Anastazza® 100mg tableta

Лек Anastazza је индикован за побољшање максималнe и без бола препешачене раздаљине код пацијената са интермитентном клаудикацијом, који немају бол у мировању и доказану некрозу периферних ткива (периферна артеријска болест, стадијум II по Fontaine-у).

Лек Anastazza представља терапију друге линије, код пацијената код којих промене начина живота (укључујући престанак пушења и контролисану физичку активност) и предузимање других одговарајућих мера нису успеле довољно да побољшају симптоме интермитентне клаудикације.

Дозирање

Препоручена доза цилостазола је 100 mg два пута дневно. Цилостазол треба узимати 30 минута пре доручка и пре вечере. Показало се да узимање цилостазола са храном повећава максималну концентрацију цилостазола у плазми (C^max), која може бити повезана са повећањем учесталости нежељених реакција.

Терапију цилостазолом треба да започне лекар који има искуство у лечењу интермитентне клаудикације (видети одељак 4.4).

Након 3 месеца терапије, потребно је да лекар поново прегледа пацијента са циљем да се терапија прекине код пацијената где није постигнут задовољавајући ефекат или није дошло до ублажавања симптома.

Пацијенти који се лече цилостазолом треба да наставе са започетим променама животних навика (престанак пушења и физичка активност) и фармаколошким мерама (као што су смањена концентрација липида и антитромбоцитна терапија) како би се смањио ризик од кардиоваскуларних догађаја. Цилостазол није замена за наведене мере.

Смањење дозе на 50 mg два пута дневно се препоручује код пацијената који користе лекове који су снажни инхибитори ензима CYP3A4, као што су нпр. неки макролиди, азолни антимикотици, инхибитори протеазе или лекови који су снажни инхибитори ензима CYP2C19, као што је на пример омепразол (видети одељке 4.4 и 4.5).

Лек Anastazza, таблете јачине 100 mg се могу поделити по подеоној линији, чиме се омогућава примена дозе од 50 mg (1/2 таблете од 100 mg).

Старији пацијенти

Нема посебних захтева за дозирање овог лека код старијих пацијената.

Педијатријска популација

Безбедност и ефикасност овог лека нису потврђене код деце.

Оштећење функције бубрега

Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са клиренсом креатинина > 25 mL/min. Цилостазол је контраиндикован код пацијената са клиренсом креатинина ≤ 25 mL/min.

Оштећење функције јетре

Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са благим оштећењем функције јетре. Нема података код пацијената са умереним или тешким оштећењем јетре. Будући да се цилостазол интензивно метаболише ензимима јетре, контраиндикован је код пацијената са умереним или тешким оштећењем функције јетре.

Начин примене

За оралну употребу.

• Позната преосетљивост на цилостазол или на било коју од помоћних супстанци, наведних у одељку 6.1.

• Тешко оштећење функције бубрега: клиренс креатинина ≤ 25 mL/min

• Умерено или тешко оштећење функције јетре

• Конгестивна срчана инсуфицијенција

• Трудноћа

• Пацијенти са било којом познатом предиспозицијом за крварење (нпр. активан пептички улкус, недавни хеморагијски мождани удар (у последњих 6 месеци), пролиферативна дијабетесна ретинопатија, лоше контролисана хипертензија)

• Пацијенти са вентрикуларном тахикардијом, вентрикуларном фибрилацијом или мултифокалним вентрикуларним ектопијама у историји болести, без обзира да ли су или не одговарајуће лечени и пацијенти са продуженим QТc интервалом

• Пацијенти са тешком тахиаритмијом у историји болести

• Пацијенти који се истовремено лече са два или више додатна антитромбоцитна или антикоагулантна лека (нпр. ацетилсалицилна киселина, клопидогрел, хепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан)

• Пацијенти са нестабилном ангином пекторис, инфарктом миокарда у последњих 6 месеци, или пацијенти који су у последњих 6 месеци имали коронарну интервенцију.

Погодност терапије цилостазолом треба пажљиво размотрити уколико се користи истовремено са другим опцијама лечења, као што је реваскуларизација.

На основу механизма деловања, цилостазол може изазвати тахикардију, палпитације, тахиаритмију и/или хипотензију. Примена цилостазола убрзава срчану фреквенцу за приближно 5-7 откуцаја у минути; и сходно томе, код ризичних пацијената за последицу може да има појаву ангине пекторис.

Пацијенти код којих може да буде повећан ризик од настанка озбиљних срчаних нежељених догађаја, као резултат убрзаног срчаног рада, нпр. пацијенти са стабилном коронарном болешћу, треба да буду редовно контролисани у току терапије цилостазолом, док је употреба цилостазола контраиндикована код пацијената са нестабилном ангином пекторис или инфарктом миокарда/коронарном интервенцијом у последњих 6 месеци или са тешком тахиаритмијом у историји болести (видети одељак 4.3).

Потребно је обратити посебну пажњу када се цилостазол прописује пацијентима са атријалном и вентрикуларном ектопијом и пацијентима са атријалном фибрилацијом или флатером.

Треба упозорити пацијенте да пријаве било какву епизоду крварења или појаву модрица које лако настају током терапије. У случају крварења ретине примену цилостазола треба прекинути. За детаљније информације о ризику од крварења, видети одељке 4.3 и 4.5.

Због инхибиторног дејства цилостазола на агрегацију тромбоцита, постоји могућност повећаног ризика од крварења када се цилостазол користи у комбинацији са хируршком интервенцијом (укључујући мале инвазивне интервенције попут екстракцијe зуба). Ако се пацијент подвргава елективном хируршком захвату, а антитромбоцитна терапија није неопходна, примену цилостазола треба обуставити 5 дана пре хируршке интервенције.

Пријављени су ретки или веома ретки случајеви хематолошких поремећаја, укључујући тромбоцитопенију, леукопенију, агранулоцитозу, панцитопенију и апластичну анемију (видети одељак 4.8). Већина пацијената се опоравила након прекида примене цилостазола. Међутим, у неким случајевима панцитопенија и апластична анемија су имале смртни исход.

Поред пријављивања епизода крварења и лаког настајања модрица, пацијенте треба упозорити да одмах пријаве и било које друге знаке који такође могу указати на рани развој крвне дискразије, као што су пирексија и бол у грлу. Ако се сумња на инфекцију или постоји било који други клинички доказ крвне дискразије, потребан је преглед комплетне крвне слике. Треба одмах прекинути примену цилостазола ако постоји клинички или лабораторијски доказ хематолошких поремећаја.

У случају да пацијенти узимају снажне инхибиторе ензима CYP3A4 или CYP2C19 долази до повећања концентрације цилостазола у плазми. У овим случајевима препоручују се дозе цилостазола од 50 mg два пута дневно (за додатне информације видети одељак 4.5).

Потребан је опрез када се цилостазол користи истовремено са било којим леком за снижавање крвног притиска, због тога што постоји могућност настанка адитивног хипотензивног дејства са рефлексном тахикардијом, видети такође одељак 4.8.

Потребан је опрез када се цилостазол истовремено користи са било којим другим инхибитором агрегације тромбоцита. Видети одељке 4.3 и 4.5.

Инхибитори агрегације тромбоцита

Цилостазол је инхибитор фосфодиестеразе тип 3 (PDE III) са антитромбоцитним дејством. У клиничкој студији на здравим добровољцима, цилостазол је примењен у дози од 150 mg два пута дневно током пет дана, при чему није дошло до продужења времена крварења.

Ацетилсалицилна киселина (АСК)

Краткотрајна (≤ 4 дана) истовремена примена АСК са цилостазолом указује на повећање инхибиције АDP (аденозин-дифосфата) индуковане еx vivo агрегације тромбоцита за 23-25%, у поређењу са применом само АСК.

Не постоји јасна тенденција веће учесталости хеморагијских нежељених дејстава код пацијената који истовремено узимају цилостазол и АСК у поређењу са пацијентима који узимају плацебо и еквивалентне дозе АСК.

Клопидогрел и други антитромбоцитни лекови

Истовремена примена цилостазола и клопидогрела није имала никакав утицај на број тромбоцита, протромбинско време (engl. prothrombin time, PT) или активирано парцијално тромбопластинско време (engl. activated partial thromboplastin time, aPTT). Сви здрави добровољци у студији су имали продужено време крварења при примени само клопидогрела и истовремена примена са цилостазолом није резултовала значајним додатним дејством на време крварења. Саветује се опрез при истовременој примени цилостазола са било којим другим леком који инхибира агрегацију тромбоцита. Треба размотрити праћење времена крварења у одређеним временским интервалима у току терапије. Лечење цилостазолом је контраиндиковано код пацијената који користе два или више додатних антитромбоцитних/антикоагулантних лекова (видети одељак 4.3).

CASTLE студија је показала већу учесталост крварења при истовременој примени клопидогрела, АСК и цилостазола.

Антикоагулантни лекови за оралну употребу слични варфарину

Клиничка студија у којој је примењивана само једна доза лека показала је да нема инхибиције метаболизма варфарина нити дејство на параметре коагулације (PT, aPTT, време крварења). Међутим, саветује се опрез при истовременој примени цилостазола и неког антикоагулантног лека и потребно је често праћење ових пацијената како би се смањила могућност крварења.

Терапија цилостазолом је контраиндикована код пацијената који истовремено узимају два или више додатних антитромбоцитних/антикоагулантних лекова (видети одељак 4.3).

Инхибитори ензимског система цитохрома P-450 (CYP)

Цилостазол се у великој мери метаболише преко CYP ензимског система, нарочито преко ензима CYP3A4 и CYP2C19 и у мањем обиму преко ензима CYP1A2. Дехидро-метаболит, који је 4 -7 пута снажнији од цилостазола у инхибицији агрегације тромбоцита, изгледа да се првенствено формира преко ензима CYP3A4. Метаболит 4'-транс-хидрокси, чија активност износи једну петину активности цилостазола, изгледа да се првенствено формира преко ензима CYP2C19. Према томе, лекови који инхибирају ензим CYP3A4 (нпр. неки макролиди, антимикотици деривати азола, инхибитори протеазе) или ензим CYP2C19 (попут инхибитора протонске пумпе) повећавају укупну фармаколошку активност и тиме могу да потенцирају нежељена дејства цилостазола. Због тога се код пацијената који истовремено користе снажне инхибиторе ензима CYP3A4 или CYP2C19 препоручује доза цилостазола од 50 mg два пута дневно (видети одељак 4.2).

Примена цилостазола са еритромицином (инхибитор ензима CYP3A4) доводи до повећања површине испод криве концентрације лека у функцији времена (ПИК) цилостазола за 72%, што је праћено повећањем ПИК-a дехидрометаболита за 6% и повећањем ПИК-a 4'-транс-хидрокси метаболита за 119%.

Према вредностима ПИК-а, укупна фармаколошка активност цилостазола се повећава за 34% при истовременој примени са еритромицином. На основу ових података, при истовременој примени са

еритромицином и сличним лековима (нпр. кларитромицин) препоручује се доза цилостазола од 50 mg два пута на дан.

Истовремена примена кетоконазола (инхибитор ензима CYP3А4) и цилостазола доводи до повећања вредности ПИК цилостазола за 117%, уз смањење вредности ПИК дехидро-метаболита за 15% и повећање вредности ПИК 4'-транс-хидрокси метаболита за 87%. На основу вредности ПИК, укупна фармаколошка активност цилостазола се повећава за 35% при истовременој примени са кетоконазолом. На основу ових података, при истовременој примени са кетоконазолом и сличним лековима (нпр. итраконазол) препоручује се доза цилостазола од 50 mg два пута на дан.

Истовремена примена цилостазола са дилтиаземом (слаб инхибитор ензима CYP3A4) доводи до повећања вредности ПИК цилостазола за 44%, уз повећање вредности ПИК дехидро-метаболита за 4% и повећање вредности ПИК 4'-транс-хидрокси метаболита за 43%.

На основу вредности ПИК, укупна фармаколошка активност цилостазола се повећава за 19% при истовременој примени са дилтиаземом. На основу ових података, није потребно прилагођавање дозе.

Примена појединачне дозе од 100 mg цилостазола са 240 mL сока од грејпфрута (инхибитор интестиналног ензима CYP3A4) нема значајан утицај на фармакокинетику цилостазола. На основу ових података, није потребно прилагођавање дозе. Клинички значајан утицај на цилостазол је и даље могућ при примени већих количина сока од грејпфрута.

Примена цилостазола са омепразолом (инхибитор ензима CYP2C19) доводи до повећања вредности ПИК цилостазола за 22%, уз повећање вредности ПИК дехидро-метаболита за 68% и смањење вредности ПИК 4'-транс-хидрокси метаболита за 36%. На основу вредности ПИК, укупна фармаколошка активност цилостазола се повећава за 47% при истовременој примени са омепразолом. На основу ових података, при истовременој употреби са омепразолом препоручује се доза цилостазола од 50 mg два пута на дан.

Супстрати ензимског система цитохрома P-450

Показало се да цилостазол повећава вредност ПИК ловастатина (осетљив супстрат за ензим CYP3A4) и његове бета-хидрокси киселине за 70%. Саветује се опрез при истовременој примени цилостазола са супстратима за CYP3A4 који имају уски терапијски индекс (нпр. цисаприд, халофантрин, пимозид, ергот деривати). Саветује се опрез у случају истовремене примене цилостазола са статинима који се метаболишу преко CYP3A4, као што су нпр. симвастатин, аторвастатин и ловастатин.

Индуктори ензимског система цитохрома P-450

Утицај индуктора ензима CYP3A4 и CYP2C19 (као што су карбамазепин, фенитоин, рифампицин и кантарион) на фармакокинетику цилостазола није процењиван. У теорији, антитромбоцитни утицај се може променити те је због тога потребно пажљиво пратити пацијенте који истовремено користе цилостазол и индукторе ензима CYP3A4 и CYP2C19.

Клиничка испитивања су показала да пушење (које индукује ензим CYP1A2) смањује концентрацију цилостазола у плазми за 18%.

Друге могуће интеракције

Потребан је опрез када се цилостазол истовремено користи са било којим леком за снижавање крвног притиска, због тога што постоји могућност развоја адитивног хипотензивног дејства са рефлексном тахикардијом.

Трудноћа

Нема одговарајућих података о примени цилостазола код трудница. Испитивања на животињама су показала репродуктивну токсичност (видети одељак 5.3). Могући ризик за људе није познат. Лек Anastazza се не сме употребљавати током трудноће (видети одељак 4.3).

Дојење

Испитивања на животињама су показала да се цилостазол излучује у мајчино млеко. Није познато да ли се цилостазол излучује у мајчино млеко код људи. Због могућег штетног утицаја на одојче чије мајке су на терапији цилостазолом, не препоручује се примена цилостазола током дојења.

Плодност

Цилостазол реверзибилно изазива оштећење плодности женки мишева, али не и код других врста животиња (видите одељак 5.3). Клинички значај није познат.

Цилостазол може узроковати вртоглавицу и зато пацијенте треба упозорити да буду опрезни пре почетка управљања возилом и руковања машинама.

Најчешће пријављене нежељене реакције у клиничким испитивањима биле су главобоља (код >30% случајева), дијареја и неуобичајене столице (код >15% случајева у сваком). Ове реакције су биле обично благог до умереног интензитета и понекад су биле ублажене смањењем примењене дозе.

Нежељене реакције пријављене у клиничким студијама и постмаркетиншком периоду налазе се у табели у наставку.

Учесталост нежељених реакција је дефинисана на следећи начин:

Веома честo (≥ 1/10)

Честo (≥ 1/100 до < 1/10)

Повременo (≥ 1/1000 до < 1/100)

Реткo (≥ 1/10000 до < 1/1000)

Веома реткo (< 1/10000)

Учесталост непозната (не може се проценити на основу доступних података).

Учесталост нежељених реакција, које су забележене у постмаркетиншком периоду, означена је као непозната (не може се проценити на основу доступних података).

Забележен је пораст учесталости палпитација и периферних едема када се цилостазол комбинује са другим вазодилататорима који узрокују рефлексну тахикардију (нпр. блокатори калцијумских канала из групе дихидропиридина).

Главобоља је била једино нежељено дејство због ког је код ≥ 3% лечених пацијената терапија била прекинута. Други чешћи узроци прекида терапије били су палпитације и дијареја (укупно 1,1%).

Цилостазол сам по себи може допринети повећању ризика од крварења, а овај ризик може да се повећа код истовремене примене цилостазола са другим леком који има такав потенцијал.

Ризик од интраокуларног крварења може бити већи код пацијената који болују од дијабетеса. Дијареја и палпитације се чешће јављају код пацијената старијих од 70 година.

Пријављивање нежељених реакција

Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):

Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу Војводе Степе 458, 11221 Београд

Република Србија

факс: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Подаци о акутном предозирању код људи су ограничени. Знаци и симптоми који би се могли очекивати су тешка главобоља, дијареја, тахикардија и евентуално срчане аритмије.

Пацијенте треба посматрати и предузети супортивне мере. По потреби, желудац треба испразнити изазивањем повраћања или гастричном лаважом.