Avegra 100mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Avegra 100mg
Lek Avegra je indikovan za upotrebu kod odraslih muškaraca sa erektilnom disfunkcijom, što predstavlja nemogućnost postizanja i održavanje erekcije penisa, dovoljne za zadovoljavajuću seksualnu aktivnost.
Da bi lek Avegra bio efikasan, neophodna je seksualna stimulacija.
Doziranje
Primena kod odraslih
Preporučena doza je 50 mg i uzima se po potrebi oko sat vremena pre seksualne aktivnosti. U zavisnosti od efikasnosti i podnošljivosti, doza se može povećati na 100 mg ili smanjiti na 25 mg. Maksimalna preporučena doza je 100 mg. Maksimalna učestalost doziranja je jednom dnevno. Ukoliko se lek Avegra uzima sa hranom, početak dejstva može biti odložen u odnosu na uzimanje leka na prazan želudac (videti odeljak 5.2).
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih osoba (≥ 65 godina starosti).
Oštećenje funkcije bubrega
Preporuke za doziranje opisane u delu „Primena kod odraslih“ odnose se i na pacijente sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (vrednost klirensa kreatinina = 30–80 ml/min).
S obzirom na to da je klirens sildenafila smanjen kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (vrednost klirensa kreatinina < 30 ml/min), treba razmotriti primenu sildenafila u dozi od 25 mg. Na osnovu individualne efikasnosti i podnošljivosti, doza se može postepeno povećati na 50 mg odnosno 100 mg ukoliko je protrebno.
Oštećenje funkcije jetre
S obzirom na to da je klirens sildenafila smanjen kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (npr. ciroza), treba razmotriti primenu doze od 25 mg. Na osnovu individualne efikasnosti i podnošljivosti, doza se može postepeno povećati na 50 mg odnosno na 100 mg ukoliko je protrebno.
Pedijatrijska populacija
Lek Avegra nije indikovan za primenu kod osoba mlađih od 18 godina.
Primena kod pacijenata koji uzimaju druge lekove
Sa izuzetkom ritonavira, čija se istovremena primena sa sildenafilom ne preporučuje (videti odeljak 4.4), kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji inhibitorima CYP3A4 treba razmotriti primenu početne doze sildenafila od 25 mg (videti odeljak 4.5).
Da bi se mogućnost za nastanak posturalne hipotenzije svela na minimum, pacijente koji su na terapiji alfa-blokatorima treba stabilizovati pre započinjanja primene sildenafila. Osim toga, treba razmotriti započinjanje lečenja primenom doze sildenafila od 25 mg (videti odeljke 4.4 i 4.5)*.
*Lek Avegra jačine 25 mg nije registrovan na tržištu Republike Srbije. Za primenu ove doze sildenafila koristiti lakove drugih proizvođača koji su dostupni na tržištu.
Način primene
Lek je namenjen za oralnu upotrebu.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
U skladu sa njegovim poznatim dejstvima na sistem azot oksid (NO)/ciklični guanozin–monofosfat (cGMP) (videti odeljak 5.1), pokazano je da sildenafil potencira hipotenzivno dejstvo nitrata, pa je zbog toga njegova istovremena primena sa donorima NO (npr. amil–nitrit) ili nitratima u bilo kom obliku kontraindikovana.
Kontraindikovana je istovremena primena inhibitora fosfodiesteraze 5 (PDE5), uključujući sildenafil, zajedno sa stimulatorima guanilat ciklaze, kao što je riociguat, jer potencijalno može da dovede do simptomatske hipotenzije (videti odeljak 4.5).
Lekovi za lečenje erektilne disfunkcije, uključujući i sildenafil, ne smeju se primenjivati kod muškaraca kojima se ne savetuje seksualna aktivnost (npr. pacijenti sa teškim kardiovaskularnim oboljenjima kao što je nestabilna angina pektoris ili teška srčana insuficijencija).
Primena leka Avegra je kontraindikovana kod pacijenata sa gubitkom vida na jednom oku zbog nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije (engl. non–arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION), bez obzira da li je ova epizoda bila udružena sa prethodnom primenom PDE5 inhibitora ili ne (videti odeljak 4.4).
Bezbednost primene sildenafila nije ispitivana u sledećim podgupama pacijenata i zbog toga je njegova primena kontraindikovana kod tih pacijenata: teška insuficijencija jetre, hipotenzija (arterijski krvni pritisak
< 90/50 mm Hg), nedavni moždani udar ili infarkt miokarda i dokazana nasledna degenerativna oboljenja retine kao što je retinitis pigmentosa (manji broj ovih pacijenata ima genetski poremećaj retinalne fosfodiesteraze).
Pre razmatranja farmakološke terapije, neophodno je uzeti anamnezu i uraditi fizikalni pregled pacijenata radi postavljanja dijagnoze erektilne disfunkcije i utvrđivanja potencijalnih uzroka.
Kardiovaskularni faktori rizika
Pre započinjanja bilo koje terapije erektilne disfunkcije, lekari treba da razmotre stanje kardiovaskularnog sistema kod pacijenta, pošto postoji izvesni stepen kardiovaskularnog rizika od same seksualne aktivnosti. Sildenafil ima vazodilatatorna svojstva, pa dovodi do blagog i prolaznog smanjenja krvnog pritiska (videti odeljak 5.1). Pre propisivanja sildenafila, lekari treba pažljivo da razmotre da li na pacijentovo postojeće stanje može negativno uticati vazodilatatorno dejstvo sildenafila, naročito u kombinaciji sa seksualnom aktivnošću. Pacijenti sa pojačanom osetljivošću na vazodilatatorno dejstvo su oni sa opstrukcijom izlaznog trakta leve komore (npr. stenoza aorte, hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija) ili oni koji imaju retki sindrom multiple sistemske atrofije koji se ispoljava kao teško oštećenje autonomne kontrole krvnog pritiska.
Lek Avegra potencira hipotenzivne efekte nitrata (videti odeljak 4.3).
Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda, nestabilnu anginu pektoris, iznenadnu srčanu smrt, ventrikularne aritmije, cerebrovaskularno krvarenje, prolazni ishemijski napad (engl. Transient ischaemic attack, TIA), hipertenziju i hipotenziju, prijavljeni u postmarketinškom praćenju leka, vremenski su bili povezani sa primenom leka Avegra. Kod većine ovih pacijenata, mada ne i kod svih, bili su prisutni kardiovaskularni faktori rizika. Mnogi opisani događaji odigrali su se tokom ili neposredno posle seksualnog odnosa, a izvestan broj je prijavljen i neposredno posle uzimanja sildenafila i bez seksualne aktivnosti. Nije moguće utvrditi da li su ti događaji direktno povezani sa tim ili drugim faktorima.
Prijapizam
Lekove za lečenje erektilne disfunkcije, uključujući i sildenafil, treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa anatomskim deformacijama penisa (npr. angulacija, kavernozna fibroza ili Peyronie–va bolest), ili kod pacijenata koji imaju stanja koja predisponiraju prijapizam (npr. anemija srpastih ćelija, multipli mijelom ili leukemija).
Tokom postmarketinške primene sildenafila prijavljena je pojava produžene erekcije i prijapizma. U slučaju pojave erekcije koja traje duže od 4 sata pacijent treba da potraži hitnu medicinsku pomoć. Ukoliko se prijapizam ne leči odmah, može dovesti do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka potencije.
Istovremena primena sa drugim PDE5 inhibitorima ili drugim oblicima terapije erektilne disfunkcije Bezbednost i efikasnost kombinacije sildenafila sa drugim PDE5 inhibitorima, sa drugim terapijama za lečenje plućne arterijske hipertenzije (PAH) koje sadrže sildenafil (Revatio), ili sa drugim oblicima lečenja erektilne disfunkcije nije ispitivana. Zbog toga se primena takvih kombinacija ne preporučuje.
Uticaj na vid
Prijavljeni su spontani slučajevi poremećaja vida prilikom primene sildenafila i drugih PDE5 inhibitora (videti odeljak 4.8). Slučajevi nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije, retkog stanja, prijavljeni su spontano kao i tokom opservacione studije u vezi sa primenom sildenafila i drugih PDE5 inhibitora (videti odeljak 4.8). Pacijente treba upozoriti da u slučaju bilo kakvog iznenadnog poremećaja vida prestanu sa uzimanjem leka Avegra i odmah zatraže savet lekara (videti odeljak 4.3).
Istovremena primena sa ritonavirom
Istovremena primena sildenafila i ritonavira se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).
Istovremena primena sa alfa-blokatorima
Savetuje se oprez kada se sildenafil primenjuje kod pacijenata koji se leče alfa-blokatorima, zato što njihova istovremena primena može izazvati simptomatsku hipotenziju kod izvesnog malog broja osetljivih pojedinaca (videti odeljak 4.5). Ovo se najverovatnije može dogoditi unutar prva 4 sata nakon uzimanja sildenafila. Da bi se mogućnost razvoja posturalne hipotenzije svela na minimum, pacijenti moraju biti hemodinamski stabilni na terapiji alfa-blokatorom pre početka primene sildenafila. Početna doza sildenafila bi trebalo da bude 25 mg (videti odeljak 4.2). Osim toga, lekari treba da savetuju pacijente kako da postupe u slučaju nastanka simptoma posturalne hipotenzije.
Uticaj na krvarenje
Ispitivanja na humanim trombocitima ukazuju da sildenafil potencira antiagregacijsko dejstvo natrijum–nitroprusida u uslovima in vitro. Ne postoje podaci o bezbednosti primene sildenafila kod pacijenata sa poremećajem krvarenja ili aktivnim peptičkim ulkusom. Zbog toga se sildenafil može primeniti kod tih pacijenata tek posle pažljive procene odnosa koristi i rizika.
Žene
Lek Avegra nije indikovan za primenu kod žena.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno suštinski je ,,bez natrijuma”.
Uticaj drugih lekova na sildenafil
Studije in vitro
Metabolizam sildenafila se primarno odvija posredstvom citohroma P450 (CYP), i to izoforme 3A4 (glavni put) i 2C9 (sporedni put). Prema tome, inhibitori ovih izoenzima mogu smanjiti klirens sildenafila, dok induktori ovih izoenzima mogu povećati klirens sildenafila.
Studije in vivo
Analiza podataka populacione farmakokinetike, dobijenih iz kliničkih studija, ukazuje na smanjenje klirensa sildenafila kada se lek istovremeno primenjuje sa inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, eritromicin, cimetidin). Iako kod tih pacijenata nije zapaženo povećanje učestalosti neželjenih događaja kad je sildenafil primenjivan istovremeno sa inhibitorima CYP3A4, treba razmotriti primenu početne doze sildenafila od 25 mg.
Prilikom istovremene primene inhibitora HIV proteaze ritonavira, veoma snažnog inhibitora P450 (500 mg, dva puta dnevno) i sildenafila (jedna doza od 100 mg), u stanju ravnoteže je došlo do povećanja maksimalne koncentracije sildenafila (Cmax) od 300% (4 puta) i povećanja vrednosti AUC sildenafila od 1000% (11 puta). Posle 24 sata, koncentracije sildenafila u plazmi su još uvek bile oko 200 nanograma/ml, u poređenju sa koncentracijama od oko 5 nanograma/ml dobijenim kada je sildenafil primenjen samostalno. Ovo je u skladu sa izraženim uticajima ritonavira na veliki broj supstrata za P450. Sildenafil nema dejstvo na farmakokinetiku ritonavira. Na osnovu ovih farmakokinetičkih podataka, istovremena primena ritonavira i sildenafila se ne preporučuje (videti odeljak 4.4), a ni u jednom slučaju maksimalna doza sildenafila ne sme biti veća od 25 mg tokom 48 sati.
Prilikom istovremene primene inhibitora HIV proteaze sakvinavira, inhibitora CYP3A4 (1200 mg, tri puta dnevno) sa sildenafilom (jedna doza od 100 mg), u stanju ravnoteže je došlo je do povećanja maksimalne koncentracije sildenafila (Cmax) od 140% i povećanja vrednosti AUC sildenafila od 210%. Sildenafil ne menja farmakokinetiku sakvinavira (videti odeljak 4.2). Može se očekivati da snažniji inhibitori CYP3A4, kao što su ketokonazol i itrakonazol, imaju jača dejstva.
Kada je pojedinačna doza sildenafila od 100 mg bila primenjena sa eritromicinom, umerenim inhibitorom CYP3A4 izoenzima (500 mg, dva puta dnevno, tokom 5 uzastopnih dana), u stanju ravnoteže je sistemska izloženost sildenafilu (AUC) bila veća za 182%. Kod normalnih zdravih dobrovoljaca muškog pola, nije bilo dokaza o dejstvima azitromicina (500 mg na dan, tokom 3 uzastopna dana) na AUC, Cmax i tmax, stepen eliminacije ili posledično, poluvreme eliminacije sildenafila i njegovog glavnog metabolita iz cirkulacije. Cimetidin (800 mg), inhibitor citohroma P450 i nespecifični inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja
koncentracije sildenafila u plazmi za 56% kada je istovremeno primenjen sa sildenafilom (50 mg) kod zdravih dobrovoljaca.
Sok od grejpfruta je slabi inhibitor CYP3A4 posredovanog metabolizma u zidu creva i može izazvati blago do umereno povećanje koncentracije sildenafila u plazmi.
Pojedinačne doze antacida (magnezijum–hidroksid/aluminijum–hidroksid) nisu uticale na biološku raspoloživost sildenafila.
Iako specifične studije ispitivanja interakcija nisu sprovedene za sve lekove, analiza podataka populacione farmakokinetike nije pokazala uticaj sledećih istovremeno primenjenih lekova na farmakokinetiku sildenafila: lekovi iz grupe inhibitora CYP2C9 (npr. tolbutamid, varfarin, fenitoin), lekovi iz grupe inhibitora CYP2D6 (npr. selektivni inhibitori preuzimanja serotonina, triciklični antidepresivi), lekovi iz grupe tiazidnih i njima sličnih diuretika, diuretika Henle–ove petlje i diuretika koji štede kalijum, ACE inhibitora, antagonista kalcijuma, beta blokatora ili induktora CYP450 (npr. rifampicin, barbiturati). U studiji na zdravim dobrovoljcima muškog pola, istovremena primena antagoniste endotelina, bosentana (induktor CYP3A4 [umereni], CYP2C9 i verovatno CYP2C19) u stanju ravnoteže (125 mg dva puta dnevno) i sildenafila u stanju ravnoteže (80 mg tri puta dnevno), dovela je do 62,6% smanjenja AUC, odnosno 55,4% smanjenja Cmax sildenafila. Iz tog razloga se očekuje da istovremena primena jakih CYP3A4 induktora, kao što je rifampin, dovodi do još većih smanjenja koncentracije sildenafila u plazmi.
Nikorandil je hibridni lek sa svojstvima aktivatora kalijumovih kanala i nitrata. Usled svoje nitratne komponente, ima potencijal da dovede do ozbiljne interakcije sa sildenafilom.
Uticaj sildenafila na druge lekove
Studije in vitro
Sildenafil je slab inhibitor sledećih izoformi citohroma P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 mikromol/l). S obzirom na maksimalne koncentracije sildenafila u plazmi od oko 1 mikromol/l posle primene leka u preporučenim dozama, nije verovatno da će primena leka Avegra promeniti klirens supstrata ovih izoenzima.
Nema podataka o interakciji sildenafila i nespecifičnih inhibitora fosfodiesteraze kao što su teofilin i dipiridamol.
Studije in vivo
U skladu sa njegovim poznatim dejstvima na sistem NO/cGMP (videti odeljak 5.1), pokazano je da sildenafil potencira hipotenzivna dejstva nitrata, pa je zato njegova istovremena primena sa donorima NO ili nitratima kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Riociguat: Rezultati pretkliničkih studija su pokazali da kombinacija PDE5 inhibitora i riociguata ima aditivno dejstvo na sniženje sistemskog krvnog pritiska. Rezultati kliničkih studija su pokazali da riociguat povećava hipotenzivno dejstvo PDE5 inhibitora. U ispitivanoj populaciji nije dokazano povoljno kliničko dejstvo kombinovane terapije. Istovremena upotreba riociguata sa PDE5 inhibitorima, uključujući sildenafil je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Istovremena primena sildenafila i alfa-blokatora može dovesti do simptomatske hipotenzije kod izvesnog manjeg broja osetljivih pacijenata. Ovo se najčešće može očekivati tokom prva 4 sata od primene sildenafila (videti odeljak 4.2 i 4.4). U tri studije specifičnih lek–lek interakcija, alfa-blokator doksazosin (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg i 100 mg) primenjeni su istovremeno kod pacijenata sa benignom hiperplazijom prostate (BHP), koji su bili stabilni na terapiji doksazosinom. U ovoj populaciji pacijenata, zapaženo je dodatno srednje smanjenje krvnog pritiska u ležećem položaju od 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg i 8/4 mm Hg, kao i dodatno prosečno smanjenje krvnog pritiska u uspravnom položaju od 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg i 4/5 mm Hg. Kada su doksazosin i sildenafil primenjivani istovremeno kod pacijenata na stabilnoj terapiji doksazosinom, bilo je retkih prijava slučajeva simptomatske posturalne hipotenzije. Ove prijave su uključivale vrtoglavicu i ošamućenost, ali ne i sinkopu.
Nije bilo značajnih interakcija posle istovremene primene sildenafila (50 mg) i tolbutamida (250 mg) ili varfarina (40 mg); oba leka se metabolišu pomoću CYP2C9.
Sildenafil (50 mg) nije uticao na produženje vremena krvarenja izazvanog acetilsalicilnom kiselinom (150 mg).
Sildenafil (50 mg) nije potencirao hipotenzivno dejstvo alkohola kod zdravih dobrovoljaca sa srednjim vrednostima maksimalne koncentracije alkohola u krvi od 80 mg/dl.
Zbirna analiza sledećih grupa antihipertenzivnih lekova: diuretici, beta-blokatori, ACE inhibitori, antagonisti receptora za angiotenzin II, antihipertenzivni lekovi (vazodilatatori i antihipertenzivi centralnog dejstva), blokatori adrenergičkih neurona, antagonisti kalcijuma i alfa-blokatori), nije ukazala na razlike u profilu neželjenih dejstava kod pacijenata koji su uzimali sildenafil u poređenju sa onima koji su bili na placebu. U specifičnoj studiji interakcije, kada je sildenafil (100 mg) istovremeno primenjen sa amlodipinom kod hipertenzivnih pacijenata, došlo je do dodatnog smanjenja krvnog pritiska u ležećem položaju od 8 mm Hg. Odgovarajuće, dodatno smanjenje dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju bilo je 7 mm Hg. Ova dodatna smanjenja krvnog pritiska bila su slična onim smanjenjima dobijenim kada je sildenafil primenjen samostalno kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 5.1).
Sildenafil (100 mg), u stanju ravnoteže, nije uticao na farmakokinetiku inhibitora HIV proteaze, sakvinavira i ritonavira, supstrata za CYP3A4.
Kod zdravih dobrovoljaca muškog pola, sildenafil je u stanju ravnoteže (80 mg tri puta dnevno) doveo do 49,8% povećanja AUC, odnosno 42% smanjenja Cmax bosentana (125 mg dva puta dnevno).
Dodavanje jedne doze sildenafila sakubitrilu/valsartanu u stanju ravnoteže kod pacijenata sa hipertenzijom bilo je povezano sa značajno većim smanjenjem krvnog pritiska u poređenju sa primenom samog sakubitrila/valsartana. Stoga je potreban oprez kada se sildenafil započinje kod pacijenata lečenih sakubitrilom/valsartanom.
Lek Avegra nije indikovan za primenu kod žena.
Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije kod trudnica i dojilja.
Nisu zapažena relevantna neželjena dejstva u reproduktivnim studijama na pacovima i kunićima posle oralne primene sildenafila.
Nije bilo uticaja na motilitet i morfologiju spermatozoida kod zdravih dobrovoljaca posle primene jedne oralne doze sildenafila od 100 mg (videti odeljak 5.1).
Lek Avegra ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Pošto su vrtoglavica i poremećaji vida prijavljeni u kliničkim studijama sa sildenafilom, pacijenti treba da znaju kako lek Avegra deluje na njih pre upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednosni profil leka Avegra zasnovan je na podacima iz 74 dvostruko slepe, placebom kontrolisane kliničke studije sprovedene kod 9570 pacijenata. Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim studijama kod pacijenata koji su primali sildenafil bila su glavobolja, naleti crvenila, dispepsija, nazalna kongestija, vrtoglavica, mučnina, naleti vrućine, poremećaj vida, cijanopsija i zamućen vid.
Neželjene reakcije iz postmarketinškog praćenja prikupljene su u periodu dužem od 10 godina. S obzirom na to da nisu sve neželjene reakcije prijavljene nosiocu dozvole, nisu ni uvrštene u bazu podataka o bezbednosti, pa se zato njihova učestalost ne može sa sigurnošću utvrditi.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U donjoj tabeli navode se sve klinički značajne neželjene reakcije, koje su u kliničkim ispitivanjima zabeležene sa učestalošću većom nego nakon primene placeba, prema klasi sistema organa i učestalosti: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10 000 do
< 1/1000). U okviru svake grupe po učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1: Klinički značajne neželjene reakcije zabeležene sa učestalošću većom nego nakon primene placeba, prijavljene tokom kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja
| Klasa sistema organa | Veoma često (≥ 1/10) | Često(≥ 1/100 do < 1/10) | Povremeno (≥ 1/1000 do< 1/100) | Retko(≥ 1/10 000 do< 1/1000) |
| Infekcije iinfestacije | Rinitis | |||
| Poremećajiimunskog sistema | Preosetljivost | |||
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja | Vrtoglavica | Somnolencija, hipoestazija | Cerebrovaskularni događaj, prolazni ishemijski napad, konvulzije* , ponovne konvulzije* ,sinkopa |
| Poremećaji oka | Poremećaj percepcije boja**, poremećaj vida, zamućen vid | Poremećaj lakrimacije***, bol u oku, fotofobija, fotopsija, okularna hiperemija, osećaj pojačanog svetla pri gledanju, konjunktivitis | Nearterijska prednja ishemijska optička neuropatija (NAION)*,okluzija krvnih sudova retine*, hemoragija retine, arteriosklerotska retinopatija, retinalni poremećaj, glaukom, defekt vidnog polja, diplopija, smanjena oštrina vida, miopija, astenopija, pojava „mušica” u staklastom telu (engl. vitreous floaters), poremećaj irisa, midrijaza, svetlosne aureole, edem oka, oticanje oka, poremećaj oka, konjunktivalna hiperemija, iritacija oka, neuobičajen osećaj u oku, edem kapka,diskoloracijasklere |
| Poremećaji uha i labirinta | Vertigo, zujanje uušima | Gubitak sluha | ||
| Kardiološki poremećaji | Tahikardija, palpitacije | Iznenadna srčana smrt*, infarkt miokarda, ventrikularne aritmije*, atrijalnafibrilacija, nestabilna angina | ||
| Vaskularniporemećaji | Naleti crvenila,naleti vrućine | Hipertenzija,hipotenzija | ||
| Repiratorni, torakalni i medijastinalniporemećaji | Nazalna kongestija | Epistaksa, kongestija sinusa | Stezanje u grlu, nazalni edem, suvoća nosa | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Mučnina, dispepsija | Gastro-ezofagealna refluksna bolest, povraćanje, bol u gornjem deluabdomena, suvausta | Oralna hipoestezija | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip | Stevens- Johnson-ov sindrom (SJS)* , toksična epidermalnanekroliza (TEN)* | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnogtkiva | Mijalgija, bol u ekstremitetima | |||
| Poremećaji bubrega iurinarnog sistema | Hematurija | |||
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | Krvarenje iz penisa, prijapizam*, krv u ejakulatu,produžena erekcija | |||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestuprimene leka | Bol u grudima, slabost, osećajvrućine | Razdražljivost | ||
| Ispitivanja | Ubrzan rad srca |
* Prijavljeno isključivo tokom postmarketinškog praćenja
** Poremećaj percepcije boja: hloropsija, hromatopsija, cijanopsija, eritropsija i ksantopsija
*** Poremećaj lakrimacije: suvoća oka, poremećaj suzenja i pojačano suzenje
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U studiji na dobrovoljcima sa primenom pojedinačne doze sildenafila do 800 mg, neželjena dejstva bila su slična onima koja su opisana posle primene manjih doza, ali su njihova učestalost i težina bile povećane. Doza od 200 mg nije bila efikasnija, ali je učestalost neželjenih dejstava bila povećana (glavobolja, naleti vrućine, vrtoglavica, dispepsija, kongestija sluzokože nosa, poremećaj vida).
U slučaju predoziranja, po potrebi, treba primeniti standardnu suportivnu terapiju. Pošto se sildenafil vezuje za proteine plazme u velikom procentu i ne eliminiše se urinom, ne očekuje se da će renalna dijaliza ubrzati klirens leka.
Farmakološki podaci - Avegra 100mg
Farmakoterapijska grupa: urološki lekovi; lekovi koji se koriste kod erektilne disfunkcije
ATC šifra: G04BE03 Mehanizam dejstva
Sildenafil je lek za oralnu terapiju erektilne disfunkcije. U prirodnim uslovima, tj. uz seksualnu stimulaciju, uspostavlja poremećenu erektilnu funkciju povećanjem dotoka krvi u penis.
Fiziološki mehanizam odgovoran za erekciju penisa uključuje otpuštanje azot oksida (NO) u kavernoznom telu tokom seksualne stimulacije. Azot oksid tada aktivira enzim guanilat ciklazu, zbog čega dolazi do povećanja vrednosti cikličnog guanozin–monofosfata (cGMP), koji dovodi do relaksacije glatkih mišića u kavernoznom telu i omogućava dotok krvi.
Sildenafil je snažan i selektivan inhibitor cGMP specifične fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) u kavernoznom telu, gde je PDE5 odgovorna za razgradnju cGMP. Sildenafil ima posredno dejstvo na erekciju. Lek nema direktno relaksantno dejstvo na izolovano humano kavernozno telo, ali snažno potencira relaksantno dejstvo NO na tom tkivu. Kada je put NO/cGMP aktiviran, kao što se dešava tokom seksualne stimulacije, sildenafil inhibira PDE5 što dovodi do povećanja vrednosti cGMP u kavernoznom telu. Prema tome, neophodna je seksualna stimulacija kako bi sildenafil ispoljio svoja predviđena, povoljna farmakološka dejstva.
Farmakodinamsko dejstvo
Ispitivanja izvedena u uslovima in vitro pokazala su da je sildenafil selektivni lek za enzim PDE5, koji učestvuje u procesu erekcije. Njegovo dejstvo je jače na PDE5 nego na druge poznate fosfodiesteraze. Poseduje 10 puta veću selektivnost za PDE5 nego za PDE6, koja učestvuje u procesu fototransdukcije u retini. Pri maksimalnim preporučenim dozama, selektivnost je 80 puta veća u odnosu na PDE1, a više od 700 puta veća u odnosu na PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. Posebno treba naglasiti da sildenafil ima 4000 puta veću selektivnost za PDE5 nego za PDE3, izoform fosfodiesteraze specifičnu za cAMP koja učestvuje u kontroli kontraktilnosti srca.
Klinička efikasnost i bezbednost
Dve kliničke studije su bile posebno dizajnirane za procenu vremenskog intervala za postizanje erekcije nakon uzimanja sildenafila, kao odgovor na seksualnu stimulaciju. U pletizmografskoj studiji penisa
(RigiScan) kod pacijenata u stanju gladovanja, prosečno vreme za postizanje erekcije od 60% rigidnosti (erekcija dovoljna za seksualni odnos) posle uzimanja sildenafila bilo je 25 min (opseg 12–37 min) posle uzimanja sildenafila. U posebnoj RigiScan studiji, sildenafil je mogao da izazove erekciju kao odgovor na seksualnu stimulaciju 4–5 sati posle uzimanja doze.
Sildenafil izaziva blago i prolazno smanjenje krvnog pritiska, koje u većini slučajeva ne izaziva klinička dejstva. Srednje maksimalno smanjenje sistolnog krvnog pritiska u ležećem položaju posle oralne doze sildenafila od 100 mg bilo je 8,4 mm Hg. Odgovarajuća promena dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju bila je 5,5 mm Hg. Ova smanjenja krvnog pritiska u skladu su sa vazodilatatornim dejstvima sildenafila, a verovatno nastaju usled povećanja vrednosti cGMP u vaskularnom glatkom mišiću. Pojedinačne oralne doze sildenafila do 100 mg kod zdravih ispitanika nisu izazvale klinički relevantna dejstva na EKG.
U studiji hemodinamskih uticaja, pojedinačna oralna doza sildenafila od 100 mg kod 14 pacijenata sa teškom koronarnom arterijskom bolesti (engl. Coronary Artery Desease - CAD) (> 70% stenoze bar jedne koronarne arterije), dovela je do smanjenja srednjeg sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u mirovanju za 7%, odnosno 6% u odnosu na početne vrednosti. Srednji sistolni krvni pritisak u plućnoj arteriji bio je smanjen za 9%. Sildenafil nije imao uticaj na minutni volumen, a nije ni smanjivao protok krvi kroz stenozirane koronarne arterije.
Nije bilo klinički značajnih razlika u vremenu trajanja anginoznog napada između sildenafila i placeba u dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji stres testa kod 144 pacijenata sa erektilnom disfunkcijom i hroničnom stabilnom anginom pektoris, koji su redovno uzimali lekove za terapiju angine (izuzev nitrata).
Blage i prolazne razlike u raspoznavanju boja (plava/zelena) otkrivene su kod nekih osoba primenom Farnsworth–Munsell–ovog testa boja sa 100 nijansi, 1 sat posle uzimanja doze od 100 mg sildenafila, dok posle 2 sata nije bilo vidnog efekta. Pretpostavlja se da je mehanizam promene u razlikovanju boja povezan sa inhibicijom PDE6, koja je uključena u kaskadu fototransdukcije u retini. Sildenafil ne menja oštrinu vida ili senzitivnost kontrasta. U maloj, placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa dokazanom ranom makularnom degeneracijom zavisnom od starosti (n = 9), sildenafil (jedna doza od 100 mg) nije izazvao značajne promene u urađenim vizuelnim testovima (npr. oštrina vida, Amsler–ova rešetka, razlikovanje boja u simulaciji semafora, Humphrey–ov perimetar i fotostres).
Kod zdravih dobrovoljaca oralna primena sildenafila u pojedinačnoj dozi od 100 mg nije imala uticaja na pokretljivost ili morfologiju spermatozoida. (videti odeljak 4.6).
Dodatni podaci iz kliničkih studija
U kliničkim studijama sildenafil je dobilo više od 8000 pacijenata starosti između 19 i 87 godina. Bile su zastupljene sledeće grupe pacijenata: starije osobe (19,9%), pacijenti sa hipertenzijom (30,9%), dijabetes melitusom (20,3%), ishemijskom bolešću srca (5,8%), hiperlipidemijom (19,8%), povredom kičmene moždine (0,6%), depresijom (5,2%), transuretralnom resekcijom prostate (3,7%), radikalnom prostatektomijom (3,3%). Sledeće grupe nisu bile dovoljno zastupljene ili su bile isključene iz kliničkih studija: pacijenti sa operacijama male karlice, pacijenti koji su prethodno bili na radioterapiji, pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre, kao i oni sa određenim kardiovaskularnim stanjima (videti odeljak 4.3).
U kliničkim studijama sa primenom fiksnih doza leka, procenat pacijenata kod kojih je primena sildenafila popravila erekciju bio je 62% (doza sildenafila od 25 mg), 74% (50 mg) i 82% (100 mg), prema 25% u placebo grupi. U kontrolisanim kliničkim studijama, procenat odustajanja od primene sildenafila bio je mali i sličan onom u placebo grupi.
Uzimajući u obzir sve studije, procenat pacijenata kod kojih je primena sildenafila izazvala poboljšanje bio je sledeći: psihogena erektilna disfunkcija (84%), erektilna disfunkcija mešovitog porekla (77%), erektilna
disfunkcija organskog porekla (68%), stariji pacijenti (67%), dijabetes melitus (59%), ishemijska bolest srca (69%), hipertenzija (68%), transuretralna resekcija prostate (61%), radikalna prostatektomija (43%), povreda
kičmene moždine (83%), depresija (75%).
Bezbednost i efikasnost primene sildenafila održavala se u dugotrajnim kliničkim studijama. Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja referentnog leka koji sadrži sildenafil u svim podgrupama pedijatrijske populacije za terapiju erektilne disfunkcije (videti odeljak 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Resorpcija
Sildenafil se brzo resorbuje. Maksimalne zabeležene koncentracije u plazmi se postižu u toku 30 do 120 min (medijana – prosečno 60 min) nakon oralnog doziranja natašte. Srednja vrednost apsolutne bioraspoloživosti nakon oralne primene iznosi 41% (raspon 25–63%). Nakon oralne primene sildenafila, vrednosti AUC i Cmax rastu proporcionalno primenjenoj dozi u preporučenom rasponu doza (25–100 mg).
Kada se sildenafil uzima sa hranom, brzina resorpcije je smanjena: srednje odlaganje tmax je 60 min, dok je srednje sniženje Cmax za 29%.
Distribucija
Srednja vrednost volumena distribucije (Vd) sildenafila u stanju ravnoteže je 105 litara, što ukazuje da lek distribuira u tkiva. Posle jedne oralne doze od 100 mg, srednja vrednost maksimalne koncentracije sildenafila u plazmi je oko 440 ng/ml (CV 40%). Pošto je sildenafil (i njegov glavni metabolit u cirkulaciji N–demetil metabolit) vezan za proteine plazme 96%, stoga je srednja vrednost maksimalne koncentracije slobodnog sildenafila u plazmi 18 ng/ml (38 nMl/l). Vezivanje za proteine plazme ne zavisi od ukupne koncentracije leka.
Kod zdravih dobrovoljaca koji su primali sildenafil (jedna doza od 100 mg), manje od 0,0002% (prosečno 188 ng) primenjene doze bilo je prisutno u ejakulatu 90 min posle uzimanja leka.
Biotransformacija
Sildenafil se pretežno metaboliše putem mikrozomalnih izoenzima jetre CYP3A4 (glavni put) i CYP2C9 (sporedni put). Glavni metabolit u cirkulaciji nastaje N–demetilacijom sildenafila. Ovaj metabolit poseduje profil selektivnosti za PDE sličan sildenafilu, dok je u uslovima in vitro njegov potencijal za inhibiciju PDE5 oko 50% potencijala matičnog molekula. Koncentracije ovog metabolita u plazmi su oko 40% koncentracija sildenafila. N–demetil metabolit se dalje metaboliše, a njegovo terminalno poluvreme eliminacije je otprilike 4 sata.
Eliminacija
Ukupni klirens sildenafila iz organizma je 41 l/sat sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 3–5 sati. Nakon oralne ili intravenske primene, sildenafil se izlučuje pretežno u obliku metabolita fecesom (oko 80% primenjene oralne doze), a u manjem stepenu urinom (oko 13% primenjene oralne doze).
Farmakokinetika u specijalnim grupama pacijenata
Starije osobe
Zdravi stariji dobrovoljci (65 godina ili stariji) imali su smanjen klirens sildenafila, što je dovelo do povećanja koncentracije sildenafila i aktivnog N-demetil metabolita za otprilike 90% u poređenju sa zdravim mlađim dobrovoljcima (18–45 godina). Zbog razlike u vezivanju za proteine plazme u zavisnosti od godina starosti, odgovarajuće povećanje koncentracije slobodnog sildenafila u plazmi bilo je oko 40%.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod dobrovoljaca sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (vrednost klirensa kreatinina = 30–80 ml/min), farmakokinetika sildenafila nije bila promenjena posle primene jedne oralne doze od 50 mg. Srednje vrednosti AUC i Cmax za N–demetilovani metabolit povećane su do 126%, odnosno do 73%, u poređenju sa vrednostima istih parametara kod dobrovoljaca odgovarajuće starosti, ali bez bubrežne insuficijencije. Ipak, usled velikih interindividualnih varijacija, ove razlike nisu bile statistički značajne. Kod dobrovoljaca sa teškom insuficijencijom bubrega (vrednost klirensa kreatinina < 30 ml/min), klirens sildenafila je bio smanjen, što je dovelo do srednjeg povećanja vrednosti AUC i Cmax od 100%, odnosno 88%, u poređenju sa vrednostima istih parametara kod dobrovoljaca odgovarajuće starosti, ali bez bubrežne insuficijencije. Pored toga, vrednosti za AUC i Cmax N–demetilovanog metabolita bile su značajno povećane, za 200%, odnosno 79%.
Oštećenje funkcije jetre
Kod dobrovoljaca sa blagom i umerenom cirozom jetre (Child–Pugh A i B), klirens sildenafila je bio smanjen, što je dovelo do povećanja vrednosti AUC za 84%, a Cmax za 47% u poređenju sa dobrovoljcima odgovarajuće starosti, ali bez insuficijencije jetre. Farmakokinetika sildenafila kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre nije izučavana.
Farmaceutski podaci - Avegra 100mg
Jezgro tablete:
-
celuloza, mikrokristalna (Vivapur 101),
-
kalcijum-hidrogenfosfat,
-
celuloza, mikrokristalna (Vivapur 102),
-
kroskarmeloza-natrijum,
-
talk,
-
magnezijum-stearat;
Film (obloga) tablete: Opadry®Blue 03F205011:
-
hiplomeloza 6 mPAs E464,
-
titan-dioksid E171,
-
makrogol 4000 E1521,
-
FD&C Blue #2 Indigo karmin aluminijum lak E132.
i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka
Avegra 50mg, film tablete:
Unutrašnje pakovanje je PVDC/TE/PVC-Al blister sa 4 film tablete.
Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 4 film tablete i Uputstvo za lek.
Avegra 100mg, film tablete:
Unutrašnje pakovanje je PVDC/TE/PVC-Al blister sa 4 film tablete.
Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 4 film tablete i Uputstvo za lek.