Kontrola simptoma i smanjenje koncentracije hormona rasta (GH) i insulinu-sličnog faktora rasta 1 (IGF-1) u plazmi kod pacijenata sa akromegalijom kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola hirurškim zahvatom ili radioterapijom. Terapija lekom Sandostatin je takođe indikovana i kod pacijenata sa akromegalijom koji nisu pogodni za hiruršku intervenciju ili ne žele da se podvrgnu hirurškoj intervenciji, ili u periodu dok radioterapija ne počne u potpunosti da deluje.

Ublažavanje simptoma koji su povezani sa funkcionalnim gastroenteropankreasnim endokrinim tumorima, kao što su npr. karcinoidni tumori sa karakteristikama karcinoidnog sindroma (videti odeljak 5.1).

Lek Sandostatin ne predstavlja antitumorski lek i nije namenjen za kurativnu terapiju pacijenata sa tumorom. Prevencija komplikacija nakon operacije pankreasa.

Hitna terapija za zaustavljanje krvarenja i sprečavanje ponovnog krvarenja usled gastroezofagusnih variksa kod pacijenata sa cirozom. Lek Sandostatin se koristi zajedno sa specifičnom terapijom poput endoskopske skleroterapije.

Terapija pituitarnih adenoma koji luče TSH:

• kada sekrecija nije normalizovana nakon operacije i/ili radioterapije;

• kod pacijenata kod kojih operacija nije adekvatan način lečenja;

• kod pacijenata koji su na zračenju, dok se ne postigne efikasnost radioterapije.

Doziranje

Akromegalija

Inicijalno 0,05 - 0,1 mg supkutanom (s.c.) injekcijom na svakih 8 ili 12 sati. Prilagođavanje doziranja treba da se zasniva na proverama nivoa GH i IGF-1 svakog meseca (ciljane vrednosti: GH < 2,5 nanogram/mL; IGF-1 u normalnim granicama) i kliničkim simptomima, kao i na podnošljivosti. Optimalna dnevna doza kod većine pacijenata biće 0,3 mg. Maksimalna doza 1,5 mg na dan ne sme se prekoračiti. Kod pacijenata na stabilnim dozama leka Sandostatin, kontrola vrednosti GH i IGF-1 se vrši svakih 6 meseci.

Ukoliko se za 3 meseca od započinjanja lečenja lekom Sandostatin ne postigne značajno smanjenje koncentracije GH i poboljšanje kliničkih simptoma, potrebno je prekinuti terapiju.

Gastroenteropankreasni endokrini tumori

Inicijalno 0,05 mg jednom ili dvaput dnevno s.c. injekcijom. U zavisnosti od kliničkog odgovora, efekta na koncentraciju hormona koje proizvodi tumor (u slučaju karcinoidnih tumora – dejstvo na urinarnu ekskreciju 5-hidroksiindol sirćetne kiseline), i od podnošljivosti, doziranje se postepeno može povećavati do 0,1 - 0,2 mg 3 puta dnevno. U izuzetnim slučajevima, mogu biti potrebne veće doze.

Doze održavanja se moraju individualno prilagođavati.

Ukoliko kod karcinoidnih tumora nema povoljnog odgovora u roku od 1 nedelje terapije lekom Sandostatin pri maksimalnoj podnošljivoj dozi, terapija se prekida.

Prevencija komplikacija nakon operacije na pankreasu

0,1 mg 3 puta dnevno s.c. injekcijom tokom 7 uzastopnih dana, počevši od prve doze na dan operacije najmanje 1 sat pre laparotomije.

Krvarenje iz gastroezofagusnih variksa

25 mikrograma/sat tokom 5 dana kontinuiranom intravenskom (i.v.) infuzijom. Lek Sandostatin se može koristiti razblažen u fiziološkom rastvoru.

Lek Sandostatin se pri kontinuiranoj i.v. primeni u dozama do 50 mikrograma/sat tokom 5 dana dobro podnosi kod pacijenata sa cirozom uz krvarenje iz gastroezofagusnih variksa (videti odeljak 4.9).

Terapija pituitarnih adenoma koji luče TSH

Generalno, efektivno doziranje predstavlja 100 mikrograma tri puta dnevno primenjeno kao s.c. injekcija. Doza se može prilagođavati u skladu sa odgovorom TSH i tireoidnih hormona. Potrebno je najmanje 5 dana terapije kako bi se procenila efikasnost.

Stariji pacijenti

Nema dokaza o smanjenoj podnošljivosti ili potrebi za izmenom doziranja kod starijih pacijenata na terapiji lekom Sandostatin.

Pedijatrijska populacija

Postoji veoma ograničeno iskustvo sa upotrebom leka Sandostatin kod dece.

Oštećenje funkcije jetre

Poluvreme eliminacije leka kod pacijenata sa cirozom jetre može biti produženo, što zahteva prilagođavanje doze održavanja.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na ukupnu izloženost (PIK) oktreotidu primenjenim u obliku s.c. injekcije, stoga nije neophodno prilagođavanje doze leka Sandostatin.

Način primene

Lek Sandostatin se može primeniti direktno putem supkutane injekcije (s.c.) ili intravenskom (i.v.) infuzijom nakon razblaživanja.

Za dalja uputstva o primeni i razblaživanju leka, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Opšta

Pošto tumori hipofize koji luče hormon rasta mogu ponekad da se šire izazivajući ozbiljne komplikacije (npr. defekte u vidnom polju), neophodna je pažljiva kontrola svih pacijenata. Ukoliko se pojave znaci ekspanzije tumora, savetuje se primena alternativnih terapija.

Terapijska korist u vidu smanjenja koncentracije hormona rasta (GH) i normalizacije koncentracije insulinu sličnom faktora rasta 1 (IGF-1) kod pacijentkinja sa akromegalijom može potencijalno obnoviti plodnost. Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste adekvatne metode kontracepcije ako je potrebno tokom terapije oktreotidom (videti odeljak 4.6).

Kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji oktreotidom, treba pratiti funkciju tireoidne žlezde. Tokom terapije oktreotidom treba pratiti funkciju jetre.

Kardiovaskularni događaji vezani za primenu oktreotida

Prijavljeni su česti slučajevi bradikardije. Zbog toga može biti potrebno podešavanje doze lekova kao što su beta-blokatori, blokatori kalcijumskih kanala ili lekova za kontrolu ravnoteže tečnosti i elektrolita (videti odeljak 4.5).

Prijavljeni su slučajevi atrioventrikularnih blokova (uključujući potpuni atrioventrikularni blok) kod pacijenata koji su primali visoke doze kontinuiranom infuzijom (100 mikrograma/sat) i kod pacijenata koji su primali bolus oktreotida intavenski (50 mikrograma bolus injekcije i nakon toga kontinuiranu infuziju od 50 mikrograma/sat). Zbog toga, maksimalna doza od 50 mikrograma/sat se ne sme prekoračiti (videti odeljak 4.2). Pacijenti koji primaju visoke doze oktreotida intravenski trebaju biti pod odgovarajućim kardiološkim praćenjem.

Poremećaji žučne kese i povezani događaji

Holelitijaza je veoma česta tokom terapije lekom Sandostatin i može biti povezana sa holecistitisom i dilatacijom žučnog kanala (videti odeljak 4.8). Dodatno, u postmarketinškom periodu su prijavljeni slučajevi holangitisa kao komplikacija holelitijaze kod pacijenata koji su primali lek Sandostatin. Preporučuju se ultrazvučni pregledi žučne kese pre terapije i u 6-12-mesečnim intervalima u toku terapije lekom Sandostatin.

GEP endokrini tumori

Tokom lečenja GEP endokrinih tumora, može doći do retkih pojava iznenadnog gubitka kontrole simptoma uspostavljenih lekom Sandostatin, uz brzo vraćanje teških simptoma. Ukoliko se terapija obustavi, simptomi se mogu pogoršati ili ponovo vratiti.

Metabolizam glukoze

Zbog svog inhibitornog dejstva na hormon rasta, glukagon i oslobađanje insulina, lek Sandostatin može da utiče na regulaciju glukoze. Može doći do oštećenja postprandijalne tolerancije glukoze, u nekim slučajevima može doći do pojave perzistentne hiperglikemije kao posledice hronične primene leka. Takođe prijavljena je i hipoglikemija.

Oktreotid može da produbi i produži trajanje hipoglikemije kod pacijenata sa insulinomima, zbog njegovog relativno jačeg inhibitornog dejstva na sekreciju hormona rasta i glukagona u odnosu na insulin, kao i zbog kraćeg inhibitornog delovanja na insulin. Ovi pacijenti se moraju pažljivo pratiti tokom uvođenja terapije lekom Sandostatin i prilikom svake promene doze. Izrazite fluktuacije koncentracije glukoze u krvi se mogu smanjiti pomoću češćeg davanja manjih doza leka Sandostatin.

Potrebe za insulinom kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip I mogu se smanjiti primenom leka Sandostatin. Kod pacijenata koji nemaju dijabetes i kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip II kod kojih su rezerve insulina delimično intaktne, lek Sandostatin može da dovede do porasta postprandijalne glikemije. Zbog toga se preporučuje praćenje tolerancije glukoze i terapije antidijabeticima.

Ezofagusni variksi

Odgovarajuće praćenje koncentracija glukoze u krvi je obavezno, pošto nakon epizoda krvarenja iz ezofagusnih variksa postoji povećan rizik za razvoj insulin-zavisnog dijabetesa ili rizik od izmenjene potrebe za insulinom kod pacijenata sa već prisutnim dijabetesom.

Reakcija na mestu primene

U 52-nedeljnom ispitivanju toksičnosti na pacovima, uglavnom mužjacima, uočeni su sarkomi na mestu primene s.c. injekcije samo kod najvećih doza (oko 8 puta većih od maksimalne doze za ljude zasnovane na površini tela). U 52-nedeljnom ispitivanju toksičnosti kod pasa nisu se javile hiperplastične ili neoplastične lezije na mestu primene s.c. injekcije. Nije prijavljen nastanak tumora na mestu primene injekcije kod pacijenata lečenih lekom Sandostatin i do 15 godina. Sve trenutno dostupne informacije ukazuju na to da su nalazi kod pacova specifični za vrstu i da nemaju značaja za primenu ovog leka kod ljudi (videti odeljak 5.3).

Ishrana

Oktreotid može da izmeni resorpciju masti iz hrane kod nekih pacijenata.

Zabeleženo je smanjenje koncentracije vitamina B¹² i poremećaj vrednosti dobijenih Schilling-ovim testom kod nekih pacijenata na terapiji oktreotidom. Preporučuje se praćenje koncentracija vitamina B¹² tokom terapije lekom Sandostatin kod pacijenata sa nedostatkom vitamina B¹² u anamnestičkim podacima.

Funkcija pankreasa

Insuficijencija egzokrine funkcije pankreasna (engl. Pancreatic exocrine insufficiency, PEI) je primećena kod nekih pacijenata sa gastroenteropankreasnim neuroendokrinim tumorima koji su primali oktreotid. Simptomi PEI mogu uključivati steatoreju, retku stolicu, nadimanje stomaka i gubitak telesne mase. Kod simptomatskih pacijenata je potrebno razmotriti praćenje i primenu dogovarajuće terapije PEI prema kliničkim vodičima.

Sadržaj natrijuma

Lek Sandostatin sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po ampuli, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Neophodno je podešavanje doze lekova kao što su beta-blokatori, blokatori kalcijumovih kanala ili lekova za kontrolu ravnoteže tečnosti i elektrolita, kada se primenjuju istovremeno sa lekom Sandostatin (videti odeljak 4.4).

Možda će biti potrebno podešavanje doze insulina i antidijabetika kada se primenjuju istovremeno sa lekom Sandostatin (videti odeljak 4.4).

Ustanovljeno je da lek Sandostatin redukuje resorpciju ciklosporina u crevima i da odlaže resorpciju cimetidina.

Istovremena primena oktreotida i bromokriptina povećava biološku raspoloživost bromokriptina.

Ograničen broj objavljenih podataka ukazuje da analozi somatostatina mogu da smanje metabolički klirens jedinjenja za koja je poznato da se metabolišu putem enzima citohrom P450, što može biti posledica supresije hormona rasta. Pošto se ovaj efekat oktreotida ne može isključiti, potreban je oprez prilikom istovremene primene oktreotida i lekova koji se uglavnom metabolišu pomoću CYP3A4 i koji imaju mali terapijski indeks (npr. hinidin i terfenadin).

Istovremena primena sa radioaktivnim analozima somatostatina

Somatostatin i njegovi analozi, kao što je oktreotid, kompetitivno se vezuju za somatostatinske receptore i mogu ometati efikasnost radioaktivnih analoga somatostatina.

Potrebno je izbegavati primenu leka Sandostatin 24 sata pre primene lutecijum (¹⁷⁷ Lu) oksodotreotida, radiofarmaceutika koji se vezuje za somatostatinske receptore.

Trudnoća

Podaci o primeni oktreotida kod trudnica su ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće) i približno jedna trećina ishoda trudnoće su nepoznati. Većina ovih slučajeva prijavljena je tokom postmarketinške upotrebe oktreotida i više od 50% su bili pacijenati sa akromegalijom izloženi leku tokom trudnoće. Većina žena je bila izložena oktreotidu tokom prvog trimestra trudnoće u dozama od 100 do 1200 mikrograma/dan leka Sandostatin s.c. ili 10 do 40 mg/mesečno leka Sandostatin LAR. Kongenitalne anomalije su prijavljene kod 4% trudnoća čiji je ishod poznat. U ovim slučajevima ne sumnja se na povezanost sa oktreotidom.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Kao mera opreza, preporučuje se da se izbegava primena leka Sandostatin tokom trudnoće (videti odeljak 4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se oktreotid izlučuje u majčino mleko. Studije na životinjama su pokazale da se oktreotid izlučuje u mleko. Pacijentkinje ne treba da doje tokom terapije lekom Sandostatin.

Plodnost

Nije poznato da li oktreotid utiče na plodnost kod ljudi. Odloženo spuštanje testisa je zabeleženo kod muških potomaka ispitivanih životinja izloženih oktreotidu tokom perioda trudnoće i dojenja. Međutim, oktreotid nije uticao na plodnost mužjaka i ženki pacova pri dozama od 1 mg/kg telesne mase dnevno (videti odeljak 5.3).

Lek Sandostatin nema uticaja ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijentima se savetuje oprez prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama ukoliko osete vrtoglavicu, asteniju/zamor ili glavobolju tokom terapije lekom Sandostatin.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije koje su prijavljene u toku terapije oktreotidom su gastrointestinalni poremećaji, poremećaji nervnog sistema, hepatobilijarni poremećaji i poremećaji metabolizma i ishrane.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije u kliničkim studijama sa oktreotidom su dijareja, bol u abdomenu, mučnina, flatulencija, glavobolja, holelitijaza, hiperglikemija i konstipacija. Ostale često prijavljene neželjene reakcije su vrtoglavica, lokalizovani bol, mulj u žučnoj kesi, poremećaj funkcije tireoidee (npr. smanjena koncentracija tireostimulirajućeg hormona [TSH], smanjena koncentracija ukupnog T4, smanjena koncentracija slobodnog T4), retke stolice, oštećena tolerancija glukoze, povraćanje, astenija i hipoglikemija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije, navedene u Tabeli 1, prikupljene su iz kliničkih studija sa oktreotidom:

Neželjene reakcije (Tabela 1) su rangirane po učestalosti, počev od najučestalijih, prema sledećoj konvenciji: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100 do < 1/10); povremene (≥ 1/1000 do < 1/100); retke (≥ 1/10000 do <

1/1000); veoma retke (< 1/10000) uključujući izolovane slučajeve. U svakoj grupi učestalosti, redosled neželjenih reakcija se kreće od najozbiljnijih ka najblažim.

Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama

Postmarketinško iskustvo

Spontano prijavljene neželjene reakcije, prikazane u Tabeli 2, su dobrovoljno prijavljivane i nije uvek moguće pouzdano proceniti njihovu učestalost ili uzročnu povezanost sa primenom leka.

Tabela 2 Neželjene reakcije prikupljene spontanim prijavljivanjem

Opis odabranih neželjenih reakcija

Poremećaji žučne kese i povezani događaji

Analozi somatostatina inhibiraju kontraktilnost žučne kese i smanjuju sekreciju žuči, što može dovesti do abnormalnosti žučne kese ili pojave mulja u žučnoj kesi. Kod 15 do 30% koji supkutano primaju hroničnu terapiju lekom Sandostatin, prijavljen je nastanak kamenja u žuči. Incidenca u opštoj populaciji (starosti 40 do 60 godina) je 5 do 20%. Nastanak kamenja u žuči je uglavnom asimptomatsko, a ukoliko dovede do pojave simptoma, potrebno je primeniti terapiju za rastvaranje ili hiruršku intervenciju.

Gastrointestinalni poremećaji

U retkim slučajevima, gastrointestinalne neželjene reakcije mogu podsećati na akutnu intestinalnu opstrukciju, sa progresivnom abdominalnom distenzijom, jakim epigastričnim bolom, abdominalnom osetljivošću i defansom.

Poznato je da se učestalost gastrointestinalnih neželjenih dejstava smanjuje tokom vremena sa nastavkom terapije.

Pojava gastrointestinalnih neželjenih reakcija se može smanjiti izbegavanjem unosa hrane u periodu primanja s.c. injekcije leka Sandostatin, odnosno davanjem injekcije između dva obroka ili uveče pre odlaska na spavanje.

Preosetljivost i anafilaktičke reakcije

Preosetljivost i alergijske reakcije su bile prijavljivane u postmarketinškom periodu. Većina ovih reakcija je najčešće zahvatala kožu, retko usta i disajne puteve. Prijavljeni su i izolovani slučajevi anafilaktičkog šoka.

Reakcije na mestu primene

Bol ili osećaj bockanja, mravinjanja ili peckanja na mestu s.c. primene sa pojavom crvenila i oticanja, koje retko traje duže od 15 minuta. Lokalna nelagodnost se može smanjiti tako što se rastvor ostavi da dostigne sobnu temperaturu pre ubrizgavanja ili ubrizgavanjem manjeg volumena korišćenjem rastvora veće koncentracije.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Iako se može povećati izlučivanje masti putem fecesa, ne postoje dokazi da dugotrajna terapija oktreotidom dovodi do nutritivnog deficita usled malapsorpcije.

Enzimi pankreasa

U veoma retkim slučajevima, prijavljivan je akutni pankreatitis u prvim satima ili danima s.c. primene leka Sandostatin i povlačio se nakon prestanka primene leka. Dodatno, pankreatitis uzrokovan holelitijazom prijavljivan je kod pacijenata koji su bili na dugotrajnoj terapiji lekom Sandostatin primenjivanim supkutano.

Kardiološki poremećaji

Bradikardija je česta neželjena reakcija kod primene analoga somatostatina. I kod pacijenata sa akromegalijom i kod pacijenata sa karcinoidnim sindromom, primećene su EKG promene kao što su QT prolongacija, pomeranje električne osovine srca, rana repolarizacija, niska voltaža, R/S tranzicija, rana progresija R talasa i nespecifične promene ST-T talasa. Povezanost ovih događaja sa oktreotid-acetatom nije ustanovljena zato što mnogi od ovih pacijenata imaju prateću bolest srca (videti odeljak 4.4).

Trombocitopenija

Trombocitopenija je bila prijavljivana nakon stavljanja leka u promet, naročito kod pacijenata sa cirozom jetre tokom terapije lekom Sandostatin (i.v.). Trombocitopenija je reverzibilne prirode nakon obustave terapije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljen je ograničeni broj nenamernih predoziranja lekom Sandostatin kod odraslih i dece. Kod odraslih, primenjivane su doze u opsegu od 2400 do 6000 mikrograma/dan kontinuiranom infuzijom (100-250 mikrograma/sat) ili supkutano (1500 mikrograma tri puta na dan). Prijavljeni neželjeni događaji su bili aritmija, hipotenzija, srčani zastoj, hipoksija mozga, pankreatitis, steatoza jetre, dijareja, slabost, letargija, gubitak telesne mase, hepatomegalija i laktatna acidoza. Prijavljeni su slučajevi atrioventrikularnih blokova (uključujući potpuni atrioventrikularni blok) kod pacijenata koji su primali 100 mikrograma/sat oktreotida kontinuiranom infuzijom i/ili bolus oktreotida intavenski (50 mikrograma bolus injekcije i nakon toga kontinuiranu infuziju od 50 mikrograma/sat).

Kod dece, primenjivane su doze u opsegu 50-3000 mikrograma/dan kontinuiranom infuzijom (2,1-500 mikrograma/sat) ili supkutano (50-100 mikrograma). Jedini prijavljeni neželjeni događaj je bio blaga hiperglikemija.

Nije bilo neočekivanih neželjenih događaja kod pacijenata sa karcinomom koji su supkutano primali lek Sandostatin u dozama od 3000-30000 mikrograma/dan u podeljenim dozama.

Terapija predoziranja je simptomatska.