Docetaxel Accord 20mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Karcinom dojke

Docetaxel Accord je, u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom indikovan za adjuvantnu terapiju pacijenata sa:

• operabilnim nodus-pozitivnim karcinomom dojke,

• operabilnim nodus-negativnim karcinomom dojke.

Kod pacijenata sa operabilnim nodus-negativnim karcinomom dojke, adjuvantno lečenje treba da bude ograničeno samo na pacijente koji su prikladni za primanje hemioterapije prema međunarodno utvrđenim kriterijumima za primarnu terapiju ranog karcinoma dojke (videti odeljak 5.1).

Docetaxel Accord u kombinaciji sa doksorubicinom, je indikovan za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, koji prethodno nisu dobijali terapiju citotoksičnim lekovima za lečenje ove bolesti.

Docetaxel Accord kao monoterapija indikovan je za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke posle neuspeha prethodne citotoksične terapije. Preduslov je da je prethodna hemioterapija sadržala antracikline ili neki od alkilujućih lekova.

Docetaxel Accord u kombinaciji sa trastuzumabom indikovan je za lečenje pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke čiji tumori prekomerno eksprimiraju HER2, koji prethodno nisu dobijali hemioterapiju za metastatsku bolest.

Docetaxel Accord u kombinaciji sa kapecitabinom, indikovan je za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke posle neuspeha citotoksične hemioterapije. Preduslov je da je prethodna terapija sadržala antracikline.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Docetaxel Accord je indikovan za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća posle neuspeha prethodne hemioterapije.

U kombinaciji sa cisplatinom, Docetaxel Accord je indikovan za lečenje pacijenata sa neoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni hemioterapijom.

Karcinom prostate

U kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom, Docetaxel Accord je indikovan u terapiji pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju.

Docetaxel Accord u kombinaciji sa terapijom deprivacije androgena (engl. androgen deprivation therapy, ADT), sa ili bez prednizona ili prednizolona, indikovan je za lečenje pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate osetljivim na hormone.

Adenokarcinom želuca

Docetaxel Accord u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom je indikovan za lečenje pacijenata sa metastatskim adenokarcinomom želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagealne spojnice, koji prethodno nisu primali hemioterapiju za metastatsku bolest.

Karcinom glave i vrata

Docetaxel Accord je, u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom, indikovan za indukcionu terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata.

Docetaksel treba da se primenjuje isključivo u bolnicama, na odeljenjima specijalizovanim za primenu citotoksične hemioterapije i isključivo pod kontrolom lekara kvalifikovanog za lečenje tumora primenom hemioterapije (videti odeljak 6.6).

Doziranje

Za karcinom dojke, nemikrocelularni karcinom pluća, karcinom želuca i karcinome glave i vrata, premedikacija se sastoji od oralne primene kortikosteroida, kao što je deksametazon u dozi od 16 mg dnevno (npr. 8 mg dva puta dnevno) tokom 3 dana, počevši jedan dan pre primene docetaksela, osim ukoliko nije kontraindikovano (videti odeljak 4.4).

Za metastatski karcinom prostate rezistentnog na kastraciju, uz istovremenu primenu prednizona ili prednizolona, preporučuje se premedikacija oralnim deksametazonom u dozi od 8 mg, 12 h, 3 h i 1 h pre infuzije docetaksela (videti odeljak 4.4).

Za metastatski hormon-senzitivni karcinom prostate, nezavisno od istovremene primene prednizona ili prednizolona, preporučuje se premedikacija oralnim deksametazonom 8 mg 12 h, 3 h i 1 h pre infuzije docetaksela (videti odeljak 4.4).

U profilaksi se može koristiti G-CSF, kako bi se umanjio rizik od hematološke toksičnosti. Docetaksel se primenjuje kao jednosatna infuzija na svake tri nedelje.

Karcinom dojke

U adjuvantnoj terapiji operabilnog nodus-pozitivnog karcinoma dojke i operabilnog nodus-negativnog karcinoma dojke, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², primenjena 1 sat posle doksorubicina u dozi od 50 mg/m² i ciklofosfamida u dozi od 500 mg/m², na svake 3 nedelje, tokom 6 ciklusa (TAC protokol) (videti takođe i Prilagođavanje doze u toku terapije).

Za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, preporučena doza docetaksela je 100 mg/m² kao monoterapija. Kao prva linija terapije, docetaksel se primenjuje u dozi od 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m²).

U kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza docetaksela je 100 mg/m², na svake 3 nedelje, dok se trastuzumab primenjuje svake nedelje. U pivotalnom kliničkom ispitivanju inicijalna infuzija docetaksela primenjena je dan posle prve doze trastuzumaba. Naredne doze docetaksela primenjene su neposredno nakon završetka infuzije trastuzumaba, ukoliko je prethodnu dozu trastuzumaba pacijent dobro podneo. Za detalje u vezi sa doziranjem i primenom trastuzumaba, pogledajte Sažetak karakteristika leka za trastuzumab.

U kombinaciji sa kapecitabinom, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² na svake tri nedelje, uz kapecitabin u dozi 1250 mg/m² dva puta dnevno (unutar 30 minuta posle obroka) tokom 2 nedelje, nakon čega sledi period pauze od jedne nedelje. Za izračunavanje doze kapecitabina prema telesnoj površini, pogledati Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća koji prethodno nisu lečeni hemioterapijom, preporučeni režim doziranja je docetaksel u dozi 75 mg/m², nakon čega odmah sledi infuzija cisplatina u dozi od 75 mg/m² primenjena tokom 30-60 minuta. Za terapiju posle neuspele prethodne hemioterapije na bazi platine, preporučena doza je 75 mg/m² docetaksela kao monoterapija.

Karcinom prostate

Metastatski karcinom prostate otporan na kastraciju

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m². Prednizon ili prednizolon se kontinuirano primenjuju u dozi od 5 mg oralno dva puta na dan (videti odeljak 5.1).

Metastatski hormonski osetljiv karcinom prostate

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa. Prednizon ili prednizolon se mogu kontinuirano promenjivati u dozi od 5 mg oralno dva puta na dan.

Adenokarcinom želuca

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², u obliku jednosatne infuzije, nakon čega sledi cisplatin u dozi od 75 mg/m², kao infuzija u trajanju od 1 do 3 sata (oba leka se daju samo prvog dana), a potom se tokom 5 dana, po završetku infuzije cisplatina, daje 5-fluorouracil u dozi od 750 mg/m² na dan u obliku 24-satne kontinuirane infuzije. Terapija se ponavlja na svake tri nedelje. Pre primene cisplatina pacijentu se mora dati premedikacija antiemeticima i obezbediti odgovarajuća hidratacija. Za smanjenje rizika od hematološke toksičnosti profilaktički treba davati G-CSF (videti takođe i Prilagođavanje doze u toku terapije).

Karcinom glave i vrata

Pacijenti moraju da prime premedikaciju antiemeticima, kao i odgovarajuću hidrataciju (pre i posle primene cisplatina). Za ublažavanje rizika od hematološke toksičnosti može se profilaktički dati G-CSF. Svi pacijenti

iz grupa koje su dobijale docetaksel, u okviru studija TAX 323 i TAX 324, profilaktički su primali antibiotike.

• Indukciona hemioterapija nakon koje sledi radioterapija (TAX 323)

  Za indukcionu terapiju inoperabilnog lokalno uznapredovalog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (engl. squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN), preporučena doza docetaksela iznosi 75 mg/m², kao jednosatna infuzija, posle koje sledi cisplatin u dozi od 75 mg/m² kao jednosatna infuzija, tokom prvog dana, nakon čega sledi terapija 5-fluorouracilom u kontinuiranoj infuziji u dozi od 750 mg/m² na dan, tokom 5 dana. Ovakav režim se primenjuje svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa. Posle hemioterapije pacijenti treba da primaju radioterapiju.

• Indukciona hemioterapija nekon koje sledi hemioradioterapija (TAX 324)

  Za indukcionu terapiju kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (tehnički neresektabilnim, sa malom verovatnoćom za uspešan hirurški zahvat i sa ciljem očuvanja organa) karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN), preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² primenjena kao jednosatna intravenska infuzija prvog dana, nakon koje sledi infuzija cisplatina u dozi od 100 mg/m², u trajanju od 30 minuta do 3 sata, a potom, od prvog do četvrtog dana kontinuirana infuzija 5-fluorouracila u dozi od 1000 mg/m² na dan. Ovakav režim se primenjuje na svake tri nedelje, u 3 ciklusa. Nakon hemioterapije, pacijenti treba da prime hemioradioterapiju.

  Za izmene doziranja cisplatina i 5-fluorouracila videti Sažetak karakteristika leka za ove lekove. Prilagođavanje doze u toku terapije

  Opšte preporuke

  Docetaksel treba primeniti ako je broj neutrofila ≥ 1500 ćelija/mm³.

  Kod pacijenata kod kojih se u toku terapije docetakselom javila febrilna neutropenija, broj neutrofila <500 ćelija/mm³ u trajanju duže od nedelju dana, teške ili kumulativne kožne reakcije ili teška periferna neuropatija, doza docetaksela se mora smanjiti sa 100 mg/m² na 75 mg/m² i/ili sa 75 mg/m² na 60 mg/m². Ukoliko se kod pacijenta navedene neželjene reakcije javljaju i pri primeni doze od 60 mg/m², terapija se mora prekinuti.

  Adjuvantna terapija kod karcinoma dojke

  Kod pacijentkinja koje su u adjuvantnom lečenju karcinoma dojke primale docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid (TAC), treba razmotriti uvođenje primarne G-CSF profilakse. Kod pacijentkinja kod kojih se javila febrilna neutropenija i/ili neutropenijska infekcija, u svim sledećim ciklusima treba smanjiti dozu docetaksela na 60 mg/m² (videti odeljke 4.4 i 4.8). Kod pacijentkinja kod kojih se javi stomatitis stepena 3 ili 4 treba smanjiti dozu na 60 mg/m².

  U kombinaciji sa cisplatinom

  Pacijentima koji su inicijalno primali docetaksel u dozi od 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom, kod kojih je u poslednjem ciklusu najniži broj (nadir) trombocita bio < 25000 ćelija/mm³, ili pacijentima kod kojih se javi febrilna neutropenija ili pacijentima sa ozbiljnim manifestacijama nehematološke toksičnosti, dozu docetaksela za naredne cikluse treba smanjiti na 65 mg/m². Uputstvo za prilagođavanje doze cisplatina nalazi se u odgovarajućem Sažetku karakteristika leka.

  U kombinaciji sa kapecitabinom

• Za prilagođavanje doze kapecitabina pogledati Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

• Za pacijente kod kojih se prvi put javi toksičnost 2. stepena, koja ostaje prisutna i u vreme primene sledećeg ciklusa terapije docetaksel/kapecitabin, primenu terapije treba odložiti dok se pokazatelji toksičnosti ne povuku do stepena 0-1, a posle toga nastaviti sa 100% originalne doze.

• Kod pacijenata kod kojih se drugi put javi toksičnost 2. stepena ili se prvi put javi toksičnost 3. stepena, u bilo kom periodu tokom terapijskog ciklusa, terapiju treba odložiti do povlačenja pokazatelja do stepena 0-1, a potom primeniti terapiju dozom od 55 mg/m² docetaksela.

• U slučaju svih narednih pojava toksičnosti ili pojave toksičnosti 4. stepena, primena docetaksela se mora prekinuti.

  Za izmenu doze trastutumaba videti Sažetak karakteristika leka za trastuzumab.

  U kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom

  Ukoliko se i pored primene G-CSF, javi febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Ako se naknadno jave epizode komplikovane neutropenije, dozu docetaksela treba smanjiti sa 60 na 45 mg/m². U slučaju trombocitopenije 4. stepena, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Pacijenti ne smeju primati naredne cikluse docetaksela, sve dok broj neutrofila ne dostigne nivo >1500 ćelija/mm³, a broj trombocite ne bude >100000 ćelija/mm³. Ukoliko se navedeni toksični efekti ne povuku, terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

  Preporuke za modifikovanje doze u slučaju toksičnosti kod pacijenata koji su na terapiji docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (5-FU):

  Toksičnost	Prilagođavanje doze
  Dijareja 3. stepena	Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU za 20%.Druga epizoda: zatim smanjiti dozu docetaksela za 20%.
  Dijareja 4. stepena	Prva epizoda: smanjiti doze docetaksela i 5-FU za 20%.Druga epizoda: prekinuti terapiju.
  Stomatitis/mukozitis3. stepena	Prva epizoda: dozu 5-FU smanjiti za 20%.Druga epizoda: isključiti samo 5-FU u svim narednim ciklusima.Treća epizoda: smanjiti dozu docetaksela za 20%.
  Stomatitis/mukozitis4. stepena	Prva epizoda: isključiti samo 5-FU u svim narednim ciklusima.Druga epizoda: smanjiti dozu docetaksela za 20%.

  Za prilagođavanje doze cisplatina i 5-fluorouracila videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

  U pivotalnim SCCHN ispitivanjima, kod pacijenata kod kojih se javila komplikovana neutropenija (uključujući produženu neutropeniju, febrilnu neutropeniju ili infekcije), preporuka je bila da se u svim narednim ciklusima profilaktički primenjuje G-CSF (npr. od 6 do 15 dana).

  Posebne populacije

  Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

  Na osnovu farmakokinetičkih podataka o primeni docetaksela u dozi od 100 mg/m² kao monoterapije, za pacijente kod kojih su vrednosti transaminaza (ALT i/ili AST) 1,5 puta veće od gornje granice normale (engl. upper limit of the normal range, ULN), a vrednosti alkalne fosfataze više od 2,5 puta veće od ULN, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² (videti odeljke 4.4 i 5.2). Za pacijente sa vrednostima serumskog bilirubina većim od gornje granice normale i/ili ALT i AST uvećane više od 3,5 puta u odnosu na gornju granicu normale, uz vrednosti alkalne fosfataze uvećane više od šest puta u odnosu na ULN, ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne bi trebalo primenjivati osim ako nije striktno indikovan.

  U pivotalnoj kliničkoj studiji primene docetaksela u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca, isključeni su pacijenti sa ALT i/ili AST >1,5 x ULN, povezanim sa vrednostima alkalne fosfataze >2,5 x ULN i bilirubinom >1 x ULN. Za ove pacijente ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne bi trebalo primenjivati osim ako nije striktno indikovan. Nema dostupnih podataka o primeni docetaksela u kombinaciji sa drugim lekovima, u drugim indikacijama, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

  Pedijatrijska populacija

  Bezbednost i efikasnost primene docetaksela u terapiji nazofaringealnog karcinoma kod dece uzrasta od mesec dana do manje od 18 godina još uvek nisu ustanovljene.

  Ne postoji relevantna primena docetaksela u pedijatrijskoj populaciji za indikacije karcinoma dojke, nemikrocelularnog karcinoma pluća, karcinoma prostate, karcinoma želuca i karcinoma glave i vrata, ne uključujući manje diferencirani nazofaringealni karcinom tipa II i III.

  Pacijenti starije životne dobi

  Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nema posebnih uputstava za primenu leka kod starijih pacijenata.

  Za pacijente starije od 60 godina, ako se docetaksel primenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom, savetuje se da se početna doza kapecitabina smanji na 75% od uobičajene doze (videti Sažetak karakteristika leka za kapecitabin).

  Način primene

  Za uputstvo o pripremi i primeni leka, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijenati sa početnim brojem neutrofila <1500 ćelija/mm³.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Potrebno je uzeti u obzir i kontraindikacije za druge lekove, ako se ti lekovi kombinuju sa docetakselom.

Kod terapije karcinoma dojke i nemikrocelularnog karcinoma pluća, premedikacija oralnim kortikosteroidom (ako nije kontraindikovana), kao što je deksametazon u dozi od 16 mg dnevno (npr. 8 mg dva puta dnevno)

u trajanju od 3 dana, počevši jedan dan pre primene docetaksela, može da smanji učestalost javljanja i intenzitet retencije tečnosti, kao i težinu reakcija preosetljivosti.

U slučaju karcinoma prostate, premedikacija se sastoji od oralne primene deksametazona u dozi od 8 mg 12 sati, 3 sata i 1 sat pre infuzije docetaksela (videti odeljak 4.2).

Hematologija

Najčešća neželjena reakcija na docetaksel je neutropenija. Najniža zabeležena vrednost (nadir) neutrofila javlja se sa medijanom od 7 dana, ali ovaj interval može, kod pacijenata koji su prethodno primali intenzivnu terapiju, biti i kraći. Kod svih pacijenata koji primaju docetaksel neophodna je učestala kontrola kompletne krvne slike. Pacijenti mogu ponovo da primaju docetaksel tek kad se broj neutrofila vrati na vrednost ≥1500 ćelija/mm³ (videti odeljak 4.2).

U slučaju da se tokom terapije docetakselom javi teška neutropenija (<500 ćelija/mm³ u periodu od sedam ili više dana) preporučuje se smanjenje doze u narednim ciklusima terapije ili primena odgovarajućih simptomatskih mera (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (TCF), febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija su se ređe javljale ako su pacijenti profilaktički primali G-CSF. Pacijenti na terapiji TCF profilaktički treba da primaju G-CSF u cilju ublažavanja rizika od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Pacijente koji primaju TCF potrebno je strogo pratiti (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Kod pacijenata lečenih docetakselom u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (TAC), febrilna neutropenija i/ili neutropenijska infekcija ređe su se javljale ako su pacijenti primali primarnu G-CSF profilaksu. Kod pacijenta koji primaju TAC adjuvantnu terapiju za karcinom dojke treba razmotriti uzimanje primarne G-CSF profilakse, da bi se smanjio rizik od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Pacijente koji primaju TAC potrebno je strogo pratiti (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Gastrointestinalne reakcije

Preporučuje se oprez kod pacijenata sa neutropenijom, posebno kod onih koji su pod rizikom od razvoja gastrointestinalnih komplikacija. Iako se u većini slučajeva javila u toku prvog ili drugog ciklusa lečenja koji sadrži docetaksel, enterokolitis se može razviti bilo kada i može dovesti do smrti već prilikom prvog dana

pojave. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog ranih manifestacija ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti (videti odeljke 4.2, 4.4 Hematologija i 4.8).

Reakcije preosetljivosti

Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata u cilju otkrivanja pojave reakcija preosetljivosti, posebno tokom prve i druge infuzije. Reakcije preosetljivosti se mogu javiti u prvih nekoliko minuta od početka infuzije docetaksela, pa na raspolaganju mora biti sve što je potrebno za terapiju u slučaju hipotenzije i bronhospazma. Ukoliko se jave reakcije preosetljivosti, blaži simptomi kao što su naleti crvenila praćeni osećajem vrućine ili lokalne kožne reakcije ne zahtevaju prekid terapije. Međutim, teške reakcije, kao što su izražena hipotenzija, bronhospazam ili generalizovani osip/eritem, zahtevaju trenutni prekid primene docetaksela i odgovarajuću terapiju. Pacijentima kod kojih su se razvile teške reakcije preosetljivosti docetaksel se ne sme ponovo davati. Pacijenti koji su ranije doživeli reakciju preosetljivosti na paklitaksel mogu biti izloženi riziku da se razvije reakcija preosetljivosti na docetaksel, uključujući i tešku reakciju preosetljivosti. Ove pacijente treba pažljivo pratiti tokom započinjanja terapije docetakselom.

Kožne reakcije

Uočena je pojava lokalizovanog eritema na koži ekstremiteta (dlanova i tabana) sa edemom, praćena deskvamacijom. Prijavljena je i pojava teških simptoma, kao što su erupcije praćene deskvamacijom, koji su doveli do privremenog ili potpunog prekida primene docetaksela (videti odeljak 4.2).

Prijavljene su teške kožne neželjene reakcije kao što su Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) i akutna generalizovana egzantemozna pustuloza (AGEP) kod lečenja docetakselom. Pacijente treba obavestiti o znacima i simptomima ozbiljnih kožnih manifestacija i pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znakovi ili simptomi koji ukazuju na takve reakcije, potrebno je razmotriti prekid terapije docetakselom.

Retencija tečnosti

Pacijente sa težim oblikom retencije tečnosti, kao što su pleuralni i perikardijalni izliv i ascites treba pažljivo pratiti.

Respiratorni poremećaji

Prijavljivani su slučajevi akutnog respiratornog distres sindroma, intersticijalne pneumonije/pneumonitisa, intersticijalne bolesti pluća, fibroze pluća i respiratorne insuficijencije, koji mogu biti povezani sa smrtnim ishodom. Kod pacijenata koji su istovremeno bili na radioterapiji, prijavljeni su slučajevi radijacionog pneumonitisa.

Ako se pojave novi ili se pogoršaju postojeći respiratorni simptomi, pacijente treba pažljivo pratiti, što brže uraditi sve neophodne analize i primeniti odgovarajuću terapiju. Preporučuje se prekid terapije docetakselom do postavljanja dijagnoze. Rana primena suportivnih mera može pomoći u poboljšanju stanja pacijenta.

Treba pažljivo proceniti korist od nastavka terapije docetakselom.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata lečenih docetakselom u dozi od 100 mg/m² u monoterapiji, kod kojih su vrednosti transaminaza u serumu (ALT i/ili AST) uvećani više od 1,5 puta u odnosu na ULN, a istovremeno vrednosti alkalne fosfataze u serumu više od 2,5 puta veće od ULN, postoji veći rizik za razvoj teških neželjenih reakcija, kao što su smrt usled toksičnosti, uključujući sepsu i gastrointestinalno krvarenje koje potencijalno može dovesti do smrtnog ishoda, febrilnu neutropeniju, infekcije, trombocitopeniju, stomatitis i asteniju. Zbog toga, kod pacijenata sa povećanim vrednostima parametara funkcije jetre, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², a parametre funkcije jetre treba odrediti na početku terapije, kao i pre svakog ciklusa (videti odeljak 4.2).

Za pacijente sa vrednostima serumskog bilirubina > ULN i/ili ALT i AST > od 3,5 puta povećanim u odnosu na ULN i istovremeno sa vrednostima serumske alkalne fosfataze > 6 puta u odnosu na ULN, nema preporuka za smanjenje doze, a docetaksel se ne sme primenjivati, osim ako nije striktno indikovan.

U pivotalnoj kliničkoj studiji primene docetaksela u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca, isključeni su pacijenti sa ALT i/ili AST vrednostima >1,5 x ULN, povezanim sa vrednostima alkalne fosfataze > 2,5 x ULN i bilirubinom > 1 x ULN. Za ove pacijente ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne treba primenjivati osim ako nije striktno indikovan. Nema dostupnih podataka o primeni docetaksela u kombinaciji sa drugim lekovima, u drugim

indikacijama, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nema dostupnih podataka o primeni docetaksela kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Nervni sistem

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahteva smanjivanje doze (videti odeljak 4.2). Kardiotoksičnost

Kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom uočena je srčana insuficijencija, a posebno ako je terapija sledila posle hemioterapije antraciklinom (doksorubicin ili epirubicin). Ova pojava može biti umerenog do teškog intenziteta, a bila je povezana i sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata kandidata za terapiju docetakselom u kombinaciji sa trastuzumabom, pre terapije se mora obaviti osnovna procena srčane funkcije. Srčana funkcija se mora pratiti dalje tokom terapije (npr. na svaka tri meseca), kako bi se identifikovali pacijenti kod kojih se može razviti poremećaj srčane funkcije. Za detaljnije informacije pogledati Sažetak karakteristika leka za trastuzumab.

Ventrikularna aritmija, uključujući i ventrikularnu tahikardiju (ponekad sa smrtnim ishodom), prijavljena je kod pacijenata lečenih docetakselom u kombinovanim režimima koji uključuju doksorubicin, 5-fluorouracil i/ili ciklofosfamid (videti odeljak 4.8).

Preporučuje se da se na početku lečenja obavi procena srčane funkcije. Poremećaji oka

Kod pacijenata lečenih docetakselom prijavljen je cistoidni makularni edem (engl. cystoids macular oedema, CMO). Pacijentima sa oštećenjem vida treba odmah uraditi kompletan oftalmološki pregled. U slučaju da se dijagnostikuje cistoidni makularni edem, potrebno je prekinuti primenu docetaksela i uvesti odgovarajuće lečenje (videti odeljak 4.8).

Drugi primarni maligniteti

Prijavljeni su drugi primarni maligniteti kada je docetaksel dat u kombinaciji sa tretmanima lečenja carcinoma za koje se zna da su povezani sa drugim primarnim malignitetima. Drugi primarni maligniteti (uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, mijelodisplastični sindrom i non-Hodgkin limfom) mogu se javiti nekoliko meseci ili godina nakon terapije koja sadrži docetaksel. Pacijente treba pratiti zbog drugih primarnih maligniteta (videti odeljak 4.8).

Sindrom lize tumora

Prijavljen je sindrom lize tumora kod docetaksela nakon prvog ili drugog ciklusa (videti odeljak 4.8). Pacijente sa rizikom od sindroma lize tumora (npr. sa oštećenjem bubrega, hiperurikemijom, glomaznim tumorom, brzom progresijom) treba pažljivo pratiti. Pre početka lečenja preporučuje se korekcija dehidracije i lečenje visoke koncentracije mokraćne kiseline.

Ostalo

Mere kontracepcije se moraju primenjivati u toku terapije i kod muškaraca i kod žena, a kod muškaraca i najmanje 6 meseci po okončanju terapije (videti odeljak 4.6)

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu docetaksela sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin i vorikonazol) (videti odeljak 4.5).

Dodatna upozorenja za primenu u adjuvantnoj terapiji karcinoma dojke

Komplikovana neutropenija

Kod pacijentkinja kod kojih se javi komplikovana neutropenija (produžena neutropenija, febrilna neutropenija ili infekcija) potrebno je razmotriti primenu G-CSF i smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

Gastrointestinalne reakcije

Simptomi kao što su rana pojava bola i osetljivosti u abdomenu, groznica, dijareja, sa neutropenijom ili bez nje, mogu biti rane manifestacije ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti, pa ih treba odmah proceniti i lečiti.

Kongestivna srčana insuficijencija (CHF, engl. congestive heart failure)

U toku terapije i u periodu praćenja nakon terapije, pacijente treba pratiti zbog pojave simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Pokazano je da kod pacijenata na TAC terapiji za nodus pozitivni karcinom dojke, postoji veći rizik od pojave kongestivne srčane insuficijencije u toku prve godine nakon terapije (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Pacijentkinje sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova

Kako korist koja je primećena kod pacijenata sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova nije bila statistički značajna u pogledu preživljavanja bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) i ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) pozitivan odnos koristi i rizika TAC režima kod ovih pacijenata sa 4 i više pozitivnih čvorova nije u potpunosti dokazan u konačnoj analizi rezultata (videti odeljak 5.1).

Pacijenti starije životne dobi

Upozorenja za upotrebu u pomoćnom lečenju karcinoma dojke

Postoje ograničeni podaci o primeni docetaksela u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata starijih od 70 godina.

Upozorenja za upotrebu kod karcinoma prostate otpornog na kastraciju

Od 333 pacijenta u studiji lečenja karcinoma prostate koji su primali docetaksel na tri nedelje, 209 pacijenata imalo je 65 ili više godina starosti, dok je 68 pacijenata bilo starije od 75 godina. Kod pacijenata lečenih docetakselom na tri nedelje, incidencija promena na noktima povezanih sa primenom leka bila je za ≥10% veća kod pacijenata starosti 65 ili više godina u odnosu na mlađe pacijente. Incidencija groznice, dijareje, anoreksije i perifernog edema povezanih sa upotrebom leka bila je ≥10% veća kod pacijenata starosti 75 ili više godina, u poređenju sa onima koji su imali manje od 65 godina.

Upozorenja za upotrebu kod karcinoma prostate osetljivog na hormone

Od 545 pacijenata koji su primali docetaksel svake 3 nedelje u okviru studije primene u terapiji karcinoma prostate osjetljivog na hormone (STAMPEDE), 296 pacijenata bilo je starosti od 65 godina ili stariji, a 48 pacijenata bilo je starosti od 75 godina ili stariji. Više pacijenata starosti od ≥ 65 godina u grupi koja je primala docetaksel prijavilo je reakcije preosetljivosti, neutropeniju, anemiju, retenciju tečnosti, dispneju i promene na noktima u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina. Nijedno od ovih povećanja učestalosti nije dostiglo 10% razlike u odnosu na kontrolnu grupu. Kod pacijenata koji su bili starosti od 75 godina ili stariji, u poređenju sa mlađim pacijentima, neutropenija, anemija, proliv, dispneja i infekcije gornjih disajnih puteva prijavljivane su sa višom incidencijom (najmanje 10% višom).

Upozorenja za upotrebu kod gastričnog adenokarcinoma želuca

Od 300 pacijenata lečenih docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u okviru studije primene u terapiji karcinoma želuca (221 pacijent u fazi III studije i 79 pacijenata u fazi II), 74 pacijenta su

imala 65 i više godina, dok su 4 bila starosti 75 godina ili stariji. Učestalost ozbiljnih neželjenih dejstava bila je veća kod starijih nego kod mlađih pacijenata. Učestalost sledećih neželjenih događaja (svih stepena) bila je ≥10% veća kod pacijenata starih 65 godina i više, nego kod mlađih: letargija, stomatitis, neutropenijska infekcija. Pacijente starije životne dobi koji primaju terapiju sa TCF treba pažljivo pratiti.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži 50 vol.% etanola, bezvodnog (alkohola), odnosno do 395 mg etanola, bezvodnog po bočici, što odgovara 10 mL piva ili 4 mL vina po bočici.

Lek je štetan za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.

Treba obratiti pažnju na moguća dejstva na centralni nervni sistem.

Količina alkohola u ovom leku može uticati na dejstva drugih lekova.

Ispitivanja in vitro su pokazala da metabolizam docetaksela može biti izmenjen istovremenom primenom lekova koji indukuju, inhibiraju citohrom P450-3A ili se putem njega metabolišu (odnosno, mogu kompetitivno da inhibiraju enzim), kao što su ciklosporin, ketokonazol i eritromicin. Zbog toga, pri istovremenoj primeni docetaksela sa navedenim lekovima potreban je poseban oprez, zbog postojanja mogućnosti za pojavu značajnih interakcija.

U slučaju kombinovane primene sa inhibitorima CYP3A4, učestalost neželjenih reakcija na docetaksel može biti povećana usled smanjenja njegovog metabolizma. Ukoliko se istovremena primena snažnog inhibitora CYP3A4 ne može izbeći (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin i vorikonazol), potrebno je obezbediti stalni lekarski nadzor i prilagoditi doze docetaksela za vreme terapije snažnim CYP3A4 inhibitorima (videti odeljak 4.4). U farmakokinetičkoj studiji sprovedenoj na 7 pacijenata, istovremena primena docetaksela sa snažnim CYP3A4 inhibitorom ketokonazolom, dovela je do značajnog smanjenja klirensa docetaksela za 49%.

Farmakokinetika docetaksela u prisustvu prednizona ispitivana je kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate. Docetaksel se metaboliše putem CYP3A4, a poznato je da prednizon indukuje CYP3A4. Nije uočeno statitistički značajno delovanje prednizona na farmakokinetiku docetaksela.

Docetaksel se u velikom stepenu vezuje za proteine (> 95%). Iako potencijalne in vivo interakcije docetaksela sa istovremeno primenjenim lekovima nisu formalno ispitivane, in vitro ispitivanja sa lekovima koji se snažno vezuju za proteine, npr. eritromicinom, difenhidraminom, propranololom, propafenonom, fenitoinom, salicilatima, sulfametoksazolom i natrijum-valproatom nisu pokazala uticaj na vezivanje docetaksela za proteine. Dodatno, ni deksametazon nije uticao na vezivanje docetaksela za proteine.

Docetaksel nije uticao na vezivanje digitoksina.

Istovremena primena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida nije imala uticaja na farmakokinetiku ovih lekova pojedinačno. Ograničeni podaci dobijeni na osnovu jedne nekontrolisane studije ukazuju na interakciju između docetaksela i karboplatina. Klirens karboplatina primenjenog u kombinaciji sa docetakselom bio je oko 50% veći u odnosu na vrednosti koje su prethodno zabeležene u monoterapiji karboplatinom.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnom periodu, na terapiji docetakselom, treba savetovati da izbegavaju trudnoću i da odmah obaveste svog lekara ukoliko do trudnoće ipak dođe.

Za vreme terapije potrebno je primenjivati efektivne metode kontracepcije.

Trudnoća

Nema podataka o primeni docetaksela kod trudnica. Docetaksel je pokazao embriotoksičnost i fetotoksičnost kod kunića i pacova, kao i smanjenje fertiliteta kod pacova. Kao i drugi citotoksični lekovi, pri primeni u trudnoći, docetaksel može dovesti do oštećenja fetusa. Zbog toga, docetaksel se ne sme koristiti tokom trudnoće osim ako nije striktno indikovan.

Dojenje

Docetaksel je lipofilna supstanca, ali nije poznato da li se izlučuje u mleko dojilje. Shodno tome, zbog mogućeg neželjenog delovanja na odojče, u toku lečenja docetakselom dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

Pretklinička ispitivanja pokazuju da docetaksel ima genotoksični efekat i da može uticati na plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3). Stoga se muškarcima koji su lečeni docetakselom savetuje da ne začinju dete tokom terapije i do 6 meseci nakon terapije i da potraže savet za konzerviranje sperme pre početka terapije.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Količina alkohola u ovom leku može oslabiti neophodne sposobnosti za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama (videti odeljak 4.4 i 4.8). Stoga, pacijente treba upozoriti na mogući uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama zbog količine alkohola u ovom leku i neželjenih dejstava ovog leka i savetovati im da ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama ako dožive ova neželjene dejstva tokom terapije.

Sažetak bezbednosnog profila za sve indikacije

Neželjene reakcije za koje je moguće da su ili koje su verovatno povezane sa primenom docetaksela, zabeležene su kod:

• 1312 pacijenata koji su primali docetaksel u dozi 100 mg/m² i 121 pacijenta koji su primali docetaksel u dozi 75 mg/m²; kao monoterapiju;

• 258 pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom;

• 406 pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom;

• 92 pacijenta lečena docetakselom u kombinaciji sa trastuzumabom;

• 255 pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa kapecitabinom;

• 332 pacijenta (studija TAX327) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom);

• 1276 pacijenta (744 u TAX 316 i 532 u GEICAM 9805) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom);

• 300 pacijenata sa adenokarcinomom želuca (221 pacijent u fazi III studije i 79 pacijenata u fazi II) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom);

• 174 i 251 pacijent sa karcinomom glave i vrata, koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5- fluorouracilom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom).

• 545 pacijenta (studija STAMPEDE) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom i terapijom deprivacije androgena (ADT)

  Ove reakcije su opisane prema opštim kriterijumima toksičnosti NCI (stepen 3 = G3; stepen 3-4 = G3/4; stepen 4 = G4) i COSTART i MedDRA terminologiji. Učestalosti su definisane kao: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100), retke (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retke (< 1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

  Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

  Najčešće prijavljene neželjene reakcije na sam docetaksel su: neutropenija (koja je reverzibilna i nije bila kumulativna; medijana javljanja najnižih vrednosti bila je 7 dana i medijana trajanja teške neutropenije (< 500 ćelija/mm³) iznosila je 7 dana), anemija, alopecija, mučnina, povraćanje, stomatitis, dijareja i astenija. Težina neželjenih događaja koje izaziva docetaksel može se povećati kad se docetaksel daje u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima.

  Za kombinaciju sa trastuzumabom, prikazani su neželjeni događaji (svih stepena) kod ≥ 10% pacijenata. Zabeležena je povećana učestalost ozbiljnih neželjenih događaja (40% u odnosu na 31%) i neželjenih događaja 4. stepena težine (34% u odnosu na 23%) kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom u poređenu sa onima koji su primali monoterapiju docetakselom.

  Kod kombinacije sa kapecitabinom, prikazana su najčešća, terapijom izazvana neželjena dejstva (≥ 5%), prijavljena u studiji faze III kod pacijenata sa karcinomom dojke, kod kojih se antraciklinska terapija pokazala neuspešnom (videti Sažetak karakteristika leka za kapecitabin).

  Za kombinaciju sa ADT i sa prednizonom ili prednizolonom (studija STAMPEDE), prikazani su neželjeni događaji koji se javljaju tokom 6 ciklusa lečenja docetakselom i koji imaju najmanje 2% veću incidencu u grupi koja je primala docetaksel u poređenju sa kontrolnom rukom, koristeći CTCAE skalu za ocenjivanje.

  Sledeća neželjena dejstva su uočena često pri primeni docetaksela: Poremećaji imunskog sistema

  Reakcije preosetljivosti su se uglavnom javljale unutar nekoliko minuta od početka infuzije docetaksela i obično su bile blage do umerene. Najčešće prijavljeni simptomi bili su naleti crvenila praćeni osećajem vrućine, osip sa svrabom ili bez njega, stezanje u grudima, bol u leđima, dispnea i groznica ili drhtavica. Teške reakcije ispoljavale su se hipotenzijom i/ili bronhospazmom ili generalizovanim osipom/eritemom (videti odeljak 4.4).

  Poremećaji nervnog sistema

  Razvoj teške periferne neurotoksičnosti koja zahteva smanjivanje doze (videti odeljke 4.2 i 4.4). Blagi do umereni neurosenzorni znaci koji se karakterišu parestezijom, disestezijom ili bolom sa osećajem peckanja. Neuromotorni poremećaji se uglavnom karakterišu slabošću.

  Poremećaji kože i potkožnog tkiva

  Primećene su reverzibilne kožne reakcije, koje su, po pravilu, blagog do umerenog intenziteta. Za ove reakcije bila je karakteristična pojava osipa, uključujući i lokalizovane erupcije najčešće na stopalima i šakama (uključujući i težak šaka/stopalo sindrom), ali i na rukama, licu ili grudnom košu, a često su bile udružene sa svrabom. Erupcije su se uglavnom javljale u periodu od nedelju dana nakon infuzije docetaksela. Ređe su prijavljeni teški simptomi, kao što su erupcije praćene deskvamacijom, što je retko vodilo obustavi ili potpunom prekidu terapije docetakselom (videti odeljke 4.2 i 4.4). Teške promene na noktima karakterišu hipo- ili hiperpigmentacija a, ponekad, bol i oniholiza.

  Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

  Reakcije na mestu infuzije bile su uglavnom blage i sastojale su se od hiperpigmentacije, zapaljenja, crvenila ili suvoće kože, flebitisa ili ekstravazacije i oticanja vene.

  Retencija tečnosti uključuje događaje kao što su periferni edem i, ređe, pleuralni izliv, perikardijalni izliv, ascites i povećanje telesne mase. Periferni edem obično počinje na donjim ekstremitetima i može da postane generalizovan, uz povećanje telesne mase za 3 kg ili više kilograma. Po učestalosti i težini, retencija tečnosti je kumulativna (videti odeljak 4.4).

  Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u monoterapiji

  MedDRA klase sistemaorgana	Veoma česteneželjene reakcije	Česte neželjenereakcije	Povremeneneželjene reakcije
  Infekcije i infestacije	infekcije (G3/4: 5,7%;uključujući sepsu ipneumoniju, sa smrtnim ishodom u 1,7%)	infekcija udruženasa neutropenijom G4 (G3/4: 4,6%)
  Poremećaji krvi ilimfnog sistem	neutropenija (G4:76,4%)anemija (G3/4: 8,9%) febrilna neutropenija	trombocitopenija(G4: 0,2%)
  Poremećaji imunskogsistema	preosetljivost (G3/4:5,3%)
  Poremećaji metabolizmai ishrane	anoreksija
  Poremećaji nervnogsistema	periferna senzornaneuropatija (G3; 4,1%)periferna motorna neuropatija (G3/4; 4%)disgeuzija (teška: 0,07%)
  Kardiološki poremećaji		aritmija (G3/4:0,7%)	srčana insuficijencija
  Vaskularni poremećaji		hipotenzija;hipertenzija; hemoragije
  Respiratorni, torakalni imedijastinalni poremećaji	dispnea (teška: 2,7%)
  Gastrointestinalniporemećaji	stomatitis (G3/4: 5,3%);dijareja (G3/4: 4%);mučnina (G3/4: 4%); povraćanje (G3/4: 3%)	konstipacija (teška:0,2%);bol u abdomenu (težak: 1%); gastrointestinalno kravarenje (teško:0,3%)	ezofagitis (težak: 0,4%)
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	alopecija;kožne reakcije (G3/4: 5,9%);promene na noktima (teške: 2,6%)
  Poremećajimišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	mialgija (teška: 1,4%)	artralgija
  Opšti poremećaji ireakcije na mestu primene	retencija tečnosti (teška:6,5%);astenija (teška: 11,2%); bol	reakcije na mestuinfuzije; nekardijalni bolu grudima (težak: 0,4%)
  Ispitivanja		povećane vrednostibilirubina u krvi G3/4 (< 5%);povećanevrednosti alkalne fosfataze u krvi

  G3/4 (< 4%);povećane vrednosti ASTG3/4 (< 3%);povećane vrednosti ALT G3/4 (< 2%)

  Opis odabranih neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u monoterapiji

  Poremećaji krvi i limfnog sistema

  Retko: epizode krvarenja povezane sa trombocitopenijom stepena 3/4.

  Poremećaji nervnog sistema

  Podaci o reverzibilnosti dostupni su među 35,3% pacijenata kod kojih se razvila neurotoksičnost nakon monoterapije docetakselom u dozi od 100 mg/m². Događaji su se spontano povlačili u roku od 3 meseca.

  Poremećaji kože i potkožnog tkiva

  Veoma retko: jedan slučaj ireverzibilne alopecije na kraju ispitivanja. 73% kožnih reakcija bilo je reverzibilno unutar 21 dana.

  Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

  Medijana kumulativne doze do prekida terapije bila je veća od 1000 mg/m², a medijana vremena do reverzibilnosti retencije tečnosti bila je 16,4 nedelje (raspon od 0 do 42 nedelje). Pojava umerene i teške retencije tečnosti bila je odložena (medijana kumulativne doze: 818,9 mg/m²) kod pacijenata koji su primali premedikaciju u odnosu na one kod kojih premedikacija nije primenjena (medijana kumulativne doze: 489,7 mg/m²); retencija tečnosti je, međutim, bila prijavljena i kod nekih pacijenata u ranom stadijumu lečenja.

  Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod nemikrocelularnog karcinoma pluća za docetaksel 75 mg/m² u monoterapiji

  MedDRA klase sistemaorgana	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije
  Infekcije i infestacije	infekcije (G3/4: 5%)
  Poremećaji krvi i limfnog sistema	neutropenija (G4: 54,2%);anemija (G3/4: 10,8%);trombocitopenija (G4: 1,7%)	febrilna neutropenija
  Poremećaj imunskog sistema		preosetljivost (ne teška)
  Poremećaji metabolizma i ishrane	anoreksija
  Poremećaj nervnog sistema	periferna senzorna neuropatja(G3/4: 0,8%)	periferna motorna neuropatija(G3/4: 2,5%)
  Kardiološki poremećaji		aritmija (ne teška)
  Vaskularni poremećaji		hipotenzija
  Gastrointestinalni poremćaji	mučnina (G3/4: 3,3%);stomatitis (G3/4: 1,7%);povraćanje (G3/4: 0,8%);dijareja (G3/4: 1,7%)	konstipacija
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	alopecija;kožne reakcije (G3/4: 0,8%)	promene na noktima (teške: 0,8%)
  Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva		mialgija
  Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	astenija (teška: 12,4%);retencija tečnosti (teška: 0,8%); bol
  Ispitivanja		povećane vrednosti bilirubina u krvi G3/4(< 2%)

  Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa Doksorubicinom

  MedDRA klasesistema organa	Veoma česteneželjene reakcije	Česte neželjenereakcije	Povremene neželjenereakcije
  Infekcije i infestacije	infekcije (G3/4: 7,8%)
  Poremećaji krvi i limfnog sistema	neutropenija (G4: 91,7%);anemija (G3/4: 9,4%); febrilna neutropenija; trombocitopenija (G4:0,8%)
  Poremećaji imunskog sistema		preosetljivost (G3/4: 1,2%)
  Poremećajimetabolizma i ishrane		anoreksija
  Poremećaji nervnog sistema	periferna senzorna neuropatija (G3:0,4%)	periferna motorna neuropatija (G3/4:0,4%)
  Kardiološkiporemećaji		srčana insuficijencija;aritmija (ne teška)
  Vaskularni poremećaji			hipotenzija
  Gastrointestinalni poremećaji	mučnina (G3/4: 5%); stomatitis (G3/4: 7,8%);dijareja (G3/4: 6,2%); povraćanje (G3/4: 5%);konstipacija
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	alopecija;promene na noktima (teške: 0,4%); kožne reakcije (neteške)
  Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnogtkiva		mialgija
  Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	astenija (teška: 8,1%); retencija tečnosti (teška: 1,2%);bol	reakcija na mestu primene infuzije
  Ispitivanja		povećane vrednosti bilirubina u krvi G3/4 (< 2,5%);povećane vrednosti alkalne fosfataze ukrvi G3/4 (< 2,5%)	povećane vrednosti AST G3/4(< 1%);Povećane vrednosti ALT G3/4 (< 1%)

  Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod nemikrocelularnog karcinoma pluća za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom

  MedDRA klasesistema organa	Veoma česteneželjene reakcije	Česte neželjenereakcije	Povremeneneželjene reakcije
  Infekcije i infestacije	infekcije (G3/4: 5,7%)
  Poremećaji krvi i limfnog sistema	neutropenija (G4: 51,5%);anemija (G3/4: 6,9%); trombocitopenija (G4:0,5%)	febrilna neutropenija
  Poremećaji imunskogsistema	preosetljivost (G3/4:2,5%)
  Poremećajimetabolizma i ishrane	anoreksija
  Poremećaji nervnog sistema	periferna senzorna neuropatija (G3: 3,7%);periferna motornaneuropatija (G3/4: 2%)
  Kardiološkiporemećaji		aritmija (G3/4: 0,7%)	srčana insuficijencija
  Vaskularni poremećaji		hipotenzija (G3/4:0,7%)
  Gastrointestinalni poremećaji	mučnina (G3/4: 9,6%); povraćanje (G3/4: 7,6%);dijareja (G3/4: 6,4%);stomatitis (G3/4: 2%)	konstipacija
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	alopecija;promene na noktima (teške: 0,7%);kožne reakcije (G3/4: 0,2%)
  Poremećaji mišićnokoštanogsistema i vezivnog tkiva	mialgija (teška: 0,5%)
  Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	astenija (teška: 9,9%); retencija tečnosti (teška: 0,7%);groznica (G3/4: 1,2%)	reakcija na mestu primeneinfuzije; bol
  Ispitivanja		povećane vrednosti bilirubina u krvi G3/4 (2,1%);povećane vrednosti ALT G3/4(1,3%)	povećane vrednosti AST G3/4(0,5%);povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi G3/4 (0,3%)

  Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom

  MedDRA klase sistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije
  Poremećaji krvi i limfnog sistema	neutropenija (G3/4: 32%); febrilna neutropenija (uključujući i neutropeniju povezanu sa groznicom i primenom antibiotika) ilineutropenijska sepsa
  Poremećaji metabolizma iishrane	anoreksija
  Psihijatrijski poremećaji	nesanica
  Poremećaji nervnog sistema	parestezija; glavobolja;disgeuzija; hipoestezija
  Poremećaji oka	pojačana lakrimacija; konjunktivitis
  Kardiološki poremećaji		srčana insuficijencija
  Vaskularni poremećaji	limfedem
  Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	epistaksa; faringolaringealni bol; nazofaringitis; dispnea;kašalj;rinoreja
  Gastrointestinalni poremećaji	mučnina; dijareja; povraćanje; konstipacija; stomatitis; dispepsija;bol u abdomenu
  Poremećaji kože i potkožnogtkiva	alopecija; eritem; osip; promenena noktima
  Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	mialgija; artralgija; bol u ekstremitetima; bol u kostima;bol u leđima
  Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	astenija; periferni edem; pireksija;zamor; zapaljenje sluzokoža; bol;stanje slično gripu; bol u grudima; drhtavica	letargija
  Ispitivanja	povećanje telesne mase

  Opis odabranih neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom

  Poremećaji krvi i limfnog sistema

  Veoma često: Hematološka toksičnost je bila povećana kod pacijenata koji su primali trastuzumab i docetaksel nego kod onih koji su primali samo docetaksel (neutropenija stepena 3/4 32% u odnosu na 22% prema kriterijumu NCI-CTC). Treba imati na umu da su ovi podaci verovatno potcenjeni, pošto docetaksel u

  monoterapiji, u dozi od 100 mg/m², izaziva neutropeniju kod 97% pacijenata, od čega 76% neutropeniju stepena 4, prema najnižim vrednostima broja krvnih ćelija. Incidenca febrilne neutropenije/neutropenijske sepse je, takođe, bila povećana kod pacijenata koji su lečeni lekom Herceptin i docetakselom (23% u odnosu na 17% kod pacijenata koji su lečeni samo docetakselom).

  Kardiološki poremećaji

  Simptomatska srčana insuficijencija je prijavljena kod 2,2% pacijenata koji su primali docetaksel i trastuzumab, u odnosu na 0% pacijenata u grupi koja je primala docetaksel kao monoterapiju. U grupi koja je primala docetaksel i trastuzumab u kombinaciji, 64% pacijenata je prethodno primalo antracikline kao adjuvantnu terapiju, dok je u grupi koja je primala samo docetaksel takvih pacijenata bilo 55%.

  Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa kapecitabinom

  MedDRA klase sistemaorgana	Veoma česte neželjenereakcije	Česte neželjene reakcije
  Infekcije i infestacije		oralna kandidijaza (G3/4: < 1%)
  Poremećaji krvi i limfnogsistema	neutropenija (G3/4: 63%);anemija (G3/4: 10%)	trombocitopenija (G3/4: 3%)
  Poremećaji metabolizma iishrane	anoreksija (G3/4: 1%);smanjen apetit	dehidratacija (G3/4: 2%)
  Poremećaji nervnog sistema	disgeuzija (G3/4: < 1%); parestezija (G3/4: < 1%)	vrtoglavica;glavobolja (G3/4: <1%); periferna neuropatija
  Poremećaji oka	pojačana lakrimacija
  Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	faringolaringealni bol (G3/4: 2%)	dispnea (G3/4: 1%); kašalj (G3/4: < 1%);epistaksa (G3/4: < 1%)
  Gastrointestinalni poremećaji	stomatitis (G3/4: 18%);dijareja (G3/4: 14%);mučnina (G3/4: 6%); povraćanje (G3/4:4%);konstipacija (G3/4: 1%);bol u abdomenu (G3/4: 2%); dispepsija	bol u gornjem delu abdomena; suva usta
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	sindrom šaka/stopalo (G3/4: 24%);alopecija (G3/4: 6%);promene na noktima (G3/4: 2%)	dermatitis;eritemski osip (G3/4: < 1%); promena boje noktiju;oniholiza (G3/4: 1%)
  Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	mialgija (G3/4: 2%);artralgija (G3/4: 1%)	bol u ekstremitetima (G3/4: < 1%);bol u leđima (G3/4: 1%)
  Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	astenija (G3/4: 3%);pireksija (G3/4: 1%); zamor/iscrpljenost (G3/4: 5%);periferni edem (G3/4: 1%)	letargija; bol
  Ispitivanja		smanjenje telesne mase; povećane vrednosti bilirubina ukrvi G3/4 (9%)

  Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma prostate za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom

  MedDRA klase sistemaorgana	Veoma česte neželjenereakcije	Česte neželjene reakcije
  Infekcije i infestacije	infekcije (G3/4: 3,3%)
  Poremećaji krvi i limfnogsistema	neutropenija (G3/4: 32%);anemija (G3/4: 4,9%)	trombocitopenija (G3/4: 0,6%);febrilna neutropenija
  Poremećaji imunskog sistema		preosetljivost (G3/4: 0,6%)
  Poremećaji metabolizma i ishrane	anoreksija (G3/4: 0,6%)
  Poremećaji nervnog sistema	periferna senzorna neuropatija (G3/4: < 1,2%);disgeuzija (G3/4: 0%)	periferna motorna neuropatija (G3/4: 0%)
  Poremećaji oka		pojačana lakrimacija (G3/4:0,6%)
  Kardiološki poremećaji		smanjenje funkcije leve komoresrca (G3/4: 0,3%)
  Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji		epistaksa (G3/4: 0%);dispnea (G3/4: 0,6%);kašalj (G3/4: 0%)
  Gastrointestinalni poremećaji	mučnina (G3/4: 2,4%);dijareja (G3/4: 1,2%); stomatitis/faringitis (G3/4: 0,9%);povraćanje (G3/4: 1,2%)
  Poremećaji kože i potkožnogtkiva	Alopecija;promene na noktima (ne teške)	eksfolijativni osip (G3/4: 0,3%)
  Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva		artralgija (G3/4: 0,3%);mialgija (G3/4: 0,3%)
  Opšti poremećaji i reakcije namestu primene	zamor (G3/4: 3,9%);retencija tečnosti (teška: 0,6%)

  Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma prostate osetljivog na hormone visokog rizika za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom i ADT (studija STAMPEDE)

  MedDRA klase sistemaorgana	Veoma česte neželjenereakcije	Česte neželjene reakcije
  Poremećaji krvi i limfnog sistema	neutropenija (G3-4: 12%); anemijafebrilna neutropenija (G3-4: 15%)
  Poremećaji imunskog sistema		preosetljivost (G3-4: 1%)
  Poremećaji endokrinog sistema		dijabetes (G3-4: 1%)
  Poremećaji metabolizma iishrane		anoreksija
  Psihički poremećaji	insomnija (G3: 1%)
  Poremećaji nervnog sistema	periferna senzorna neuropatija(≥G3: 2%)aglavobolja	vrtoglavica

  Poremećaji oka		zamagljen vid
  Kardiološki poremećaji		hipotenzija (G3: 0%)
  Respiratorni, torakalni imedijastinalni poremećaji	dispnea (G3: 1%)kašalj (G3: 0%)infekcije gornjih disajnih puteva (G3: 1%)
  Gastrointestinalni poremećaji	dijareja (G3:3%);stomatitis (G3: 0%); konstipacija (G3:0%) mučnina (G3: 1%) dispepsijaabdominalni bol (G3:0%) nadutostpovraćanje (G3/4: 1,2%)	povraćanje (G3:1%)
  Poremećaji kože i potkožnogtkiva	alopecija (G3: 3%)apromene na noktima (G3: 1%)	svrab
  Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva	mijalgija
  Opšti poremećaji i reakcije namestu primene	zamor (G3-4: 2)simptomi slični gripu (G3:0%) astenija (G3:0%)retencija tečnosti	groznica (G3: 1%)oralna kandidijaza hipokalcemija (G3: 0%)hipofosfatemija (G3-4: 1%)

  a iz GETUG AFU15 studije

  Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za adjuvantnu terapiju docetakselom 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa nodus-pozitivnim (TAX 316) i nodusnegativnim (GEICAM 9805) karcinomom dojke - objedinjeni podaci

  MedDRA klase sistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije	Povremene neželjene reakcije
  Infekcije i infestacije	infekcija (G3/4: 2,4%); neutropenijskainfekcija (G3/4: 2,6%)
  Poremećaji krvi i limfnog sistema	anemija (G3/4: 3%); neutropenija (G3/4: 59,2%);trombocitopenija (G3/4: 1,6%);febrilna neutropenija(G3/4: NA)
  Poremećaji imunskogsistema		preosetljivost (G3/4:0,6%)
  Poremećajimetabolizma i ishrane	anoreksija (G3/4: 1,5%)
  Poremećaji nervnog sistema	disgeuzija (G3/4: 0,6%);periferna senzorna neuropatija (G3/4: <0,1%)	periferna motorna neuropatija (G3/4: 0%)	sinkopa (G3/4: 0%); neurotoksičnost (G3/4: 0%);somnolencija (G3/4: 0%)
  Poremećaji oka	konjunktivitis (G3/4:< 0,1%)	pojačana lakrimacija(G3/4: < 0,1%)
  Kardiološki poremećaji		aritmija (G3/4: 0,2%)
  Vaskularni poremećaji	valunzi (G3/4: 0,5%)	hipotenzija(G3/4: 0%);flebitis (G3/4: 0%)	limfedem (G3/4:0%)
  Respiratorni, torakalni i		kašalj (G3/4: 0%)

  medijastinalni poremećaji
  Gastrointestinalniporemećaji	mučnina (G3/4: 5,0%);stomatitis (G3/4: 6,0%);povraćanje (G3/4: 4,2%);dijareja (G3/4: 3,4%); konstipacija (G3/4:0,5%)	bol u abdomenu (G3/4:0,4%)
  Poremećaji kože ipotkožnog tkiva	alopecija (G3/4:< 3%);poremećaji kože (G3/4: 0,6%);promene na noktima (G3/4: 0,4%)
  Poremećajimišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva	mialgija (G3/4: 0,7%);artralgija (G3/4: 0,2%)
  Poremećajireproduktivnog sistema i dojki	amenoreja (G3/4: NA)
  Opšti poremećaji ireakcije na mestu primene	astenija (G3/4: 10%);pireksija (G3/4: NA);periferni edem (G3/4: 0,2%)
  Ispitivanja		povećanje telesne mase(G3/4: 0%);smanjenje telesne mase (G3/4: 0,2%)

  Opis odabranih neželjenih reakcija za adjuvantnu terapiju docetakselom 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa nodus-pozitivnim (TAX 316) i nodus-negativnim (GEICAM 9805) karcinomom dojke

  Poremećaji nervnog sistema

  U studiji TAX316 periferna senzorna neuropatija koja je započela tokom perioda lečenja i nastavila se tokom perioda praćenja kod 84 pacijenta (11,3%) u grupi TAC i 15 pacijenata (2%) u grupi FAC. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), periferna senzorna neuropatija i dalje je bila prisutna kod 10 pacijenata (1,3%) u TAC grupi, i kod 2 pacijenta (0,3%) u FAC grupi.

  U ispitivanju GEICAM 9805 periferna senzorna neuropatija koja je počela tokom perioda lečenja i dalje je bila prisutna tokom perioda praćenja kod 10 pacijenata (1,9%) u TAC grupi i 4 pacijenta (0,8%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 10 godina i 5 meseci), periferna senzorna neuropatija i dalje je bila prisutna kod 3 pacijenta (0,6%) u TAC grupi, i kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

  Kardiološki poremećaji

  U studiji TAX316, 26 pacijenata (3,5%) u grupi lečenoj TAC režimom kao i 17 pacijenata (2,3%) u FAC grupi doživelo je kongestivnu srčanu insuficijenciju. Svim pacijentima, osim po jednom pacijentu u svakoj grupi, CHF je bio dijagnostikovan posle više od 30 dana od vremena lečenja. Smrtni ishod zbog srčane insuficijencije zabeležen je kod dva pacijenta u TAC grupi i 4 pacijenta u FAC grupi.

  U studiji GEICAM 9805, 3 pacijenta (0,6%) iz TAC grupe kao i 3 pacijenta (0,6%) u FAC grupi razvilo je kongestivnu srčanu insuficijenciju tokom perioda praćenja. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 10 godina i 5 meseci), ni jedan pacijent u TAC grupi nije imao CHF, 1 pacijent

  u TAC grupi preminuo je zbog dilatacione kardiomiopatije, a CHF je i dalje bio prisutan kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

  Poremećaji kože i potkožnog tkiva

  U studiji TAX316, alopecija koja je trajala u periodu praćenja nakon završetka hemioterapije prijavljena je kod 687 od 744 pacijenta u TAC grupi (92,3%) i kod 645 od 736 pacijenata u FAC grupi (87,6%).

  Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), alopecija je idalje bila prisutna kod 29 pacijenata u TAC grupi (3,9%) i 16 pacijenata u FAC grupi (2,2%).

  U GEICAM 9805 studiji, alopecija koja se pojavila tokom perioda lečenja i dalje je bila prisutna tokom perioda praćenja nakon završetka hemioterapije kod 49 pacijenata (9,2%) u TAC grupi i kod 35 pacijenata (6,7%) u FAC grupi. Alopecija povezana sa ispitivanim lekom počela je ili se pogoršala tokom perioda praćenja kod 42 pacijenta (7,9%) u TAC grupi i kod 30 pacijenata (5,8%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja od 10 godina i 5 meseci), alopecija je uočena kod 3 pacijenta (0,6%) u TAC grupi i kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

  Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

  U studiji TAX316 amenoreja koja je počela tokom perioda lečenja i dalje je bila prisutna u periodu praćenja nakon završetka hemioterapije prijavljena je kod 202 od 744 pacijentkinje (27,2%) u TAC grupi i kod 125 od 736 pacijentkinja (17,0%) u FAC grupi. Amenoreja je i dalje bila prisutna na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina) kod 121 od 744 pacijentkinje (16,3%) u TAC grupi i 86 pacijentkinja (11,7%) u FAC grupi.

  U studiji GEICAM 9805 amenoreja koja je počela tokom perioda lečenja i bila prisutna u periodu praćenja uočena je kod 18 pacijentkinja (3,4%) u TAC grupi i kod 5 pacijentkinja (1,0%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 10 godina i 5 meseci), amenoreja je i dalje bila prisutna kod 7 pacijentkinja (1,3%) u TAC grupi, kao i kod 4 pacijentkinje (0,8%) u FAC grupi.

  Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

  U studiji TAX316, periferni edem koji je počeo tokom perioda lečenja je i dalje bio prisutan tokom perioda praćenja nakon završetka hemioterapije kod 119 od 744 pacijenata (16,0%) u TAC grupi, odnosno kod 23 od 736 pacijenata (3,1%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), periferni edem je i dalje bio prisutan kod 19 pacijenata (2,6%) u TAC grupi, odnosno kod 4 pacijenta (0,5%) u FAC grupi.

  U studiji TAX316 limfedem koji je počeo tokom perioda lečenja je i dalje bio prisutan u periodu praćenja nakon završetka hemioterapije kod 11 od 744 pacijenta (1,5%) u TAC grupi, odnosno kod 1 od 736 pacijenta (0,1%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), limfedem je i dalje bio prisutan kod 6 pacijenata (0,8%) u TAC grupi i kod 1 pacijenta (0,1%) u FAC grupi. U studiji TAX316 astenija koja je počela tokom perioda lečenja je i dalje bila prisutna u periodu praćenja nakon završetka hemioterapije kod 236 od 744 pacijenta (31,7%) u TAC grupi i kod 180 od 736 pacijenata (24,5%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), astenija je i dalje bila prisutna kod 29 pacijenata (3,9%) u TAC grupi i kod 16 pacijenata (2,2%) u FAC grupi.

  U studiji GEICAM 9805, periferni edem koji je počeo tokom perioda lečenja je i dalje bio prisutan u periodu praćenja kod 4 pacijenta (0,8%) u TAC grupi i kod 2 pacijenta (0,4%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja od 10 godina i 5 meseci), ni jedan pacijent (0%) u TAC grupi nije imao periferni edem i uočen je kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi. Limfedem koji je počeo tokom perioda lečenja je i dalje bio prisutan u periodu praćenja kod 5 pacijenata (0,9%) u TAC grupi i 2 pacijenta (0,4%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja, limfedem je uočen kod 4 pacijenta (0,8%) u TAC grupi i kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

  Astenija koja je počela tokom perioda lečenja je i dalje bila prisutna u periodu praćenja kod 12 pacijenata (2,3%) u TAC grupi i 4 pacijenta (0,8%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja, astenija je i dalje bila prisutna kod 2 pacijenta (0,4%) u TAC grupi i kod 2 pacijenta (0,4%) u FAC grupi.

  Akutna leukemija/mijelodisplastični sindrom

  Nakon 10 godina praćenja u studiji TAX316, akutna leukemija prijavljena je kod 3 od 744 pacijenata (0,4%) u TAC grupi, kao i kod 1 od 736 pacijenata (0,1%) u FAC grupi. Jedan pacijent (0,1%) u TAC grupi i 1 pacijent (0,1%) u FAC grupi preminuli su zbog akutne mijeloidne leukemije (AML) tokom perioda praćenja

  (medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina). Mijelodisplastični sindrom prijavljen je kod 2 od 744 pacijenata (0,3%) u TAC grupi, kao i kod 1 od 736 pacijenata (0,1%) u FAC grupi.

  Nakon 10 godina praćenja u studiji GEICAM 9805, akutna leukemija pojavila se kod 1 od 532 pacijenta (0,2%) u TAC grupi. Nije bilo prijavljenih slučajeva kod pacijenata u FAC grupi. U obe terapijske grupe, ni kod jednog pacijenta nije bio dijagnostikovan mijelodisplastični sindrom.

  Neutropenijske komplikacije

  Tabela u nastavku pokazuje da je incidencija neutropenije stepena 4, febrilne neutropenije i neutropenijske infekcije bila smanjena kod pacijenata koji su primili G-CSF kao primarnu profilaksu nakon što je ona postala obavezna u TAC grupi - studija GEICAM.

  Neutropenijske komplikacije kod pacijenata koji su primali TAC sa primarnom G-CSF profilaksom ili bez nje (GEICAM 9805)

  	Bez primarne G-CSFprofilakse (n = 111) n (%)	Sa primarnom G-CSFprofilaksom (n = 421) n(%)
  Neutropenija (Stepena 4)	104 (93,7)	135 (32,1)
  Febrilna neutropenija	28 (25,2)	23 (5,5)
  Neutropenijska infekcija	14 (12,6)	21 (5,0)
  Neutropenijska infekcija(Stepena 3-4)	2 (1,8)	5 (1,2)

  Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod adenokarcinoma želuca za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom

  MedDRA klase sistemaorgana	Veoma česte neželjenereakcije	Česte neželjene reakcije
  Infekcije i infestacije	neutropenijska infekcija;infekcija (G3/4: 11,7%)
  Poremećaji krvi i limfnog sistema	anemija (G3/4: 20,9%);neutropenija (G3/4: 83,2%); trombocitopenija (G3/4: 8,8%);febrilna neutropenija
  Poremećaji imunskog sistema	preosetljivost (G3/4: 1,7%)
  Poremećaji metabolizma iishrane	anoreksija (G3/4: 11,7%)
  Poremećaji nervnog sistema	periferna senzorna neuropatija (G3/4: 8,7%)	vrtoglavica (G3/4: 2,3%); periferna motorna neuropatija(G3/4: 1,3%)
  Poremećaji oka		pojačana lakrimacija(G3/4: 0%)
  Poremećaji uha i labirinta		oštećenje sluha (G3/4: 0%)
  Kardiološki poremećaji		aritmija (G3/4: 1,0%)
  Gastrointestinalni poremećaji	dijareja (G3/4: 19,7%);mučnina (G3/4: 16%); stomatitis (G3/4: 23,7%);povraćanje (G3/4: 14,3%)	konstipacija (G3/4: 1,0%); gastrointestinalni bol (G3/4: 1,0%);ezofagitis/disfagija/odino fagija (G3/4: 0,7%)
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	alopecija (G3/4: 4,0%)	osip sa svrabom (G3/4: 0,7%); promene na noktima (G3/4: 0,7%);eksfolijacija kože (G3/4: 0%)
  Opšti poremećaji i reakcije namestu primene	letargija (G3/4: 19,0%);groznica

  (G3/4: 2,3%);retencija tečnosti(teška/životno ugrožavajuća: 1%)

  Opis odabranih neželjenih reakcija kod adenokarcinoma želuca za docetaksel 75 mg/m2 u kombinaciji sa

  cisplatinom i 5 fluorouracilom

  Poremećaji krvi i limfnog sistema

  Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija su se javile kod 17,2%, odnosno 13,5% pacijenata, nezavisno od primene G-CSF. G-CSF je primenjivan kao sekundarna profilaksa kod 19,3% pacijenata (10,7% ciklusa). Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija javile su se kod 12,1%, odnosno 3,4% pacijenata koji su primali profilaktički G-CSF, i kod 15,6%, odnosno 12,9% pacijenata kod kojih nije primenjena profilaksa sa G-CSF (videti odeljak 4.2).

  Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma glave i vrata za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom

• Indukciona hemioterapija praćena radioterapijom (TAX 323)

  MedDRA klasesistema organa	Veoma česte neželjenereakcije	Česte neželjenereakcije	Povremene neželjenereakcije
  Infekcije i infestacije	infekcije (G3/4: 6,3%);neutropenijska infekcija
  Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste ipolipe)		kancerski bol (G3/4: 0,6%)
  Poremećaji krvi i limfnog sistema	neutropenija (G3/4: 76,3%);anemija (G3/4: 9,2%); trombocitopenija (G3/4:5,2%)	febrilna neutropenija
  Poremećaji imunskogsistema		preosetljivost (ne teška)
  Poremećajimetabolizma i ishrane	anoreksija (G3/4: 0,6%)
  Poremećaji nervnog sistema	disgeuzija/parosmija; periferna senzorna neuropatija (G3/4:0,6%)	vrtoglavica
  Poremećaji oka		pojačana lakrimacija;konjunktivitis
  Poremećaji uha ilabirinta		oštećenje sluha
  Kardiološki poremećaji		ishemija miokarda(G3/4: 1,7%)	aritmija (G3/4: 0,6%)
  Vaskularni poremećaji		venski poremećaji(G3/4: 0,6%)
  Gastrointestinalni poremećaji	mučnina (G3/4: 0,6%); stomatitis (G3/4: 4,0%);dijareja (G3/4: 2,9%); povraćanje (G3/4: 0,6%)	konstipacija; ezofagitis/disfagija/bol pri gutanju (G3/4: 0,6%);bol u abdomenu; dispepsija; gastrointestinalnokrvarenje (G3/4: 0,6%)
  Poremećaji kože i	alopecija (G3/4:	osip praćen svrabom;

  potkožnog tkiva	10,9%);	suva koža; eksfolijacija kože(G3/4: 0,6%)
  Poremećajimišićno-koštanog sistema i vezivnogtkiva		mialgija (G3/4: 0,6%)
  Opšti poremećaji i reakcije na mestuprimene	letargija (G3/4: 3,4%);pireksija (G3/4: 0,6%); retencija tečnosti; edem
  Ispitivanja		povećanje telesne mase

• Indukciona hemioterapija nakon koje je primenjena hemioradioterapija (TAX 324)

Iskustva nakon stavljanja leka u promet

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Druge primarne maligne bolesti (nepoznata učestalost) uključujući non-Hodgkin-ov limfom su prijavljene kao povezane sa docetakselom u slučajevima kada se on primenjivao u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima za koje je poznato da su povezani sa pojavom drugih primarnih malignih bolesti.

Akutna mijeloidna leukemija i mijelodisplastični sindrom su prijavljeni (povremena učestalost) u pivotalnim kliničkim ispitivanjima kancera dojke u kojima se primenjivao TAC režim.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Prijavljeni su supresija koštane srži i druge hematološke neželjene reakcije. Prijavljena je i diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), često udružena sa sepsom ili otkazivanjem više organa (multiorganskom insuficijencijom).

Poremećaji imunskog sistema

Prijavljeno je nekoliko slučajeva anafilaktičkog šoka, ponekad sa smrtnim ishodom.

Reakcije preosetljivosti (nepoznate učestalosti) su prijavljene sa docetakselom kod pacijenata koji su prethodno imali reakcije preosetljivosti na paklitaksel.

Poremećaji nervnog sistema

Pri primeni docetaksela prijavljeni su retki slučajevi pojave konvulzija ili prolaznog gubitka svesti. Ove reakcije se ponekad javljaju i tokom same infuzije leka.

Poremećaji oka

Prijavljeni su veoma retki slučajevi prolaznog poremećaja vida (bljeskovi, svetlucanje, skotomi), koji se obično javljaju tokom infuzije leka povezani i sa reakcijama preosetljivosti. Ovi poremećaji su bili reverzibilni nakon prestanka infuzije. Retko su prijavljeni slučajevi pojačane lakrimacije sa konjunktivitisom ili bez njega, kao i slučajevi opstrukcije suznih kanala koji su doveli do preteranog suzenja oka. Prijavljeni su i slučajevi cistoidnog makularnog edema (engl. cystoid macular oedema, CMO) kod pacijenata na terapiji docetakselom.

Poremećaji uha i labirinta

Prijavljeni su retki slučajevi ototoksičnosti, oštećenja sluha i/ili gubitka sluha.

Kardiološki poremećaji

Prijavljeni su retki slučajevi infarkta miokarda.

Ventrikularna aritmija uključujući i ventrikularnu tahikardiju (nepoznate učestalosti), ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljena je kod pacijenata lečenih docetakselom u kombinovanim režimima koji uključuju doksorubicin, 5-fluorouracil i/ili ciklofosfamid.

Vaskularni poremećaji

Retko je prijavljen venski tromboembolijski događaj.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Retko su prijavljeni akutni respiratorni distres sindrom i slučajevi intersticijalne pneumonije/ pneumonitisa, intersticijalna bolest pluća, plućna fibroza i respiratorna insuficijencija, koji su ponekad imali smrtni ishod.

Retki slučajevi radijacionog pneumonitisa prijavljeni su kod pacijenata koji su istovremeno lečeni radioterapijom.

Gastrointestinalni poremećaji

Prijavljeni su retki slučajevi enterokolitisa, uključujući kolitis, ishemijski kolitis i neutropenijski enterokolitis sa mogućim smrtnim ishodom (nepoznata učestalost).Prijavljeni su retki slučajevi dehidratacije kao posledica gastrointestinalnih događaja, uključujući enterokolitis i gastrointestinalnu perforaciju.

Prijavljeni su i retki slučajevi ileusa i opstrukcije creva.

Hepatobilijarni poremećaji

Prijavljeni su veoma retki slučajevi hepatitisa, ponekad sa smtnim ishodom, pre svega kod pacijenata koji su već imali oboljenja jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Pri primeni docetaksela prijavljeni su slučajevi kožnog eritemskog lupusa i buloznih erupcija,

kao što su multiformni eritem i teških neželjenih dejstava na koži, kao što suStevens-Johnson sindrom, toksična epidermalna nekroliza i akutna generalizirana egzantemozna pustuloza (AGEP). U nekim slučajevima se može smatrati da su razvoju ovih efekata doprineli istovremeno prisutni drugi činioci. Pri primeni docetaksela prijavljeni su slučajevi pojave promena sličnih sklerodermi, kojima je obično prethodio periferni limfedem. Prijavljeni su slučajevi perzistentne alopecije (nepoznata učestalost).

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Prijavljivani su slučajevi bubrežne insuficijencije i otkazivanja rada bubrega. Kod oko 20% ovih slučajeva nije bilo faktora rizika za akutno otkazivanje rada bubrega, kao što su istovremena primena nefrotoksičnih lekova i gastrointestinalni poremećaji.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Retko su prijavljeni slučajevi ponovne pojave kožne reakcije na mestu prethodne ekstravazacije nakon primene docetaksela na drugom mestu (tzv. radiation recall phenomena).

Recall reaction na mestu primene injekcije uočena je na mestu prethodne ekstravazacije (nepoznata učestalost).

Retencija tečnosti nije bila praćena akutnim epizodama oligurije ili hipotenzije. Retko su prijavljeni dehidratacija i edem pluća.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Prijavljeni su slučajevi elektrolitnog disbalansa. Prijavljeni su slučajevi hiponatremije, najčešće povezani sa dehidratacijom, povraćanjem i pneumonijom. Hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija su uočeni, obično povezani sa gastrointestinalnim poremećajima i posebno sa dijarejom. Prijavljen je sindrom lize tumora, potencijalno sa smrtnim ishodom (učestalost nije poznata).

Poremećaj mišićno-skeletnog sistema

Prijavljen je miozitis kod docetaksela (učestalost nije poznata) Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja. Nije poznat antidot za predoziranje docetakselom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba zadržati u specijalizovanoj jedinici i pažljivo pratiti njegove vitalne funkcije. U slučaju predoziranja, može se očekivati egzacerbacija neželjenih događaja. Primarne očekivane komplikacije kod predoziranja obuhvataju supresiju koštane srži, perifernu neurotoksičnost i mukozitis. Pacijent mora da primi terapijski G-CSF u što kraćem roku od otkrivanja predoziranja. Ukoliko je potrebno, trebalo bi preduzeti i druge odgovarajuće simptomatske mere.