n=18 802) koja su procenjivale rizik od razvoja kardiovaskularnih neželjenih dejstava prilikom upotrebe dutasterida (u poređenju sa kontrolama), nije bilo statistički značajnog povećanja rizika od srčane insuficijencije RR (1.05; 95% CI 0.71, 1.57), akutnog infarkta miokarda (RR 1.00; 95% CI 0.77, 1.30)

ili moždanog udara (RR 1.20; 95% CI 0.88, 1.64).

Kancer prostate i tumori visokog stepena maligniteta

U okviru četvorogodišnjeg ispitivanja poređenja primene placeba i dutasterida kod 8231 ispitanika muškog pola starosti od 50 do 75 godina, sa prethodno negativnim nalazom biopsije na kancer prostate i početnom vrednošću PSA između 2,5 nanograma/mL i 10,0 nanograma/mL za osobe muškog pola starosti između 50 i 60 godina ili između 3 nanograma/mL i 10,0 nanograma/mL za osobe muškog pola starijih od 60 godina (REDUCE ispitivanje), za 6706 ispitanika dobijeni su podaci nakon biopsije prostate (prvenstveno predviđene protokolom ispitivanja) i korišćeni za određivanje Gleason -ovog skora. U navedenom ispitivanju, kod 1517 ispitanika dijagnostikovan je kancer prostate. Većina kancera prostate otkrivenih biopsijom u obe ispitivane grupe bila je niskog stepena maligniteta (Gleason 5-6, 70%).

Veća učestalost kancera prostate Gleason-ove skale 8-10 zabeležena je u grupi ispitanika koji su dobijali dutasterid (n=29, 0,9%) u odnosu na grupu koja je dobijala placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). U toku prve i druge godine ispitivanja, broj ispitanika sa kancerom prostate Gleason-ove skale 8-10 bio je sličan u grupi koja je dobijala dutasterid (n=17, 0,5%) i grupi koja je dobijala placebo (n=18, 0,5%). U toku treće i četvrte godine ispitivanja veći broj kancera prostate Gleason-ove skale 8-10 zabeležen je u grupi koja je dobijala dutasterid (n=12, 0,5%) u odnosu na grupu koja je dobijala placebo (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Ne postoje dostupni podaci o uticaju primene dutasterida nakon perioda od 4 godine kod muškaraca sa rizikom od razvoja kancera prostate. Procenat ispitanika kojima je dijagnostikovan kancer prostate Gleason-ove skale 8-10 bio je konzistentan u toku perioda ispitivanja (u toku prve i druge kao i treće i četvrte godine ispitivanja) u grupi koja je dobijala dutasterid (0,5% u toku celog perioda ispitivanja), dok je u grupi koja je dobijala placebo, procenat ispitanika kojima je dijagnostikovan kancer prostate Gleason-ove skale 8-10 bio je niži u toku treće

i četvrte godine ispitivanja u odnosu na prvu i drugu godinu (<0,1% u odnosu na 0,5% redom) (videti odeljak 4.4). Nije bilo razlike u učestalosti pojave kancera prostate Gleason-ove skale 7-10 (p=0,81).

Dodatno dvogodišnje praćenje studije REDUCE nije otkrilo nikakve nove slučajeve kancera prostate Gleason-ove skale 8-10.

U toku četvorogodišnjeg BHP ispitivanja (CombAT) u okviru kog protokolom nije bila predviđena primena biopsije i u kom su sve dijagnoze kancera prostate zasnovane na nalazima biopsije na zahtev, stope kancera prostate Gleason-ove skale 8-10 bile su (n=8, 0,5%) za dutasterid, (n=11, 0,7%) za tamsulosin i (n=5, 0,3%) za kombinovanu terapiju.

Četiri različite epidemiološke studije zasnovane na populaciji (od kojih su dve zasnovane na ukupnoj populaciji od 174 895, jedna na populaciji od 13 892 i jedna na populaciji od 38 058) pokazale su da upotreba inhibitora 5-alfa reduktaze nije povezana sa pojavom kancera prostate visokog stepena, niti sa kancerom prostate, ili ukupnom smrtnošću.

Nije utvrđeno da li postoji uzročna povezanost primene dutasterida i pojave kancera prostate visokog maligniteta.

Efekti na seksualnu funkciju

Efekti kombinacije dutasterid/tamsulosin na seksualnu funkciju procenjeni su u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji kod seksualno aktivnih muškaraca sa BHP (n = 243 dutasterid/tamsulosin, n = 246 placebo). Statistički značajno (p <0,001) veće smanjenje (pogoršanje) u upitniku o seksualnom zdravlju muškaraca (engl. Men’s Sexual Health Questionnaire, MSHQ), zabeleženo je nakon 12 meseci u kombinovanoj grupi. Smanjenje se uglavnom odnosilo na pogoršanje ejakulacije i sveukupne domene zadovoljstva, a ne na domene erekcije. Ovi efekti nisu uticali na percepciju učesnika u ispitivanju na primenu kombinacije dutasterid/tamsulosin, koji je ocenjen sa statistički značajnim većim zadovoljstvom tokom 12 meseci u poređenju sa placebom (p <0,05). U ovoj studiji, seksualni neželjeni događaji su se javili tokom 12 meseci lečenja, a otprilike polovina njih je rešena u roku od 6 meseci nakon terapije.

Poznato je da kombinacija dutasterid/tamsulosin i monoterapija sa dutasteridom može izazvati neželjena dejstva povezana sa seksualnom funkcijom (videti odeljak 4.8).

Kao što je primećeno u drugim kliničkim studijama, uključujući CombAT i REDUCE, učestalost neželjenih događaja povezanih sa seksualnom funkcijom se smanjuje tokom vremena uz kontinuiranu terapiju.

Tamsulosin

Tamsulosin povećava maksimalnu brzinu protoka urina. On ublažava opstrukciju tako što relaksira glatku muskulaturu prostate i mokraćne cevi, i na taj način ublažava opstruktivne simptome. Takođe poboljšava iritativne simptome, u čemu nestabilnost bešike igra važnu ulogu. Ovo dejstvo na opstruktivne i iritativne simptome se održava u toku dugoročne terapije. Potreba za kateterizacijom ili hirurškom intervencijom je značajno odložena.

Antagonisti α¹-adrenergičkih receptora mogu da smanje krvni pritisak tako što smanjuju periferni otpor. U toku studija obavljenih sa tamsulosinom nije zapaženo smanjenje krvnog pritiska koje bi imalo klinički značaj.

Dokazana je bioekvivalentnost između dutasterid/tamsulosin i istovremene primene odvojenih kapsula dutasterida i tamsulosina.

Bioekvivalentnost pojedinačne doze ispitivana je pre uzimanja hrane (natašte), kao i posle jela. Za tamsulosin komponentu dutasterid/tamsulosin zapaženo je smanjenje C^max od 30% posle jela u odnosu na našte. Hrana nije uticala na PIK tamsulosina.

Resorpcija

Dutasterid

Nakon primene dutasterida u pojedinačnoj dozi od 0,5 mg oralnim putem, vreme dostizanja maksimalne koncentracije dutasterida u serumu iznosi 1 do 3 sata. Apsolutna biološka raspoloživost je približno 60%. Hrana ne utiče na biološku raspoloživost dutasterida.

Tamsulosin

Tamsulosin se resorbuje iz creva i skoro je potpuno biološki raspoloživ. Brzina i stepen resorpcije tamsulosina su smanjeni kada se lek uzima u prvih 30 minuta posle jela. Uravnoteženost resorpcije može se poboljšati ako pacijent uvek uzima lek Atekago posle istog obroka. Izloženost tamsulosina u plazmi je proporcionalna primenjenoj dozi.

Posle pojedinačne doze tamsulosina primenjene posle jela, maksimalna koncentracija tamsulosina u plazmi postiže se posle oko 6 sati. U stanju ravnoteže, koja se postiže posle 5 dana višekratnog doziranja, srednja vrednost C^max u stanju ravnoteže, kod pacijenata je za oko dve trećine veća nego ona postignuta posle pojedinačne doze. Iako je ovo zapaženo kod starijih pacijenata, isti rezultati se očekuju i kod mlađih pacijenata.

Distribucija

Dutasterid

Dutasterid ima veliki volumen distribucije (300 do 500 L) i u visokom procentu se vezuje za proteine plazme (>99,5%). U skladu sa dnevnim doziranjem, koncentracije dutasterida u serumu dostižu 65% koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže nakon mesec dana, a približno 90% nakon tri meseca. Koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (C^ss) od približno 40 nanograma/mL, postižu se nakon 6 meseci primene 0,5 mg dnevno. Prosečno izdvajanje dutasterida iz seruma u spermu iznosi 11,5%.

Tamsulosin

Oko 99% tamsulosina je kod muškaraca vezano za proteine plazme. Volumen distribucije je mali (oko 0,2 L/kg).

Biotransformacija

Dutasterid

Dutasterid se intenzivno metaboliše in vivo. In vitro, dutasterid se metaboliše pomoću citohroma P450 3A4 i 3A5 do tri monohidroksilna metabolita i jednog dihidroksilnog metabolita. Posle oralne upotrebe dutasterida u dozi od 0,5 mg dnevno u stanju dinamičke ravnoteže, 1,0% do 15,4% (u proseku 5,4%) primenjene doze izlučuje se u nepromenjenom obliku putem fecesa. Ostatak se izlučuje putem fecesa u obliku 4 glavna metabolita koji čine 39%, 21%, 7%, i 7% od unetog leka i 6 sporednih metabolita (manje od 5% svaki). U ljudskom urinu nepromenjeni dutasterid nađen je samo u tragovima (manje od 0,1% doze).

Tamsulosin

Kod ljudi ne postoji enantiomerska biokonverzija iz tamsulosin-hidrohlorida [R(-) izomer] u S(+) izomer. Tamsulosin-hidrohlorid se intenzivno metaboliše pomoću enzima citohroma P450 u jetri i manje od 10% doze izlučuje se nepromenjeno urinom. Međutim, kod ljudi farmakokinetički profil metabolita nije utvrđen. In vitro rezultati pokazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 uključeni u metabolizam tamsulosina, kao i manje učešće ostalih CYP izoenzima. Inhibicija enzima pomoću kojih se lek metaboliše u jetri može dovesti do povećane izloženosti tamsulosinu (videti odeljke 4.4 i 4.5). Metaboliti tamsulosin-hidrohlorida podležu ekstenzivnoj konjugaciji u glukuronide ili sulfate, pre nego što budu izlučeni putem bubrega.

Eliminacija

Dutasterid

Eliminacija dutasterida je dozno zavisna i mogu se opisati dva paralelna puta eliminacije, jedan koji se može saturisati pri klinički relevantnim koncentracijama i drugi koji se ne može saturisati. Pri niskim serumskim koncentracijama (manje od 3 nanograma/mL), dutasterid se brzo eliminiše kako putem eliminacije koja zavisi od koncentracije, tako i putem nezavisnim od koncentracije leka. Primenom pojedinačnih doza dutasterida od 5 mg ili manje, pokazana je brza eliminacija leka i kratko poluvreme eliminacije leka koji iznosi 3 do 9 dana.

Pri primeni leka u terapijskim koncentracijama, nakon ponovljenog doziranja od 0,5 mg dnevno, dominira sporiji, linearni put eliminacije i poluvreme eliminacije iznosi približno 3 do 5 nedelja.

Tamsulosin

Tamsulosin i njegovi metaboliti se uglavnom izlučuju putem urina, pri čemu je oko 9% doze prisutno u obliku nepromenjene aktivne supstance.

Posle intravenske ili oralne primene formulacije tamsulosina koji se odmah oslobađa, poluvreme eliminacije u plazmi kreće se od 5 do 7 sati. Zbog farmakokinetike koju kontroliše brzina resorpcije kapsula tamsulosina sa odloženim oslobađanjem, očigledno poluvreme eliminacije tamsulosina primenjenog posle jela iznosi približno 10 sati, a u stanju ravnoteže iznosi oko 13 sati.

Stariji pacijenti

Dutasterid

Farmakokinetika dutasterida ispitivana je kod 36 zdravih, muških ispitanika starosti između 24 i 87 godina, nakon primene pojedinačne doze od 5 mg dutasterida. Nije primećen značajan uticaj starosti pacijenta na izloženost dutasteridu, ali je poluvreme eliminacije dutasterida bilo kraće kod muškaraca mlađih od 50 godina. Nije utvrđena statistički značajna razlika u poluvremenu eliminacije leka između starosne grupe 50 do 69 godina i grupe sa osobama starijim od 70 godina.

Tamsulosin

Unakrsna studija poređenja ukupne izloženosti tamsulosin-hidrohloridu (PIK) i poluvremena eliminacije, pokazala je da farmakokinetička raspoloživost tamsulosin-hidrohlorida može biti neznatno produžena kod starijih muškaraca u odnosu na mlađe, zdrave muške dobrovoljce. Intrinzički klirens nezavistan je od vezivanja tamsulosin-hidrohlorida za AAG, ali se s godinama smanjuje, pa je ukupna izloženost (PIK) do 40% veća kod ispitanika starosti od 55 do 75 godina u poređenju sa ispitanicima starosti 20 do 32 godine.

Oštećenje funkcije bubrega

Dutasterid

Nije ispitan uticaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku dutasterida. Međutim, u humanom urinu, u stanju ravnoteže pronađeno je manje od 0,1% koncentracije od primene doze od 0,5 mg dutasterida, stoga se ne očekuje klinički značajno povećanje koncentracije dutasterida u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Tamsulosin

Farmakokinetika tamsulosin-hidrohlorida bila je poređena kod 6 ispitanika sa blagim do umerenim (30 ≤ CL^cr < 70 mL/min/1,73m²) ili umerenim do teškim (10 ≤ CL^cr < 30 mL/min/1,73m²) poremećajem funkcije bubrega i 6 zdravih ispitanika (CL^cr > 90 mL/min/1,73m²). Iako je primećena promena ukupne koncentracije tamsulosin-hidrohlorida u plazmi kao rezultat drugačijeg vezivanja za AAG,

koncentracija slobodnog (aktivnog) tamsulosin-hidrohlorida, kao i intrinzički klirens, ostali su relativno konstantni. Zbog toga, pacijenti sa poremećajem funkcije bubrega ne zahtevaju prilagođavanje doze

kapsula tamsulosin-hidrohlorida. Međutim, pacijenti sa terminalnom insuficijencijom bubrega (CL^cr < 10 mL/min/1,73 m²) nisu ispitivani.

Oštećenje funkcije jetre

Dutasterid

Nije ispitan uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku dutasterida (videti odeljak 4.3). Kako se dutasterid uglavnom eliminiše metaboličkim putem, očekuje se da će kod navedenih pacijenata biti povećana koncentracija dutasterida u plazmi, a poluvreme eliminacije dutasterida produženo (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Tamsulosin

Farmakokinetika tamsulosin-hidrohlorida bila je poređena kod 8 ispitanika sa umerenom disfunkcijom jetre (Child-Pugh's-ova klasifikacija: stepen A i B) i 8 zdravih ispitanika. Dok je promena ukupne koncentracije tamsulosin-hidrohlorida u plazmi zapažena kao rezultat promene u vezivanju za alfa-1 kiseli glikoprotein, koncentracija slobodnog (aktivnog) tamsulosin-hidrohlorida ne menja se značajno, dok se intrinzički klirens slobodnog tamsulosin-hidrohlorida menja samo umereno (32%). Dakle, pacijenti sa umerenom disfunkcijom jetre ne zahtevaju prilagođavanje doze tamsulosin-hidrohlorida. Tamsulosin-hidrohlorid nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Sastav tvrde želatinske kapsule

Sastav kape i tela kapsule:

gvožđe(III)- oksid, crni (172), gvožđe(III)- oksid, crveni (172), titan-dioksid (171),

gvožđe(III)- oksid, žuti (172), želatin

Sastav mastila za štampu:

Šelak (E904),

gvožđe(III)-oksid, crni (172), propilenglikol (E1520)

rastvor amonijaka, koncentrovani (E527); kalijum-hidroksid (E525)

Pelete sa modifikovanim oslobađanjem sa tamsulosinom:

Sastav peleta:

Metakrilna kiselina - etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30% (sadrži natrijum-laurilsulfat, polisorbat 80) Celuloza, mikrokristalna;

Dibutilsebakat; Polisorbat 80;

Sastav obloge:

Metakrilna kiselina - etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30% (sadrži natrijum-laurilsulfat, polisorbat 80) Dibutilsebakat;

Polisorbat 80;

Silicijum-dioksid koloidni, hidratisani; Kalcijum-stearat.

Meka želatinska kapsula sa dutasteridom: Sadržaj kapsule: Propilenglikolmonokaprilat, tip II; Butilhidroksitoulen (E321).

Sastav kapsule:

Želatin;

Glicerol;

Titan-dioksid (E171);

Sojin lecitin (može da sadrži ulje soje); Trigliceridi srednje dužine lanca.

Nije primenljivo.

2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 90 dana.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa desikantom silikagela u zatvaraču.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 plastična boca zapremine 100 mL sa 30 tvrdih želatinskih kapsula i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

S obzirom da se dutasterid resorbuje preko kože, potrebno je izbegavati kontakt sa oštećenim kapsulama.

Potrebno je odmah oprati sapunom i vodom kontaktnu površinu, ukoliko dođe do kontakta sa oštećenom kapsulom (videti odeljak 4.4).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.