Pirfenidon Teva 267mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Pirfenidon 267mg
Lek Pirfenidon Teva je indikovan kod odraslih osoba za lečenje blagih do umereno teških oblika idiopatske plućne fibroze (IPF).
Terapiju lekom Pirfenidon Teva treba da započne i nadgleda lekar specijalista sa iskustvom u dijagnostikovanju i lečenju IPF.
Doziranje
Odrasli
Pri započinjanju terapije dozu treba titrirati tokom perioda od 14 dana do preporučene dnevne doze od 2403 mg/dan na sledeći način:
-
od 1. do 7. dana: doza od 267 mg, primenjena tri puta dnevno (801 mg/dan)
-
od 8. do 14. dana: doza od 534 mg, primenjena tri puta dnevno (1602 mg/dan)
-
od 15. dana nadalje: doza od 801 mg, primenjena tri puta dnevno (2403 mg/dan)
Preporučena doza održavanja leka Pirfenidon Teva je 801 mg primenjen tri puta dnevno sa hranom, što čini ukupnu dnevnu dozu od 2403 mg/dan.
Ne preporučuje se primena doza većih od 2403 mg/dan (videti odeljak 4.9).
Pacijenti koji propuste da uzmu lek 14 ili više uzastopnih dana, treba ponovo da započnu terapiju lekom Pirfenidon Teva primenom početnog režima dvonedeljne titracije do preporučene dnevne doze.
Kod privremenog prekida lečenja kraćeg od 14 uzastopnih dana, terapija se može nastaviti dotadašnjom preporučenom dnevnom dozom bez titracije.
Prilagođavanje doze i druge mere za bezbednu primenu
Gastrointestinalni događaji: Pacijente koji loše podnose terapiju zbog gastrointestinalnih neželjenih dejstava treba podsetiti da lek uzimaju sa hranom. Ako se simptomi i dalje nastave, doza pirfenidona se može smanjiti na 267 mg - 534 mg dva do tri puta na dan sa hranom, uz postepeno povećavanje do preporučene dnevne doze prema podnošljivosti. Ako su simptomi i dalje prisutni, pacijentu se može savetovati da privremeno prekine terapiju na jednu ili dve nedelje, dok se simptomi ne povuku.
Reakcija fotosenzitivnosti ili osip: Pacijente kod kojih se javi blaga do umerena reakcija fotosenzitivnosti ili osip treba podsetiti da svakodnevno koriste sredstva za zaštitu od sunca i izbegavaju izlaganje suncu (videti odeljak 4.4). Doza pirfenidona može se smanjiti na 801 mg na dan (267 mg tri puta dnevno). Ako osip traje duže od 7 dana, primenu leka Pirfenidon Teva treba prekinuti na 15 dana, a zatim postepeno povećavati dozu do preporučene dnevne doze na isti način kao i tokom perioda titracije.
Pacijente koji razviju tešku reakciju fotosenzitivnosti ili težak osip treba uputiti da prestanu da uzimaju lek i potraže savet lekara (videti odeljak 4.4). Pošto se osip povuče, može se ponovo započeti terapija lekom Pirfenidon Teva, uz postepeno povećavanje doze do preporučene dnevne doze, prema odluci lekara.
Funkcija jetre: U slučaju značajnog povećanja koncentracija alanin i/ili aspartat aminotransferaza (ALT/AST), uz povećanje koncentracija bilirubina ili bez njega, dozu pirfenidona treba prilagoditi ili prekinuti terapiju u skladu sa smernicama navedenim u odeljku 4.4.
Posebne populacije
Starije osobe
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata od 65 godina i starijih (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. Child-Pugh klase A i B). Međutim, budući da kod nekih pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre koncentracije pirfenidona u plazmi mogu biti povećane, treba biti oprezan pri lečenju ove populacije lekom Pirfenidon Teva. Lek Pirfenidon Teva ne treba koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ili u terminalnoj fazi bolesti jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega. Lek Pirfenidon Teva treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina 30-50 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega. Lek Pirfenidon Teva ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) ili u terminalnoj fazi bolesti bubrega koja zahteva primenu dijalize (videti odeljke 4.3 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primene leka Pirfenidon Teva kod pedijatrijske populacije za lečenje IPF.
Način primene
Lek Pirfenidon Teva se primenjuje oralno. Tablete treba progutati cele sa vodom i uzimati ih sa hranom kako bi se smanjila mogućnost pojave mučnine i vrtoglavice (videti odeljke 4.8 i 5.2).
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
-
Angioedem u anamnezi pri primeni pirfenidona (videti odeljak 4.4).
-
Istovremena primena fluvoksamina (videti odeljak 4.5).
-
Teško oštećenje funkcije jetre ili terminalna faza bolesti jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4).
-
Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min ili terminalna faza bolesti bubrega koja zahteva dijalizu (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Funkcija jetre
Kod pacijenata lečenih lekom Pirfenidon Teva često su prijavljivane povećane koncentracije transaminaza. Potrebno je obaviti testove funkcije jetre (ALT, AST i bilirubin) pre započinjanja terapije lekom Pirfenidon Teva, potom jednom mesečno tokom prvih 6 meseci terapije, a zatim na svaka 3 meseca (videti odeljak 4.8).
Ako nakon započinjanja terapije lekom Pirfenidon Teva kod pacijenta dođe do povećanja koncentracije aminotransferaza u opsegu > 3 do < 5 puta većim od gornje granice normale (GGN) bez povećanja koncentracije bilirubina i bez znakova i simptoma oštećenja funkcije jetre izazvanog lekom, treba isključiti druge uzroke i pažljivo pratiti pacijenta. Treba razmotriti prekid primene drugih lekova koji imaju toksično dejstvo na jetru. Ako je to klinički opravdano, dozu leka Pirfenidon Teva treba smanjiti ili privremeno prekinuti primenu leka. Kada se rezultati testova funkcije jetre vrate na normalne vrednosti, doza leka Pirfenidon Teva se može ponovo postepeno povećavati do preporučene dnevne doze, ako je pacijent podnosi.
Oštećenje funkcije jetre uzrokovano lekom
Povećanja koncentracija AST i ALT su povremeno bila povezana sa istovremenim povećanjem koncentracija bilirubina. Tokom postmarketinškog praćenja prijavljivani su slučajevi teškog oštećenja funkcije jetre uzrokovanog lekom, uključujući izolovane slučajeve sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8).
Osim preporučenog redovnog praćenja rezultata testova funkcije jetre, treba odmah sprovesti kliničku procenu i testove funkcije jetre kod pacijenata koji prijave simptome koji mogu ukazivati na oštećenje funkcije jetre, uključujući umor, anoreksiju, nelagodnost u gornjem desnom delu abdomena, taman urin ili žuticu.
Ako kod pacijenata dođe do povećanja koncentracija aminotransferaza u opsegu > 3 do < 5 puta većim od GGN praćenog hiperbilirubinemijom ili kliničkim znacima ili simptomima koji ukazuju na oštećenje funkcije jetre, terapiju lekom Pirfenidon Teva treba trajno prekinuti i pacijenta ne treba ponovo izlagati leku.
Ako kod pacijenata dođe do povećanja koncentracija aminotransferaza ≥ 5 puta većim od GGN, terapiju lekom Pirfenidon Teva treba trajno prekinuti i pacijenta ne treba ponovo izlagati leku.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. Child-Pugh klasom B), izloženost pirfenidonu povećala se za 60%. Lek Pirfenidon Teva treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa postojećim blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. Child-Pugh klasom A i B) jer postoji mogućnost povećane izloženosti pirfenidonu. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave znakova toksičnosti, posebno ako istovremeno uzimaju neki poznati inhibitor CYP1A2 (videti odeljke 4.5 i 5.2). Lek Pirfenidon Teva nije ispitivan kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije jetre i stoga se lek Pirfenidon Teva ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).
Reakcija fotosenzitivnosti i osip
Tokom terapije lekom Pirfenidon Teva, treba izbegavati izlaganje direktnoj sunčevoj svetlosti (uključujući lampe za sunčanje) ili svesti na najmanju moguću meru. Pacijente treba savetovati da svakodnevno koriste sredstva za zaštitu od sunca, da nose odeću koja ih štiti od izlaganja suncu i da izbegavaju druge lekove za koje se zna da izazivaju fotosenzitivnost. Pacijente treba savetovati da svom lekaru prijave simptome reakcije fotosenzitivnosti ili osipa. Teški slučajevi reakcije fotosenzitivnosti su se javljali povremeno. U slučaju blagih do teških slučajeva reakcija fotosenzitivnosti ili osipa može biti potrebno prilagođavanje doze ili privremen prekid terapije (videti odeljak 4.2).
Teške kožne reakcije
Tokom terapije pirfenidonom u postmarketiniškom periodu, prijavljeni su slučajevi Stevens-Johnson-ovog sindroma (SJS) i toksične epidermalne nekrolize (TEN) koji mogu biti životno ugrožavajući ili smrtonosni. U slučaju pojave znakova i simptoma koji ukazuju na ove reakcije, potrebno je odmah obustaviti terapiju lekom Pirfenidon Teva. Ako kod pacijenta dođe do pojave SJS ili TEN prilikom primene leka Pirfenidon Teva, terapija ovim lekom se ne sme opet započeti i treba je trajno obustaviti.
Angioedem/anafilaksa
Tokom terapije pirfenidonom u postmarketiniškom periodu, prijavljeni su slučajevi angioedema (poneki su bili ozbiljni) poput oticanja lica, usana i/ili jezika, koji mogu biti praćeni otežanim disanjem ili zviždanjem u grudima. Osim toga, prijavljene su i anafilaktičke reakcije. Stoga pacijenti kod kojih se jave znaci ili simptomi angioedema ili teških alergijskih reakcija nakon primene leka Pirfenidon Teva treba odmah da prekinu terapiju. Pacijente sa angioedemom ili teškim alergijskim reakcijama treba zbrinuti u skladu sa standardnom terapijom. Lek Pirfenidon Teva se ne sme koristiti kod pacijenata sa anamnezom angioedema ili preosetljivosti na pirfenidon (videti odeljak 4.3).
Vrtoglavica
Kod pacijenata koji uzimaju lek Pirfenidon Teva prijavljena je pojava vrtoglavice. Stoga pacijenti treba da znaju kako reaguju na ovaj lek pre nego što počnu da se bave aktivnostima koje zahtevaju mentalnu budnost ili koordinaciju (videti odeljak 4.7). Kod većine pacijenata koji su u kliničkim studijama doživeli vrtoglavicu, ona se javila samo jednom i u većini slučajeva se sama povukla, sa medijanom trajanja od 22 dana. Ako se vrtoglavica ne poboljša ili ako se pogorša, može biti potrebno prilagođavanje doze ili čak prekid terapije lekom Pirfenidon Teva.
Umor
Kod pacijenata koji uzimaju lek Pirfenidon Teva prijavljen je umor. Stoga pacijenti treba da znaju kako reaguju na ovaj lek pre nego što počnu da se bave aktivnostima koje zahtevaju mentalnu budnost ili koordinaciju (videti odeljak 4.7).
Gubitak telesne mase
Kod pacijenata lečenih lekom Pirfenidon Teva prijavljen je gubitak telesne mase (videti odeljak 4.8). Lekari treba da prate telesnu masu pacijenata i kada je to potrebno, ohrabre ih da povećaju unos kalorija ako je gubitak telesne mase klinički značajan.
Hiponatremija
Kod pacijenata lečenih lekom Pirfenidon Teva prijavljena je hiponatremija (videti odeljak 4.8). Budući da simptomi hiponatremije mogu biti nejasni i prikriveni istovremenim prisustvom drugih bolesti, preporučuje se redovno praćenje relevantnih laboratorijskih parametara, posebno ukoliko postoje indikativni znaci i simptomi poput mučnine, glavobolje ili vrtoglavice.
Pomoćne supstance
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (odnosno 23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je bez natrijuma.
Približno 70-80% pirfenidona se metaboliše putem CYP1A2, sa manjim doprinosom drugih CYP izoenzima, uključujući CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1.
Konzumiranje soka od grejpfruta udruženo je sa inhibicijom CYP1A2 i stoga ga treba izbegavati tokom terapije pirfenidonom.
Fluvoksamin i inhibitori CYP1A2
U jednoj studiji faze 1 istovremena primena pirfenidona i fluvoksamina (snažnog inhibitora CYP1A2 koji ima inhibitorno dejstvo i na druge CYP izoenzime [CYP2C9, 2C19, i 2D6]) dovela je do četvorostrukog povećanja izloženosti pirfenidonu kod nepušača.
Lek Pirfenidon Teva je kontraindikovan kod pacijenata koji istovremeno uzimaju fluvoksamin (videti odeljak 4.3). Zbog smanjenog klirensa pirfenidona, primenu fluvoksamina treba prekinuti pre započinjanja terapije lekom Pirfenidon Teva i izbegavati njegovu primenu tokom terapije lekom Pirfenidon Teva. Tokom terapije pirfenidonom treba izbegavati istovremenu primenu i drugih lekova koji inhibiraju CYP1A2 i jedan ili više drugih izoenzima CYP uključenih u metabolizam pirfenidona (npr. CYP2C9, 2C19 i 2D6).
In vitro i in vivo ekstrapolacije ukazuju da snažni i selektivni inhibitori CYP1A2 (npr. enoksacin) mogu povećati izloženost pirfenidonu približno 2 do 4 puta. Ako je istovremena primena leka Pirfenidon Teva sa snažnim i selektivnim inhibitorima CYP1A2 neizbežna, dozu pirfenidona treba smanjiti na 801 mg na dan (267 mg, tri puta dnevno). Pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave neželjenih reakcija udruženih sa terapijom lekom Pirfenidon Teva. Ako je potrebno, primenu leka Pirfenidon Teva treba prekinuti (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Istovremena primena pirfenidona i 750 mg ciprofloksacina (umerenog inhibitora CYP1A2) povećala je izloženost pirfenidonu za 81%. Ako je primena ciprofloksacina u dozi od 750 mg dva puta na dan neizbežna, dozu pirfenidona treba smanjiti na 1602 mg na dan (534 mg, tri puta dnevno).
Lek Pirfenidon Teva treba primenjivati oprezno kada se ciprofloksacin primenjuje u dozi od 250 mg ili 500 mg jednom ili dva puta na dan.
Lek Pirfenidon Teva treba primenjivati oprezno kod pacijenata koji se leče drugim umerenim inhibitorima CYP1A2 (npr. amjodaronom, propafenonom).
Treba biti posebno oprezan ako se sa inhibitorima CYP1A2 istovremeno primenjuju snažni inhibitori jednog ili više drugih izoenzima CYP uključenih u metabolizam pirfenidona, kao što su CYP2C9 (npr. amjodaron, flukonazol), 2C19 (npr. hloramfenikol) i 2D6 (npr. fluoksetin, paroksetin).
Pušenje cigareta i induktori CYP1A2
U jednoj studiji interakcija faze 1 procenjivano je dejstvo pušenja cigareta (induktor CYP1A2) na farmakokinetiku pirfenidona. Izloženost pirfenidonu kod pušača iznosila je 50% izloženosti zabeležene kod nepušača. Pušenje može indukovati proizvodnju enzima jetre i tako povećati klirens leka i smanjiti izloženost leku. S obzirom na zabeleženu povezanost između pušenja cigareta i sposobnosti da indukuju CYP1A2, tokom terapije lekom Pirfenidon Teva treba izbegavati istovremenu primenu snažnih induktora CYP1A2, uključujući pušenje. Pacijente treba ohrabriti da prestanu da koriste snažne induktore CYP1A2 i da prestanu da puše pre i za vreme terapije pirfenidonom.
U slučaju umerenih induktora CYP1A2 (npr. omeprazol), istovremena primena može teoretski uzrokovati smanjenje koncentracije pirfenidona u plazmi.
Istovremena primena lekova koji mogu delovati kao snažni induktori CYP1A2 i drugih izoenzima CYP uključenih u metabolizam pirfenidona (npr. rifampicina) može uzrokovati značajno smanjenje koncentracije pirfenidona u plazmi. Primenu ovih lekova treba izbegavati kad god je to moguće.
Trudnoća
Nema podataka o primeni pirfenidona kod trudnica.
Kod životinja, pirfenidon i/ili njegovi metaboliti prolaze kroz placentu i postoji mogućnost akumuliranja pirfenidona i/ili njegovih metabolita u amnionskoj tečnosti.
Kod pacova je pri primeni velikih doza (≥1000 mg/kg/dan) zabeleženo produženje gestacije i smanjenje vijabilnosti ploda.
Kao mera predostrožnosti savetuje se izbegavanje primene leka Pirfenidon Teva tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se pirfenidon ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko kod ljudi. Dostupni farmakokinetički podaci kod životinja pokazuju da se pirfenidon i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mleko kao i da je moguća akumulacija pirfenidona i/ili njegovih metabolita u mleku (videti odeljak 5.3). Rizik za odojče se ne može isključiti.
Treba doneti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti primenu leka Pirfenidon Teva, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom Pirfenidon Teva za majku.
Plodnost
U pretkliničkim studijama nisu zabeležena neželjena dejstva na plodnost (videti odeljak 5.3).
Budući da lek Pirfenidon Teva može da izazove vrtoglavicu i umor, koji mogu da imaju umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, pacijenti moraju biti oprezni dok upravljaju vozilima ili rukuju mašinama ukoliko se kod njih jave ovi simptomi.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije tokom kliničkih ispitivanja primene pirfenidona u dozi od 2403 mg/dan u poređenju sa placebom bile su mučnina (32,4% u odnosu na 12,2%), osip (26,2% u odnosu na 7,7%), dijareja (18,8% u odnosu na 14,4%), umor (18,5% u odnosu na 10,4%), dispepsija (16,1% u odnosu na 5,0%), smanjen apetit (20,7% u odnosu na 8,0%), glavobolja (10,1% u odnosu na 7,7%) i reakcija fotosenzitivnosti (9,3% u odnosu na 1,1%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Bezbednost primene pirfenidona ispitivana je u kliničkim studijama koje su uključivale 1650 dobrovoljaca i pacijenata. Više od 170 pacijenata je ispitivano u otvorenim studijama tokom više od pet godina, dok su neke studije trajale do 10 godina.
U tabeli 1 su prikazane neželjene reakcije prijavljene sa učestalošću od ≥2% kod 623 pacijenta koji su primali pirfenidon u preporučenoj dozi od 2403 mg/dan u tri objedinjene pivotalne kliničke studije faze 3. U Tabelu 1 su uključene i neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja. Neželjene reakcije su navedene prema klasama sistema organa, a u okviru svake grupe prema učestalosti [veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)]. Neželjene reakcije su navedene prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.
| Tabela 1 Prikaz neželjenih reakcija prema klasama sistema organa i učestalosti u skladu sa MedDRAklasifikacijom | |
| Infekcije i infestacije | |
| Veoma često | Infekcija gornjeg respiratornog trakta |
| Često | Infekcija urinarnog trakta |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| Povremeno | Agranulocitoza1 |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| Povremeno | Angioedem1 |
| Nepoznato | Anafilaksa1 |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Veoma često | Smanjenje telesne mase, smanjen apetit |
| Povremeno | Hiponatremija1 |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| Veoma često | Insomnija |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Veoma često | Glavobolja, vrtoglavica |
| Često | Somnolencija, disgeuzija, letargija |
| Vaskularni poremećaji | |
| Često | Napadi vrućine |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Veoma često | Dispneja, kašalj |
| Često | Produktivni kašalj |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Veoma često | Dispepsija, mučnina, dijareja, gastroezofagealna refluksna bolest, povraćanje, konstipacija |
| Često | Distenzija abdomena, nelagodnost u abdomenu, bol u abdomenu, bol u gornjem delu abdomena, nelagodnost u želucu, gastritis, flatulencija |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Često | Povećane koncentracije ALT, povećane koncentracije AST, povećane koncentracije gama glutamil transferaze |
| Povremeno | Povećana koncentracija ukupnog bilirubina u serumu u kombinaciji sa povećanim koncentracijama ALT i AST1; oštećenje funkcije jetre uzrokovano lekom2 |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Veoma često | Osip |
| Često | Reakcije fotosenzitivnosti, pruritus, eritem, suva koža, eritematozni osip, makularni osip, pruritični osip |
| Nepoznato | Stevens-Johnson-ov sindrom1, toksična epidermalna nekroliza1 |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| Veoma često | Artralgija |
| Često | Mijalgija |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Veoma često | Umor |
| Često | Astenija, bol u grudnom košu koji ne potiče od srca |
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| Često | Opekotine od sunca |
1Utvrđeno tokom postmarketinškog praćenja
2Slučajevi teškog oštećenja funkcije jetre izazvanog lekom, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom koji su utvrđeni su tokom postmarketinškog praćenja (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Opis odabranih neželjenih dejstava
Smanjen apetit
Tokom pivotalnih kliničkih ispitivanja, slučajevi smanjenog apetita su se mogli lako zbrinuti i generalno nisu bili povezani sa značajnim posledicama. Slučajevi smanjenog apetita su povremeno bili povezani sa značajnim gubitkom telesne mase koji je zahtevao medicinsku intervenciju.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Kliničko iskustvo sa predoziranjem je ograničeno. Višestruke doze pirfenidona do ukupne doze od 4806 mg/dan primenjivane su u vidu 6 kapsula od 267 mg tri puta dnevno kod zdravih odraslih dobrovoljaca tokom 12-dnevnog perioda uz postepeno povećavanje doze. Neželjene reakcije su bile blage, prolazne i u skladu sa najčešće prijavljivanim neželjenim reakcijama na pirfenidon.
U slučaju sumnje na predoziranje, treba obezbediti potpornu medicinsku negu, uključujući praćenje vitalnih znakova i pažljivo praćenje kliničkog statusa pacijenata.
Farmakološki podaci - Pirfenidon 267mg
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva, ostali imunosupresivi
ATC šifra: L04AX05
Mehanizam delovanja pirfenidona još nije u potpunosti utvrđen. Međutim, postojeći podaci ukazuju da pirfenidon ima antifibrozna i antiinflamatorna svojstva u različitim in vitro sistemima i životinjskim modelima plućne fibroze (fibroza izazvana bleomicinom i transplantacijom).
IPF je hronična fibrozna i zapaljenjska bolest pluća na koju utiču sinteza i oslobađanje proinflamatornih citokina, uključujući faktor nekroze tumora-alfa (engl. tumour necrosis factor-alpha, TNF-α) i interleukin-1- beta (IL-1P), a pokazalo se da pirfenidon smanjuje akumulaciju inflamatornih ćelija kao odgovor na različite stimulanse.
Pirfenidon smanjuje proliferaciju fibroblasta, stvaranje proteina povezanih sa fibrozom, stvaranje citokina i povećanu biosintezu i akumulaciju ekstracelularnog matriksa kao odgovor na citokine/faktore rasta, kao što su transformišući faktor rasta beta (engl. transforming growth factor-beta, TGF-β) i trombocitni faktor rasta (engl. platelet-derived growth factor, PDGF).
Klinička efikasnost
Klinička efikasnost pirfenidona je ispitivana u četiri multicentrične, randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije faze 3 kod pacijenata sa IPF. Tri od ove četiri studije faze 3 (PIPF-004, PIPF- 006 i PIPF-016) bile su multinacionalne, a jedna (SP3) je sprovedena u Japanu.
U studijama PIPF-004 i PIPF-006 je upoređivana terapija pirfenidonom u dozi od 2403 mg/dan sa placebom. Obe studije su bile skoro identičnog dizajna, sa nekoliko izuzetaka, uključujući grupu ispitanika u studiji PIPF-004 koja je primala srednju dozu leka (1197 mg/dan). U obe studije je terapija primenjivana tri puta
dnevno tokom najmanje 72 nedelje. Primarni parametar praćenja ishoda u obe studije bio je promena procenta predviđenog forsiranog vitalnog kapaciteta (engl. forced vital capacity, FVC) od početka studije do
72. nedelje terapije.
U studiji PIPF-004, smanjenje procenta predviđenog FVC od početka studije do 72. nedelje terapije bilo je značajno manje kod pacijenata koji su primali pirfenidon (N=174) u odnosu na one koji su primali placebo (N=174, p=0,001, rang ANCOVA). Terapija pirfenidonom je značajno smanjila i smanjenje procenta predviđenog FVC od početnih vrednosti u 24. nedelji (p=0,014), 36. nedelji (p<0,001), 48. nedelji (p<0,001) i 60. nedelji (p<0,001). U 72. nedelji, smanjenje procenta predviđenog FVC za ≥10% u odnosu na
početne vrednosti (granična vrednost koja ukazuje na rizik od smrti zbog IPF) zabeleženo je kod 20% pacijenata koji su primali pirfenidon u poređenju sa 35% pacijenata koji su primali placebo (Tabela 2).
| Tabela 2: Kategorijska procena promene od početka studije do 72. nedelje u procentupredviđenog FVC u studiji PIPF-004 | ||
| Pirfenidon 2403 mg/dan(N = 174) | Placebo (N = 174) | |
| Smanjenje za ≥10% ili smrt ili transplantacija pluća | 35 (20%) | 60 (34%) |
| Smanjenje manje od 10% | 97 (56%) | 90 (52%) |
| Bez smanjenja (promena FVC >0%) | 42 (24%) | 24 (14%) |
Iako nije bilo razlike između pacijenata koji su primali pirfenidon u poređenju sa placebom u promeni pređene udaljenosti tokom šestominutnog testa hodanja (6MWT), od početnih vrednosti do onih izmerenih u
72. nedelji terapije prema prethodno definisanom rangu ANCOVA, u ad hoc analizi, 37% pacijenata koji su primali pirfenidon pokazalo je smanjenje udaljenosti ≥50 m tokom 6MWT testa, u poređenju sa 47% pacijenata koji su primali placebo u studiji PIPF-004. U studiji PIPF-006 terapija pirfenidonom (N=171) nije umanjila smanjenje procenta predviđenog FVC od početnih vrednosti do vrednosti u 72. nedelji terapije u poređenju sa placebom (N=173, p=0,501). Međutim, terapija pirfenidonom takođe je umanjila smanjenje procenta predviđenog FVC od početnih vrednosti u 24. nedelji (p<0,001), 36. nedelji (p=0,011) i 48. nedelji (p=0,005). U 72. nedelji, smanjenje FVC ≥10% je zabeleženo kod 23% pacijenata koji su primali pirfenidon i 27% pacijenata koji su primali placebo (Tabela 3).
| Tabela 3: Kategorijska procena promene procenta predviđenog FVC od početka studije do 72.nedelje terapije u studiji PIPF-006 | ||
| Pirfenidon 2403 mg/dan(N = 171) | Placebo (N = 173) | |
| Smanjenje za ≥10% ili smrt ili transplantacija pluća | 39 (23%) | 46 (27%) |
| Smanjenje manje od 10% | 88 (52%) | 89 (51%) |
| Bez smanjenja (promena FVC >0%) | 44 (26%) | 38 (22%) |
U studiji PIPF-006, smanjenje udaljenosti pređene tokom 6MWT testa od početnih vrednosti do onih izmerenih u 72. nedelji terapije bilo je značajno manje u odnosu na placebo (p<0,001, rang ANCOVA). Osim toga, ad hoc analiza je pokazala da se kod 33% pacijenata koji su primali pirfenidon udaljenost pređena tokom 6MWT testa smanjila za ≥50 m u poređenju sa 47% pacijenata koji su primali placebo u studiji PIPF-006.
U objedinjenoj analizi podataka o preživljavanju iz studija PIPF-004 i PIPF-006, stopa smrtnosti u grupi koja je primala pirfenidon u dozi od 2403 mg/dan iznosila je 7,8% u poređenju sa 9,8% u grupi koja je primala placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47-1,28]).
U studiji PIPF-016 je poređena terapija pirfenidonom u dozi od 2403 mg/dan sa placebom. Terapija je primenjivana tri puta dnevno tokom 52 nedelje. Primarni parametar praćenja ishoda bio je promena procenta
predviđenog FVC od početka studije do 52. nedelje terapije. Kod ukupno 555 pacijenata, medijana početne vrednosti procenta predviđenog FVC iznosila je 68% (raspon: 48-91%), a % DLCO (difuzioni kapacitet za ugljen monoksid) 42% (raspon: 27-170%). Na početku studije, 2% pacijenata imalo je procenat predviđenog FVC manji od 50%, dok je 21% pacijenata imalo procenat predviđenog DLCO manji od 35%.
U studiji PIPF-016, smanjenje procenta predviđenog FVC od početka studije do 52. nedelje terapije bilo je značajno manje kod pacijenata koji su primali pirfenidon (N=278) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (N=277, p<0,000001, rang ANCOVA). Terapija pirfenidonom je značajno umanjila i smanjenje procenta predviđenog FVC od početnih vrednosti u 13. nedelji (p=0,000001), 26. nedelji (p<0,000001) i 39. nedelji (p<0,000002). U 52. nedelji, smanjenje procenta predviđenog FVC za ≥10% u odnosu na početne vrednosti ili smrt zabeleženi su kod 17% pacijenata koji su primali pirfenidon u poređenju sa 32% pacijenata koji su primali placebo (Tabela 4).
| Tabela 4: Kategorijska procena promene procenta predviđenog FVC od početka studije do 52. nedelje terapije u studiji PIPF-016 | ||
| Pirfenidon 2403 mg/dan(N = 278) | Placebo (N = 277) | |
| Smanjenje ≥10% ili smrt | 46 (17%) | 88 (32%) |
| Smanjenje manje od 10% | 169 (61%) | 162 (58%) |
| Bez smanjenja (promena FVC za >0%) | 63 (23%) | 27 (10%) |
U studiji PIPF-016, smanjenje udaljenosti pređene tokom 6MWT testa od početnih vrednosti do onih izmerenih u 52. nedelji bilo je značajno manje kod pacijenata koji su primali pirfenidon u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (p=0,036, rang ANCOVA); kod 26% pacijenata koji su primali pirfenidon utvrđeno je smanjenje udaljenosti pređene tokom 6MWT testa za ≥50 m, u poređenju sa 36% pacijenata koji su primali placebo.
U unapred određenoj analizi zbirnih podataka iz studija PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 u 12. mesecu, stopa smrtnosti zbog bilo kog uzroka bila je značajno niža u grupi koja je primala pirfenidon u dozi od 2403 mg/dan (3,5%, 22 od 623 pacijenata) nego u grupi koja je primala placebo (6,7%, 42 od 624 pacijenata), što je za rezultat imalo smanjenje rizika od smrti zbog bilo kog uzroka od 48% u roku od prvih 12 meseci (HR 0,52 [95% CI, 0,31-0,87], p=0,0107, log-rang test).
U studiji sprovedenoj na japanskim pacijentima (SP3) poređen je pirfenidon u dozi od 1800 mg/dan (koja je komparabilna sa dozom od 2403 mg/dan u američkoj [SAD] i evropskoj populaciji iz studije PIPF-004/006 uzimajući u obzir telesnu težinu ispitanika) i placebo (N=110 odnosno N=109). Terapija pirfenidonom značajno je smanjila srednju vrednost smanjenja vitalnog kapaciteta (engl. vital capacity, VC) u 52. nedelji (primarni parametar praćenja ishoda) u poređenju sa placebom (-0,09 ± 0,02 L u odnosu na -0,16 ± 0,02 l, p=0,042).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata studija referentnog leka koji sadrži pirfenidon kod svih podgrupa pedijatrijske populacije sa IPF (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Resorpcija
Primena kapsula pirfenidona sa hranom dovodi do velikog smanjenja Cmax (za 50%) i manjeg uticaja na PIK u poređenju sa primenom na prazan stomak. Nakon oralne primene pojedinačne doze od 801 mg u stanju sitosti kod zdravih odraslih starijih dobrovoljaca (starih 50-66 godina), brzina apsorpcije pirfenidona se smanjila, dok je vrednost PIK kod pacijenata sa punim želucem iznosila približno 80-85% vrednosti PIK zabeleženih kod pacijenata koji su lek uzeli na prazan želudac. Dokazana je bioekvivalentnost između tablete od 801 mg i tri kapsule od 267 mg nakon primene na prazan želudac. Nakon primene u stanju sitosti,
tableta od 801 mg ispunjavala je kriterijume za bioekvivalentnost u odnosu na kapsulu na osnovu izmerenih vrednosti PIK, dok su intervali pouzdanosti od 90% za Cmax (108,26% - 125,60%) bili neznatno iznad gornje granice standardnog praga za bioekvivalentnost (90% CI: 80,00% - 125,00%). Dejstvo hrane na PIK pirfenidona nakon oralne primene bilo je konzistentno pri primeni tableta i kapsula. U poređenju sa primenom na prazan želudac, primena bilo koje od formulacija sa hranom smanjila je Cmax pirfenidona, s tim što je tableta pirfenidona smanjila Cmax nešto manje (za 40%) nego kapsula pirfenidona (za 50%). Zabeležena je niža incidenca neželjenih događaja (mučnine i vrtoglavice) kod pacijenata koji su lek uzimali na pun želudac u poređenju sa grupom koja je lek uzimala na prazan želudac. Stoga se preporučuje da se lek Pirfenidon Teva uzima sa hranom radi smanjenja incidence mučnine i vrtoglavice.
Apsolutna bioraspoloživost pirfenidona nije utvrđena kod ljudi. Distribucija
Pirfenidon se vezuje za proteine u humanoj plazmi, prvenstveno za serumski albumin. Sveukupno srednje vezivanje za proteine plazme kretalo se u rasponu od 50% do 58% pri koncentracijama zabeleženim u kliničkim studijama (1 do 100 µg/mL). Nakon oralne primene, srednja vrednost prividnog volumena distribucije u stanju ravnoteže iznosi približno 70 L, što ukazuje da je distribucija pirfenidona u tkiva umerena.
Biotransformacija
Približno 70-80% pirfenidona se metaboliše uz pomoć CYP1A2, uz manji doprinos drugih izoenzima CYP, uključujući CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. Podaci dobijeni in vitro ukazuju na određenu farmakološki značajnu aktivnost glavnog metabolita (5-karboksi-pirfenidona) pri koncentracijama većim od maksimalnih koncentracija u plazmi pacijenata sa IPF. To može imati klinički značaj kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega kod kojih je povećana izloženost 5-karboksi-pirfenidonu u plazmi.
Eliminacija
Čini se da je klirens pirfenidona nakon oralne primene umereno saturabilan. U studiji primene višestrukih doza različitih jačina kod zdravih starijih odraslih ispitanika, u kojoj su primenjivane doze od 267 mg do 1335 mg tri puta dnevno, srednja vrednost klirensa smanjila se za približno 25% pri primeni doza većih od 801 mg tri puta dnevno. Nakon primene pojedinačne doze pirfenidona kod zdravih starijih odraslih ispitanika, srednja vrednost prividnog terminalnog poluvremena eliminacije iznosila je približno 2,4 sata. Oko 80% oralno primenjene doze pirfenidona izlučuje se u urinu u roku od 24 sata od primene. Najveći deo pirfenidona izlučuje se u obliku metabolita 5-karboksi-pirfenidona (>95% izlučene doze), dok se manje od 1% izlučuje u urinu u neizmenjenom obliku.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika pirfenidona i metabolita 5-karboksi-pirfenidona je upoređivana kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) i ispitanika sa normalnom funkcijom jetre. Rezultati su ukazali na srednje povećanje izloženosti pirfenidonu od 60% nakon primene pojedinačne doze pirfenidona od 801 mg (3 x 1 kapsula od 267 mg) kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Pirfenidon stoga treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre i takve pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave znakova toksičnosti, posebno ako istovremeno uzimaju neki poznati inhibitor CYP1A2 (videti odeljke 4.2 i 4.4). Primena leka Pirfenidon Teva je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre i kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti jetre (videti odeljke 4.2 i 4.3).
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu zabeležene klinički značajne razlike u farmakokinetici pirfenidona kod ispitanika sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Osnovna supstanca se prvenstveno metaboliše u 5-karboksi-pirfenidon. Srednja PIK0-∞ 5-karboksi-pirfenidona bila je
značajno veća u grupama sa umerenim (p=0,009) i teškim (p<0,0001) oštećenjem funkcije bubrega nego u grupi sa normalnom funkcijom bubrega; 100 (26,3) mg•h/L odnosno 168 (67,4) mg•h/L u poređenju sa 28,7
(4,99) mg•h/L.
| Grupa prema oštećenjufunkcije bubrega | Statistika | PIK0-∞ (mg•h/L) | |
| Pirfenidon | 5-karboksi-pirfenidon | ||
| Normalna funkcija | Srednja vrednost (SD) | 42,6 (17,9) | 28,7 (4,99) |
| n = 6 | Medijana (25.-75.) | 42,0 (33,1-55,6) | 30,8 (24,1-32,1) |
| Blago oštećenje | Srednja vrednost (SD) | 59,1 (21,5) | 49,3a (14,6) |
| n = 6 | Medijana (25.-75.) | 51,6 (43,7-80,3) | 43,0 (38,8-56,8) |
| Umereno oštećenje | Srednja vrednost (SD) | 63,5 (19,5) | 100b (26,3) |
| n = 6 | Medijana (25.-75.) | 66,7 (47,7-76,7) | 96,3 (75,2-123) |
| Teško oštećenje | Srednja vrednost (SD) | 46,7 (10,9) | 168c (67,4) |
| n = 6 | Medijana (25.-75.) | 49,4 (40,7-55,8) | 150 (123-248) |
PIK0-∞ = površina ispod krive koncentracija-vreme od nulte tačke do beskonačnosti
a p-vrednost u odnosu na normalne funkcije = 1,00 (poređenje parova sa Bonferroni-jevom korekcijom)
b p-vrednost u odnosu na normalne funkcije = 0,009 (poređenje parova sa Bonferroni-jevom korekcijom)
c p-vrednost u odnosu na normalne funkcije < 0,0001 (poređenje parova sa Bonferroni-jevom korekcijom)
Izloženost 5-karboksi-pirfenidonu povećava se 3,5 puta ili više kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Ne može se isključiti klinički značajna farmakodinamska aktivnost metabolita kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega koji se leče pirfenidonom prilagođavanje doze nije potrebno. Pirfenidon treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Primena pirfenidona je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30mL/min) ili pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koja zahteva dijalizu (videti odeljke 4.2 i 4.3).
Analize populacione farmakokinetike iz 4 studije sprovedene kod zdravih ispitanika ili ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega i jedne studije sprovedene kod pacijenata sa IPF nisu pokazale klinički značajan uticaj starosti, pola ili veličine tela na farmakokinetiku pirfenidona.
Farmaceutski podaci - Pirfenidon 267mg
Jezgro tablete:
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum
Povidon K-90 Magnezijum-stearat
Pirfenidon Teva 267 mg film tablete (Opadry II Yellow 85F520320)
Polivinil alkohol-delimično hidrolizovan (E1203) Titan-dioksid (E171)
Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b)
Gvožđe-oksid žuti (E172) Gvožđe-oksid crni (E172)
Pirfenidon Teva 801 mg film tablete (Opadry II purple 85F500040)
Polivinil alkohol-delimično hidrolizovan (E1203) Titan-dioksid (E171)
Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b)
Gvožđe-oksid, žuti (E172) Gvožđe-oksid, crni (E172) Gvožđe-oksid, crveni (E172)
Pirfenidon Teva, film tablete, 252 x 267 mg
Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/PVC-aluminijumski blister sa 21 film tabletom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 12 blistera (ukupno 252 film tablete) i Uputstvo za lek.
Pirfenidon Teva, film tablete, 84 x 801 mg
Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTF/PVC-aluminijumski blister sa 21 film tabletom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 84 film tablete) i Uputstvo za lek.