Efekti drugih lekova na sildenafil

Studije in vitro

Metabolizam sildenafila se primarno odvija posredstvom citohroma P450 (CYP), i to izoforme 3A4 (glavni put) i 2C9 (sporedni put). Prema tome, inhibitori ovih izoenzima mogu smanjiti klirens sildenafila, dok induktori ovih izoenzima mogu povećati klirens sildenafila.

Studije in vivo

Analiza podataka populacione farmakokinetike, dobijenih iz kliničkih studija, ukazuje na smanjenje klirensa sildenafila kada se lek istovremeno primenjuje sa inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, eritromicin, cimetidin). Iako kod tih pacijenata nije zapaženo povećanje incidence neželjenih događaja kad je sildenafil primenjivan istovremeno sa inhibitorima CYP3A4, treba razmotriti primenu početne doze sildenafila od 25 mg.

Prilikom istovremene primene inhibitora HIV proteaze ritonavira, veoma snažnog inhibitora P450 (500 mg, dva puta dnevno) i sildenafila (jedna doza od 100 mg), u stanju ravnoteže je došlo do povećanja maksimalne koncentracije sildenafila (Cmax) od 300% (4 puta) i povećanja vrednosti PIK sildenafila od 1000% (11 puta). Posle 24 sata, vrednosti koncentracije sildenafila u plazmi su još uvek bile oko 200 nanograma/mL, u poređenju sa vrednostima od oko 5 nanograma/mL dobijenim kada je sildenafil primenjen samostalno. Ovo je u skladu sa izraženim efektima ritonavira na veliki broj supstrata za P450. Sildenafil nema dejstvo na farmakokinetiku ritonavira. Na osnovu ovih farmakokinetičkih podataka, istovremena primena ritonavira i sildenafila se ne preporučuje (videti odeljak 4.4), a ni u jednom slučaju maksimalna doza sildenafila ne sme biti veća od 25 mg tokom 48 sati.

Prilikom istovremene primene inhibitora HIV proteaze sakvinavira, inhibitora CYP3A4 (1200 mg, tri puta dnevno) sa sildenafilom (jedna doza od 100 mg), u stanju ravnoteže je došlo je do povećanja maksimalne koncentracije sildenafila (Cmax) od 140% i povećanja vrednosti PIK sildenafila od 210%. Sildenafil ne menja farmakokinetiku sakvinavira (videti odeljak 4.2). Može se očekivati da snažniji inhibitori CYP3A4, kao što su ketokonazol i itrakonazol, imaju jača dejstva.

Kada je pojedinačna doza sildenafila od 100 mg bila primenjena sa eritromicinom, umerenim inhibitorom CYP3A4 izoenzima (500 mg, dva puta dnevno, tokom 5 uzastopnih dana), u stanju ravnoteže je sistemska izloženost sildenafilu (PIK) bila veća za 182%. Kod normalnih zdravih dobrovoljaca muškog pola, nije bilo dokaza o dejstvima azitromicina (500 mg na dan, tokom 3 uzastopna dana) na PIK, Cmax i tmax, stepen eliminacije ili posledično, poluvreme eliminacije sildenafila i njegovog glavnog metabolita iz cirkulacije. Cimetidin (800 mg), inhibitor citohroma P450 i nespecifični inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja koncentracije sildenafila u plazmi za 56% kada je istovremeno primenjen sa sildenafilom (50 mg) kod zdravih dobrovoljaca.

Sok od grejpfruta je slabi inhibitor CYP3A4 posredovanog metabolizma u zidu creva i može izazvati blago do umereno povećanje koncentracije sildenafila u plazmi.

Pojedinačne doze antacida (magnezijum–hidroksid/aluminijum–hidroksid) nisu uticale na biološku raspoloživost sildenafila.

Iako specifične studije ispitivanja interakcija nisu sprovedene za sve lekove, analiza podataka populacione farmakokinetike nije pokazala uticaj sledećih istovremeno primenjenih lekova na farmakokinetiku sildenafila: lekovi iz grupe inhibitora CYP2C9 (npr. tolbutamid, varfarin, fenitoin), lekovi iz grupe inhibitora CYP2D6 (npr. selektivni inhibitori preuzimanja serotonina, triciklični antidepresivi), lekovi iz grupe tiazidnih i njima sličnih diuretika, diuretika Henle–ove petlje i diuretika koji štede kalijum, ACE inhibitora, antagonista kalcijuma, beta blokatora ili induktora CYP450 (npr. rifampicin, barbiturati). U studiji na zdravim dobrovoljcima muškog pola, istovremena primena antagoniste endotelina, bosentana (induktor CYP3A4 [umereni], CYP2C9 i verovatno CYP2C19) u stanju ravnoteže (125 mg dva puta dnevno) i sildenafila u stanju ravnoteže (80 mg tri puta dnevno), dovela je do 62,6% smanjenja PIK, odnosno 55,4% smanjenja Cmax sildenafila. Iz tog razloga se očekuje da istovremena primena jakih CYP3A4 induktora, kao što je rifampin, dovodi do još većih smanjenja koncentracije sildenafila u plazmi.

Nikorandil je hibridni lek sa svojstvima aktivatora kalijumovih kanala i nitrata. Usled svoje nitratne komponente, ima potencijal da dovede do ozbiljne interakcije sa sildenafilom.

Uticaj sildenafila na druge lekove

Studije in vitro

Sildenafil je slab inhibitor sledećih izoformi citohroma P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 mikromol/L). S obzirom na maksimalne koncentracije sildenafila u plazmi od oko 1 mikromol/L posle primene leka u preporučenim dozama, nije verovatno da će primena leka Avegra promeniti klirens supstrata ovih izoenzima.

Nema podataka o interakciji sildenafila i nespecifičnih inhibitora fosfodiesteraze kao što su teofilin i dipiridamol.

Studije in vivo

U skladu sa njegovim poznatim efektima na sistem NO/cGMP (videti odeljak 5.1), pokazano je da sildenafil potencira hipotenzivna dejstva nitrata, pa je zato njegova istovremena primena sa donorima NO ili nitratima kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Riociguat: Rezultati pretkliničkih studija su pokazali da kombinacija PDE5 inhibitora i riociguata ima aditivni efekat na sniženje sistemskog krvnog pritiska. Rezultati kliničkih studija su pokazali da riociguat povećava hipotenzivni efekat PDE5 inhibitora. U ispitivanoj populaciji nije dokazan povoljan klinički efekat kombinovane terapije. Istovremena upotreba riociguata sa PDE5 inhibitorima, uključujući sildenafil je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena sildenafila i alfa blokatora može dovesti do simptomatske hipotenzije kod izvesnog manjeg broja osetljivih pacijenata. Ovo se najčešće može očekivati tokom prva 4 sata od primene sildenafila (videti odeljak 4.2 i 4.4). U tri studije specifičnih lek–lek interakcija, alfa blokator doksazosin (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg i 100 mg) primenjeni su istovremeno kod pacijenata sa benignom hiperplazijom prostate (BHP), koji su bili stabilni na terapiji doksazosinom. U ovoj populaciji pacijenata, zapaženo je dodatno srednje smanjenje krvnog pritiska u ležećem položaju od 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg i 8/4 mm Hg, kao i dodatno prosečno smanjenje krvnog pritiska u uspravnom položaju od 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg i 4/5 mm Hg. Kada su doksazosin i sildenafil primenjivani istovremeno kod pacijenata na stabilnoj terapiji doksazosinom, bilo je retkih prijava slučajeva simptomatske posturalne hipotenzije. Ove prijave su uključivale vrtoglavicu i omaglicu, ali ne i sinkopu.

Nije bilo značajnih interakcija posle istovremene primene sildenafila (50 mg) i tolbutamida (250 mg) ili varfarina (40 mg); oba leka se metabolišu pomoću CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nije uticao na produženje vremena krvarenja izazvanog acetilsalicilnom kiselinom (150 mg).

Sildenafil (50 mg) nije potencirao hipotenzivno dejstvo alkohola kod zdravih dobrovoljaca sa srednjim vrednostima maksimalne koncentracije alkohola u krvi od 80 mg/dL.

Zbirna analiza sledećih grupa antihipertenzivnih lekova: diuretici, beta blokatori, ACE inhibitori, antagonisti receptora za angiotenzin II, antihipertenzivni lekovi (vazodilatatori i antihipertenzivi centralnog dejstva), blokatori adrenergičkih neurona, antagonisti kalcijuma i alfa blokatori), nije ukazala na razlike u profilu neželjenih dejstava kod pacijenata koji su uzimali sildenafil u poređenju sa onima koji su bili na placebu. U specifičnoj studiji interakcije, kada je sildenafil (100 mg) istovremeno primenjen sa amlodipinom kod hipertenzivnih pacijenata, došlo je do dodatnog smanjenja krvnog pritiska u ležećem položaju od 8 mm Hg. Odgovarajuće, dodatno smanjenje dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju bilo je 7 mm Hg. Ova dodatna smanjenja krvnog pritiska bila su slična onim smanjenjima dobijenim kada je sildenafil primenjen samostalno kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 5.1).

Sildenafil (100 mg), u stanju ravnoteže, nije uticao na farmakokinetiku inhibitora HIV proteaze, sakvinavira i ritonavira, supstrata za CYP3A4.

Kod zdravih dobrovoljaca muškog pola, sildenafil je u stanju ravnoteže (80 mg tri puta dnevno) doveo do 49,8% povećanja PIK, odnosno 42% smanjenja Cmax bosentana (125 mg dva puta dnevno).