Pioglitazon se koristi kao druga ili treća linija u terapiji diabetes mellitus-a tip 2 na sledeći način kao:

monoterapija

-kod odraslih pacijenata (naročito gojaznih) kod kojih režim ishrane i fizička aktivnost nisu dali zadovoljavajuće rezultate, a upotreba metformina je kontraindikovana ili postoji njegova netolerancija.

kombinacija sa drugim oralnim antidijabetikom (dvojna terapija)

• sa metforminom; kod odraslih pacijenata, naročito gojaznih, kod kojih nije moguće regulisati glikemiju monoterapijom maksimalnim dozama metformina koje se dobro podnose;

• sa derivatima sulfoniluree; samo kod odraslih pacijenata koji pokazuju netoleranciju na metformin ili kod kojih je kontraindikovana primena metformina, a kod kojih se kontrola glikemije nije mogla postići uprkos monoterapiji maksimalnim dozama derivata sulfoniluree koje se dobro podnose

  kombinacija sa dva oralna antidijabetika (trojna terapija)

• sa metforminom i derivatima sulfoniluree; kod odraslih pacijenata (naročito gojaznih), kod kojih nije moguće postići kontrolu glikemije upotrebom dva oralna antidijabetika.

Pioglitazon se takođe koristi u kombinaciji sa insulinom kod odraslih pacijenata obolelih od dijabetes melitusa tip 2, kod kojih se kontrola glikemije nije mogla postići upotrebom samo insulina, a upotreba metformina je kontraindikovana ili postoji njegova netolerancija (videti odeljak 4.4).

Nakon početka terapije pioglitazonom, pacijente treba kontrolisati na svakih 3-6 meseci kako bi se utvrdio terapijski odgovor na terapiju pioglitazonom (npr. smanjenje vrednosti HbA1c). Pacijenti čiji terapijski odgovor ne bude bio zadovoljavajući ne bi trebalo dalje da uzimaju pioglitazon. Uzimajući u obzir potencijalne rizike dugoročne terapije pioglitazonom, lekare koji propisuju ovaj lek bi trebalo ohrabrivati da sa pacijentima sprovode ovakve periodične kontrole odnosa koristi i rizika od primene ovog leka (videti odeljak 4.4).

Početna doza pioglitazona može biti 15 mg ili 30 mg, jednom dnevno. Doza se može povećati do doze od 45 mg na dan.

U kombinaciji sa insulinom, doza insulina koja je primenjivana pre uvođenja pioglitazona može se nastaviti. Ukoliko pacijenti prijave hipoglikemiju, dozu insulina treba smanjiti.

Posebne populacije

Stariji pacijenti:

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata bi trebalo terapiju započeti najmanjim dozama koje bi se postepeno povećavale, naročito kada se pioglitazon koristi u kombinaciji sa insulinom (videti odeljak 4.4 Retencija tečnosti i srčana insuficijencija).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kratinina > 4 mL/min) (videti odeljak 5.2). S obzirom na to da nema dostupnih informacija o primeni pioglitazona kod pacijenata na dijalizi, pioglitazon kod ovih pacijenata ne treba koristiti.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:

Pioglitazon ne treba koristiti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija:

Nema podataka o bezbednosti i efikasnosti upotrebe pioglitazona kod dece i adolescenata mlađih od 18

godina, stoga se ne preporučuje za upotrebu u ovoj uzrasnoj grupi. Način primene:

Tablete se uzimaju oralno jednom dnevno uz obrok ili nezavisno od njega. Tablete treba progutati sa dovoljnom količinom vode.

Pioglitazon je kontraindikovan kod pacijenata:

-preosetljivih na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.)

-sa srčanom insuficijencijom ili sa srčanom insuficijencijom (NYHA stadijumi I do IV) u anamnezi

-sa oštećenjem funkcije jetre

-sa dijabetesnom ketoacidozom

-sa postojećim kancerom mokraćne bešike ili kancerom mokraćne bešike u anamnezi

-neispitanom makroskopskom hematurijom.

Retencija tečnosti i srčana insuficijencija

Pod uticajem pioglitazona može nastati retencija tečnosti, što može dovesti do ispoljavanja ili pogoršanja srčane insuficijencije. Kod pacijenata kod kojih postoji bar jedan faktor rizika za nastanak kongestivne srčane insuficijencije (npr. infarkt miokarda u prošlosti ili simptomatska bolest koronarnih arterija ili starije osobe) terapiju pioglitazonom treba započeti sa najmanjom dozom a zatim dozu postepeno povećavati. Pacijente treba posmatrati radi uočavanja znakova i simptoma srčane insuficijencije, povećanja telesne mase ili pojave edema, naročito kod onih pacijenata kod kojih je srčana rezerva smanjena. U postmarkentiškom periodu zabeleženi su slučajevi srčane insuficijencije kada je pioglitazon korišćen u kombinaciji sa insulinom, kao i kod pacijenata koji su u anamnezi bolesti imali srčanu insuficijenciju. Stoga pacijente koji su istovremeno na terapiji pioglitazonom i insulinom treba pratiti radi uočavanja eventualnih znakova i simptoma srčane insuficijencije, povećanja telesne mase ili pojave edema. S obzirom na to da su i insulin i pioglitazon povezani sa povećanim rizikom od retencije tečnosti, istovremena primena može povećati rizik za pojavu edema. Bilo je slučajeva perifernih edema i srčane insuficijencije iz perioda postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su istovremeno koristili pioglitazon i nesteroidne antiinflamatorne lekove, uključujući selektivne inhibitore COX-2. Terapiju pioglitazonom treba prekinuti ukoliko se pojavi bilo kakvo pogoršanje srčanog statusa.

Urađena je studija o kardiovaskularnom ishodu primene pioglitazona kod pacijenata mlađih od 75 godina sa dijabetes melitusom tip 2 i prethodno postojećim teškim makrovaskularnim oboljenjem. Već postojećoj antidijabetičnoj i kardiovaskularnoj terapiji dodavan je pioglitazon ili placebo u trajanju do 3,5 godine. Ova studija je pokazala povećanu učestalost srčane insuficijencije, međutim to nije dovelo do povećane smrtnosti u ovom ispitivanju.

Stariji pacijenti

Treba sa oprezom razmotriti istovremenu primenu insulina kod starijih osoba, zbog povećanog rizika od teške srčane insuficijencije.

Sa aspekta razmatranja rizika koji se povećava sa godinama (posebno rizik od kancera mokraćne bešike, fraktura i srčane insuficijencije), treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika pre početka, kao i tokom trajanja terapije.

Kancer bešike

U meta-analizi kontrolisanih kliničkih ispitivanja češće su zabeleženi slučajevi kancera mokraćne bešike u grupama koje su primale pioglitazon (19 slučajeva na 12506 pacijenata, 0,15%) nego u kontrolnim grupama (7 slučajeva na 10212 pacijenata, 0,07%) HR=2,64 (95% CI 1,11-6,31, P=0,029). Nakon isključenja pacijenata koji su u trenutku dijagnostikovanja kancera mokraćne bešike bili izloženi ispitivanom leku kraće od godinu dana, u grupama koje su primale pioglitazon, bilo je 7 slučajeva (0,06%), a u kontrolnim grupama 2 slučaja (0,02%). Dostupni epidemiološki podaci takođe ukazuju na blago povećan rizik od kancera mokraćne bešike kod pacijenata sa šećernom bolešću lečenih pioglitazonom, iako nisu sve studije pokazale statistički značajno povećan rizik.

Pre početka lečenja pioglitazonom treba proceniti faktore rizika za kancer mokraćne bešike (rizici uključuju starost pacijenta, pušenje, profesionalnu izloženost nekim agensima ili hemioterapeuticima, npr. ciklofosfamidu ili prethodnu radioterapiju u predelu karlice). Svaku makroskopsku hematuriju treba ispitati pre početka terapije pioglitazonom.

Pacijentima treba savetovati da odmah potraže pomoć lekara ukoliko se u toku terapije popjave makroskopska hematurija ili drugi simptomi, kao što su dizurija ili nekontrolisana potreba za mokrenjem.

Praćenje funkcije jetre

Prijavljivani su retki slučajevi hepatocelularne disfunkcije u post-marketinškom periodu (videti odeljak 4.8). Stoga sepreporučuje da se pacijentima na terapiji pioglitazonom periodično rade laboratorijske analize enzima jetre. Kod svih pacijenata je potrebno uraditi analizu enzima jetre pre započinjanja terapije pioglitazonom. Terapiju pioglitazonom ne treba započinjati kod pacijenata sa povećanim početnim vrednostima enzima jetre (ALT više od 2,5 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti) ili ukoliko postoje bilo koji drugi znaci oboljenja jetre.

Nakon započinjanja terapije pioglitazonom, preporučuje se periodično praćenje enzima jetre na osnovu kliničke procene. Ukoliko se u toku terapije pioglitazonom vrednost ALT poveća i bude 3 puta veća od gornje granice normalnih vrednosti, potrebno je što pre uraditi ponovnu procenu vrednosti enzima jetre. Ukoliko su vrednosti ALT ostale i dalje više od 3 puta veće od normalnih vrednosti, terapiju treba prekinuti. Pri pojavi bilo kojih simptoma koji ukazuju na oštećenu funkciju jetre (npr. neobjašnjiva mučnina, povraćanje, abdominalni bol, malaksalost, anoreksija i/ili tamnu prebojenost urina) potrebno je proveriti vrednosti enzima jetre. Odluka o nastavku terapije pioglitazonom donosi se na osnovu kliničke procene koja se oslanja na laboratorijske analize. Ukoliko se javi žutica, terapiju treba prekinuti.

Povećanje telesne mase

U kliničkim ispitivanjima sa pioglitazonom zabeleženo je dozno zavisno povećanje telesne mase, što može biti posledica nakupljanja masnog tkiva a u nekim slučajevima može biti povezano sa zadržavanjem tečnosti. Ponekad povećanje telesne mase može biti simptom srčane insuficijencije; zbog toga telesnu masu treba pažljivo pratiti. Deo terapije dijabetesa jeste kontrola ishrane. Pacijente treba savetovati da se strogo pridržavaju dijete sa ograničenim unosom kalorija.

Hematologija

Zabeleženo je blago smanjenje srednje vrednosti hemoglobina (relativna redukcija od 4%) i

hematokrita (relativna redukcija od 4,1%) tokom terapije pioglitazonom, u skladu sa hemodilucijom. Slične promene su zapažene i sa metforminom (relativna redukcija hemoglobina 3-4 % i hematokrita 3,6-4,1 %), a u manjoj meri i kod derivata sulfoniluree i insulina(relativna redukcija hemoglobina 1- 2% i hematokrita 1-3,2 %) u poređenju sa kontrolisanim ispitivanjima sa pioglitazonom.

Hipoglikemija

Kao posledica povećane osetljivosti na insulin, pacijenti koji istovremeno koriste pioglitazon u dvojnoj ili trojnoj oralnoj terapiji sa derivatima sulfoniluree ili u dvojnoj terapiji sa insulinom mogu imati povećan rizik za nastanak dozno-zavisne hipoglikemije. U tom slučaju može biti neophodno smanjenje doze sulfoniluree ili insulina.

Poremećaj vida

Postoje post-marketinški izveštaji o nastajanju ili pogoršanju dijabetičnog makularnog edema uz smanjenje oštrine vida u toku terapije tiazolidindionima, uključujući i pioglitazon. Kod mnogih pacijenata istovremeno je zabeležen i periferni edem. Nije potpuno jasno da li postoji direktna veza između pioglitazona i makularnog edema, međutim lekari moraju imati na umu mogućnost makularnog edema kod pacijenata koji prijavljuju pogoršanje oštrine vida; u ovim situacijama potrebno je razmotriti upućivanje pacijenata na odgovarajući oftalmološki pregled.

Ostalo

Analizom objedinjenih podataka neželjenih reakcija iz randomizovanih, kontrolisanih, dvostruko slepih kliničkih ispitivanja sprovedenih kod preko 8100 pacijenata koji su koristili pioglitazon i 7400 pacijenata koji su koristili lek- komparator, uočena je povećana učestalost fraktura kostiju kod žena. Terapija je trajala do 3,5 godine.

Frakture su zapažene kod 2,6% žena koje su koristile pioglitazon u odnosu na 1,7% žena koje su koristile komparator. Nije zapaženo povećanje incidence fraktura kod osoba muškog pola lečenih pioglitazonom (1,3%) uodnosu na komparator (1,5%).

Incidenca fraktura bila je 1,9 fraktura na 100 pacijent-godina kod žena koje su primale pioglitazon i 1,1 fraktura izraženo na 100 pacijent-godina kod žena koje nisu bile na terapiji pioglitazonom. Stoga je registrovani povećani rizik od fraktura za žene u ovoj bazi podataka za pioglitazon 0,8 fraktura na 100 pacijent godina.

U, PROaktivnoj studiji kardiovaskularnih rizika u trajanju od 3,5 godina , 44/870 pacijentkinja lečenih pioglitazonom imalo je frakture (5,1%; 1,0 fraktura na 100 pacijent-godina), u poređenju sa 23/905 (2,5%; 0,5 fraktura na 100pacijent godina) kod pacijentkinja koje su primale komparator. Nije bilo uočeno povećanje stope učestalosti fraktura kod pacijenata muškog pola lečenih pioglitazonom (1,7%) u odnosu na one koji su primali komparator (2,1%).

Neke epidemiološke studije ukazuju da je povećanje rizika od fraktura slično kod muškaraca i žena.

Treba uzeti u obzir rizik od fraktura kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji pioglitazonom (videti odeljak 4.8).

Kao rezultat povećane insulinske aktivnosti, terapija pioglitazonom kod pacijentkinja sa policističnim ovarijalnim sindromom može dovesti do obnavljanja ovulacije. Kod ovih pacijentkinja postoji rizik od trudnoće. Pacijentkinje moraju biti svesne da postoji rizik od trudnoće i ukoliko pacijentkinja želi

da zatrudni ili zatrudni, terapija piglitazonom se mora prekinuti (vidi odeljak 4.6).

Pioglitazon treba primenjivati sa oprezom tokom istovremene terapije inhibitorima (kao što je gemfibrozil) ili induktorima (npr. rifampicin) citohroma P450 2C8. Potrebno je pažljivo pratiti kontrolu glikemije. Treba razmisliti o prilagođavanju doze pioglitazona unutar preporučenog doziranja ili promenama u terapiji šećerne bolesti (videti odeljak 4.5).

Lek Oglition tablete sadrže laktozu, monohidrat. Stoga, pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Studije interakcije su pokazale da pioglitazon nema značajan uticaj na farmakokinetiku ili farmakodinamiku digoksina, varfarina, fenprokumona i metformina. Istovremena primena pioglitazona sa derivatima sulfoniluree ne utiče na farmakokinetiku derivata sulfoniluree. Studije sprovedene kod ljudi nisu pokazale indukciju glavnih induktibilnih citohroma P450, 1A, 2C8/9 i 3A4. In vitro studije su pokazale da nema inhibicije nijednog podtipa citohroma P450. Interakcije sa supstancama koje se metabolišu preko ovih enzima, npr. oralnim kontraceptivima, ciklosporinom, blokatorima kalcijumovih kanala i inhibitorima HMGCoA reduktaza se ne očekuju.

Zabeleženo je da istovremena primena pioglitazona sa gemfibrozilom (inhibitor citohroma P450 2C8) dovodi do trostrukog povećanja vrednosti PIK pioglitazona. S obzirom na to da postoji mogućnost povećanja dozno-zavisnih neželjenih dejstava, može biti potrebno smanjenje doze pioglitazona ukoliko se primenjuje istovremeno sa gemfibrozilom.

Preporučuje se stalno kontrolisanje glikemije (videti odeljak 4.4.). Uočeno je da istovremena primena pioglitazona i rifampicina (induktor citohroma P450 2C8) dovodi do smanjenja vrednosti PIK pioglitazona za 54%. Možda će biti potrebno povećanje doze pioglitazona, ukoliko se primenjuje istovremeno sa rifampicinom. Potrebna je pažljivo kontrolisanje glikemije (videti odeljak 4.4.).

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka kod ljudi, na osnovu kojih se može doneti zaključak o bezbednosti upotrebe pioglitazona u trudnoći. Ograničenje rasta fetusa je zapaženo u studijama sprovedenim na životinjama. Ovo je pripisano činjenici da pioglitazon smanjuje hiperinsulinemiju majke i povećava rezistenciju insulina koji se pojavljuju tokom trudnoće, i na taj način smanjuje raspoloživost metaboličkih supstrata za rast fetusa. Značaj ovih mehanizama kod ljudi nije jasan, i zbog toga pioglitazon ne treba koristiti u periodu trudnoće.

Dojenje

Pioglitazon je prisutan u mleku ženki pacova u toku laktacije. Nije poznato da li se pioglitazon izlučuje u majčino mleko. Stoga, pioglitazon ne treba propisivati ženama koje doje.

Plodnost

Studije plodnosti sprovedene kod životinja nisu pokazale uticaj na kopulaciju, oplođenje ili indeks plodnosti.

Lek Oglition nema ili ima zanemarljiv uticaj na upravljanje vozilima i rukovanje mašinama. Pacijenti kod kojih se javi poremećaj vida treba da budu oprezni pri upravljanju vozilima i radu na mašinama.

Tabelarni pregled neželjenih reakcija

Neželjene reakcije registrovane u više od 0,5% u odnosu na placebo i u većem broju nego što su izolovani slučajevi kod pacijenata koji su primali pioglitazon u dvostruko slepim studijama su opisane u nastavku, razvrstane po klasama sistema organa i apsolutnoj učestalosti javljanja. Učestalost je definisana: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10; povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000; veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj klasi sistema organa, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj učestalosti javljanja i opadajućoj ozbiljnosti.

Opis odabranih neželjenih reakcija

1 Bilo je prijava reakcija preosetljivosti kod pacijenata lečenih pioglitazonom u periodu postmarketinškog praćenja. U ove reakcije se ubrajao anafilaktički šok, angioedem i urtikarija. 2Poremećaj vida je uglavnom zabeležen na početku terapije i u vezi je sa promenama u koncentraciji glukoze u krvi zbog privremene promene turgidnosti i indeksa prelamanja sočiva, kao što je slučaj sa terapijom drugim hipoglikemicima.

3 U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima incidenca srčane insuficijencije u toku terapije pioglitazonom bila je ista kao i za grupe koje su primale placebo, metformin i derivate sulfoniluree, ali je bila povišena kada se pioglitazon upotrebljavao u kombinovanoj terapiji sa insulinom. U studiji ishoda rađenoj kod pacijenata sa postojećim ozbiljnim oboljenjem velikih krvnih sudova, incidenca ozbiljne srčane insuficijencije bila je 1,6 % veća sa pioglitazonom nego sa placebom, kada je pioglitazon dodat terapiji koja je uključivala insulin. U svakom slučaju, ovo nije dovelo do povećanog mortaliteta u ovoj studiji. U ovoj studiji, kod pacijenata koji su dobijali pioglitazon i insulin, primećen je veći procenat srčane insuficijencije kod pacijenata starijih od 65 godina u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina. (9,7% u odnosu na 4%). Kod pacijenata koji su primali insulin bez pioglitazona, incidenca srčane insuficijencije je bila 8,2% kod starijih od 65 godina u poređenju sa 4% pacijenata mlađih od

65. U toku postmarketinškog perioda beležena je srčana insuficijencija pri primeni pioglitazona i mnogo je češća u situacijama kada je pioglitazon korišćen u kombinaciji sa insulinom ili kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom u anamnezi (videti odeljak 4.4).

4 Urađena je objedinjena analiza podataka neželjenih reakcija koja se odnose na frakture kostiju iz radnomizovanih, komparatorom kontrolisanih, dvostruko slepih kliničkih ispitivanja sprovedenih kod preko 8100 pacijenata u grupama koje su primale pioglitazon i 7400 u grupama koje su primale komparator u periodu do 3,5 godina. Zabeležena je veća učestalost fraktura kod žena koje su koristile pioglitazon (2,6%) u odnosu na komparator (1,7%). Kod muškaraca koji su lečeni pioglitazonom nije zapažena veća učestalost fraktura (1,3%) u odnosu na komparator (1,5%).

U 3,5-godišnjoj PROaktivnoj studiji, 44/870 (5,1%) žena koje su bile na terapiji pioglitazonom imalo je frakture, dok je 23/905 (2,5%) žena na terapiji komparatorom imalo frakture. Kod muškaraca koji su lečeni pioglitazonom nije zapažena veća učestalost fraktura (1,7%) u odnosu na komparator (2,1%).

U postmarketinškom praćenju, registrovane su frakture kostiju kod pacijenata oba pola (videti odeljak 4.4).

5 Edem je zabeležen u 6-9 % pacijenata koji su bili na terapiji pioglitazonom duže od jedne godine u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima. Učestalost edema u komparativnoj grupi (derivati sulfoniluree, metformin) bila je 2-5 %.

Zabeleženi slučajevi edema bili su blagi do umereni i obično nisu zahtevali prekid terapije.

6 U kontrolisanim ispitivanjima sa aktivnim komparatorom srednje povećanje telesne mase sa pioglitazonom primenjenim kao monoterapija bilo je 2-3 kg za godinu dana. Slično je i u aktivnoj poredbenoj grupi sa derivatima sulfoniluree.

U ispitivanjima gde je kombinovan pioglitazon i metformin, srednje povećanje telesne mase za period više od jedne godine, bilo je 1,5 kg, a u kombinaciji pioglitazona sa derivatima sulfoniluree 2,8 kg. U

grupama sa komparatorom gde je metforminu dodat derivat sulfoniluree srednje povećanje telesne mase bilo je 1,3 kg a u grupi gde je metformin dodat derivatu sulfoniluree srednje smanjenje telesne mase bilo je 1,0 kg.

7 U kliničkim ispitivanjima sa pioglitazonom učestalost povećanja vrednosti ALT za više od tri puta iznad gornje granice normalnih vrednosti bila je ista kao kod placeba, ali manja nego u grupama sa komparatorima metforminom ili derivatima sulfoniluree. Srednje vrednosti enzima jetre su smanjene primenom pioglitazona. U postmarketinškom periodu su zabeleženi retki slučajevi povećanja vrednosti enzima jetre i hepatocelularne disfunkcije. Iako je u veoma retkim slučajevima zabeležen i fatalni ishod, uzročno posledična veza nije dokazana.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0) 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U kliničkim studijama pacijenti su uzimali pioglitazon u dozama većim od najveće preporučene doze od 45 mg dnevno.Najveća prijavljena primenjena doza od 120 mg/dan u trajanju od 4 dana i zatim 180 mg/dan u trajanju od sedam dana nisu bile udružene sa simptomima trovanja.

Kada se pioglitazon koristi u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree ili insulinom može nastati hipoglikemija. U slučaju predoziranja potrebno je sprovesti simptomatske i opšte suportivne mere.